СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ОФТАЛЬМОГИПЕРТЕНЗИИ Российский патент 2006 года по МПК A61F9/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии.

Во многих высокоразвитых странах одной из главных причин слепоты является глаукома. Проблема своевременной диагностики и эффективного лечения глаукомы продолжает привлекать неустанное внимание исследователей. В последние годы значительно изменились представления о патогенезе глаукомы, введены дополнительные классификационные признаки болезни, появились новые методы оперативного и консервативного лечения.

В настоящее время известно, что начало заболевания, как правило, сопряжено с гидродинамическими нарушениями в межоболочечных пространствах зрительного нерва, своевременная коррекция (стабилизация) которых может в значительной степени предотвратить прогрессивное ухудшение зрительных функций.

В лечении глаукомы главное место занимают различные оперативные методы. Однако очень редко операция производится по экстренным показаниям, обычно ей предшествует период уточняющей диагностики и попытки стабилизации внутриглазного давления (ВГД) фармакотерапевтическими средствами. Значительное количество различных антиглаукоматозных капель, нередко имеющих побочные эффекты, по механизму действия делятся на две большие группы: угнетающие секрецию и улучшающие отток влаги передней камеры. Исходя из общих принципов фармакотерапии, в задачу врача нередко входит не только назначение препарата, но и выбор оптимального способа его введения с целью увеличения гипотензивного эффекта и нивелирования побочных эффектов.

В фармакотерапии известно применение для понижения внутриглазного давления клофелина [1], который, стимулируя центральные альфа-адренорецепторы и снижая высвобождение норадреналина из нервных окончаний, оказывает симпатолитическое действие.

Клофелин (изоглукан) для офтальмологического применения производится в форме капель в концентрациях 0,125%, 0,25% и 0,5%. Является аналогом гемитона, катапрессина, клонидина. Влияет на адренергические системы и оказывает центральное симпатоматическое действие. При местном применении в каплях снижает внутриглазное давление и уменьшает систолическое и диастолическое кровяное давление. Снижение офтальмотонуса связано с подавляющим действием препарата на секрецию водянистой влаги.

Однако клофелин имеет существенный недостаток, ограничивающий сферу его применения: как правило, наблюдается постепенное привыкание к препарату, в связи с чем приходится увеличивать его концентрацию в растворе и частоту инстилляций до 6 раз в течение суток для поддержания нормального офтальмотонуса, что неизбежно приводит к увеличению дозы препарата и понижению систолического артериального давления, формированию системных сосудистых реакций и побочных эффектов в виде наклонности к запорам, вялости, повышенной утомляемости, снижению работоспособности.

Вместе с тем, все более широкое применение в офтальмологии находят физиотерапевтические методы лечения. Так, например, известно использование низкоинтенсивного лазерного излучения, магнитного поля для улучшения микроциркуляции, стимуляции фоторецепторов, противоотечной терапии [2], электростимуляции цилиарной зоны для улучшения метаболизма, циркуляции крови и внутриглазных жидкостей и ультразвука [3].

Большинство применяемых в медицине физических факторов имеют электромагнитную природу (лазерное излучение, электромагнитное излучение ультравысокой частоты (УВЧ), переменное магнитное поле, полихроматическое излучение). Любая их комбинация представляет собой электромагнитное воздействие со сложными параметрами. Уровни энергетической экспозиции, не реализующие тепловой эффект, оказывают непрямое, рефлекторное воздействие через активацию центров регуляции функций ЦНС, механорецепторы и синапсы симпатической периферической нервной системы.

Использование электромагнитного излучения (ЭМИ) и электромагнитного поля (ЭМП) для лечения различных заболеваний и повреждений глаз постоянно расширяется и усовершенствуется. С успехом применяется комбинация ЭМИ с различными характеристиками (свето-магнитотерапия, ультразвук и постоянное магнитное поле). Установлено, что переменное и постоянное магнитное поле с различными параметрами вызывает клинические и морфологические изменения со стороны органа зрения, а в случае использования переменного магнитного поля наблюдается также выраженное биологическое действие [4, 5, 6].

Однако до настоящего времени для стабилизации ВГД при лечении офтальмогипертензии изолированное применение рассмотренных методов физиотерапии, в частности ЭМИ и ЭМП, затруднено вследствие отсутствия выраженного гипотензивного эффекта и необходимости повторения курсов лечения несколько раз в год, трудность подбора параметров излучения, необходимых для реализации лечебного эффекта.

Наиболее близким к заявленному изобретению является метод медикаментозного лечения офтальмогипертензии с применением клофелина для стабилизации ВГД, принятый в качестве прототипа.

Целью изобретения является повышение эффективности медикаментозного лечения офтальмогипертензии при использовании клофелина для нормализации ВГД, снижение концентрации и частоты инстилляций препарата.

Указанная цель достигается за счет применения способа, предусматривающего наряду с медикаментозным лечением офтальмогипертензии с использованием клофелина дополнительное применение ЭМИ для стабилизации глаукоматозного процесса.

Указанное положительное воздействие комбинированного способа стабилизации ВГД при лечении офтальмогипертензии можно объяснить следующим образом.

Согласно современным представлениям, ЭМИ радиочастотного диапазона, в частности диапазона сверхвысоких частот (СВЧ), оказывают сложное воздействие на органы и ткани, включающее несколько механизмов. ЭМИ тепловой интенсивности оказывают прямое разогревающее действие на ткани, усиливают местный кровоток. Менее интенсивные излучения субтеплового диапазона задействуют более тонкие механизмы на клеточном и субклеточном уровнях. ЭМИ радиоволнового диапазона субтепловой интенсивности оказывают модифицирующее влияние на кинетику протекания ряда биохимических процессов на молекулярном и субклеточном уровнях. Особенно это касается мембрано-сопряженных процессов. При этом нарушается динамика связывания лигандов с рецепторами, причем основной мишенью выступает сам рецептор клеточной мембраны. Известно, что рецепторы обладают так называемыми шарнирными участками, представляющими собой неупорядоченные структуры, сформированными, например, остатками пролина и обладающие чрезвычайной конформационной гибкостью. При воздействии ЭМИ на шарнирные участки происходит изменение состояния рецепторов различных классов - ГАМК, холинергических и опиоидных и других. Таким образом, под воздействием ЭМИ появляется возможность снижения порога биологического действия клофелина на внутриглазное давление.

Основным механизмом действия клофелина является блокада альфа-2-адрено-рецепторов, которая позволяет снижать центральную адренергическую активность и обусловливает гипотензивный и седативный эффект, а также понижение внутриглазного давления за счет уменьшения секреции водянистой влаги.

Комбинированное применение клофелина и ЭМИ позволяет усилить снижение центральной адренергической активности благодаря усилению блокады адренорецепторов, а также снижению эффективности адренергических сигналов за счет блокирования системы вторичных посредников. Кроме того, возможные тепловые эффекты и усиление кровотока способствуют более быстрой резорбции клофелина и усиливают его фармакологическое действие.

В случае применения заявляемого способа под воздействием ЭМИ возникает потенцирование гипотензивного эффекта клофелина в отношении артериального и внутриглазного давления. Так, если клофелин применяется для инстилляций в конъюнктивальную полость в виде 0,125% раствора, то для достижения аналогичного эффекта при изолированном введении препарата необходимы повторные инстилляций (до 6 раз в течение суток). При изолированном же воздействии ЭМИ с плотностью потока энергии (ППЭ) 8 мВт/см² ни артериальное, ни внутриглазное давление не изменяются. При комбинированном применении инстилляций клофелина и ЭМИ развивается и удерживается в течение суток выраженный гипотензивный эффект.

Возможность достижения цели изобретения доказывается следующими примерами.

Пример 1. Способ комбинированного применения медикаментозного лечения и ЭМИ.

Предлагаемый способ стабилизации офтальмогипертензии предполагает использование 0,125% раствора клофелина для инстилляций. Инстилляцию проводят в конъюнктивальный мешок глаза больного однократно в течение суток.

Воздействие ЭМИ осуществляют с помощью применяемого в физиотерапевтической практике аппарата "Луч", генерирующего СВЧ-излучения частотой 2,45 ГГц. Излучатель располагают на расстоянии 5 см от теменной области больного в сагиттальной плоскости. Облучение проводят непосредственно после инстилляций клофелина с ППЭ 1 мВт/см². Время экспозиции составляет 5 минут.

Пример 2. Гипотензивный эффект комбинированного применения инстилляций клофелина и ЭМИ.

Группе кроликов породы шиншилла в количестве 50 животных с массой тела 3,2±0,2 кг в течение трех суток производили измерение ВГД. Среднее значение ВГД у кроликов составило 19,31±0,15 мм рт.ст.

Для изучения возможности коррекции ВГД при использовании предлагаемого способа и способа-прототипа у животных моделировали офтальмогипертензию. Для этого после определения показателей внутриглазного давления всем экспериментальным животным внутривенно вводили 500 мл физиологического раствора. Внутриглазное давление через 1 ч после введения физиологического раствора увеличивалось на 4-7 мм рт.ст. и удерживалось на таком уровне в течение 16-24 часов.

Животные были разбиты на 5 групп по 10 животных в каждой.

Первую группу животных подвергали однократному воздействию ЭМИ с ППЭ 8 мВт/см² в течение 10 мин.

Вторая и третья группы в соответствии со способом-прототипом получали клофелин в виде инстилляций 0,125% раствора в конъюнктивальный мешок глаза с частотой инстилляций соответственно 1 раз и 6 раз в течение суток.

Четвертой группе в соответствии с заявляемым способом вводили клофелин в виде инстилляций 0,125% раствора в конъюнктивальный мешок глаза, а также дополнительнительно сразу после инстиллиций клофелина воздействовали ЭМИ с ППЭ 8 мВт/см² в течение 10 мин.

Пятая группа служила контролем.

Измерение ВГД проводили с помощью тонометра Маклакова грузами 10 г сразу после воздействия и в дальнейшем в течение 24 часов с интервалом 30 мин, исключая ночное время.

Результаты исследований представлены в табл.1.

Из представленных в таблице 1 данных видно, что изолированное однократное воздействие ЭМИ практически не способствует снижению ВГД.

Изолированное медикаментозное лечение с использованием клофелина в виде однократной инстилляции 0,125% раствора в конъюнктивальный мешок глаза через 1 ч после введения способствует снижению ВГД на 15%. Однако через 6 ч после введения ВГД возрастает практически до уровня исходного значения. Увеличение числа инстилляций до 6 раз в сутки приводит к понижению ВГД после инстилляции, которое удерживается не более 2 ч. Через 24 ч при таком способе введения клофелина ВГД остается практически неизменным по сравнению с его величиной до введения препарата.

Таблица 1
Исследование изменения величины внутриглазного давленияГруппа животныхКол-во животных, шт.Величина внутриглазного давления, мм рт.ст.До леченияПосле лечениячерез 1 ччерез 6 ччерез 12 ччерез 24 ч11024,52±0,5524,22±0,8024,51±0,5623,78±0,3424,55±0,6221023,87±0,6620,28±0,5624,09±0,8124,52±0,4624,44±0,3431023,67±0,2621,92±0,4022,88±0,1623,50±0,1723,41±0,5241024,52±0,4619,52±0,3620,12±0,3621,02±0,3422,73±0,3751024,55±0,2224,49±0,8224,18±0,4023,03±0,2624,22±0,86

При использовании заявляемого способа через 1 ч, 6 ч, 12 ч, 24 ч после лечения ВГД меньше исходного соответственно на 20,4%, 17,9%, 14,3%, 7,3%. Таким образом, комбинированное медикаментозное лечение с использованием клофелина и воздействие ЭМИ способствует снижению ВГД и стабильному сохранению эффекта в течение суток.

Пример 3. Применение заявляемого способа для коррекции относительной офтальмогипертензии.

Коррекцию относительной офтальмогипертензии проводили у 15 добровольцев-испытателей с подозрением на глаукому. Из них у 5 человек коррекцию проводили с применением заявляемого способа (однократная инстилляция в конъюнктивальный мешок глаза 0,125% раствора клофелина в сочетании с ЭМИ), у 5 человек - с применением способа-прототипа (однократная инстилляция в конъюнктивальный мешок глаза 0,125% раствора клофелина), у 5 человек - с применением изолированного воздействия ЭМИ. У всех проходящих коррекцию офтальмогипертензии пациентов измерялось ВГД. Данные изменения величины ВГД приведены в табл.2.

Из представленных данных видно, что использование заявляемого способа при коррекции офтальмогипертензии у пациентов с подозрением на глаукому позволяет снизить ВГД через 1 ч на 5,31 мм рт.ст., затем давление продолжает понижаться и через 12 ч стабилизируется на уровне 22,78 мм рт.ст. При измерении ВГД через 24 ч после воздействия установлено, что ВГД удерживается на уровне среднестатического значения у здоровых людей (23,55 мм рт.ст.), то есть снижается на 11,23% по сравнению с исходным уровнем. Таким образом, в случае применения заявляемого способа развивается и удерживается в течение суток выраженный гипотензивный эффект.

Таблица 2
Результаты коррекции офтальмогипертензии при использовании заявляемого способа и способа-прототипаСпособ коррекцииВеличина внутриглазного давления, мм рт.ст.До коррекцииПосле коррекциичерез 1 ччерез 6 ччерез 12 ччерез 24 чЗаявляемый способ26,53±0,5521,22±0,8620,51±0,5622,78±0,3423,55±0,62Способ-прототип27,06±0,8422,15±0,4626,51±0,5627,38±0,5227,18±0,22Воздействие ЭМИ27,66±0,2927,56±0,3327,33±0,7626,10±0,7427,52±0,42

При использовании способа-прототипа (однократная инстилляция в конъюнктивальный мешок глаза 0,125% раствора клофелина) снижение ВГД наблюдается только через 1 ч после введения препарата. В дальнейшем происходит повышение ВГД практически до уровня исходного состояния. Таким образом, при использовании способа-прототипа гипотензивный эффект достигается только сразу после инстилляции клофелина и не удерживается более 1 ч, что свидетельствует о недостаточной эффективности данного способа.

В случае изолированного применения ЭМИ эффекта снижения ВГД не наблюдается.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "новизна", так как впервые предложен способ стабилизации внутриглазного давления при лечении офтальмогипертензии, предусматривающий наряду с медикаментозным лечением с использованием глазных капель клофелина дополнительное применение ЭМИ для стабилизации глаукоматозного процесса.

Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию "изобретательский уровень", так как в имеющейся информации нет сведений, из которых была бы очевидна возможность комбинирования при лечении офтальмогипертензии фармакологического препарата и ЭМИ.

Соответствие критерию "пригодность для промышленного применения" доказывается результатами приведенных исследований и опробования при коррекции офтальмогипертензии у 15 пациентов с подозрением на глаукому, из которых видно, что заявляемый способ эффективен и может широко применяться в клинической практике, поскольку он прост в реализации, не требует использования дорогостоящего оборудования и привлечения специально обученного персонала, позволяет эффективно использовать доступные и дешевые глазные капли клофелина при применении самой низкой его концентрации в растворе (0,125%) и снизить количество инстилляции до 1 раза в течение суток.

Источники информации

1. Нестеров А.П. Глаукома. - М.: Медицина, 1995. - С.198.

2. Вайнштейн Е.С., Луцкер Л.С., Полякова Л.Я. и др // Магнитное поле в медицине. - Фрунзе, 1974. - С.147-148.

3. Романова Т.Б., Румянцева О.А. Опыт применения ультразвука в физиотерапевтическом лечении глаукомы // Физиология и патология внутриглазного давления. - М., 1987. - Вып.6 - С.89-93.

4. Верзин А.А., Селимонов А.Е., Сафронов В.И. // Электромагнитные поля в биосфере. - М., 1984. - Т.2. - С.297-302.

5. Скрипка В.К., Панин А.В., Антонюк В.М. и др. // Вестн. офтальмол. - 1981. - №1. - С.58-60.

6. Стрюков Г.С., Стрюкова И.Л., Гульянц В.А. и др. // Всесоюзный съезд офтальмологов, 6-й: Тезисы докладов. - М., 1985. - Т.4. - С.110-113.

Изобретение относится к медицине и предназначено для стабилизаци офтальмогипертензии. Проводят инстилляции глазных капель клофелина в конъюнктивальный мешок глаза в форме 0,125% раствора. Дополнительно сразу после введения клофелина проводят однократное в течение суток воздействие электромагнитного излучения с частотой 2,45 ГГц, плотностью потока энергии 1 мВт/см² в течение 5 мин. Источник облучения располагают на расстоянии 5 см от теменной области больного в сагиттальной плоскости. Клофелин вводят однократно в течение суток. Способ позволяет повысить эффективность стабилизации офтальмогипертензии. 2 табл.

Способ стабилизаци офтальмогипертензии, включающий инстилляции глазных капель клофелина в конъюнктивальный мешок глаза в форме 0,125%-ного раствора, отличающийся тем, что дополнительно сразу после введения клофелина проводят однократное в течение суток воздействие электромагнитным излученем с частотой 2,45 ГГц, плотностью потока энергии 1 мВт/см² в течение 5 мин, причем источник облучения располагают на расстоянии 5 см от теменной области больного в сагиттальной плоскости, а клофелин вводят однократно в течение суток.