АНТИГЛАУКОМАТОЗНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 1999 года по МПК A61F9/00 

Данное изобретение относится к области медицины и касается нового лекарственного средства (состава), содержащего в качестве действующего начала композицию из двух известных антиглаукоматозных средств, а именно проксодолола (гидрохлорида 3-метил-5-[2-(3-трет. бутиламино-2-оксипропокси)-феноксиметил]-1,2,4- оксадиазола) формулы I^(I):

и клофелина (гидрохлорида 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина) формулы II^(I):

Заявляемая композиция обладает способностью снижать внутриглазное давление.

В настоящее время в офтальмологической практике для снижения внутриглазного давления в основном нашли применение средства из группы:
- бета-адреноблокаторов (тимолола малеат, левобунолол, бетаксолол, проксодолол);
- холиномиметиков (пилокарпин);
- альфа-адреностимуляторов (клофелин, клонидин, апраклонидин.

Из указанных групп препаратов в клинической практике применяют в виде фиксированной глазной формы (капли) смесь бета-адреноблокатора - тимолола малеата (0,5%) и м-холиномиметика - пилокарпина (2%).

Данный препарат выпускают под фирменным названием ФОТИЛ (фирма Zeiras, Финляндия) или ТИМПИЛО (фирма Merck Sharp Dohme Idea, США).

В литературе не описана комбинация, состоящая из бета-адреноблокатора и альфа-адреностимулятора, в качестве антиглаукоматозного средства.

Учитывая данное обстоятельство - отсутствие аналога заявляемого препарата одновременно по составу и действию - нами выбраны в качестве наиболее близких аналогов по действию препараты - проксодолол и клофелин в определенных концентрациях.

Проксодолол - оригинальный отечественный "гибридный" (β+α) адреноблокатор, разрешенный к медицинскому применению в качестве антиглаукоматозного и сердечно-сосудистого средства.

Применяют при разных формах глаукомы в виде 1% и 2% растворов. В промышленности выпускают в виде глазных капель - в тюбик-капильницах.

Проксодолол в виде 1%-ного раствора обладает выраженным гипотензивным эффектом.

Проксодолол в виде 2%-ного раствора по сравнению с его 1%-ным раствором оказывает более выраженное влияние на внутриглазное давление, но при этом в большинстве случаев наблюдается побочный эффект - замедление пульса.

В связи с этим для сопоставления с заявляемым препаратом выбран проксодолол в виде 1%-ного раствора.

Основным недостатком проксодолола, как показали экспериментальные данные, является то, что его гипотензивное действие обусловлено только угнетением продукции водянистой влаги.

Клофелин - препарат ряда α-адреностимуляторов, снижающий внутриглазное давление. Применяют при различных формах открытоугольной глаукомы в виде 0,125%, 0,25% и 0,5% водного раствора по 1 капле 2-4 раза в день.

В клинике 0,125% раствор клофелина обладает небольшим (3-5 мм рт.ст) гипотензивным эффектом.

Клофелин в виде 0,5%-ного раствора проявляет выраженное гипотензивное действие (в среднем 9,5 мм рт.ст.), но вызывает общие осложнения - снижение системного артериального давления, выраженный седативный эффект, сухость во рту.

Клофелин в виде 0,25% раствора обладает значительным гипотензивным эффектом на внутриглазное давление (в среднем 7,3 мм рт.ст), но вызывает значительно меньше общих осложнений по сравнению с 0,5%-ным раствором клофелина.

Этим обстоятельством объясняется выбор 0,25%-ного раствора клофелина в качестве аналога заявляемого препарата.

Следует отметить, что его гипотензивное действие связано, как и у проксодолола, только с угнетением образования водянистой влаги, что нефизиологично. Кроме того, клофелин проявляет значительный мидриатический эффект.

Целью данного изобретения является антиглаукоматозное средство, обладающее повышенным гипотензивным действием и меньшим побочным эффектом.

Поставленная цель достигается созданием новой фиксированной комбинации из препаратов группы бинарных адреноблокаторов - проксодолола и группы альфа-адреностимуляторов - клофелина, взятых в соотношении 4:1 соответственно.

Одновременно использование этих препаратов приводит к потенцированию (усилению) гипотензивного эффекта заявляемого препарата за счет как снижения секреции внутриглазной жидкости, так и улучшения ее оттока. Кроме того, проксодолол в заявляемом препарате ослабляет мидриатический эффект клофелина.

Заявляемый препарат представляет собой прозрачную бесцветную или слегка окрашенную жидкость, pH которого находится в пределе 5,5-6,5.

Состав препарата, г (мас.%):
Проксодолол (ВФС 42-2178-92) - 10,0
Клофелин (ФС 42-1776-91) - 2,5
Бензэтония хлорид (ВФС 42-1757-87) - 0,1
Натрия хлорид (ФС 42-9572-88) - 6,0
Кислота лимонная (ГОСТ 3652-69, ч) - 0,33
Натрия цитрат для инъекций (ГФХ, ст. 429) - 6,49
Вода для инъекций (ФС 42-2620-89) - До 1 л
Способ приготовления.

В мерную емкость вносят 80% расчетного количества воды для инъекций, кислоту лимонную и натрия цитрат для инъекций. Перемешивают до полного растворения, вносят натрия хлорид и перемешивают до его растворения.

К полученному раствору прибавляют проксодолол и клофелин, раствор перемешивают до их полного растворения, прибавляют бензэтония хлорид, перемешивают и по завершении растворения доводят объем полученного раствора водой для инъекций до метки, перемешивают (pH раствора 6,0±0,3).

Раствор фильтруют через мембранные пластины "Милипор" с диаметром пор 0,22 мкм и разливают по 1,5 мл в тюбик-капельницы из полиэтилена высокого давления.

Приготовление, фильтрация и розлив проводят в асептических условиях.

В эксперименте на кроликах исследовали влияние заявляемого препарата, а также проксодолола и клофелина на состояние переднего отдела глаза, ширину зрачка, внутриглазное давление (ВГД) и гидродинамику глаз кроликов; изучалась также безвредность заявляемого препарата.

Объем и методы исследования.

Эксперимент проведен на 36 серых кроликах породы шиншила весом 2,5-3,5 кг. Во всех опытах правые глаза животных были опытными, в них инстиллировали раствор заявляемого препарата, 1% раствор проксодолола и 0,25% раствор клофелина по две капли дважды с интервалом 2 минуты. Левые глаза кроликов были контрольными, в них инстиллировали по той же методике растворитель капель, не содержащий действующего начала.

Осмотр глаза при боковом освещении проводили до начала опыта, затем через 15, 30 и 60 минут после закапывания заявляемого препарата, а также перед каждым измерением внутриглазного давления.

Ширину зрачка измеряли обычной линейкой с миллиметровыми делениями в вертикальном и горизонтальном меридианах при естественном освещении до введения каждого препарата, а затем в указанные выше интервалы времени в течение трех часов после их инстилляции.

Внутриглазное давление измеряли аппликационным тонометром Маклакова (весом 10 г) до начала исследования и через 1, 2, 3, 4, 6 и 24 часа после инстилляции заявляемого препарата, проксодолола и клофелина в конъюнктивальный мешок кроликов. Измерение ВГД проводили под местной анестезией при двукратных инстилляциях 5% раствора тримекаина с интервалом 1,5-2 минуты.

Гидродинамику глаз исследовали на электронном тонографе. Для определения исходного уровня показателей гидродинамики тонография проводилась каждому животному 2-3 раза.

При исследовании влияния вышеуказанных препаратов на гидродинамику глаз тонографию проводили в период максимального гипотензивного действия их на внутриглазное давление, которое было отмечено через 3 часа после инстилляции препаратов. Исследование повторили 2-3 раза с интервалом не менее 7 дней (для исключения последствия препаратов). Тонографию проводили без наркоза под местной инстилляционной анестезией дикаином или тримекаином.

Для изучения безвредности заявляемого препарата шести интактным кроликам в течение 6 месяцев ежедневно (кроме выходных и праздничных дней) дважды в день инстиллировали по 2 капли раствора заявляемого препарата (6 кроликам), проксодолола (5 кроликам) и клофелина (5 кроликам) в опытный глаз, плацебо - в контрольный глаз. После окончания эксперимента кроликов забивали, глаза энуклеировали и фиксировали в 12% формалине. Затем осуществляли гистологическую обработку - обезболивание и заливку в целлоидин, после чего проводили гистологическое изучение срезов всех оболочек глаза.

Результаты исследования.

Инстилляция заявляемого препарата в конъюнктивальный мешок через 5-10 секунд после введения вызывает сужение сосудов конъюнктивы опытного глаза.

Препарат обладает небольшим мидриатическим эффектом, который начинается в опытном глазу через 15 минут после инстилляции препарата и составляет в среднем 0,5±0,04 мм (p<0,05). Через 30 минут зрачок расширяется на 1,0±0,1 мм (p<0,01). Мидриаз (расширение зрачка) опытного глаза держится 4 часа. Ширина зрачка контрольного глаза не менялась.

Результаты влияния инстилляции препарата на внутриглазное давление представлены в табл. 1 (см. в конце описания).

Как видно из таблицы, заявляемый препарат снижает внутриглазное давление опытного глаза кроликов.

Гипотензивный эффект отмечается через один час и длится более 24 часов. Максимум действия препарата на внутриглазное давление отмечается через 3 часа и составляет в среднем 3,4± 0,05 мм рт.ст.

Разница статистически достоверна (p < 0,02) по сравнению с исходным давлением.

Влияние заявляемого препарата на гидродинамику глаза представлено в табл. 2 (см. в конце описания).

Как видно из табл. 2, заявляемый препарат снижает истинное внутриглазное давление на 5,1 мм рт.ст. за счет достоверного уменьшения продукции водянистой влаги. Кроме того, в опытном глазу отмечается достоверное увеличение коэффициента легкости оттока.

В табл. 3, 4 приведены результаты влияния 0,25% раствора клофелина и 1% раствора проксодолола на внутриглазное давление и гидродинамику глаз кроликов (см. в конце описания).

Как видно из табл. 3, 0,25% раствор клофелина не влияет на внутриглазное давление и истинное внутриглазное давление опытного глаза.

Обозначения те же, что и в таблице 2.

Как видно из таблицы 4, 1% раствор проксодолола достоверно снижает внутриглазное давление и истинное внутриглазное давление за счет уменьшения продукции водянистой влаги. На отток препарат не влияет.

Гистологическое исследование глаз кроликов, которые в течение 6 месяцев инстиллировали заявляемый препарат, показало отсутствие патологических изменений конъюнктивы, склеры, роговицы и внутренних оболочек глаза.

Таким образом, заявляемый препарат хорошо переносится глазами кроликов, не вызывает раздражения глаз, обладает небольшим мидриатическим эффектом, достоверно снижает внутриглазное давление опытных глаз в течение 24 часов за счет достоверного уменьшения продукции водянистой влаги и увеличения коэффициента легкости оттока.

В сравнении с препаратами-аналогами (проксодололом и клофелином) заявляемый препарат обладает более выраженным гипотензивным действием, чем каждый препарат в отдельности.

Снижение внутриглазного давления заявляемым препаратом обусловлено уменьшением продукции и увеличением оттока водянистой влаги, в то время как каждый препарат в отдельности снижает ВГД за счет угнетения секреции внутриглазной жидкости и не влияет на ее отток.

Благодаря присутствию проксодолола в заявляемом составе мидриатический эффект последнего несколько меньше, чем при исследовании клофелина.

Снижение вводимого в глаз объема заявляемого препарата уменьшает побочный эффект по сравнению с каждым препаратом (проксодололом и клофелином) в отдельности, кроме того, создает удобства при его использовании.

Создание предлагаемого препарата на основе сочетания бета-адреноблокатора и альфа-адреностимулятора позволяет расширить арсенал более эффективных и удобных отечественных антиглаукоматозных средств.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии. Средство характеризуется тем, что для снижения внутриглазного давления предложено использовать комбинацию бета-адреноблокатора (проксодолола) и альфа-адреностимулятора (клофелина), взятых в массовом соотношении 4: 1 соответственно. Средство обеспечивает расширение арсенала лекарственных средств для снижения внутриглазного давления. 4 табл.

Антиглаукоматозное средство, отличающееся тем, что в качестве действующего начала содержит смесь бета-адреноблокатора, такого как проксодолол, и альфа-адреностимулятора, такого как клофелин, взятых в массовом соотношении 4 : 1 соответственно.