Средство для коррекции нарушений менструального цикла, менопаузальных расстройств Российский патент 2023 года по МПК A61K31/593 A61K31/685 A61K35/00 A61K36/889 A61P15/12 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для коррекции нарушений менструального цикла, менопаузальных расстройств.

Пропорция между уровнями женских половых гормонов (эстрогенов), мужских половых гормонов (андрогенов) и прогестерона - это ключевое звено для созревания половых клеток, нормального течения менструального цикла, зачатия и возникновения беременности. Именно здоровая пропорция этих гормонов определяет нормальное функционирование органов-мишеней. Гормоны являются биологически активными веществами. От их деятельности зависит состояние разных систем организма, так как гормоны передают информацию от одного органа к другому. Они влияют на метаболизм, циклы сна, репродуктивную функцию, настроение и самочувствие в целом. Одной из причин нарушений менструального цикла является дисбаланс андрогенов и эстрогенов. Если женщина старше 40 лет, нестабильный цикл может свидетельствовать о наступлении менопаузы. Еще одним немаловажным следствием нарушения баланса половых гормонов является развитие различных форм мастопатий.

В общем контексте старения организма инволюционные процессы в репродуктивной системе доминируют и клинически манифестируют в период менопаузального перехода, когда появляются первые признаки нарушения менструального цикла. Помимо типичных вазомоторных проявлений климактерического синдрома, женщин беспокоят разнообразные психосоматические симптомы: раздражительность, вялость, утомляемость, депрессия, головные боли, нарушение памяти, прибавка в весе, бессонница, суставные боли, сердцебиение, истерические припадки, дизурия, снижение либидо. [Сметник В.П., Ильина Л.М. Роль половых гормонов в развитии метаболических расстройств у женщин в пери- и ранней постменопаузе // Климактерий. 2009. №1. С. 8-13].

На уровень тестостерона возраст влияет меньше: яичники вырабатывают его почти в прежнем объеме и в постменопаузе [_[Robert L. Rosenfieldcorresponding author and David A. Ehrmann The Pathogenesis of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): The Hypothesis of PCOS as Functional Ovarian Hyperandrogenism // Endocr Rev. - 2016; 37 (5): 467-520]. Ha дисбаланс андрогенов влияют другие гормоны: пролактин, эстрадиол и тиреотропные гормоны. Они взаимодействуют друг с другом, например при снижении уровня эстрадиола может расти уровень тестостерона. Это происходит из-за нарушения ферментных систем яичников, которые позволяют андрогенам яичникового происхождения превращаться в эстрогены. Являясь результатом серьезных нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники-надпочечники, гиперандрогения сопровождается патологией метаболических процессов, нарушением менструального цикла и репродуктивной функции Помимо этого, страдает и внешний облик таких пациенток, поскольку клиническими проявлениями гиперандрогения являются гирсутизм, себорея и угревая сыпь (акне). Гиперандрогения является наиболее частой причиной хронической ановуляции и бесплодия. При гиперандрогении развивается мастопатия с преобладанием фиброза стромы.

Современная стратегия ведения женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе предусматривает эффективную коррекцию ранних климактерических расстройств (эмоционально-психических и вазомоторных), развивающихся в течение менопаузального перехода и первых лет менопаузы, и одновременно предотвращение метаболических нарушений, ведущих к поздним осложнениям климактерического периода.

Оптимальным методом терапии, оказывающей воздействие на симптомы и заболевания, ассоциированные с дефицитом эстрогенов, признана заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Применение ЗГТ уменьшает выраженность вазомоторных и депрессивно-тревожных расстройств, снижает риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца и других болезней, связанных со старением. Препаратами, активно применяемых в рамках ЗГТ, являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в виде циклических или непрерывных схем. Комбинированные оральные контрацептивы снижают уровень гонадотропинов, а значит и концентрацию андрогенов, которые производятся в яичниках. Содержащиеся в КОК эстрогены увеличивают синтез глобулина, связывающего половые гормоны и, следовательно, снижают уровень свободного тестостерона. Кроме того, прогестагены в составе КОК уменьшают синтез андрогенов в надпочечниках, подавляют фермент 5-альфа-редуктазу и блокируют связывание андрогенов с рецепторами. Одним из таких препаратов является «Фемостон». Он представляет собой двухфазный препарат с нормальным (2/10) и низкодозированным (1/10) содержанием в качестве эстрогенного компонента - эстрадиола, в качестве гестагенного составляющего - дидрогестерона. После приема внутрь микронизированный эстрадиол легко всасывается, метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, который также подвергается печеночной биотрансформации, которые выводятся преимущественно с мочой. Дидрогестерон после приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ, метаболизируется полностью. Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов: «приливы», повышенное потоотделение, нарушения сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль, инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых оболочек мочеполовой системы (сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища, болезненность при половом сношении). ЗГТ препаратом «Фемостон®» предупреждает потерю костной массы в постменопаузном периоде, вызванную дефицитом эстрогенов. Дидрогестерон представляет собой прогестаген, эффективный при приеме внутрь, который полностью обеспечивает наступление фазы секреции в эндометрии, снижая тем самым риск развития гиперплазии эндометрия и/или канцерогенеза, повышающийся на фоне эстрогенов. Однако, этот препарат не обладает антиандрогенной активностью, что несколько сужает диапазон его применения.

Известен представитель КОК с антиандрогенным действием "Диане-35". В состав одного драже "Диане-35" входит 2 мг ципротерона ацетата и 35 мкг этинилэстрадиола. Благодаря уникальным свойствам ципротеронацетата "Диане-35" обладает многоуровневым антиандрогенным действием. Совместно с этинилэстрадиолом ципротеронацетат, блокируя выброс ЛГ гипофизом, подавляет продукцию андрогенов в яичниках. Кроме того, ципротеронацетат потенцирует действие этинилэстрадиола, направленное на стимуляцию синтеза сексгормонсвязывающего глобулина (СГСГ) печенью (снижение уровня свободного тестерона в плазме крови). Самым важным свойством ципротеронацетата являются прямое антиандрогенное действие за счет блокады периферических андроген-рецепторов и препятствие связыванию с ними дигидротестерона. В результате этого ослабляется или прекращается стимулирующее влияние андрогенов половых желез или надпочечников на андрогензависимые органы-мишени, такие, как кожа. Выраженный прогестагенный эффект препарата ведет к подавлению овуляции, снижению уровня эстрогенов и к нерегулярным маточным кровотечениям. Поэтому ципротеронацетат и комбинируется с 35 мкг синтетического эстрогена этинилэстрадиола [Fang S, Liao S. Antagonistic action of antiandrogens on the formation of a specific dihydrotestosterone-receptor protein complex in rat ventral prostate.Molec Pharmacol 5 1969; 428-431; Neumann If Eiger W. The effect of a new antiandrogenic steroid, 6-chloro-17-hydroxyl a, 2 a-methylenepregna-4, 6 - diene-3, 20-dione acetate (cyproterone acetate) on the sebaceous glands of mice. J Invest Derm 1966; 46: 561]

Однако существует ряд противопоказаний и ограничений в отношении назначения и продолжительности применения вышеописанных препаратов для ЗГТ [Beral V.; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study // Lancet. 2003. Vol. 362. №9382. P. 419-427.; Gompel A., Rozenberg S., Barlow D.H.; EMAS board members. The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy // Maturitas. 2008. Vol. 61. №3. P. 227-232; Hill D.A., Hill S.R. Counseling patients about hormone therapy and alternatives for menopausal symptoms // Am. Fam. Physician. 2010. Vol. 82. №7. P. 801-807]. Известные риски для здоровья при применении ЗГТ включают повышение уровня триглицеридов и общего холестерина, что способствует развитию атеросклероза, повышенный риск тромбообразования, повышенный риск рака эндометрия, повышение вероятности развития желчекаменной болезни, риск маточных кровотечений, мигрень и др. К недостаткам ЗГТ можно отнести и довольно высокую стоимость препаратов, порой необходимость приема достаточно высоких доз для получения нужного эффекта, увеличение массы тела, задержка жидкости и отеки.

Кроме того, многие женщины отказываются от приема препаратов менопаузальной гормональной терапии и ищут альтернативные способы облегчения приливов жара, что определяет необходимость использования негормональных средств купирования менопаузальных симптомов. Наиболее часто выбор женщины склоняется в пользу приема средств растительного происхождения, оказывающих положительный терапевтический эффект, при отсутствии свойственных гормональной терапии рисков. Растительные экстракты с древности используются для лечения женских заболеваний, в том числе уменьшения жалоб, ассоциированных с менструальным циклом, обеспечения нормального течения беременности и рождения здорового ребенка, облегчения симптомов климакса.

В качестве ближайшего аналога можно рассматривать негормональный препарат «Менорил плюс», являющийся дополнительным источником изофлавонов, ресвератрола, витамина D3, витамина К1. «Менорил плюс» применяют для профилактики симптомов, связанных с климаксом и менопаузой и для профилактики остеопороза. Одна капсула содержит: изофлавоны (генистеин) - 15 мг; ресвератрол - 15 мг; витамин К1 - 0,12 мг; витамин D3 - 0,01 мг. Назначают препарат по 1 капсуле 2 раза в день.

Изофлавоны являются веществами растительного происхождения, проявляющие эффекты, аналогичные действию эстрогенов женского организма, в условиях недостатка выработки собственных эстрогенов. Витамин D3 и Витамин К способствуют предупреждению остеопороза на фоне гипоэстрогенемии. Ресвератрол - это фитоалексин, который синтезируется в некоторых растениях (сосна, виноград, арахис). Подобно всем полифенолам, ресвератрол является мощным антиоксидантом, а также проявляет эстрогенную активность, связываясь с теми же самыми рецепторами, что и эстрадиол. Однако, следует отметить, что витамины D3 и К являются жирорастворимыми, а значит для их усвоения необходимо либо присутствие в кишечнике жира, либо необходима липидная «матрица» для повышения биодоступности витаминов, что отсутствует в данном препарате [И.В. Кузнецова Эффективность и безопасность генистеина в лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе (обзор исследований) // Гинекология. 2013. Т. 15. №3. С. 4-9]. Кроме того, «Менорил плюс» оказывает проэстрогенное действие с минимальным влиянием на нарушение баланса половых гормонов с признаками гиперандрогении. Достаточно высокая стоимость препарата также может быть отнесена к его недостаткам.

Задачи:

1. уменьшение стоимости лечения ранних проявлений нарушения менструального цикла;

2. снижение побочных эффектов, возникающих вследствие приема КОК;

3. повышение терапевтического эффекта.

Сущностью изобретения является средство для коррекции нарушений менструального цикла, менопаузальных расстройств и мастопатии, включающее в свой состав в сухом виде в качестве целевых ингредиентов изофлавоны сои и красного клевера, 40% спиртовой экстракт пальмы Сабаль, витамин D3 и лецитин подсолнечника в следующем количественном соотношении масс %:

- изофлавоны сои и красного клевера - 10-25

- 40% спиртовой экстракт пальмы Сабаль - 10-25

- витамин D3 - 20-10 (200-100 ЕУ)

- лецитин подсолнечника - 60-40

Техническим результатом предлагаемого изобретения является включение в состав средства изофлавонов сои и красного клевера, 40% спиртового экстракта пальмы Сабаль, витамина D3 и лецитина подсолнечника. У полученного препарата практически отсутствуют побочные эффекты, создана удобная форма для приема в капсулах, кратность приема два раза в день, достигнуто уменьшение стоимости лечения в сравнении с аналогами на 17%, отмечен стойкий, длительный терапевтический эффект до 4 месяцев после отмены препарата. Данные задачи решены за счет комплексного воздействия компонентов препарата на баланс половых гормонов и, как следствие, стабилизации менструального цикла и уменьшение соматических проявлений гормонального дисбаланса.

Изофлавоны - растительные препараты относящиеся к группе фитоэстрогенов, обладающие эстрогенной, антиандрогенной и прогестероновой активностью.

Фитоэстрогены облегчают климактерические жалобы, особенно приливы жара и приступы тахикардии.

Лецитин из подсолнечника представляет собой смесь эссенциальных фосолипидов. В составе лецитина содержится смесь из четырех основных фосфолипидов:

- фосфатидилхолин. Основной фосфолипид лецитина, на него приходится 15-25 масс. % от всей массы фосфолипидов лецитина. Молекулы клеточных мембран нашего организма состоят преимущественно из этого липида;

- фосфатидилэтаноламин. Этого липида в смеси 10-15 масс. %;

- фосфатидилинозитол. Составляет 12-17 масс. % от всей массы фосфолипидов;

- фосфатидилсерин. Его в смеси меньше всего - 3%.

Фосфолипиды участвуют почти во всех биохимических процессах человеческого организма, но больше всего они задействованы в формировании структур клеточных мембран - делают мембрану клетки подвижной, эластичной и проницаемой.

Клеточная мембрана на 50% состоит из фосфолипидов. Химические свойства фосфолипидов определяют основные свойства мембран.

Воздействие лецитина на ЖКТ определяется его мощными гепатопротекторными и пребиотическими свойствами, положительным влиянием на моторику кишечника и процессы всасывания. Лецитин может являться "матрицей", применяемой для улучшения биодоступности лекарственных препаратов.

Экстракт пальмы Сабаль содержит уникальный комплекс ненасыщенных жирных кислот, включая лауриловую и пальмитиновую, а также фитостерины и тритерпеновые сапонины. Основным механизмом действия является ингибирование фермента 5-альфа-редуктазы первого вида. Данный энзим трансформирует тестостерон в биологически активную форму - дигидротестостерон. Антиандрогенный эффект экстракта пальмы Сабаль позволяет уменьшить проявление гиперандрогенемии у женщин с нарушением соотношения андрогенов и эстрогенов.

Витамин D3 отвечает за уровень в крови таких минералов, как кальций и фосфор, которые способствуют сохранению и укреплению костно-мышечной ткани и снижают риск развития остеопороза. Витамин D является необходимым участником синтеза женских гормонов, прежде всего эстрогенов. Дефицит витамина D3 способствует увеличению выработки тестостеронов.

Таким образом, совместное применение изофлавонов, экстракта пальмы Сабаль, витамина Д3 и лецитина является перспективным, поскольку в комплексе они оказывают всестороннее влияние на баланс андрогенов и эстрогенов у женщин при его нарушении.

Средство получают следующим образом: в первую емкость помещают изофлавоны сои и красного клевера, во вторую емкость - 40% спиртовой экстракт пальмы Сабаль, в третью - лецитин подсолнечника, в четвертую - масляную цитосомальную форму витамина D3. В каждую емкость подают 96% этанол с температурой 5°С при активном перемешивании со скоростью 120-150 оборотов в минуту. Соотношение ингредиентов в каждой емкости составляет 1:10. Весь процесс происходит в условиях вакуума. В пятой емкости создают вакуум. Одновременно открывают краны первой, второй, третьей, четвертой и пятой емкости, сбрасывают вакуум. Содержимое через перемешивающее устройство подают в пятую емкость. Повышают температуру до 12-15°С, вакуумируют, удаляют водно-спиртовую смесь. Измельчают полученную смесь, фасуют по 1000 мг в капсуле.

Используют средство следующим образом: назначают для приема внутрь по 2 капсулы 2 раза в день перед завтраком и ужином. Курс приема 3-6 месяцев.

Примеры получения средства (в пересчете масс % в мг на 1000 мг):

1. - изофлавоны сои и красного клевера - 10 масс % - 100 мг

- 40% спиртовой экстракт пальмы Сабаль - 10 масс % - 100 мг

- витамин D3 - 20 масс % - 200 мг (200 ЕУ)

- лецитин подсолнечнока- 60 масс % - 600 мг

2. - изофлавоны - 25 масс % - 250 мг

- 40% спиртовой экстракт пальмы Сабаль - 25 масс % - 250 мг

- витамин D3 - 10 масс % - 100 мг (100 ЕУ)

- лецитин подсолнечника- 40 масс % - 400 мг

Пример 1

Пациентку Р., 50 лет, периодически беспокоили приливы жара, потливость, сопровождающиеся головокружением, тошнотой и слабостью. В течение последних 6 месяцев стала замечать эмоциональную лабильность. Менструальный цикл стал нерегулярным. Появилось ощущение сухости во влагалище. Препарат назначен в дозировке по 2 капсулы 2 раза в день утром и вечером в соотношении в одной капсуле изофлавонов сои и красного клевера 100 мг, 40% спиртового экстракта пальмы Сабаль 100 мг, витамина D3 200 ЕУ и лецитина подсолнечника 600 мг. Через 1 месяц от начала приема препарата стала отмечать положительную динамику: снизилась частота возникновения приливов жара, слабости, уменьшилась интенсивность. Через 2 месяца отметила исчезновение ощущения сухости во влагалище, отсутствие тошноты, головокружения. Стала спокойнее. Продолжила прием препарата в течение года. Приливы перестали беспокоить. Эффект стойко удерживался 4 месяца, после чего курс пациентка повторила.

Пример 2

Пациентка А., 38 лет, стала отмечать удлинение, нерегулярность и болезненность менструального цикла, появление угревой сыпи на лице, небольшое усиление роста волос на подбородке и над верхней губой, увеличение жирности кожи лица. При обследовании было выявлена незначительная гиперандрогенемия (уровень тестостерона составил 2,6 нмоль/л) От ЗГТ пациентка отказалась. Препарат назначен в дозировке по 2 капсулы 2 раза в день утром и вечером в соотношении в одной капсуле изофлавонов сои и красного клевера 250 мг, 40% спиртового экстракта пальмы Сабаль 250 мг, витамина D3 100 ЕУ и лецитина подсолнечника 400 мг. Через 3 недели пациентка отметила уменьшение сальности кожи лица и акне. Через 3 месяца приема препарата акне не отмечала, прекратился рост волос на подбородке и над верхней губой. Болезенность при менструациях уменьшилась, цикл стал регулярнее. Продолжен прием препарата в течение года. Уровень андрогенов (тестостерона) снизился с 2,6 нмоль/л до 1,51 нмоль/л.

Изобретение относится к области медицины, а именно к средству для коррекции нарушений менструального цикла, менопаузальных расстройств. Средство для коррекции нарушений менструального цикла, менопаузальных расстройств, включающее компоненты растительного происхождения, отличающееся тем, что содержит комплекс целевых компонентов, масс.%: изофлавоны сои и красного клевера 10-25, 40% спиртовой экстракт пальмы Сабаль 10-25, витамин D3 10-20, лецитин подсолнечника 40-60. Вышеуказанное изобретение практически не имеет побочных эффектов, находится в удобной форме для приема в капсулах, позволяет уменьшить стоимость лечения в сравнении с аналогами, характеризуется стойким, длительным терапевтическим эффектом до 4 месяцев после отмены препарата. 2 пр.

Средство для коррекции нарушений менструального цикла, менопаузальных расстройств, включающее компоненты растительного происхождения, отличающееся тем, что содержит комплекс целевых компонентов, масс.%:

изофлавоны сои и красного клевера 10-25 40% спиртовой экстракт пальмы Сабаль 10-25 витамин D3 10-20 лецитин подсолнечника 40-60