ИНГИБИТОРЫ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2006 года по МПК C07D403/12 C07D403/14 C07D401/12 C07D233/78 A61K31/4166 A61K31/4439 A61K31/454 

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным для ингибирования металлопротеиназ и, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим их, а также к их применению.

Соединения по данному изобретению являются ингибиторами одного или более чем одного фермента, представляющего собой металлопротеиназу. Металлопротеиназы представляют собой надсемейство протеиназ (ферментов), число которых в последние годы резко возросло. По структурным и функциональным соображениям эти ферменты разделены на семейства и подсемейства, как описано в N. М. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Примерами металлопротеиназ являются матриксные металлопротеиназы (MMPs), такие как коллагеназы (ММР1, ММР8, ММР13), желатиназы (ММР2, ММР9), стромелизины (ММР3, ММР10, ММР11), матрилизин (ММР7), металлоэластаза (ММР12), энамелизин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролизин или адамализин или семейство MDC, которое включает в себя секретазы и шеддазы, такие как TNF-конвертирующие ферменты (ADAM10 и ТАСЕ); семейство астацинов, которое включает в себя такие ферменты, как протеиназа процессинга проколлагена (РСР), а также другие металлопротеиназы, такие как аггреканаза, семейство эндотелин-конвертирующих ферментов и семейство ангиотензин-конвертирующих ферментов.

Считается, что металлопротеиназы имеют важное значение при многих физиологических болезненных процессах, в которые вовлечено ремоделирование тканей, такое как развитие эмбриона, костеобразование и маточное ремоделирование во время менструации. В основе этого лежит способность металлопротеиназ расщеплять целый ряд матриксных субстратов, таких как коллаген, протеогликан и фибронектин. Считается также, что металлопротеиназы играют важную роль в процессинге, или секреции, биологически значимых клеточных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (TNF), и в посттрансляционном протеолитическом процессинге, или шеддинге, биологически значимых мембранных белков, таких как IgE рецептор CD23 низкой аффинности (более полный перечень смотри в N. М. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321: 265-279).

Металлопротеиназы связаны со многими заболеваниями или состояниями. Ингибирование активности одной или более чем одной металлопротеиназы может принести большую пользу при этих заболеваниях или состояниях, например при различных воспалительных и аллергических заболеваниях, таких как воспаление сустава (особенно ревматоидный артрит, остеоартрит и подагра), воспаление желудочно-кишечного тракта (особенно воспалительное кишечное заболевание, неспецифический язвенный колит и гастрит), воспаление кожи (особенно псориаз, экзема, дерматит); при метастазировании опухоли или инвазии; при заболевании, связанном с неконтролируемым разрушением внеклеточного матрикса, таком как остеоартрит; при заболевании, связанном с резорбцией кости (таком как остеопороз и болезнь Педжета); при заболеваниях, связанных с аберрантным ангиогенезом; при усиленном ремоделировании коллагена, связанном с диабетом, заболеванием периодонта (таким как гингивит), изъязвлением роговицы, изъязвлением кожи, послеоперационными состояниями (такими как кишечный анастомоз) и заживлением кожных ран; при заболеваниях, связанных с демиелинизацией центральной и периферической нервных систем (таких как рассеянный склероз); при болезни Альцгеймера; при ремоделировании внеклеточного матрикса, которое наблюдается при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как рестеноз и атеросклероз; при астме; при рините и при хронических обструктивных болезнях легких (ХОБЛ).

ММР12, известная также как макрофагальная эластаза или металлоэластаза, первоначально была клонирована в мыши исследователями Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] и в человеке той же группой ислледователей в 1995 году. ММР-12 преимущественно экспрессируется в активированных макрофагах, и было показано, что она секретируется из альвеолярных макрофагов курящих людей [Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry 268: 23824], а также в пенистых клетках в атеросклеротических повреждениях [Matsumoto et al., 1998, Am. J. Pathol. 153: 109]. Мышиная модель ХОБЛ основана на провокации мышей сигаретным дымом в течение шести месяцев, две сигареты в сутки шесть суток в неделю. После такой обработки у мышей дикого типа развивалась легочная эмфизема. Когда в данной модели тестировали мышей, которым вводили ударную дозу ММР12, у них не развивалась значительная эмфизема, что четко указывает на то, что ММР12 является ключевым ферментом в патогенезе ХОБЛ. Роль ММР, таких как ММР12, при ХОБЛ (эмфиземе и бронхите) обсуждалась в Anderson and Shinagawa, 1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Недавно было обнаружено, что курение усиливает инфильтрацию макрофагов и экспрессию ММР-12 макрофагального происхождения в бляшках Кангавари сонной артерии человека [Matetzky S., Fishbein MC et al., Circulation 102(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000].

ММР13, или коллагеназа 3, первоначально была клонирована из библиотеки кДНК, полученной из опухоли молочной железы [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269 (24): 16766-16773]. ПЦР-РНК анализ РНК из различных тканей показал, что экспрессия ММР13 ограничивается карциномами молочной железы, так как она не была обнаружена в фиброаденомах молочной железы, в нормальной или покоящейся молочной железе, в плаценте, печени, яичнике, матке, простате или околоушной железе, или в клеточных линиях рака молочной железы (T47-D, MCF-7 и ZR75-1). После этого наблюдения ММР13 была обнаружена в трансформированных эпидермальных кератиноцитах [N. Johansson et al. (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], плоскоклеточных карциномах [N. Johansson et al. (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508] и эпидермальных опухолях [К. Airola et al. (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2): 225-231]. Эти результаты говорят о том, что ММР13 секретируется трансформированными эпителиальными клетками и может быть вовлечена в разрушение внеклеточного матрикса и во взаимодействие клетка-матрикс, связанное с метастазированием, в частности, как это было обнаружено при инвазивных повреждениях раковой опухоли молочной железы и при злокачественном эпителиальном росте при онкогенезе кожи.

Из недавно опубликованных данных вытекает, что ММР13 играет роль в обновлении других соединительных тканей. Например, была выдвинута гипотеза, согласующаяся с субстратной специфичностью ММР13 и предпочтительным разрушением коллагена типа II [Р. G. Mitchell et at. (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271: 1544-1550], о том, что ММР13 выполняет определенную роль в процессе первичного окостенения и скелетного ремоделирования [М. Stahle-Backdahl et al. (1997) Lab. Invest. 76(5): 717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3): 387-397], в деструктивных заболеваниях суставов, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит [D. Wernicke et al. (1996) J. Pheumatol. 23: 590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3): 761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8): 1391-1399], и при асептическом ослаблении заменителей тазобедренного сустава [S. Imai et al. (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4): 701-710]. MMP13 также вовлечена в хронический периодонтит взрослых, так как она локализуется в эпителии хронически воспаленной слизистой оболочки ткани десен человека [V. J. Uitto et al. (1998) Am. J. Pathol. 152(6): 1489-1499], и в ремоделирование коллагенового матрикса в застарелых ранах [М. Vaalamo et al. (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101].

MMP9 (желатиназа В; коллагеназа типа IV 92 кДа; желатиназа 92 кДа) представляет собой секретируемый белок, который впервые был очищен, затем клонирован и секвенирован в 1989 году [S. М. Wilhelm et al. (1989) J. Biol. Chem. 264(29): 17213-17221; опечатки опубликованы в J. Biol. Chem. (1990) 265(36): 22570]. Недавно опубликованный обзор по MMP9 [Т.Н. Vu & Z. Werb (1998) (In: Matrix Metalloproteases, 1998. Edited by W. C. Parks & R. P. Mecnam. pp 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7] является отличным источником подробной информации и ссылок по этой протеазе. Из этого обзора Т.Н. Vu & Z. Werb (1998) вытекает следующее.

Экспрессия MMP9 в норме ограничена несколькими типами клеток, в том числе трофобластами, остеокластами, нейтрофилами и макрофагами. Однако ее экспрессия может быть индуцирована в этих клетках и в клетках других типов несколькими медиаторами, включая воздействие на эти клетки факторов роста или цитокинов. Они представляют собой те самые медиаторы, которые, как правило, вовлечены в инициирование воспалительной реакции. Как и другие секретируемые ММР, MMP9 высвобождается в виде неактивного профермента (Pro-), который впоследствии расщепляется с образованием ферментативно активного фермента. Протеазы, необходимые для этой активации in vivo, не известны. Баланс активной ММР9 в сравнении с неактивным ферментом дополнительно регулируется in vivo взаимодействием с природным белком TIMP-1 (тканевый ингибитор металлопротеаз-1). TIMP-1 связывается с С-концевым участком ММР9, что приводит к ингибированию каталитического домена ММР9. Сочетание баланса индуцированной экспрессии ProMMP9, расщепления Pro- до активной ММР9 и присутствия TIMP-1 определяет количество каталитически активной ММР9, присутствующей в сайте локализации. Протеолитически активная ММР9 атакует субстраты, которые включают в себя желатин, эластин и природные коллагены типа IV и типа V; она не обладает активностью против нативного коллагена типа I, протеогликанов или ламининов.

Существует все возрастающая масса сведений о роли ММР9 в различных физиологических и патологических процессах. Физиологические роли включают в себя инвазию эмбриональных трофобластов через эпителий матки на ранних стадиях эмбриональной имплантации, определенное участие в росте и развитии костей и миграцию воспалительных клеток из сосудистой сети в ткани.

Высвобождение ММР-9, измеренное с применением иммуноферментного анализа, было значительно более высоким в жидкостях и в AM супернатантах от не подвергавшихся лечению астматиков по сравнению с другими популяциями [Am. J. Resp. Cell & Mol. Biol., Nov 1997, 17(5): 583-591]. Повышенную экспрессию ММР9 наблюдали также при некоторых других патологических состояниях, и эти наблюдения свидетельствуют о том, что ММР9 вовлечена в такие болезненные процессы, как ХОБЛ, артрит, метастазирование опухолей, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз и перфорация бляшек при атеросклерозе, приводящая к острым коронарным состояниям, таким как инфаркт миокарда.

ММР-8 (коллагеназа-2, нейтрофильная коллагеназа) представляет собой фермент 53 кД семейства матриксных металлопротеаз, которые преимущественно экспрессируются в нейтрофилах. Последние исследования указывают на то, что ММР-8 экспрессируется также в других клетках, таких как остеоартритные хондроциты [Shlopov et al., 1997, Arthritis Rheum, 40: 2065]. ММР, продуцируемые нейтрофилами, могут вызывать ремоделирование тканей. Следовательно, блокирование ММР-8 может оказывать положительный эффект при фиброзных заболеваниях, например, легкого и при дегенеративных заболеваниях, подобных эмфиземе легких. Обнаружена также положительная регуляция ММР-8 при остеоартрите, указывающая на то, что блокирование ММР-8 также может быть полезным при этом заболевании.

ММР-3 (стромелизин-1) представляет собой фермент 53 кД семейства матриксных металлопротеаз. Активность ММР-3 была продемонстрирована в фибробластах, выделенных из воспаленной десны [Uitto V. J. et al., 1981, J. Periodontal Res., 16: 417-424], и было показано, что уровни фермента коррелируют с тяжестью заболевания десны [Overall С. М. et al., 1987, J. Periodontal Res., 22: 81-88]. ММР-3 продуцируется также базальными кератиноцитами при различных хронических язвах [Saarialho-Kere U. К. et al., 1994, J. Clin. Invest. 94: 79-88]. мРНК и белок ММР-3 были обнаружены в базальных кератиноцитах рядом с краем раны, но дистально от него, где вероятно имеются сайты пролиферирующего эпидермиса. Таким образом, ММР-3 может препятствовать заживлению эпидермиса. Несколько исследователей продемонстрировали стойкое повышение ММР-3 в синовиальных жидкостях пациентов с ревматоидным и остеоартритом по сравнению с контролями [Walakovits L. А. et al., 1992, Arthritis Rheum., 35: 35-42; Zafarullah M. et al., 1993, J. Rheumatol. 20: 693-697]. Эти исследования дают основание полагать, что ингибитор ММР-3 будет лечить заболевания, в которые вовлечено разрушение внеклеточного матрикса, приводящее к воспалению вследствие инфильтрации лимфоцитов или к потере структурной целостности, необходимой для функционирования органа.

Известно множество ингибиторов металлопротеиназ (см., например, обзор по ингибиторам ММР Beckett R. P. and Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3): 259-282). Разные классы соединений могут иметь разные степени эффективности и избирательности в отношении ингибирования различных металлопротеиназ.

Whittaker M. et al. [1999, Chemical Reviews 99(9): 2735-2776] рассматривают целый ряд известных соединений-ингибиторов ММР. Они утверждают, что эффективному ингибитору ММР необходима связывающая цинк группа (ZBG) (функциональная группа, способная хелатировать ион цинка(II) в активном сайте), по меньшей мере одна функциональная группа, которая обеспечивает взаимодействие водородной связи с основной цепью фермента, и одна или более чем одна боковая цепь, которая подвергается эффективным Ван-дер-Ваальсовым взаимодействиям с подсайтами фермента. В известных ингибиторах ММР связывающие цинк группы включают карбоновокислотные группы, гидроксамовокислотные группы, сульфгидрильные или меркаптогруппы и т.д. Например, Whittaker M. et al. обсуждают следующие ингибиторы ММР.

Приведенное выше соединение вошло в стадию клинической разработки. Оно имеет меркаптоацильную связывающую цинк группу, триметилгидантоинилэтильную группу в положении Р1 и лейцинил-трет-бутилглициниловую основную цепь.

Приведенное выше соединение имеет меркаптоацильную связывающую цинк группу и имидную группу в положении Р1.

Приведенное выше соединение разработано для лечения артрита. Оно имеет непептидную сукцинилгидроксаматную связывающую цинк группу и триметилгидантоинилэтильную группу в положении Р1.

Приведенное выше соединение представляет собой фталимидопроизводное, которое ингибирует коллагеназы. Оно имеет непептидную сукцинилгидроксаматную связывающую цинк группу и циклическую имидную группу в положении Р1.

Whittaker M. et al. также обсуждают другие ингибиторы ММР, имеющие Р1 циклическую имидогруппу и различные связывающие цинк группы (сукцинилгидроксаматную, карбоновокислотную, тиоловую группу, группу на основе фосфора).

Приведенные выше соединения представляются хорошими ингибиторами ММР8 и ММР9 (РСТ заявки WO 9858925, WO 9858915). Они имеют пиримидин-2,3,4-трионовую связывающую цинк группу.

Указанные ниже соединения не известны как ингибиторы ММР.

Lora-Tamayo M. et al. (1968, An. Quim 64(6): 591-606) описывают синтез указанных ниже соединений как потенциальных противораковых агентов:

В патентах Чехии №№151744 (19731119) и 152617 (1974022) описаны синтез и противосудорожная активность следующих соединений:

R=4-NO₂, 4-OMe, 2-NO₂.

В патенте США №3529019 (19700915) описаны указанные ниже соединения, используемые в качестве промежуточных соединений:

В РСТ заявке WO 00/09103 описаны соединения, полезные для лечения расстройства зрения, в том числе следующие (соединения 81 и 83, таблица А, с.47):

Теперь авторы изобретения открыли новый класс соединений, которые являются ингибиторами металлопротеиназ и представляют особый интерес при ингибировании таких ММР, как ММР-12. Эти соединения являются ингибиторами металлопротеиназ, имеющими связывающую металл группу, которая не обнаружена в известных ингибиторах металлопротеиназ. В частности, авторы изобретения открыли соединения, которые являются эффективными ингибиторами ММР-12 и обладают желательными профилями активности. Соединения по данному изобретению обладают благоприятными эффективностью, избирательностью и/или фармакокинетическими свойствами.

Соединения по данному изобретению, представляющие собой ингибиторы металлопротеиназ, содержат связывающую металл группу и одну или более чем одну функциональную группу или боковую цепь, отличаются тем, что связывающая металл группа имеет формулу (k)

где Х выбран из NR1, О, S;

Y1 и Y2 независимо выбраны из О, S;

R1 выбран из Н, алкила, галогеноалкила;

любые алкильные группы, упомянутые выше, могут быть прямоцепочечными или разветвленными; любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6) алкил.

Соединение, представляющее собой ингибитор металлопротеиназ, является соединением, которое ингибирует активность фермента, представляющего собой металлопротеиназу (например ММР). В качестве не ограничивающего примера соединение-ингибитор может показывать IC₅₀ in vitro в диапазоне 0,1-10000 наномоль, предпочтительно 0,1-1000 наномоль.

Связывающая металл группа представляет собой функциональную группу, способную связывать ион металла в активном сайте фермента. Например, связывающая металл группа будет представлять собой связывающую цинк группу в ингибиторах ММР, связывающую ион цинка(II) в активном сайте. Связывающая металл группа формулы (k) основана на пятичленной кольцевой структуре и предпочтительно представляет собой гидантоиновую группу, наиболее предпочтительно 5-замещенный 1-Н,3-Н-имидазолидин-2,4-дион.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предложены соединения формулы I

где X выбран из NR1, О, S;

Y1 и Y2 независимо выбраны из О, S;

Z выбран из SO, SO₂;

m равно 1 или 2;

А выбран из прямой связи, (С1-6)алкила, (С1-6)галогеноалкила или (С1-6)гетероалкила, содержащего гетерогруппу, выбранную из N, О, S, SO, SO₂, или содержащего две гетерогруппы, выбранные из N, О, S, SO, SO₂ и разделенные по меньшей мере двумя атомами углерода;

R1 выбран из Н, (С1-3)алкила, галогеноалкила;

R2 и R3 каждый независимо выбран из Н, галогена (предпочтительно фтора), алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетеро-арила, гетероалкил-арила, гетероалкил-гетероарила, арил-алкила, арил-гетероалкила, гетероарил-алкила, гетероарил-гетероалкила, арил-арила, арил-гетероарила, гетероарил-арила, гетероарил-гетероарила, циклоалкил-алкила, гетероциклоалкил-алкила, алкил-циклоалкила, алкил-гетероциклоалкила;

каждый R4 независимо выбран из Н, галогена (предпочтительно фтора), (С1-3)алкила или галогеноалкила;

каждый из радикалов R2 и R3 независимо возможно может быть замещен одной или более чем одной (предпочтительно одной) группой, выбранной из алкила, гетероалкила, арила, гетероарила, галогено, галогеноалкила, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, тиола, алкилтиола, арилтиола, алкилсульфона, галогеноалкилсульфона, арилсульфона, аминосульфона, N-алкиламиносульфона, N,N-диалкиламиносульфона, ариламиносульфона, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, циано, сульфонамино, алкилсульфонамино, арилсульфонамино, амидино, N-аминосульфон-амидино, гуанидино, N-циано-гуанидино, тиогуанидино, 2-нитро-этен-1,1-диамина, карбокси, алкил-карбокси, нитро, карбамата;

R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R2 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов;

R5 представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую одну, две или три кольцевые структуры, каждая из которых содержит вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранных из циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, алкилсульфонамино, алкилкарбоксиамино, циано, нитро, тиола, алкилтиола, алкилсульфонила, галогеноалкилсульфонила, алкиламиносульфонила, карбоксилата, алкилкарбоксилата, аминокарбокси, N-алкиламино-карбокси, N,N-диалкиламино-карбокси, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам возможно может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-алкилсульфонамино, N-алкилкарбоксиамино, циано, нитро, тиола, алкилтиола, алкилсульфонила, N-алкиламиносульфонила, карбоксилата, алкилкарбокси, аминокарбокси, N-алкиламинокарбокси, N,N-диалкиламинокарбокси, карбамата;

когда R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, тогда каждая кольцевая структура соединена со следующей кольцевой структурой через прямую связь, через -О-, через (С1-6)алкил, через (С1-6)галогеноалкил, через (С1-6)гетероалкил, через (С1-6)алкенил, через (С1-6)алкинил, через сульфон, через СО, через NCO, через CON, через NH, через S, через С(ОН) или конденсирована со следующей кольцевой структурой;

любая гетероалкильная группа, упомянутая выше, представляет собой замещенный гетероатомом алкил, содержащий одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO₂ (причем гетерогруппа представляет собой гетероатом или группу атомов);

любая гетероциклоалкильная или гетероарильная группа, упомянутая выше, содержит одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO₂;

любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа, упомянутая выше, может быть прямоцепочечной или разветвленной, если не указано иное, любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6)алкил.

Предпочтительными соединениями формулы I являются те, к которым применимо одно или более чем одно из указанных ниже условий:

Х представляет собой NR1;

Z представляет собой SO₂ или SO, предпочтительно Z представляет собой SO₂;

по меньшей мере один из Y1 и Y2 представляет собой О, особенно предпочтительно когда и Y1 и Y2 представляют собой О;

m равно 1;

R1 представляет собой Н, (С1-3)алкил, (С1-3)галогеноалкил; особенно предпочтительно R1 представляет собой Н, (С1-3)алкил; наиболее предпочтительно R1 представляет собой Н;

R2 представляет собой Н, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, циклоалкил-алкил, алкил-циклоалкил, арилалкил, алкиларил, алкил-гетероарил, гетероалкил, гетероциклоалкил-алкил, алкил-гетероциклоалкил, гетероарил-алкил, гетероалкил-арил; особенно предпочтительно R2 представляет собой алкил, аминоалкил, алкил-гетероарил, алкил-гетероциклоалкил или гетероарил-алкил;

R3 и/или R4 представляют собой Н;

R3 и/или R4 представляют собой метил;

R5 содержит одно, два или три возможно замещенных арильных или гетероарильных 5- или 6-членных кольца;

R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, содержащую две или три возможно замещенные кольцевые структуры.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются те, где R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, содержащую две или три возможно замещенные кольцевые структуры.

Далее в изобретении предложены соединения формулы II

где каждый из G1, G2 и G4 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, каждая из которых содержит вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранную из циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним заместителем или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкила, алкокси, алкилсульфона, галогеноалкилсульфона, алкилкарбамата, алкиламида, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя может сам быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкокси, галогеноалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамата;

Z представляет собой SO₂;

каждый из В и F независимо выбран из прямой связи, О, (С1-6)алкила, (С1-6)гетероалкила, алкинила, СО, NCO, CON, NH, S;

R2 выбран из Н, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, арилоксиалкила, аминоалкила, (N-алкиламино)алкила, (N,N-диалкиламино)алкила, амидоалкила, тиоалкилциклоалкил-алкила, алкил-циклоалкила, арилалкила, алкиларила, алкил-гетероарила, гетероалкила, гетероциклоалкил-алкила, алкил-гетероциклоалкила, гетероарил-алкила, гетероалкил-арила;

R3 и R4 независимо выбраны из Н или (С1-3)алкила;

R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R2 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов;

любая гетероалкильная группа, упомянутая выше, представляет собой замещенный гетероатомом алкил, содержащий одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO₂ (причем гетерогруппа представляет собой гетероатом или группу атомов);

любая гетероциклоалкильная или гетероарильная группа, упомянутая выше, содержит одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO₂;

любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа, упомянутая выше, может быть прямоцепочечной или разветвленной, если не указано иное, любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6)алкил.

Предпочтительные соединения формулы II включают в себя те, где R2 представляет собой алкил, аминоалкил, алкил-гетероарил, алкил-гетероциклоалкил или гетероарил-алкил.

Далее в изобретении предложены соединения формулы IIa

где каждый из G1 и G2 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, каждая из которых содержит вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранную из циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила или гетероарила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, галогеноалкокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкила, алкокси, алкилсульфона, галогеноалкилсульфона, алкилкарбамата, аллиламида, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя может сам быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкокси, галогеноалкокси, арилокси, гетероарилокси, карбамата;

Z представляет собой SO₂;

В выбран из прямой связи, О, (С1-6)алкила, (С1-6)гетероалкила, СО, NCO, CON, NH, S, алкинила;

R2 выбран из Н, (С1-6)алкила, галогеноалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, (N-алкиламино)алкила, (N,N-диалкиламино)алкила, амидоалкила, тиоалкила, либо R2 представляет собой группу формулы III

С и D независимо выбраны из прямой связи, Н, (С1-6)алкила, (С1-6)галогеноалкила или (С1-6)гетероалкила, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S так, что когда присутствуют два гетероатома, они разделены по меньшей мере двумя атомами углерода;

G3 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, содержащую вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранную из циклоалкила, арила, гетероциклоалкила или гетероарила, возможно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкила, алкокси, алкилсульфона, галогеноалкилсульфона или алкила, замещенного одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси, амино, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, циано, нитро, алкокси, галогеноалкокси;

возможно R2 замещен галогено, галогеноалкилом, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, аминоалкилом, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, (N-алкиламино)алкилом, (N,N-диалкиламино)алкилом, алкилсульфоном, аминосульфоном, N-алкиламино-сульфоном, N,N-диалкиламино-сульфоном, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, циано, сульфонамино, алкил-сульфонамино, амидино, N-аминосульфон-амидино, гуанидино, N-циано-гуанидино, тиогуанидино, 2-нитрогуанидино, карбокси, алкилкарбокси, карбаматом;

R3 и R4 независимо выбраны из Н или (С1-3)алкила;

возможно R2 и R3 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R2 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 7 кольцевых атомов;

любая гетероалкильная группа, упомянутая выше, представляет собой замещенный гетероатомом алкил, содержащий одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO₂ (причем гетерогруппа представляет собой гетероатом или группу атомов);

любая гетероциклоалкильная или гетероарильная группа, упомянутая выше, содержит одну или более чем одну гетерогруппу, независимо выбранную из N, О, S, SO, SO₂;

любая алкильная, алкенильная или алкинильная группа, упомянутая выше, может быть прямоцепочечной или разветвленной, если не указано иное, любая алкильная группа, упомянутая выше, предпочтительно представляет собой (С1-7)алкил и наиболее предпочтительно (С1-6)алкил.

Предпочтительными соединениями формулы IIa являются те, к которым применимо одно или более чем одно из указанных ниже условий:

В выбран из прямой связи, О, СО, S, алкинила; особенно предпочтительно В представляет собой прямую связь, О, S или алкинил;

R2 выбран из Н, (С1-6)алкила, арил-(С1-6)алкила или гетероарил-(С1-6)алкила, возможно замещенных галогено, галогеноалкилом, гидрокси, алкокси, галогеноалкокси, амино, аминоалкилом, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, (N-алкиламино)алкилом, (N,N-диалкиламино)алкилом, алкилсульфоном, аминосульфоном, N-алкиламино-сульфоном, N,N-диалкиламино-сульфоном, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, карбаматом, циано, сульфонамино, алкил-сульфонамино, амидино, N-аминосульфон-амидино, гуанидино, N-циано-гуанидино, тиогуанидино, 2-нитрогуанидино, 2-нитро-этен-1,1-диамино, карбокси, алкилкарбокси, карбаматом;

каждый из R3 и R4 представляет собой Н;

G2 представляет собой азотсодержащее шестичленное кольцо;

G1 является пара-замещенным.

Особенно предпочтительными соединениями формулы IIa являются те, где каждый из R3 и R4 представляет собой Н.

Например, конкретные соединения по изобретению включают в себя соединения формулы IIa, где В представляет собой прямую связь, О, S или алкинил, и R2 выбран из Н, (С1-6)алкила, арил-(С1-6)алкила или гетероарил-(С1-6)алкила, возможно замещенных циклоалкилом, гетероциклоалкилом, галогено, галогеноалкилом, гидрокси, алкокси, арилокси, галогеноалкокси, амино, аминоалкилом, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, (N-алкиламино)алкилом, (N,N-диалкиламино)алкилом, алкилсульфонилом, аминосульфонилом, N-алкиламино-сульфонилом, N,N-диалкиламино-сульфонилом, амидо, N-алкиламидо, N,N-диалкиламидо, циано, сульфонамино, алкил-сульфонамино, амидино, N-аминосульфон-амидино, гуанидино, N-циано-гуанидино, тиогуанидино, 2-нитрогуанидино, карбаматом, карбокси, алкилкарбокси, и каждый из R3 и R4 представляет собой Н.

Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы IIb:

где G2 представляет собой возможно замещенный пиперидин или пиперазин, a G1, В и R2 являются такими, как описано для формулы IIa.

В соединении формулы IIb предпочтительно G2 не замещен, a G1 возможно замещен, предпочтительно G1 является пара-замещенным.

Подходящие значения для R2 включают указанные ниже:

Подходящие значения для R5 включают указанные ниже:

X'=связь, О, СН₂, CHF, CF₂, S, SO₂, СО;

X"=связь, СН₂, CHF, CF₂, SO₂, СО;

R=F, Cl, Br, CF₃, CF₃O, СН₃О, ОН, CF₃CH₂.

Должно быть понятно, что конкретные заместители и количество заместителей в соединениях по изобретению выбраны таким образом, чтобы избежать стерически нежелательных комбинаций.

Каждое проиллюстрированное примером соединение представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения.

Если в соединениях по изобретению имеются оптически активные центры, авторы изобретения раскрывают все индивидуальные оптически активные формы и их комбинации как индивидуальные конкретные воплощения изобретения, также как и их соответствующие рацематы. Рацематы могут быть разделены на индивидуальные оптически активные формы с использованием известных методик (см. Advanced Organic Chemistry: 3^rd Edition: author J March, p104-107), включая, например, образование диастереомерных производных, имеющих подходящие оптически активные вспомогательные группы, с последующим разделением, а затем отщеплением этих вспомогательных групп.

Должно быть понятно, что соединения по изобретению могут содержать один или более чем один асимметрически замещенный атом углерода. Наличие одного или более чем одного из таких асимметрических центров (хиральных центров) в соединении по изобретению может привести к образованию стереоизомеров, и в каждом случае следует иметь в виду, что изобретение распространяется на все такие стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

В тех случаях, когда существуют таутомеры соединений по изобретению, авторы изобретения раскрывают все индивидуальные таутомерные формы и их комбинации как индивидуальные конкретные воплощения изобретения.

Как упомянуто выше, соединения по изобретению являются ингибиторами металлопротеиназ, в частности они являются ингибиторами ММР12. Каждое из перечисленных выше показаний для соединений по изобретению представляет собой независимое и конкретное воплощение изобретения.

Некоторые соединения по изобретению имеют конкретное применение в качестве ингибиторов ММР13 и/или ММР9 и/или ММР8 и/или ММР3.

Соединения по изобретению проявляют благоприятный профиль селективности. Хотя авторы изобретения не желают быть связанными теоретическими соображениями, они считают, что соединения по изобретению проявляют селективное ингибирование по отношению к любому из перечисленных выше показаний по сравнению с любой ингибиторной активностью по отношению к ММР1, в качестве неограничивающего примера они могут проявлять 100-1000-кратную селективность по сравнению с ингибиторной активностью по отношению к ММР1.

Соединения по изобретению могут быть предоставлены в виде фармацевтически приемлемых солей. Эти соли включают соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, цитрат и малеат, и соли, образованные с фосфорной кислотой и серной кислотой. В другом аспекте подходящими солями являются соли оснований, такие как соль щелочного металла, например натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например кальция или магния, или соль органического амина, например триэтиламина.

Они также могут быть предоставлены в виде in vivo гидролизуемых эфиров. Эти эфиры представляют собой фармацевтически приемлемые эфиры, которые гидролизуются в организме человека, продуцируя родительское соединение. Такие эфиры можно идентифицировать путем введения, например, внутривенно испытуемому животному тестируемого соединения и последующего исследования жидкостей организма этого испытуемомого животного. Подходящие in vivo гидролизуемые эфиры для карбокси включают метоксиметиловый эфир и для гидрокси включают формиловый и ацетиловый эфиры, в основном ацетиловый эфир.

Для того чтобы использовать соединение по изобретению, представляющее собой ингибитор металлопротеиназ (соединение формулы I или II, IIa или IIb), или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo гидролизуемый эфир для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая людей, обычно его готовят в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.

Следовательно, в другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по изобретению (соединение формулы I или II, IIa или IIb) или его фармацевтически приемлемую соль или in vivo гидролизуемый эфир и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтические композиции можно вводить стандартным способом при заболевании или состоянии, которое требуется лечить, например пероральным, местным, парентеральным, трансбуккальным, интраназальным, вагинальным или ректальным введением, или ингаляцией. Для этих целей соединения по данному изобретению могут быть приготовлены известными в данной области техники способами в форме, например, таблеток, капсул, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, тонкоизмельченных порошков или аэрозолей для ингаляции, а для парентерального применения (включая внутривенное, внутримышечное или инфузию) в форме стерильных водных или масляных растворов или суспензий или стерильных эмульсий.

В дополнение к соединению по настоящему изобретению фармацевтическая композиция по данному изобретению может также содержать один или более чем один фармакологический агент, полезный при лечении одного или более чем одного заболевания или состояния, описанного здесь выше, либо ее можно совместно вводить (одновременно или последовательно) с одним или более чем одним таким фармакологическим агентом.

Фармацевтические композиции по изобретению обычно будут вводить людям таким образом, чтобы принятая суточная доза составляла, например, от 0,5 до 75 мг/кг массы тела (и предпочтительно от 0,5 до 30 мг/кг массы тела). Эту суточную дозу при необходимости можно давать в разделенных дозах, причем точное количество получаемого соединения и путь введения зависят от массы, возраста и пола пациента, которого лечат, и от конкретного заболевания или состояния, которое лечат, в соответствии с принципами, известными в данной области техники.

Типичные стандартные лекарственные формы будут содержать примерно от 1 до 500 мг соединения по данному изобретению.

Таким образом, в следующем аспекте предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый эфир для применения в способе терапевтического лечения человеческого или животного организма или для применения в качестве терапевтического агента. Авторы изобретения раскрывают применение в лечении заболевания или состояния, опосредованного одним или более чем одним ферментом, представляющим собой металлопротеиназу. В частности, авторы изобретения раскрывают применение в лечении заболевания или состояния, опосредованного ММР12 и/или ММР13, и/или ММР9, и/или ММР8, и/или ММР3, особенно применение в лечении заболевания или состояния, опосредованного ММР12 или ММР9, главным образом применение в лечении заболевания или состояния, опосредованного ММР12.

В частности, предложено соединение формулы II, IIa или IIb или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo гидролизуемый эфир для применения в способе терапевтического лечения человеческого или животного организма или для применения в качестве терапевтического агента (такого как применение в лечении заболевания или состояния, опосредованного ММР12 и/или ММР13, и/или ММР9, и/или ММР8, и/или ММР3, особенно ММР12 или ММР9, главным образом ММР12).

В следующем аспекте изобретения предложен способ лечения опосредованного металлопротеиназами заболевания или состояния, при котором теплокровному животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого эфира. Авторы изобретения также раскрывают применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого предшественника в изготовлении лекарства для применения в лечении заболевания или состояния, опосредованного одним или более чем одним ферментом, представляющим собой металлопротеиназу.

Например, предложен способ лечения опосредованного металлопротеиназами заболевания или состояния, при котором теплокровному животному вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы II, IIa или IIb (или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого эфира). Предложено также применение соединения формулы II, IIa или IIb (или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого эфира) в изготовлении лекарства для применения в лечении заболевания или состояния, опосредованного одним или более чем одним ферментом, представляющим собой металлопротеиназу.

Заболевания или состояния, опосредованные металлопротеиназами, включают астму, ринит, хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ), артрит (такой как ревматоидный артрит и остеоартрит), атеросклероз и рестеноз, рак, инвазию и метастазирование, заболевания, в которые вовлечено разрушение тканей, ослабление заменителей тазобедренного сустава, заболевание периодонта, фиброзное заболевание, инфаркт и сердечное заболевание, фиброз печени и почки, эндометриоз, заболевания, связанные с истощением внеклеточного матрикса, сердечную недостаточность, аневризмы аорты, заболевания ЦНС, такие как болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз (PC), гематологические расстройства.

Получение соединений по изобретению

В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы I или II, IIa, IIb или их фармацевтически приемлемой соли или in vivo гидролизуемого эфира, как описано ниже в (а)-(г). Понятно, что многие релевантные исходные вещества имеются в продаже или доступны иным путем, или их можно синтезировать известными способами или найти в научной литературе.

(а) Соединения формулы I, в которой Y1 и Y2 каждый представляет собой О, Z представляет собой SO₂, R2 является таким, как определено в формуле I, А представляет собой прямую связь и R5 содержит атом азота, непосредственно присоединенный к Z, или А представляет собой (C1-6)N-алкил, могут быть получены взаимодействием соединения формулы IV, в которой R5 является таким, как определено в формуле I, с известными соединениями формулы V, в которой Х и m являются такими, как определено в формуле I

Реакцию предпочтительно проводят в подходящем растворителе, возможно в присутствии основания, в течение 1-24 ч при температуре от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы. Предпочтительно растворители, такие как пиридин, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или дихлорметан, используют с основаниями, такими как триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин или карбонаты щелочных металлов, при температуре окружающей среды в течение времени реакции 2-16 ч или до окончания реакции, которое определяют хроматографическим или спектроскопическим способом. Реакции сульфонилхлоридов формулы V с различными первичными и вторичными аминами описаны ранее в литературе, и варианты условий будут очевидны специалистам в данной области техники.

Синтез соединений формулы V описан в литературе, и они могут быть получены, например, из цистеина или гомоцистеина (Mosher J., J. Org. Chem. 23, 1257(1958).

Сульфонилхлориды формулы V, в которой m=1, X=NR1 (R1=H) и R2 является таким, как описано в формуле I, удобно получить окислительным хлорированием соединений формулы Va, в которой R2 является таким, как описано в формуле I (Griffith О., J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591)

(б) Соединения формулы I, в которой Y1 и Y2 каждый представляет собой О, Z представляет собой S, а Х и R5 являются такими, как определено в формуле I, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VI, в которой К представляет собой уходящую группу (например, хлоридный или сульфонатный эфир), и R5 является таким, как описано в формуле I

с соединением формулы VII, в которой G представляет собой сульфгидрильную группу (SH), Х и m такие, как определено в формуле I. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как диэтилизопропиламин или карбонат цезия, и в присутствии подходящего растворителя, например ДМФ.

Альтернативно соединения по способу (б) могут быть получены так же, как в способе (б), взаимодействием соединений формулы VI и VII, но где К в соединении VI представляет собой сульфгидрильную (SH) или гидроксильную группу, а G в формуле VII представляет собой уходящую группу.

(в) Соединения формулы I, в которой Y1 и Y2 каждый представляет собой О, Z представляет собой SO₂ или S(O), а X, А и R5 являются такими, как определено в формуле I, могут быть получены окислением конечных продуктов, описанных под способом (б), и в которых Z представляет собой S, окисляющими агентами, такими как пероксидные реагенты, предпочтительно мета-хлоропербензойная кислота или оксон.

(г) Соединения формулы I, в которой Y1 и Y2 каждый представляет собой О, Х представляет собой NR1 (R1=H), m равно 1, a R2, R3, R4, R5 являются такими, как определено в формуле I, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XI, в которой R2, R3, R4, R5 и А являются такими, как определено в формуле I

с аммонийными и цианидными солями в протонных растворителях, предпочтительно в присутствии избытка карбоната аммония и цианида калия, в этаноле в запаянном сосуде при 40-80°С в течение 4-24 часов.

Кетоны формулы XI удобно получать обработкой сульфонамидов формулы XII, в которой R3 представляет собой Н, а R5 является таким, как описано в формуле I, избытком сильного основания, а затем обработкой эфирами формулы XIII, в которой R представляет собой алкильный или арильный остаток, а R2 является таким, как описано для формулы I, в апротонных растворителях. Предпочтительными условиями являются 2-3 эквивалента литиевых оснований, таких как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазан лития или бутиллитий, в сухих эфирных растворителях, таких как тетрагидрофуран.

Кетоны формулы XI, в которой R3 и R4 каждый представляет собой алкил или образуют кольцо, R5 представляет собой арил или гетероарил и R2 представляет собой алкил или арил, можно также получать обработкой сульфинатов формулы XIV, в которой R5 представляет собой арил или гетероарил, как описано в формуле I, основанием, таким как бромид тетрабутиламмония, и кетоном формулы XV, в которой R2 представляет собой алкил или арил (Crandall et al. J. Org. Chem. 1985, (8) 50, 1327-1329). Затем R3 и R4 вводят путем взаимодействия с алкилгалогенидами или алкилдигалогенидами. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, и в присутствии подходящего растворителя, например ДМФ или ДМСО, при 50-100°С.

Соединения по изобретению можно оценить, например, в следующих анализах.

Анализы выделенного фермента

Семейство матриксных металлопротеиназ, включая, например, ММР12, ММР13

Каталитический домен рекомбинантной человеческой ММР12 можно экспрессировать и очистить, как описано Parkar A. A. et al. (2000), Protein Expression and Purification, 20: 152. Этот очищенный фермент можно использовать для мониторинга ингибиторов активности следующим образом: ММР12 (конечная концентрация 50 нг/мл) инкубируют в течение 30 минут при КТ (комнатной температуре) в аналитическом буфере (0,1 М Трис-HCl, рН 7,3, содержащий 0,1 M NaCl, 20 мМ CaCl₂, 0,040 мМ ZnCl и 0,05% (мас./об.) Brij 35), используя синтетический субстрат Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH₂, в присутствии или в отсутствие ингибиторов. Активность определяют путем измерения флуоресценции при λех 328 нм и λem 393 нм. Процент ингибирования вычисляют следующим образом: % ингибирования равен [флуоресценция_{плюс ингибитор} - флуоресценция_фон], деленое на [флуоресценция_{минус ингибитор} - флуоресценция_фон].

Рекомбинантную человеческую proMMP13 можно экспрессировать и очистить, как описано Knauper et al. [V. Knauper et al. (1996), The Biochemical Journal 271: 1544-1550 (1996)]. Этот очищенный фермент можно использовать для мониторинга ингибиторов активности следующим образом: очищенную proMMP13 активируют, используя 1 мМ аминофенилмеркуровую кислоту (АРМА, amino phenyl mercuric acid), 20 часов при 21°С; активированную ММР13 (11,25 нг на анализ) инкубируют в течение 4-5 часов при 35°С в аналитическом буфере (0,1 М Трис-HCl, рН 7,5, содержащий 0,1 М NaCl, 20 мМ CaCl₂, 0,02 мМ ZnCl и 0,05% (мас./об.) Brij 35), используя синтетический субстрат 7-(метоксикумарин-4-ил)ацетил. Pro.Leu.Gly.Leu. N-3-(2,4-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил.Ala.Arg.NH₂, в присутствии или в отсутствие ингибиторов. Активность определяют путем измерения флуоресценции при λех 328 нм и λem 393 нм. Процент ингибирования вычисляют следующим образом: % ингибирования равен [флуоресценция_{плюс ингибитор} - флуоресценция_фон], деленое на [флуоресценция_{минус ингибитор} - флуоресценция_фон].

Аналогичный протокол можно использовать для других экспрессированных и очищенных proMMP, используя условия субстратов и буферов, оптимальные для конкретной ММР, например, как описано в С. Graham Knight et al. (1992), FEBS Lett. 296 (3): 263-266.

Семейство адамализинов, включая, например, TNF-конвертазу

Способность соединений ингибировть фермент proTNFα-конвертазу можно оценить, используя анализ частично очищенного выделенного фермента, который получают из мембран ТНР-1, как описано К. М. Mohler et al. (1994), Nature 370: 218-220. Активность этого очищенного фермента и его ингибирование определяют путем инкубации этого частично очищенного фермента в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений с использованием субстрата 4',5'-диметокси-флуоресцеинил-Ser.Pro.Leu.Ala. Gln.Ala.Val.Arg.Ser. Ser.Ser.Arg. Cys.(4-(3-сукцинимид-1-ил)-флуоресцеин)-NH₂ в аналитическом буфере (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, содержащий 0,1% (мас./об.) Тритон-Х-100 и 2 мМ CaCl₂) при 26°С в течение 18 часов. Количество ингибирования определяют так же, как для ММР13, за исключением того, что используют λех 490 нм и λem 530 нм. Субстрат синтезировали следующим образом. Пептидную часть субстрата собирали на смоле Fmoc-NH-Rink-MBHA-полистирол либо вручную, либо на автоматическом синтезаторе пептидов стандартными способами, включающими в себя использование Fmoc-аминокислот и O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (HBTU) в качестве агента сочетания с по меньшей мере 4- или 5-кратным избытком Fmoc-аминокислоты и HBTU. Ser¹ и Pro² связывали двойной связью. Использовали следующую стратегию защиты боковой цепи: Ser¹(But), Gln⁵(Trityl), Arg^8,12(Pmc или Pbf), Ser^9,10,11(Trityl), Cys¹³(Trityl). После сборки N-концевую Fmoc-защитную группу удаляли путем обработки Fmoc-пептидил-смолой в ДМФ. Полученную таким образом аминопептидил-смолу ацилировали путем обработки в течение 1,5-2 ч при 70°С 1,5-2 эквивалентами 4',5'-диметокси-флуоресцеин-4(5)-карбоновой кислоты [Khanna & Ullman (1980), Anal. Biochem. 108: 156-161], которую предварительно активировали диизопропилкарбодиимидом и 1-гидроксибензотриазолом в ДМФ]. Затем одновременно удаляли защиту с этого диметоксифлуоресцеинил-пептида и отщепляли его от смолы путем обработки трифторуксусной кислотой, содержащей по 5% воды и триэтилсилана. Диметоксифлуоресцеинил-пептид выделяли упариванием, растиранием с диэтиловым эфиром и фильтрованием. Этот выделенный пептид подвергали взаимодействию с 4-(N-малеимидо)флуоресцеином в ДМФ, содержащем диизопропилэтиламин, продукт очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой и, наконец, выделяли из водной уксусной кислоты лиофилизацией. Характеристики продукта определяли с помощью MALDI-TOF MS (времяпролетного масс-спектрометра с лазерной ионизацией путем десорбции из матрицы) и аминокислотного анализа.

Природные субстраты

Активность соединений по изобретению как ингибиторов разрушения аггрекана можно проанализировать с использованием методов, основанных, например, на сведениях Е.С. Arner et al. (1998), Osteoarthritis and Cartilage 6: 214-228 (1999), Journal of Biological Chemistry, 274 (10), 6594-6601, и антителах, описанных там. Способность соединений действовать в качестве ингибиторов против коллагеназ может быть определена, как описано Т. Cawston and A. Barrett (1979), Anal. Biochem. 99: 340-345.

Ингибирование активности металлопротеиназ в основанном на клетках/тканях тесте на способность агента ингибировать мембранные шеддазы, такие как TNF-конвертаза

Способность соединений по данному изобретению ингибировать клеточный процессинг продуцирования TNFα можно оценить на клетках ТНР-1, используя ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) для обнаружения высвобожденного TNF, в сущности как описано К. М. Mohler et al. (1994), Nature 370: 218-220. Подобным образом процессинг, или шеддинг, других мембранных молекул, таких как молекулы, описанные в N. М. Hooper et al. (1997), Biochem. J. 321: 265-279, можно протестировать, используя соответствующие клеточные линии и подходящие антитела для обнаружения шеддированного белка.

Тест на способность агента ингибировать клеточную инвазию

Способность соединений по данному изобретению ингибировать миграцию клеток в анализе на инвазию можно определить, как описано в А. Albini et al. (1987), Cancer Research 47: 3239-3245.

Тест на способность агента ингибировать активность TNF-шеддазы цельной крови

Способность соединений по данному изобретению ингибировать продуцирование TNFα оценивают в анализе на цельной крови человека, где LPS (липополисахарид) используют для стимуляции высвобождения TNFα. Гепаринизированную (100 ед/мл) кровь человека, полученную от добровольцев, разбавляют 1:5 средой (RPMI1640 + бикарбонат, пенициллин, стрептомицин и глутамин) и инкубируют (160 мкл) с 20 мкл тестируемого соединения (три повтора) в ДМСО или в подходящем носителе в течение 30 мин при 37°С в увлажненном (5% CO₂/95% воздух) инкубаторе, после чего добавляют 20 мкл LPS (E.coli. 0111:B4; конечная концентрация 10 мкг/мл). Каждый анализ включает в себя контроли разбавленной крови, инкубируемой только со средой (6 лунок/планшет) или с известным ингибитором TNFα в качестве стандарта. Затем планшеты инкубируют в течение 6 часов при 37°С (увлажненный инкубатор), центрифугируют (2000 об/мин в течение 10 мин; 4°С), собирают плазму (50-100 мкл) и хранят в 96-луночных планшетах при -70°С до последующего анализа на концентрацию TNFα с помощью ELISA.

Тест на способность агента ингибировать разрушение хряща in vitro

Способность соединений по данному изобретению ингибировать разрушение аггреканового или коллагенового компонентов хряща можно оценить, в частности, как описано в К. М. Bottomley et al. (1997), Biochem. J. 323: 483-488.

Фармакодинамический тест

Для оценки свойств клиренса и биодоступности соединений по данному изобретению применяют ex vivo фармакодинамический тест, в котором используют вышеописанные анализы синтетического субстрата или, альтернативно, ВЭЖХ или масс-спектрометрический анализ. Этот тест является общим тестом, который можно использовать для оценки скорости клиренса соединений у различных видов. Животным (например, крысам, мартышкам) внутривенно или перорально вводят дозу растворимого препарата соединения (такого как 20% мас./об. ДМСО, 60% мас./об. PEG400) и в последующие моменты времени (например 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 минут) из подходящего сосуда забирают образцы крови в 10 ед. гепарина. Плазматические фракции получают, осуществляя центрифугирование, и плазматические белки осаждают ацетонитрилом (конечная концентрация 80% мас./об.). После 30 мин при -20°С плазматические белки осаждают центрифугированием, а надосадочную фракцию выпаривают до сухости, используя скоростной вакуумный насос Savant. Осадок перерастворяют в аналитическом буфере, после чего анализируют на содержание соединения, используя анализ синтетического субстрата. Кратко, для оцениваемого соединения строят кривую концентрация соединения-ответ. Серийные разведения перерастворенных плазматических экстрактов оценивают на активность, и количество соединения, присутствующего в исходном образце плазмы, вычисляют, используя кривую концентрация-ответ с учетом коэффициента разведения суммарной плазмы.

Оценка in vivo

Тест на способность соединения действовать в качестве анти-TNF агента

Способность соединений по данному изобретению как ингибиторов TNFα оценивают у крыс. Кратко, группам самцов крыс Wistar Alderley Park (АР) (180-210 г) вводят соединение (6 крыс) или носитель для лекарства (10 крыс) подходящим путем, например пероральным (по), внутрибрюшинным (вб), подкожным (пк). Через 90 минут крыс умерщвляют, поднимая концентрацию CO₂, и забирают кровь из задней полой вены в 5 ед. гепарина натрия/мл крови. Образцы крови сразу помещают на лед и центрифугируют при 2000 об/мин в течение 10 мин при 4°С, собранную плазму замораживают при -20°С для последующего анализа воздействия LPS-стимулированной человеческой крови на продуцирование TNFα. Образцы плазмы крыс оттаивают и по 175 мкл каждого образца добавляют по схеме серийного формата в 96-луночный планшет. Затем в каждую лунку добавляют по 50 мкл гепаринизированной человеческой крови, смешивают и инкубируют планшет в течение 30 мин при 37°С (увлажненный инкубатор). В лунки добавляют LPS (25 мкл; конечная концентрация 10 мкг/мл) и инкубацию продолжают в течение следующих 5,5 часов. Контрольные лунки инкубируют с 25 мкл только среды. Затем планшеты центрифугируют в течение 10 мин при 2000 об/мин, по 200 мкл супернатантов переносят в 96-луночный планшет и замораживают при -20°С для последующего анализа на концентрацию TNF с помощью ELISA.

Специализированная компьютерная программа анализирует данные и вычисляет для каждого соединения/дозы

Тест на активность соединения как противоартритного агента

Активность соединения как противоартритного агента тестируют на индуцированном коллагеном артрите (CIA, collagen-induced arthritis), как определено D. Е. Trentham et al. (1977), J. Exp. Med. 146: 857. В данной модели растворимый в кислоте нативный коллаген типа II вызывает полиартрит у крыс при введении в неполном адъюванте Фрейнда. Подобные условия можно использовать для индуцирования артрита у мышей и приматов.

Тест на активность соединения как противоракового агента

Активность соединения как противоракового агента можно оценить, в сущности как описано в I. J. Fidler (1978), Methods in Cancer Research 15: 399-439, используя, например, клеточную линию В16 (описана в В. Hibner et at., Abstract 283 p75 10^th NCl-EORTC Symposium, Amsterdam June 16-19 (1998).

Тест на активность соединения как противоэмфиземного агента

Активность соединения как противоэмфиземного агента можно оценить, в сущности как описано в Hautamaki et al. (1997), Science 277: 2002.

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами.

Общие аналитические методы. Спектры ¹H-ЯМР записывали на приборах либо Varian ^Unity Inova 400 МГц, либо Varian Mercury-VX 300 МГц. В качестве внутренних стандартов использовали центральный пик растворителя хлороформ-d (δ_H 7,27 млн^-1), диметилсульфоксид-d₆ (δ_H 2,50 млн^-1) или метанол-d₄ (δ_H 3,31 млн^-1). Масс-спектры низкого разрешения получали на системе Agilent 1100 LC-MS (ЖХ-МС, жидкостная хроматография-масс-спектроскопия), оснащенной камерой ионизации APCI (ХИАД, химическая ионизация при атмосферном давлении).

Пример 1

5-(2-{[4-(4'-Фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1-пиперазинил]сульфонил}этил)-2,4-имидазолидиндион

К раствору 1-(4-фторфенил)фенилпиперазина (0,125 мг, 0,48 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,5 ммоль) и 2-(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)-1-этансульфонилхлорид (0,113 мл, 0,48 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 18 ч, разбавляли ДХМ до 25 мл, экстрагировали 1 н. HCl (5 мл), насыщенным NaHCO₃ (5 мл) и высушивали, упаривали, кристаллизовали (EtOH-диоксан).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 446,9 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1.95m (1H); 2.1m (1,15H); 3.2m (13,3H); 4.1m (1H); 7.05d (2H); 7.25d (2,1Н); 7.65d (2,2H); 7.80d (1,8H), 8.0bs (NH).

Исходные вещества получали следующим образом.

2-(2,5-Диоксо-4-имидазолидинил)-1-этансульфонилхлорид

В суспензию 5-(2-{[2-(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)этил]дисульфанил}этил)-2,4-имидазолидиндиона (6,9 моль) в смеси 25 мл АсОН и 2 мл воды, энергично перемешиваемую в трехгорлой колбе с трубкой входа газа, термометром и коротким парциальным конденсатором горячего орошения, помещенную в ледяную баню, барботировали газообразный хлор в течение 15 мин (до полного растворения осадка) при максимальной температуре +5°С. Затем смесь перемешивали еще в течение 15 мин, упаривали до небольшого объема в вакууме (максимальная температура 30°С), растворяли в 50 мл дихлорметана, осторожно встряхивали с насыщенным NaHCO₃ (примерно 25 мл), затем с 10%-ным тиосульфатом натрия, высушивали, упаривали, кристаллизовали из ТГФ-гексана (Lora-Tamayo M. et al., 1968, An. Quim., 64(6): 591-606).

¹H ЯМР: δ 2.25m (1,1H); 2.65m (1,8H); 2.70m (1H); 4.55m (1H).

5-(2-{[2-(2,5-Диоксо-4-имидазолидинил)этил]дисульфанил}этил)-2,4-имидазолидиндион

Коммерчески доступный RS гомоцистин (0,18 моль) суспендировали в 25 мл воды и добавляли 1,5 г (0,2 моль) цианата калия. Эту смесь перемешивали при 100°С в течение 45 мин. Затем ей давали частично охладиться и сразу добавляли 10 мл 10%-ной HCl. Эту смесь снова перемешивали при 100°С в течение 50 мин. Ее помещали на ночь в холодильник, кристаллы отфильтровывали, а затем промывали водой и высушивали в вакууме.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 319,1 (МН⁺).

Полная обобщенная реакционная схема показана ниже:

Пример 2

(5R)-5-[(4-Фенил-1-пиперазинил)сульфонил]метил-2,4-имидазолидиндион

Соединение, указанное в заголовке, получали согласно схеме, показанной в примере 1. К раствору R-(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)метансульфонилхлорида (100 мг, 0,47 ммоль) в 2,5 мл ТГФ добавляли раствор 1-фенилпиперазина (85 мг, 0,52 ммоль) и сразу 65 мкл триэтиламина (0,52 ммоль) в 2,5 мл ТГФ шприцем. Эту смесь перемешивали в течение 3 ч, выпавший в осадок триэтиламмонийхлорид отфильтровывали, промывали двумя небольшими порциями ТГФ, упаривали и перекристаллизовали из EtOH и небольшого количества АсОН.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 339,1 (МН⁺).

¹H ЯМР, δ: 2.5m (2H); 3.1bs (6,5H); 3.3m (2,5H); 4.55m (1H); 6.8t (1H); 6.9d (1,88Н); 7.2t (2,05H); 9.1bs (1,7H).

Исходные вещества получили следующим образом.

R-(2,5-Диоксо-4-имидазолидинил)метансульфонилхлорид

В суспензию R-5-({[(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)метил]дисульфанил}метил)-2,4-имидазолидиндиона (6,9 моль) в смеси 25 мл АсОН и 2 мл воды, энергично перемешиваемой в трехгорлой колбе с трубкой входа газа, термометром и коротким парциальным конденсатором горячего орошения, помещенной в ледяную баню, барботировали газообразный хлор в течение 15 мин (до полного растворения осадка) при максимальной температуре +5°С. Затем смесь перемешивали еще в течение 15 мин, упаривали до небольшого объема в вакууме (максимальная температура 30°С), растворяли в 50 мл дихлорметана, осторожно встряхивали с насыщенным NaHCO₃ (примерно 25 мл), затем с 10%-ным тиосульфатом натрия, высушивали, упаривали, кристаллизовали из ТГФ-гексана (Lora-Tamayo M. et al., 1968, An. Quim., 64(6): 591-606).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3.21m (1,1H); 3.3m (0,7H); 4.65m (1H).

R-5-({[(2,5-Диоксо-4-имидазолидинил)метил]дисульфанил}метил)-2,4-имидазолидиндион

Коммерчески доступный R цистин (0,18 моль) суспендировали в 25 мл воды и добавляли 1,5 г (0,2 моль) цианата калия, и эту смесь перемешивали при 100°С в течение 45 мин. Затем ей давали возможность частично охладиться и сразу добавляли 10 мл 10%-ной HCl, и эту смесь снова перемешивали при 100°С в течение 50 мин. Ее помещали на ночь в холодильник, кристаллы отфильтровывали, а затем промывали водой и высушивали в вакууме.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 291 (MH⁺).

Пример 3

(5S)-5-[(4-Фенил-1-пиперазинил)сульфонил]метил-2,4-имидазолидиндион

Соединение, указанное в заголовке, получали по схеме, показанной в примере 1. К раствору S-(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)метансульфонилхлорида (100 мг, 0,47 ммоль) в 2,5 мл ТГФ добавляли раствор 1-фенилпиперазина (85 мг, 0,52 ммоль) и сразу 65 мкл триэтиламина (0,52 ммоль) в 2,5 мл ТГФ шприцем. Эту смесь перемешивали в течение 3 ч, выпавший в осадок триэтиламмонийхлорид отфильтровывали, промывали двумя небольшими порциями ТГФ, упаривали и перекристаллизовывали из EtOH и небольшого количества АсОН.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 339,1 (MH⁺).

¹H ЯМР δ: 2.5m (2H); 3.1bs (6,5H); 3.3m (2,5H); 4.55m (1H); 6.8t (1H); 6.9d (1,88H); 7.2t (2,05H); 9.1bs (1,7H).

Исходные вещества получили следующим образом.

S-(2,5-Диоксо-4-имидазолидинил)метансульфонилхлорид

В суспензию S-5-({[(2,5-диоксо-4-имидазолидинил)метил]дисульфанил}метил)-2,4-имидазолидиндиона (6,9 моль) в смеси 25 мл АсОН и 2 мл воды, энергично перемешиваемую в трехгорлой колбе с трубкой входа газа, термометром и коротким парциальным конденсатором горячего орошения, помещенную в ледяную баню, барботировали газообразный хлор в течение 15 мин (до полного растворения осадка) при максимальной температуре +5°С. Затем эту смесь перемешивали еще в течение 15 мин, упаривали до небольшого объема в вакууме (максимальная температура 30°С), растворяли в 50 мл дихлорметана, осторожно встряхивали с насыщенным NaHCO₃ (примерно 25 мл), затем с 10%-ным тиосульфатом натрия, высушивали, упаривали, кристаллизовали из ТГФ-гексана (Lora-Tamayo M. et at., 1968, An. Quim., 64(6): 591-606).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 3.2m (0,9H); 3.35m (0,9H); 4.50m (1H).

S-5-({[(2,5-Диоксо-4-имидазолидинил)метил]дисульфанил}метил)-2,4-имидазолидиндион

Коммерчески доступный S цистин (0,18 моль) суспендировали в 25 мл воды и добавляли 1,5 г (0,2 моль) цианата калия, и эту смесь перемешивали при 100°С в течение 45 мин. Затем ей давали возможность частично охладиться и сразу добавляли 10 мл 10%-ной HCl, и эту смесь снова перемешивали при 100°С в течение 50 мин. Ее помещали на ночь в холодильник, кристаллы отфильтровывали, а затем промывали водой и высушивали в вакууме.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 291,1 (МН⁺).

Пример 4

(R)-5-(([4-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1-пиперазинил]сульфонил)метил)-2,4-имидазолидиндион

[(R)-2,5-Диоксоимидазолидинил]метансульфонилхлорид (0,0127 г, 0,060 ммоль), 1-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазин (0,0154 г, 0,060 ммоль), триэтиламин (0,0084 мл, 0,060 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (0,70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли полистиролметилизоцианат (0,025 г, 0,030 ммоль) и эту смесь встряхивали в течение ночи. Белую суспензию осторожно переносили в круглодонную колбу, смолу промывали тетрагидрофураном (2×1 мл) и промывки переносили в общий объем суспензии. Растворитель упаривали, белое твердое вещество суспендировали в воде (5 мл), собирали на фильтре, промывали водой (2×1 мл), отсасывали воду и высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением примерно 0,010 г соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 434 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10.8 (1Н, bs); 7.98 (1Н, d, J=2 Гц); 7.63 (2Н, dd, J₁=5 Гц, J₂=9 Гц); 7.53 (2Н, d, J=9 Гц); 7.23 (2Н, t, J=9 Гц); 7.05 (2Н, d, J=9 Гц); 4.45 (1Н, ddd, J₁=2 Гц, J₂=4 Гц, J₃=6 Гц); 3.51 (1Н, dd, J₁=15 Гц, J₂=7 Гц); 3.44 (1Н, dd, J₁=15 Гц, J₂=4 Гц); 3.35-3.25 (8Н, m's; скрыт сигналом воды) млн^-1.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 173.7, 161.3 (d, J=243 Гц), 157.3, 149.8, 136.4 (d, J=3 Гц), 130.1, 127.7 (d, J=8 Гц), 127.2, 116.2, 115.5 (d, J=21 Гц), 53.4, 49.4, 48.0, 44.9.

Исходные вещества получали следующим образом.

[(R)-2,5-Диоксоимидазолидинил]метансульфонилхлорид получали согласно Mosher et al., 1958, J. Org. Chem. 23: 1257.

1-(4'-Фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазин

4-Бром-4'-фторбифенил (4,46 г, 17,8 ммоль), N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (3,97 г, 21,3 ммоль), трет-бутилат натрия (2,39 г, 24,9 ммоль), рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (rac-BINAP) (0,082 г, 0,131 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (0,041 г, 0,045 ммоль) и сухой толуол (45 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение шести часов. Теплую смесь фильтровали, твердые вещества дважды промывали теплым толуолом и фильтрат концентрировали в вакууме с получением оранжево-красного сырого продукта, который перемешивали с диэтиловым эфиром (50 мл) в течение двух часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшими объемами эфира и высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением 5,57 г (выход 88%) трет-бутил-4-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1-пиперазинкарбоксилата. Этот продукт (5,52 г, 15,5 ммоль) растворяли в диоксане (150 мл) и перемешивали с 4 М соляной кислотой (8,1 мл) при КТ в течение ночи. Добавляли концентрированную соляную кислоту (3,0 мл) и перемешивание продолжали при 45°С в течение 1,5 часов и при 60°С в течение 1 часа. Этот раствор концентрировали до сухости и твердое вещество растирали с эфиром (100 мл), фильтровали, промывали небольшими объемами эфира и высушивали в вакууме при 45°С в течение двух часов с получением 5,26 г (выход 103%) дигидрохлорида 1-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазина в виде светло-желтой соли.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 257 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9.40 (2Н, bs); 7.64 (2Н, dd, J₁=6 Гц, J₂=9 Гц); 7.55 (2Н, d, J=9 Гц); 7.24 (2Н, t, J=9 Гц); 7.07 (2Н, d, J=9 Гц); 3.46-3.41 (4Н, m); 3.25-3.17 (4H, m).

Эту соль обрабатывали водным раствором гидроксида натрия и основание переносили в дихлорметан. Сушка с использованием Na₂SO₄, фильтрование и концентрирование органической фазы привели к получению соединения, указанного в заголовке, в виде грязно-белого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7.61 (2Н, dd, J₁=6 Гц, J₂=9 Гц); 7.49 (2Н, d, J=9 Гц); 7.22 (2Н, t, J=9 Гц); 6.98 (2Н, d, J=9 Гц); 3.10-3.06 (4Н, m); 2.86-2.81 (4Н, m).

Пример 5

Используя методику, аналогичную описанной в примере 4, [(4R)-2,5-диоксоимидазолидинил]метансульфонилхлорид подвергали взаимодействию с соответствующим первичным или вторичным амином с получением соединений, перечисленных ниже. Все используемые амины коммерчески доступны.

Ниже в таблице 1 приведена группа "Амин" для каждого соединения указанной выше структуры.

Таблица 1

М.м. 353,40М.м. 355,39m/z 354 (МН+)m/z 356 (MH+)М.м. 357,36М.м. 421,52m/z 358 (MH+)m/z 422 (MH+)М.м. 422,29М.м. 433,49m/z 423 (MH+)m/z 434 (MH+) М.м. 473,91 m/z 438 (MH+) 

Пример 6

(S)-5-(([4-(4'-Фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-1-пиперазинил]сульфонил)метил)-2,4-имидазолидиндион

[(S)-2,5-Диоксоимидазолидинил]метансульфонилхлорид (0,0127 г, 0,060 ммоль), 1-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазин (0,0154 г, 0,060 ммоль), триэтиламин (0,0084 мл, 0,060 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (0,70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли полистиролметилизоцианат (0,025 г, 0,030 ммоль) и эту смесь встряхивали в течение ночи. Белую суспензию аккуратно переносили в круглодонную колбу, смолу промывали тетрагидрофураном (2×1 мл) и промывки переносили в общий объем суспензии. Растворитель упаривали, белое твердое вещество суспендировали в воде (5 мл), собирали на фильтре, промывали водой (2×1 мл), отсасывали воду и высушивали в вакууме при 45°С в течение ночи с получением примерно 0,010 г соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 433 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10.8 (1Н, br s); 7.98 (1Н, d, J=2 Гц); 7.63 (2Н, dd, J₁=5 Гц, J₂=9 Гц); 7.53 (2Н, d, J=9 Гц); 7.23 (2Н, t, J=9 Гц); 7.05 (2Н, d, J=9 Гц); 4.45 (1Н, ddd, J₁=2 Гц, J₂=4 Гц, J₃=6 Гц); 3.51 (1Н, dd, J₁=15 Гц, J₂=7 Гц); 3.44 (1Н, dd, J₁=15 Гц, J₂=4 Гц); 3.35-3.25 (8Н, m's; скрыт сигналом воды).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 173.7, 161.3 (d, J=243 Гц), 157.3, 149.8, 136.4 (d, J=3 Гц), 130.1, 127.7 (d, J=8 Гц), 127.2, 116.2, 115.5 (d, J=21 Гц), 53.4, 49.4, 48.0, 44.9.

Исходные вещества получали следующим образом.

[(S)-2,5-Диоксоимидазолидинил]метансульфонилхлорид получали согласно Mosher et al., 1958, J. Org. Chem. 23: 1257.

1-(4'-Фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)пиперазин получали согласно примеру 4.

Пример 7

Используя методику, аналогичную описанной в примере 6, [(4S)-2,5-диоксоимидазолидинил]метансульфонилхлорид подвергали взаимодействию с соответствующим первичным или вторичным амином с получением соединений, перечисленных ниже. Все используемые амины коммерчески доступны.

Ниже в таблице 2 приведена группа "Амин" для каждого соединения указанной выше структуры.

Таблица 2

М.м. 353,40М.м. 355,39m/z 354(MH+)m/z 356(MH+)М.м. 357,36М.м. 421,52m/z 358 (МН+)m/z 422(MH+)М.м. 422,29М.м. 433,49m/z 423(MH+)m/z 434(MH+) М.м. 437,91 m/z 438(MH+) 

Пример 8

Синтезировали гидантоины следующей общей структуры (где Е представляет собой атом углерода или гетероатом):

Типичный путь синтеза

(5R,S)-5-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

Реагенты: a) MeSO₂Cl, ДХМ, 0°С, 2,5 ч; б) (1) LHMDS, ТГФ, 45 мин, (2) МеОАс, ТГФ, 40 мин; в) KCN, (NH₄)₂СО₃, 50% EtOH/Н₂О, 70°С, 17 ч.

Таблица 3

СУЛЬФОНИЛ-АМИДНЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯСтруктураАнализ ⁽¹⁾m/z 258 (МН+)m/z 291 (МН+)m/z 310(MH+)m/z 267 (MH+)m/z 259 (MH+)m/z 273 (MH+)m/z 243 (MH+)m/z 274 (MH+)⁽¹⁾ Данные ЯМР смотри в экспериментальной части

4-(4-Фторфенил)-1-метансульфонилиперидин

Гидрохлорид 4-(4-фторфенил)пиперидина (2,16 г, 10 ммоль) и диизопропилэтиламин (4,35 мл, 25 ммоль) растворяли в ДХМ (60 мл) и охлаждали в атмосфере азота на бане лед/вода. Метансульфонилхлорид (1,56 мл, 10,1 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли по каплям в течение 2 мин. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч на бане лед/вода. Реакционную смесь промывали разбавленной HCl (водн.), рН=2, Н₂O и 1М Na₂CO₃. Органическую фазу высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта, который перекристаллизовывали из ТГФ/н-гептана. Бесцветные кристаллы выделяли фильтрованием и высушивали в вакууме при 45°С.

Получили 1,96 г (выход 76%) соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 258 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7.31 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.80 (dt, 2H), 2.64 (m, 1Н), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).

5-Хлор-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)пиридин

Соединение, указанное в заголовке, получали, как описано в синтезе 4-(4-фторфенил)-1-метансульфонилпиперидина.

5-Хлор-2-(пиперидин-4-илокси)пиридин (2,13 г, 10 ммоль) (получение этого соединения осуществляли, как описано в WO 99-GB2801), диизопропилэтиламин (2,20 мл, 12,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,56 мл, 10,1 ммоль) дали 2,14 г (74%) соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 291 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.20 (d, 1Н), 7.81 (dd, 1Н), 6.87 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2Н), 3.15-3.06 (m, 2Н), 2.90 (s, 3Н), 2.04 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).

1-(Метилсульфонил)-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин

1-[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин (1,0 г, 4,3 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,9 мл, 5,4 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл). Добавляли молекулярные сита (4Å) и этот раствор охлаждали на бане лед/вода. Добавляли метансульфонилхлорид (0,9 мл, 12 ммоль), при этом образовалась суспензия, которую перемешивали в течение 15 мин. Реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры и через 1 ч эту реакционную смесь гасили добавлением 5%-ного КНСО₃. Растворители упаривали, а остаток растворяли между ДХМ и 5%-ным КНСО₃. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали ДХМ (1х). Объединенные органические фазы высушивали (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде желтоватого твердого вещества. Перекристаллизация (3х) из EtOAc/гептана привела к получению соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветных кристаллов.

Получили 1,06 г (выход 79%) соединения, указанного в заголовке.

Чистота более 95% (ВЭЖХ, 254 нм).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 310 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.44 (1H, bs), 7.85 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 3.77 (1H, bt), 3.20 (4Н, bt), 2.90 (3Н, s).

Нижеследующие соединения получали, как описано в синтезе 1-(метилсульфонил)-4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазина

6-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил

6-(1-Пиперазино)пиридин-3-карбонитрил (2,07 г, 11 ммоль), диизопропилэтиламин (2,4 мл, 13,8 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,86 мл, 11 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали 2,53 г (86%) соединения, указанного в заголовке.

Чистота более 95% (ЯМР).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 267 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.52 (1Н, dd), 7.90 (1Н, dd), 7.00 (1Н, d), 3.79 (4Н, brt), 3.19 (4H, bt), 2.90 (3H, s).

1-(4-Фторфенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин

1-(4-Фторфенил)пиперазин (1,98 г, 11 ммоль), диизопропилэтиламин (2,4 мл, 13,8 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,86 мл, 11 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали 2,46 г (86%) соединения, указанного в заголовке.

Чистота более 95% (ЯМР).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 259 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7.11-6.96 (4Н, m), 3.28-3.20 (4Н, m), 3.20-3.14 (4Н, m), 2.92 (3Н, s).

1-[(4-Фторфенил)метил]-4-(метилсульфонил)пиперазин

1-(4-Фторбензил)пиперазин (2,14 г, 11 ммоль), диизопропилэтиламин (2,4 мл, 13,8 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,86 мл, 11 ммоль) в ДХМ (20 мл) дали 1,97 г (65%) соединения, указанного в заголовке.

Чистота более 95% (ЯМР).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 273 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7.40-7.28 (2Н, m), 7.21-7.10 (2Н, m), 3.50 (2Н, bs), 3.10 (4Н, m), 2.87 (3Н, bs), 2.44 (4Н, m).

2-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин

Дигидрохлорид 1-(2-пиримидил)пиперазина (2,61 г, 11 ммоль) и диизопропилэтиламин (7,2 мл, 41,3 ммоль) перемешивали в ДХМ (20 мл) в течение 30 мин. Выпавшие в осадок соли удаляли фильтрованием, растворители упаривали, остаток повторно растворяли в ДХМ (20 мл). Добавляли диизопропилэтиламин (2,4 мл, 11 ммоль) и молекулярные сита 4Å, желтый раствор охлаждали на бане лед/вода и добавляли метансульфонилхлорид (0,86 мл, 11 ммоль). Полученный красный раствор перемешивали в течение 15 мин, этой реакционной смеси давали достичь комнатной температуры и через 1 ч эту реакционную смесь гасили добавлением 5%-ного КНСО₃. Растворители упаривали, а остаток растворяли между ДХМ и 5%-ным КНСО₃. Разделение было трудным из-за пенообразования. Водную фазу насыщали NaCl и доводили рН до 10-11. Экстрагировали EtOAc (3х). Объединенные органические фазы высушивали (К₂СО₃), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде красного твердого вещества. Перекристаллизация (3х) из EtOAc/гептана привела к получению соединения, указанного в заголовке, в виде красного порошка.

Получили 0,6 г (22%) соединения, указанного в заголовке.

Чистота более 95% (ЯМР).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 243 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.39 (2Н, а), 6.68 (1Н, t), 3.85 (4Н, bt), 3.17 (4Н, bt), 2.88 (3Н, s).

4-(4-Хлорфенил)-1-(метилсульфонил)пиперидин

Соединение, указанное в заголовке, получали, как описано в синтезе 4-(4-фторфенил)-1-метансульфонилпиперидина.

Гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)пиперидина (0,9 г, 3,9 ммоль), диизопропилэтиламин (1,7 мл, 9,7 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,33 мл, 4,3 ммоль) в ДХМ (30 мл) дали 0,82 г (78%) соединения, указанного в заголовке, после перекристаллизации из EtOAc/гептана.

Чистота более 95%.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 274 (MH⁺).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 1.83 (2Н, dd), 1.92-2.01 (2Н, m), 2.55-2.68 (1Н, m), 2.79 (2Н, dt), 2.85 (3Н, s), 3.97 (2Н, d), 7.16 (2Н, d), 7.32 (2Н, d).

Таблица 4

ЭФИРНЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯСтруктураАнализm/z 195(MH+)¹H-ЯМРm/z 181 (MH+)m/z 158(MH+-boc)

Все остальные использованные эфиры коммерчески доступны или описаны ранее.

Этиловый эфир 4-пиримидин-2-илмасляной кислоты

2-Бромпиримидин (1,0 г, 6,3 ммоль) суспендировали в сухом ТГФ (8 мл). N₂ (газ) барботировали через эту суспензию в течение 5 мин. Добавляли Pd(СН₃CN)₂Cl₂ (8 мг, 0,03 ммоль) и PPh₃ (23,6 мг, 0,09 ммоль). В атмосфере N₂ добавляли 4-этокси-4-оксобутилцинкбромид (0,5 М/ТГФ) (15 мл, 7,5 ммоль) одной порцией. Полученный коричневый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли Н₂О (5 мл) и эту смесь перемешивали в течение 60 мин, после чего растворители выпаривали. Остаток перерастворяли в ДХМ (150 мл) и промывали 0,5 М тринатрийцитратом (100 мл), Н₂O (100 мл) и рассолом (100 мл), высушивали (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением 1,3 г оранжевого масла. Этот сырой продукт очищали на 70 г силикагеля Si-60, используя градиент от 100% гептана до 100% EtOAc в качестве элюента. Собирали содержащие продукт фракции и растворитель выпаривали с получением желтого масла. Чистоту согласно ЯМР более 95% считали достаточной. Получили 1,12 г (выход 92%) соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 195 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.67 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.18 (q,2H), 1.25 (t, 3Н).

Этиловый эфир 3-пиримидин-2-илпропионовой кислоты

2-Бромпиримидин (1,0 г, 6,3 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл) и через этот раствор барботировали азот. Добавляли Pd(MeCN)₂Cl₂ (8 мг, 0,03 ммоль) и PPh₃ (23,6 мг, 0,09 ммоль), а затем 3-этокси-3-оксопропилцинкбромид (15 мл, 7,5 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение нескольких суток. Сырой продукт очищали на диоксиде кремния смесью 3:1 гептан/EtOAc в качестве элюента с получением 0,60 г (52%) соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 181 (МН⁺).

трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

трет-Бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилат (3,6 г, 14 ммоль) и 10% Pd/C, увлажненного водой (0,8 г), смешивали в МеОН (75 мл) и перемешивали в атмосфере Н₂ (1 атм (101325 Па)) в течение 4 ч. Эту смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке (3,6 г, 99%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 158 (MH⁺-boc).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 4.07 (2Н, bs), 3.68 (3Н, s), 2.72 (2Н, t), 2.25 (2Н, d, J=7.1 Гц), 2.01-1.86 (1Н, m), 1.68 (2Н, d), 1.46 (9Н, s), 1.23-1.08 (2Н, m).

Таблица 5

КЕТОННЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
RER2АнализCHMem/z 300 (MH+)CHН-ЯМР, см. эксп. частьCHm/z 394 (MH+)CHm/z 406 (MH+)⁽¹⁾CHMem/z 333 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 423 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 427 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 439 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 347 (MH+)⁽¹⁾

RER2АнализCHm/z 361 (МН+)⁽¹⁾CHm/z 375 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 425(MH+)⁽¹⁾CHm/z 423 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 417 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 446(MH+)⁽¹⁾CHm/z 372 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 476 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 432 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 395 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 413 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 385 (MH+)⁽¹⁾CH-CHm/z 414 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 392 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 384 (MH+)⁽¹⁾

RER2АнализCHm/z 405(MH+)⁽¹⁾CHm/z 352 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 400 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 429 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 352 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 309 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 301 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 315 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 285 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 517 (MH+)⁽¹⁾⁽¹⁾ сырые продукты; данные ЯМР недоступны; вещество, используемое непосредственно на следующей стадии синтеза

1-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пропан-2-он

4-(4-Фторфенил)-1-метансульфонилпиперидин (100 мг, 0,39 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (3 мл) в защитной атмосфере азота. Добавляли бис(триметилсилил)амид лития в виде 1,0 М раствора в ТГФ (1,0 мл, 1,0 ммоль) одной порцией при комнатной температуре. Полученный желтый раствор перемешивали в течение 45 мин. Добавляли метилацетат (50 мг, 0,68 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (0,5 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили добавлением NH₄Cl (насыщенного) (2 мл). Эту смесь упаривали и полученное твердое вещество растворяли в смеси ДХМ и Н₂O. Органическую фазу отделяли и промывали рассолом, высушивали (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали на 20 г силикагеля Si-60, используя градиент от 100% гептана до 50% EtOAc, при этом использовали поток 20 мл/мин и использовали УФ 254 нм для обнаружения. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

Получили 70 мг (выход 59%).

ТСХ (Si-60; EtOAc : гептан (2:1)): R_f=0,65.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 300,1 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7.17 (m, 2H), 7.01 (m, 2Н), 4.02 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.94 (dt, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3Н), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).

Нижеследующие соединения получали, как описано в синтезе 1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пропан-2-она.

1-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]-4-фенилбутан-2-он

4-(4-Фторфенил)-1-метансульфонилпиперидин (100 мг, 0,39 ммоль), метил-3-фенилпропионат (112 мг, 0,68 ммоль) и бис(триметилсилил)амид лития 1,0 М/ТГФ (1,0 мл, 1,0 ммоль) дали 93 мг (61%) соединения, указанного в заголовке.

ТСХ (Si-60; EtOAc : гептан (2:1)): R_f=0,68.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7.30-7.10 (m, 7H), 6.99 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.83 (dt, 2H), 2.57 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).

1-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]-5-имидазолпентан-2-он

4-(4-Фторфенил)-1-метансульфонилпиперидин (100 мг, 0,39 ммоль), этиловый эфир 4-имидазол-1-илмасляной кислоты (127 мг, 0,70 ммоль) и бис(триметилсилил)амид лития 1,0 М/ТТФ (1,0 мл, 1,0 ммоль) дали 75 мг (48%) соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 394 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7.48 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 2.92 (dt, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.12 (q, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).

1-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]-5-пиримидин-2-илпентан-2-он

4-(4-Фторфенил)-1-метансульфонилпиперидин (150 мг, 0,39 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (3 мл) и охлаждали на смеси лед/рассол. Добавляли бис(триметилсилил)амид лития в виде 1,0 М раствора в ТГФ (1,5 мл, 1,5 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 40 мин. Добавляли этиловый эфир 4-пиримидин-2-илмасляной кислоты (169 мг, 0,87 ммоль) в ТГФ (0,5 мл), эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем давали ей возможность достичь комнатной температуры. Через 2 ч анализ ЖХ/МС реакционной смеси показал конверсию исходного вещества более 98%. Реакцию гасили добавлением насыщенного NH₄Cl (водного) (2 мл). Смесь упаривали и полученное твердое вещество растворяли в смеси ДХМ и 5% КНСО₃. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали один раз ДХМ. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением желтого масла. Это масло растворяли в EtOAc и добавляли изогексан до образования твердого вещества. Выпаривание растворителя привело к получению сырого продукта в виде желтого твердого вещества. Это вещество анализировали, используя только ЖХ/МС, и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Получили 234 мг сырого соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 406,1 (МН⁺).

Следующие соединения получили, как описано в синтезе 1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]-5-пиримидин-2-илпентан-2-она. Их получили в виде сырых продуктов и использовали без дальнейшей очистки.

1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]пропан-2-он

Начиная с 5-хлор-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)пиридина (150 мг, 0,51 ммоль), метилацетата (61 мг, 0,82 ммоль) и бис(триметилсилил)амида лития 1,0 М/ТГФ (1,3 мл, 1,3 ммоль), получили 161 мг сырого соединения, указанного в заголовке. Его использовали без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 333,1 (МН⁺).

1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]-4-фенил-бутан-2-он

Начиная с 5-хлор-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)пиридина (150 мг, 0,51 ммоль), метил-3-фенилпропионата (126 мг, 0,77 ммоль) и бис(триметилсилил)амида лития 1,0 М/ТГФ (1,3 мл, 1,3 ммоль), получили 258 мг сырого соединения, указанного в заголовке. Его использовали без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 423,2 (MH⁺).

1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]-5-имидазол-1-илпентан-2-он

Начиная с 5-хлор-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)пиридина (150 мг, 0,51 ммоль), этилового эфира 4-имидазол-1-илмасляной кислоты (140 мг, 0,77 ммоль) и бис(триметилсилил)амида лития 1,0 М/ТГФ (1,3 мл, 1,3 ммоль), получили 268 мг сырого соединения, указанного в заголовке. Его использовали без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 427,2 (MH⁺).

1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]-5-пиримидин-2-илпентан-2-он

Начиная с 5-хлор-2-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)пиридина (150 мг, 0,51 ммоль), этилового эфира 4-пиримидин-2-илмасляной кислоты (147 мг, 0,76 ммоль) и бис(триметилсилил)амида лития 1,0 М/ТГФ (1,3 мл, 1,3 ммоль), получили 244 мг сырого соединения, указанного в заголовке. Использовали без дальнейшей очистки.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 439,2 (МН⁺).

1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]бутан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 347 (МН⁺).

1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]пентан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 361 (МН⁺).

1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]-4-метилпентан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 375 (МН⁺).

1-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]-4-пиримидин-2-илбутан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 425 (МН⁺).

1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-3-(3-метилфенил)пропан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 423 (МН⁺).

1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-3-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 417 (MH⁺).

1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-5-морфолин-4-илпентан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 446 (MH⁺).

5-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-4-оксопентаннитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 372 (MH⁺).

1,1-Диметилэтил-5-({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-4-оксопентилкарбамат

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 476 (MH⁺).

1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-4-морфолин-4-илбутан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 432 (МН⁺).

2-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-1-фенилэтанон

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 395 (MH⁺).

2-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-1-(4-фторфенил)этанон

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 413 (MH⁺).

2-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)этанон

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 385 (MH⁺).

4-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)ацетил]бензамид

Данных нет

1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 414 (MH⁺).

1-{[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}-4-пиримидин-2-илбутан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 392 (МН⁺).

1-{[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}-3-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 384 (MH⁺).

4-({[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}ацетил)бензамид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 405 (MH⁺).

2-{[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}-1-(1Н-имидазол-4-ил)этанон

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 352 (MH⁺).

1-{[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}-3-тетрагидро-2Н-пиран-4-илпропан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 400 (MH⁺).

1-{[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}-5-морфолин-4-илпентан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 429 (MH⁺).

1-({4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)пропан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 352,1 (MH⁺).

6-{4-[(2-Оксопропил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пиридин-3-карбонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 309,1 (MH⁺).

1-{[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}пропан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 301,1 (MH⁺).

1-({4-[(4-Фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}сульфонил)пропан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 315,1 (MH⁺).

1-[(4-Пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)сульфонил]пропан-2-он

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 285,1 (MH⁺).

1,1-Диметилэтил-4-[3-({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-2-оксопропил]пиперидин-1-карбоксилат

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 517 (MH⁺).

Таблица 6

ГИДАНТОИНЫ ФОРМУЛЫ I
RER2АнализCHMem/z 370 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 460 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 464(MH+)⁽¹⁾CHm/z 476 (МН+)⁽¹⁾CHMem/z 403 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 493 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 497 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 509 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 417 (МН+)⁽¹⁾CHm/z 431 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 445 (МН+)⁽¹⁾

RЕR2АнализCHm/z 495 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 493 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 487 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 517 (МН+)⁽¹⁾CHm/z 442 (МН+)⁽¹⁾CHm/z 547,490 (МН+), - tBu⁽¹⁾CHm/z 502 (МН+)⁽²⁾CHm/z 465 (МН+)⁽²⁾CHm/z 483 (МН+)⁽²⁾CHm/z 455 (МН+)⁽²⁾CHm/z 508 (МН+)⁽²⁾CHm/z 484 (МН+)⁽²⁾CHm/z 462 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 454 (MH+)⁽¹⁾

RER2АнализCHm/z 475 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 422 (МН+)⁽²⁾CHm/z 470 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 499 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 422 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 379 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 371 (MH+)⁽¹⁾NMem/z 385 (МН+)⁽¹⁾NMem/z 355 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 446 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 472 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 403 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 466 (MH+)⁽¹⁾CHm/z 530 (MH+-boc)⁽¹⁾

RЕR2АнализСНm/z 486 (MH+-boc)⁽¹⁾CHm/z 524 (МН+)⁽¹⁾⁽¹⁾ ЯМР доступен, смотри экспериментальную часть.
⁽²⁾ Не очищенное

(5R,S)-5-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

Кетон 1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]пропан-2-он (68 мг, 0,23 ммоль), KCN (30 мг, 0,46 ммоль) и (NH₄)₂СО₃ (111 мг, 1,16 ммоль) суспендировали в 50% EtOH/Н₂O (8 мл) в герметичной пробирке на 22 мл и нагревали до 70°С. Образовался раствор. Смесь перемешивали при 70°С в течение 17 ч. В пробирке образовалось твердое вещество. Смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали, остаток суспендировали в воде и доводили рН до 6, используя 1,0 М HCl, и осажденный продукт выделяли фильтрованием и промывали водой. Водную фазу насыщали NaCl и экстрагировали MeCN. Твердое вещество и MeCN растворы объединяли и упаривали. Сырой продукт очищали, используя полупрепаративную систему ВЭЖХ и колонку С-18 с MeCN/H₂O+0,1% ТФУ (трифторуксусная кислота) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель удаляли выпариванием с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

Получили 53 мг (выход 62%).

Чистота согласно ЯМР более 98%.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 370,0 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.34 (s, 3H).

(5R,S)-5-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-фенетилимидазолидин-2,4-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали, как описано в синтезе (5R,S)-5-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона. 1-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]-4-фенилбутан-2-он (93 мг, 0,24 ммоль), KCN (40 мг, 0,61 ммоль) и (NH₄)₂СО₃ (117 мг, 1,22 ммоль) дали 37 мг (33%) соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 460,1 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.87 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.15 (m, 5H), 3.63 (m, 2Н), 3.56 (d, 1H), 3.41 (d, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.92 (bt, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).

(5R,S)-5-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-(3-имидазол-1-илпропил)имидазолидин-2,4-дион

1-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]-5-имидазолбутан-2-он (75 мг, 0,19 ммоль), KCN (30 мг, 0,46 ммоль) и (NH₄)₂СО₃ (91 мг, 0,95 ммоль) растворяли в EtOH/Н₂O (1/1) (10 мл) в герметичной пробирке на 22 мл и перемешивали в течение 17,5 ч при 70°С. Добавляли еще порцию KCN (40 мг, 0,61 ммоль) и (NH₄)₂СО₃ (250 мг, 2,60 ммоль) и эту смесь перемешивали при 70°С в течение следующих 16 ч. Растворитель выпаривали, остаточное вещество суспендировали в Н₂О, выпавший в осадок сырой продукт выделяли фильтрованием и очищали, используя полупрепаративную систему ВЭЖХ и колонку С-18 с MeCN/Н₂O+0,1% ТФУ в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпариванием удаляли MeCN. Кислотную водную фазу подщелачивали до рН=8-9, используя 5%-ный КНСО₃, и выпавший в осадок продукт экстрагировали, используя EtOAc. Органическую фазу высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

Получили 60 мг (выход 68%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 464,2 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.75 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 3Н), 6.88 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.86-1.50 (m, 8H).

(5R,S)-5-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион

Сырой 1-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонил]-5-пиримидин-2-илпентан-2-он (234 мг, макс. 0,58 ммоль), KCN (151 мг, 2,3 ммоль) и (NH₄)₂СО₃ (557 мг, 5,8 ммоль) суспендировали в EtOH/Н₂О (1/1) (26 мл) в герметичной пробирке на 40 мл. Смесь нагревали до 70°С и полученный в результате желтый раствор перемешивали в течение 16 ч. ЖХ-МС анализ показал, что осталось 15% непрореагировавшего кетона. Добавляли еще порцию KCN (65 мг, 1 ммоль) и (NH₄)₂СО₃ (245 мг, 2,55 ммоль) и эту смесь нагревали до 70°С в течение еще 16 ч. Растворитель удаляли выпариванием и остаток обрабатывали Н₂O (25 мл). Выпавший в осадок сырой продукт выделяли фильтрованием и очищали, используя полупрепаративную систему ВЭЖХ и колонку С-18 с MeCN/Н₂O+0,1% ТФУ в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпариванием удаляли MeCN. Кислотную водную фазу подщелачивали до рН=8-9, используя 5%-ный КНСО₃. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в эксикаторе при пониженном давлении при 40°С в течение ночи. Таким образом получили соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества. Чистота согласно ЯМР более 98%.

Получили 120 мг (выход 43%, 2 стадии).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 476,2 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.77 (s, 1Н), 8.72 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3Н), 7.15-7.09 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.34 (d, 1H), 2.92-2.80 (m, 4H), 2.62 (m, 1 Н), 1.86-1.54 (m, 8H).

Следующие соединения были получены, как описано в синтезе (5R,S)-5-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-диона.

(5R,S)-5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

Очистка не требовалась. После упаривания реакционной смеси и добавления воды выпавший в осадок продукт имел достаточную чистоту - более 98% согласно ВЭЖХ (220 нм, 254 нм) и ЯМР. Получили 147 мг (выход 71%, 2 стадии) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 403,1 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H+Н₂O), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.33 (s, 3Н).

(5S)-5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион и (5R)-5-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

Соответствующее рацемическое вещество (74 мг) растворяли в 36 мл смеси изогексан/EtOH (25/75) и разделяли на чистые энантиомеры с использованием следующей системы ВЭЖХ Gilson.

Колонка: CHIRALCEL OD, 2,0×25 см, скорость потока 6,0 мл/мин, элюент - изогексан/EtOH (25/75), температура окружающей среды, детектор УФ 220 нм.

Энантиомеры собирали и анализировали на CHIRALCEL OD-H, 0,46×25 см, 0,5 мл/мин, изогексан/EtOH (25/75), температура окружающей среды, 220 нм.

R_t = 9,88 мин, э.и. (энантиомерный избыток) более 99% для более быстро элюирующегося энантиомера, 29 мг (39%).

R_t = 11,45 мин, э.и. более 98,7% для более медленно элюирующегося энантиомера, 27 мг (36%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 403,1 (МН⁺).

(5R,S)-5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-фенетилимидазолидин-2,4-дион

Начинали с сырого 1-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]-4-фенилбутан-2-она (258 мг, макс. 0,51 ммоль).

Очистку сырого продукта проводили на 70 г силикагеля Si-60, используя ДХМ+5% МеОН в качестве элюента.

Чистота более 96% согласно ЯМР и ВЭЖХ (220 нм, 254 нм).

Получили 201 мг (выход 80%, 2 стадии) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 493,0 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.86 (bs, 1Н), 8.21 (bd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.43-3.28 (m, 2H+Н₂O), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H).

(5R,S)-5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-(3-имидазол-1-илпропил)имидазолидин-2,4-дион

Начиная с сырого 1-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]-5-имидазол-1-илпентан-2-она (268 мг, макс. 0,51 ммоль), получили 151 мг (выход 59%, 2 стадии) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

Чистота более 98% согласно ЯМР.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 497,2 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.81 (bs, 1Н), 8.20 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.13 (bs, 1H), 6.88 (bs, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.40-3.28 (m, 3H+Н₂O), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 3Н), 1.61-1.48 (m, 3H).

(5R,S)-5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион

Начиная с сырого 1-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонил]-5-пиримидин-2-илпентан-2-она (244 мг, макс. 0,51 ммоль), получили 105 мг (выход 49%, 2 стадии) соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного твердого вещества.

Чистота более 98% согласно ЯМР.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.77 (bs, 1H), 8.72 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.41-3.29 (m, 3H+Н₂O), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 5H), 1.63-1.51 (m, 1H).

(5S)-5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион и (5R)-5-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион

Соответствующее рацемическое вещество (40 мг) растворяли в 26 мл смеси изогексан/EtOH (25/75) и разделяли на чистые энантиомеры, используя такие же условия, как описано для разделения (5R,S)-5-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

R_t=17,6 мин, э.и. более 99% для более быстро элюирующегося энантиомера, 17 мг (42%).

R_t=21,0 мин, э.и. более 98,9% для более медленно элюирующегося энантиомера, 15 мг (37%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 509 (MH⁺).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-этилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 417 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0.76 (3Н, t), 1.63 (2Н, q), 1.66-1.76 (2Н, m), 1.96-2.06 (2Н, m), 3.12 (2Н, bt), 3.48, 3.55 (1Н каждый, ABq, J=14.9), 3.32-3.41 (2Н, m), 5.04-5.12 (1Н, m), 6.86 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 7.96 (1Н, s), 8.19 (1Н, d), 10.73 (1Н, s).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 417 (MH⁺).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-пропилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 431 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0.84 (3Н, t), 1.03-1.16 (1Н, m), 1.20-1.35 (1Н, m), 1.58 (2Н, t), 1.65-1.77 (2Н, m), 1.96-2.06 (2Н, m), 3.11 (2Н, t), 3.21-3.42 (3Н, D₂O), 3.48 (1Н, половина ABq, J=14.9), 5.04-5.12 (1Н, m), 6.86 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 7.99 (1H, s), 8.19 (1H, d), 10.74 (1H, s).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-(2-метилпропил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 445 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0.81 (3Н, d), 0.88 (3Н, d), 1.50-1.59 (3Н, m), 1.64-1.78 (2Н, m), 1.95-2.05 (2Н, m), 3.06-3.16 (2Н, m), 3.22-3.41 (3Н, D₂O), 3.46 (1Н, половина ABq, J=15.1), 5.03-5.12 (1Н, m), 6.86 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 7.99 (1Н, bs), 8.19 (1H, d), 10.71 (1H, bs).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-(2-пиримидин-2-илэтил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 495 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.66-1.78 (2Н, m), 1.96-2.16 (4Н, m), 2.64-2.76 (1Н, m), 2.84-2.95 (1Н, m), 3.08-3.18 (2Н, m), 3.33-3.41 (2Н, m), 3.43, 3.57 (1Н каждый, ABq, J=14.9), 5.04-5.12 (1Н, m), 6.86 (1Н, d), 7.34 (1Н, t), 7.80 (1Н, dd), 8.12 (1Н, d), 8.19 (1Н, d), 8.70 (1Н, d), 10.84 (1Н, s).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-[(3-метилфенил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 493 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.66-1.78 (2Н, m), 1.96-2.07 (2Н, m), 2.23 (3Н, s), 2.84 (2Н, s), 3.09-3.20 (2Н, m), 3.34-3.43 (2Н, m), 3.45, 3.69 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц), 5.06-5.13 (1Н, m), 6.87 (1Н, d), 6.93-6.98 (2Н, m), 7.01-7.06 (1Н, m), 7.10-7.17 (1Н, m), 7.81 (1Н, dd), 8.08 (1Н, s), 8.20 (1Н, d), 10.35 (1Н, s).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 487 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.06-1.26 (2Н, m), 1.39-1.77 (7Н, m), 1.95-2.05 (2Н, m), 3.06-3.27 (4Н, m), 3.27-3.41 (3Н, D₂O), 3.48 (1Н половина ABq, J=15.0 Гц), 3.69-3.79 (2Н, m), 5.03-5.12 (1Н, m), 6.85 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 8.03 (1Н, bs), 8.19 (1H, d), 10.79 (1H, s).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-(3-морфолин-4-илпропил)имидазолидин-2,4-дион трифторуксусная кислота

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 517 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.40-1.78 (6Н, m), 1.96-2.06 (2Н, m), 2.94-3,18 (6Н, m), 3.31-3.44 (5Н, m), 3.54 (1Н половина ABq, J=14.9 Гц), 3.60 (2Н, t), 3.90-4.01 (2Н, m), 4.25-6.27 (1Н), 6.85 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 8.05 (1Н, bs), 8.19 (1Н, d), 9.52 (1H, bs), 10.88 (1H, s).

3-{4-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}пропаннитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 442 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.66-1.78 (2Н, m), 1.95-2.05 (4Н, m), 2.37-2.57 (2Н, ДМСО-d₆), 3.07-3.17 (2Н, m), 3.25-3.40 (2Н, D₂O), 3.42, 3.52 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц), 5.04-5.12 (1Н, m), 6.86 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 7.99 (1Н, bs), 8.20 (1Н, d), 10.91 (1H, s).

1,1-Диметилэтил-3-{4-[({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}пропилкарбамат

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 547, 490 (МН⁺); (MH⁺)-tBu.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.10-1.27 (1Н, m), 1.27-1.43 (9Н, s), 1.52-1.77 (4Н, m), 1.94-2.06 (2Н, m), 2.80-2.90 (2Н, m), 3.06-3.16 (2Н, m), 3.22-3.40 (4Н, D₂O), 3.47 (1Н половина ABq, J=15.1 Гц), 5.03-5.12 (1Н, m), 6.76-6.88 (2Н, m), 7.80 (1Н, dd), 7.95 (1Н, bs), 8.19 (1Н, d), 10.73 (1Н, bs).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-(2-морфолин-4-илэтил)имидазолидин-2,4-дион

Не очищен.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 502 (MH⁺).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-фенилимидазолидин-2,4-дион

Не очищен.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 465 (MH⁺).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-(4-фторфенил)имидазолидин-2,4-дион

Не очищен.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 483 (МН⁺).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-(1Н-имидазол-4-ил)имидазолидин-2,-дион

Не очищен.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 455 (MH⁺).

4-{4-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}бензамид

Не очищен.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 508 (МН⁺).

5-[({4-[{5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил]имидазолидин-2,-дион

Не очищен.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 484 (MH⁺).

5-[({4-[(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-(2-пиримидин-2-илэтил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 462 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.62 (2Н, dq), 1.77-1.86 (2Н, m), 2.07-2.19 (2Н, m), 2.57-2.76 (2Н, m), 2.81-2.96 (3Н, m), 3.42, 3.56 (1Н каждый, ABq, J=14.6 Гц), 3.59-3.68 (2Н, m), 7.11 (2Н, t), 7.27-7.36 (3Н, m), 8.08 (1Н, bs), 8.71 (1Н, d), 10.84 (1Н, bs).

5-[({4-[(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 454 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.07-1.28 (2Н, m), 1.40-1.68 (7Н, m), 1.77-1.85 (2Н, m), 2.56-2.67 (1Н, m), 2.85 (2Н, dq), 3.22 (2Н, dq), 3.39-3.45 (1Н, m), 3.48 (1Н половина ABq, J=14.5 Гц), 3.53-3.66 (2Н, m), 3.75 (2Н, dt), 7.11 (2Н, t), 7.26-7.33 (2Н, m), 8.00 (1Н, bs), 10.68 (1Н, bs).

4-[4-({[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]бензамид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 475 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.61 (2Н, dq), 1.77-1.88 (2Н, m), 2.58-2.69 (1Н, m), 2.85-3.01 (2Н, m), 3.60 (1Н половина ABq, J=14.6 Гц), 3.60-3.69 (2Н, m), 7.12 (2Н, t), 7.26-7.34 (2Н, m), 7.42 (1Н, bs), 7.65 (2Н, d), 7.91 (2Н, d), 8.01 (1Н, bs), 8.85 (1H, s), 10.95 (1H, bs).

5-({[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-(1Н-имидазол-4-ил)имидазолидин-2,4-дион

Не очищен.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 422 (МН⁺).

5-({[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 470 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.07-1.28 (2Н, m),1.40-1.68 (7Н, m), 1.76-1.85 (2Н, m), 2.56-2.68 (1Н, m), 2.85 (2Н, q), 3.22 (2Н, q), 3.48 (1Н половина ABq, J=14.5 Гц), 3.53-3.67 (2Н, m), 3.75 (2Н, t), 7.26-7.37 (4Н, m), 8.02 (1Н, bs), 10.79 (1Н, bs).

5-({[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-(3-морфолин-4-илпропил)имидазолидин-2,4-дион трифторуксусная кислота

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 499 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.41-1.87 (8Н, m), 2.56-2.69 (1Н, m), 2.86 (2Н, q), 2.95-3.14 (4Н, m), 3.33-3.44 (3Н, m), 3.52 (1Н половина ABq, J=14.6 Гц), 3.55-3.69 (4Н, m), 3.55-3.69 (4Н, m), 3.90-4.00 (2Н, m), 7.25-7.37 (4Н, m), 8.07 (1Н, s), 9.89 (1H, bs), 10.87 (1H, s).

(5R,S)-5-Метил-5-[({4-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 422,1 (МН⁺).

Чистота более 95% согласно ЯМР.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.75 (1Н, s), 8.44 (1Н, d), 8.02 (1Н, s), 7.85 (1Н, dd), 7.03 (1Н, d), 3.75 (4Н, m), 3.55 (1Н, d), 3.35 (1Н, d), 3.21 (4Н, m), 1.31 (3Н, s).

6-(4-{[({4R,S}-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)метил]сульфонил}пиперазин-1-ил)пиридин-3-карбонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 379,1 (MH⁺).

Чистота более 99% согласно ЯМР.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s), 8.52 (1Н, d), 8.00 (1Н, s), 7.90 (1Н, dd), 7.00 (1Н, d), 3.78 (4Н, m), 3.55 (1Н, d), 3.36 (1Н, d), 3.20 (4Н, m), 1.31 (3Н, s).

(5R,S)-5-({[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 371,1 (МН⁺).

Чистота более 98% согласно ЯМР.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.75 (1Н, s), 8.03 (1Н, s), 7.11-6.95 (4Н, m), 3.56 (1Н, d), 3.36 (1Н, d), 3.25 (4Н, m), 3.15 (4Н, m), 1.33 (3Н, s).

(5R,S)-5-[({4-[(4-Фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}сульфонил)метил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 385,1 (МН⁺).

Чистота более 95% согласно ЯМР.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s), 7.99 (1Н, s), 7.33 (2Н, m), 7.15 (2Н, m), 3.50 (2Н, s), 3.49 (1Н, d), 3.30 (1Н, d), 3.12 (4Н, m), 2.42 (4Н, m), 1.32 (3Н, s),

(5R,S)-5-Метил-5-{[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)сульфонил]метил}имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 355,1 (МН⁺).

Чистота более 99% согласно ЯМР.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s), 8.40 (2Н, d), 8.01 (1Н, s), 6.68 (1Н, t), 3.83 (4Н, m), 3.53 (1Н, d), 3.33 (1Н, d), 3.18 (4Н, m), 1.31 (3Н, s).

5-(3-Аминопропил)-5-[({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион трифторуксусная кислота

1,1-Диметилэтил-3-{4-[({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}пропилкарбамат (426 мг, 0,78 ммоль) растворяли в 10 мл CH₂Cl₂ и добавляли 4 мл ТФУ. Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 часа. Растворитель удаляли с получением 408 мг (93%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 446 (MH⁺).

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 1.48-1.63 (1Н, m), 1.69-1.96 (5Н, m), 2.01-2.12 (2Н, m), 2.93 (2Н, t), 3.20-3.29 (2Н, m), 3.40, 3.60 (1Н каждый, ABq, J=14.6 Гц), 3.44-3.54 (2Н, m), 4.85 (4Н, D₂O), 5.14-5.22 (1Н, m), 6.78 (1Н, d), 7.67 (1Н, dd), 8.08 (1Н, d).

5-[4-{5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-пиперидин-4-ил-имидазолидин-2,4-диона гидрохлорид

трет-Бутиловый эфир 4-{4-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 2 М хлористом водороде (этилацетат, 30 мл) и метаноле (5 мл). Этот раствор перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Выпаривание дало 90,5 мг (0,16 ммоль) соединения, указанного в заголовке, 5-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-пиперидин-4-илимидазолидин-2,4-диона гидрохлорида, с количественным выходом.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 472,3 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.88 (1Н, s), 9.05 (1Н, d), 8.48 (1Н, m), 8.21 (1Н, d), 7.82 (1Н, dd), 6.87 (1Н, d), 5.10 (1Н, m), 3.47 (2Н, s), 3.43-3.13 (7Н, m), 2.78 (2Н, m), 2.02-1.39 (9H, m).

трет-Бутиловый эфир 4-{4-[4-(5-хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты

Относительно получения реакционного эфира, 1-трет-бутилового эфира 4-метилового эфира пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты, смотри, например, Albert A. Carr et al., Journal of Organic Chemistry (1990), 55(4), 1399-401.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 472,3 (MH⁺-Boc).

5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-(тетрагидропиран-4-ил)-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 403,2 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.77 (1Н, s), 8.20 (1Н, d), 8.19 (1Н, s), 7.81 (1Н, dd), 6.87 (1Н, d), 5.09 (1Н, m), 3.88 (2Н, t), 3.45 (2Н, s), 3.38 (2Н, m), 3.21 (2Н, t), 3.13 (2Н, m), 2.02 (2Н, m), 1.84 (1Н, t), 1.72 (2Н, m), 1.60 (1Н, d), 1.32 (4Н, m).

5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-пиридин-4-илимидазолидин-2,4-дион трифторуксусная кислота

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 466,2 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 11.15 (1Н, s), 8.97 (1Н, s), 8.76 (2Н, d), 8.20 (1Н, d), 7.82 (2Н, dd), 7.80 (1Н, d), 6.86 (1Н, d), 5.10 (1Н, m), 4.17 (1Н, m), 3.73 (1Н, d), 3.41 (2Н, m), 3.17 (2Н, m), 2.08 (2Н, m), 1.72 (2Н, m).

1,1-Диметилэтил-4-({4-[({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}метил)пиперидин-1-карбоксилат

Соединение, указанное в заголовке, получали, в сущности как описано в синтезе (5R,S)-5-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 530 (MH⁺-boc).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0.88-1.10 (2Н, m), 1.30-1.77 (16Н, m), 1.94-2.06 (2Н, m), 2.53-2.77 (2Н, m), 3.05-3.17 (2Н, m), 3.21-3.41 (4Н, D₂O), 3.48 (1Н половина ABq, J=14.7 Гц), 3.73-3.88 (2Н, m), 5.03-5.12 (1Н, m), 6.86 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 8.04 (1Н, bs), 8.19 (1Н, d), 10.55 (1Н, bs).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-(пиперидин-4-илметил)имидазолидин-2,4-диона трифторацетат

Соединение, указанное в заголовке, получали, как описано в синтезе 5-(3-аминопропил)-5-[({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион трифторуксусной кислоты.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 486 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.17-1.40 (2Н, m), 1.47-1.81 (7Н, m), 1.94-2.07 (2Н, m), 2.75-2.93 (2Н, m), 3.06-3.42 (7Н, m), 3.50 (1Н половина ABq, J=15.6 Гц), 5.04-5.12 (1Н, m), 6.85 (1Н, d), 7.80 (1Н, dd), 8.06 (1Н, s), 8.08-8.22 (2Н, m), 8.45 (1Н, bd), 10.85 (1H, s).

N-(3-{4-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил}пропил)метансульфонамид

5-(3-Аминопропил)-5-[({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион трифторуксусную кислоту (100 мг, 0,18 ммоль) суспендировали в 2 мл ДХМ. Добавляли DIPEA (62 мкл, 0,36 ммоль) и перемешивали суспензию в течение нескольких минут. Добавляли сульфонилхлорид (16 мкл, 0,18 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение ночи. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 524 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.19-1.52 (2Н, m), 1.58-1.77 (4Н, m), 1.95-2.06 (2Н, m), 2.85 (3Н, s), 2.83-2.93 (2Н, m), 3.12 (2Н, t), 3.19-3.46 (3Н, D₂O), 3.50 (1Н половина ABq, J=15.7 Гц), 5.04-5.12 (1Н, m), 6.86 (1Н, d), 6.97 (1Н, t), 7.80 (1Н, dd), 8.01 (1Н, s), 8.19 (1Н, d), 10.79 (1Н, s).

Пример 9

(5R,S)-5-[4-(5-{Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион

1-([4-(5-Хлор-2-пиридинил)-1-пиперазинил]сульфонил)-5-(2-пиримидинил)-2-пентанон (0,397 г, 0,936 ммоль), цианид калия (0,122 г, 1,87 ммоль), карбонат аммония (0,500 г, 4,68 ммоль) и 50%-ный этанол (4 мл) перемешивали в герметичном сосуде при 75°С (температура масла) в течение 17 часов. Этанол удаляли роторным выпариванием, доводили рН до 6 с импользованием 1 М HCl, суспензию фильтровали, твердое вещество промывали небольшим количеством воды, собирали и высушивали в вакууме при 45°С. Некоторое дополнительное количество продукта выделяли из водного фильтрата путем добавления твердого хлорида натрия до насыщения и экстракции этой смеси ацетонитрилом (2×10 мл). Высушивание над Na₂SO₄, фильтрование и концентрирование органической фазы дали вторую порцию продукта. Объединенные порции растворяли в тетрагидрофуране (5-10 мл), адсорбировали на диоксиде кремния (3 г) и наносили на короткую силикагелевую колонку. Элюирование посредством EtOAc с последующим элюированием смесью EtOAc-MeCN (1:1) привело к получению 0,30 г (выход 65%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристаллического твердого вещества.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 494 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10.78 (1Н, bs); 8.70 (2Н, d, J=5 Гц); 8.13 (1Н, d, J=3 Гц); 8.02 (1Н, s); 7.63 (1Н, dd, J₁=3 Гц, J₂=9 Гц); 7.33 (1Н, t, J=5 Гц); 6.93 (1Н, d, J=10 Гц); 3.63-3.56 (4Н, m); 3.52 (1Н, d, J=14 Гц); 3.34 (1Н, d, J=14 Гц; скрыт сигналом воды); 3.24-3.14 (4Н, m); 2.82 (2Н, t, J=7 Гц) и 1.79-1.50 (4Н, m's).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 175.6, 169.5, 157.2, 157.0, 156.5, 145.6, 137.3, 119.2, 119.1, 108.8, 62.4, 52.7, 44.5, 38.2, 36.4 и 21.2.

Исходные вещества получали следующим образом.

1-([4-(5-Хлор-2-пиридинил)-1-пиперазинил]сульфонил)-5-(2-пиримидинил)-2-пентанон

Перемешанный раствор 1-(5-хлор-2-пиридинил)-1-метилсульфонилпиперазина (0,64 г, 2,32 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл, 40 отн.об.) в атмосфере азота охлаждали до -10°С, что вызвало осаждение сульфонамида из раствора. LHMDS 1 M в ТГФ (4,64 мл, 4,64 ммоль) добавляли по каплям в течение 4 мин к суспензии сульфонамида, затем смесь перемешивали в течение 40 мин. Добавляли по каплям этиловый эфир 4-(2-пиримидинил)масляной кислоты (0,68 г, 3,48 ммоль) (пример 8) в сухом ТГФ (6,4 мл, 10 отн. об.) в течение 4 мин и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь гасили насыщенным NH₄Cl (0,64 мл, 1 отн. об.) и упаривали до полутвердого остатка. Этот остаток растворяли в ДХМ (20 отн. об.), органический слой промывали водой (15 мл, 24 отн. об.), рассолом (15 мл, 24 отн. об.) и высушивали с использованием MgSO₄. Удаление растворителя роторным выпариванием привело к получению сырого продукта в виде грязно-белого твердого вещества (0,84 г, 85%). Этот сырой продукт очищали флэш-хроматографией Biotage, используя смесь этилацетат/изогексан (90:10) в качестве элюента, с получением чистого кетона в виде белого аморфного вещества.

1-(5-Хлор-2-пиридинил)-1-метилсульфонилпиперазин

К раствору, содержащему 1-(5-хлор-2-пиридинил)пиперазин (1 экв.) в толуоле (25 объемов), добавляли триэтиламин (1,1 экв.) и эту смесь охлаждали до 5°С в ледяной бане. К этому охлажденному раствору медленно добавляли метансульфонилхлорид, разбавленный толуолом (0,5 объемов), поддерживая температуру ниже 10°С. Сразу после окончания добавления реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду (6,6 объемов), смесь фильтровали, отфильтрованный осадок суспендировали в толуоле (2 объема). Затем этот осадок промывали толуолом (2 объема) и высушивали в вакуумной печи при 40°С в течение ночи.

1-(5-Хлор-2-пиридинил)пиперазин

Пиперазин (4 экв.) загружали в реакционный сосуд в виде твердого вещества. При комнатной температуре в этот сосуд добавляли пиридин (1,43 объема), а затем толуол (2,14 объема). Конечную суспензию перемешивали и нагревали до образования флегмы при 120°С до достижения полного растворения. В отдельный сосуд загружали 2,5-дихлорпиридин (ДХП), а затем толуол (1,43 объема) для растворения твердого вещества. Это растворение эндотермическое, поэтому этот раствор необходимо подогревать примерно до 30°С для достижения полного растворения. Затем этот раствор, содержащий ДХП, медленно выливали в реакционный сосуд в течение 5 часов. В этот момент остаточное количество ДХП должно быть примерно 20%. Реакционную смесь оставляли нагреваться с обратным холодильником в течение ночи до окончания реакции. Реакционной смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, затем добавляли воду (6 объемов). Два слоя разделяли и водную фазу реэкстрагировали толуолом (5 объемов). Два органических слоя объединяли и повторно промывали Н₂O (6 объемов). В конце органический слой промывали рассолом (6 объемов).

(5S)-5-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион и (5R)-5-[4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион

Соответствующее рацемическое вещество (23 мг) растворяли в 8 мл смеси изогексан/EtOH (25/75) и разделяли на чистые энантиомеры с использованием следующей системы ВЭЖХ Gilson.

Колонка: CHIRALCEL OD, 2,0×25 см, скорость потока 6,0 мл/мин, элюент - изогексан/EtOH (25/75), температура окружающей среды, детектор УФ 230 нм.

Энантиомеры собирали и анализировали на CHIRALCEL OD-H, 0,46×25 см, 0,5 мл/мин, изогексан/EtOH (25/75), температура окружающей среды, 220 нм.

R_t=11,5 мин, э.и. более 99% для более быстро элюирующегося энантиомера, 8,7 мг (37%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 494,1 (МН⁺).

[α]_D=-26,4° (с=0,0022 г/мл, EtOH, t=20°C).

R_t=14,5 мин, э.и. более 98% для более медленно элюирующегося энантиомера, 9 мг (39%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 494,1 (МН⁺).

[α]_D=+24,5° (с=0,0026 г/мл, EtOH, t=20°C).

Пример 10

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 8 или 9.

Таблица 7

5-[4-(4-Хлорфенил)-пиперазин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион m/z 493 (МН+)5-[4-(4-Фторфенил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-[2-(5-фторпиримидин-2-ил)-этил]имидазолидин-2,4-дион m/z 481 (МН+)5-[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-[2-(5-фторпиримидин-2-ил)этил]имидазолидин-2,4-дион m/z 498 (МН+)5-[4-(3,4-Дихлорфенил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-(3-пиримидин-2-илпропил)имидазолидин-2,4-дион m/z 527 (МН+)

Пример 11

Соединения общей формулы

синтезировали способом, описанным в примере 8.

Таблица 8

КЕТОНОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯRR2ZАнализ⁽¹⁾MeSГХ/МС m/z 242 (М⁺)MeSГХ/МС m/z 267 (М⁺ )MeSГХ/МС m/z 326 (М⁺)MeSO₂ЖХ/МС m/z 275 (MH⁺)MeSO₂-⁽¹⁾ Данные ЯМР смотри в экспериментальной части

1-(1,1'-Бифенил-4-илтио)пропан-2-он

1-[(4-Бромфенил)тио]пропан-2-он (357 мг, 1,46 ммоль) обрабатывали фенилбороновой кислотой (231 мг, 1,89 ммоль), комплексом [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (36 мг), толуолом (20 мл), метанолом (7,5 мл), насыщенным раствором карбоната натрия (3,5 мл) и все вместе перемешивали при 80°С в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали разбавленной соляной кислотой и экстрагировали в этилацетат. Продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 25% этилацетат : изогексан, с получением 277 мг продукта.

ГХ-МС m/z: 242 [М⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2.33 (3Н, s), 3.73 (2Н, s), 7.37 (1Н, s), 7.42-7.48 (4Н, m), 7.54-7.59 (4Н, m).

Следующие соединения были получены, как описано в синтезе 1-(1,1'-бифенил-4-илтио)пропан-2-она

4'-[(2-Оксопропил)тио]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

ГХ-МС m/z: 267 [M⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2.34 (3Н, s), 3.75 (2Н, s), 7.44, 7.54 (4Н, abq, J=8.5 Гц), 7.67, 7.74 (4Н, abq, J=8.5 Гц).

1-({4'-[(Трифторметил)окси]-1,1'-бифенил-4-ил}тио)пропан-2-он

ГХ-МС m/z: 326 [M⁺].

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2.34 (3Н, s), 3.73 (2Н, s), 7.30 (2Н, d), 7.43 (2Н, d), 7.51 (2Н, d), 7.58 (2Н, d).

1-(1,1'-Бифенил-4-илсульфонил)пропан-2-он

1-(1,1'-Бифенил-4-илтио)пропан-2-он (69 мг, 0,28 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с бикарбонатом натрия (72 мг, 0,85 ммоль), оксоном (525 мг, 0,85 ммоль), водой (5 мл) и метанолом (10 мл) в течение 3 часов. Добавляли воду (50 мл) и продукт экстрагировали в этилацетат (3×25 мл). Экстракты промывали рассолом, высушивали сульфатом натрия и упаривали с получением 78 мг (99%) продукта, который был достаточно чистым для использования без дополнительной очистки.

ЖХ-МС (ХИАД) m/z: 275 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2.47 (3Н, s), 4.22 (2Н, s), 7.44-7.54 (3Н, m), 7.64 (2Н, d), 7.80, 7.97 (4Н, abq, J=8.6 Гц).

4'-[(2-Оксопропил)сульфонил]-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

Соединение, указанное в заголовке, было получено, как описано в синтезе 1-(1,1'-бифенил-4-илсульфонил)пропан-2-она.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 2.48 (3Н, s), 4.23 (2Н, s), 7.74 (2Н, d), 7.81 (4Н, t), 8.02 (2Н, d).

Гидантоины формулы I

Следующие соединения были получены, как описано в синтезе (5R,S)-5-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-диона (пример 8).

Таблица 9

RR2ZАнализ⁽¹⁾MeSO₂m/z 396 (MH+)MeS(O)m/z 413 (MH+)MeSO₂m/z 345 (MH+)MeSO₂m/z 370 (MH+)⁽¹⁾ Данные ЯМР смотри в экспериментальной части

(5R,S)-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)бензолсульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 396 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.27 (3Н, s), 3.71, 3.78 (1Н каждый, ABq, J=15.0 Гц), 7.23 (1Н, d), 7.36-7.41 (2Н, m), 7.82-7.87 (3Н, m), 8.04 (1Н, dd), 8.27 (1Н, d), 10.79 (1H, s).

5-Хлор-2-{[4-(метилсульфонил)фенил]окси}пиридин

2,5-Дихлорпиридин (1,48 г, 10 ммоль), 4-метилсульфонилфенол (1,89 г, 11 ммоль) и Cs₂СО₃ (4,24 г, 13 ммоль) суспендировали в 75 мл NMP (N-метилпирролидон). Эту суспензию нагревали до примерно 170°С в течение ночи. После охлаждения отфильтровывали Cs₂СО₃ и растворитель экстрагировали между Н₂O и EtOAc. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали. К остатку добавляли смесь 2:1 гептан : EtOAc и кристаллы отфильтровывали. Получили 1,42 г (50%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 284 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 3.09 (3Н, s), 7.02 (1Н, d), 7.33 (2Н, d), 7.76 (1Н, dd), 8.00 (2H, d), 8.17 (1H, s).

5-Метил-5-[({4'-[(трифторметил)окси]-1,1'-бифенил-4-ил}сульфинил)метил]имидазолидин-2,4-дион

5-Метил-5-[({4'-[(трифторметил)окси]-1,1'-бифенил-4-ил}тио)метил]имидазолидин-2,4-дион (48 мг, 0,112 ммоль) перемешивали при комнатной температуре с оксоном (50 мг), бикарбонатом натрия (50 мг), водой (5 мл) и метанолом (10 мл) в течение 18 часов. Твердое вещество отфильтровывали и кристаллизовали из этанола с получением 20 мг соединения, указанного в заголовке.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z очень слабый 413 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.41 (3Н, s), 3.04-3.27 (2Н, m), 7.47 (2Н, d), 7.67-7.73 (2Н, m), 7.78-7.90 (5Н, m), 8.21 и 8.37 (1Н, 2s), 10.79 и 10.91 (1Н, 2s).

5-Метил-5-[({4'-[(трифторметил)окси]-1,1'-бифенил-4-ил}тио)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z очень слабый 397 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.33 (3Н, s), 3.29 (2Н, s), 7.42-7.45 (4Н, m), 7.61 (2Н, d), 7.77 (2Н, d), 7.99 (1Н, s), 10.75 (1Н, s).

5-[(1,1'-Бифенил-4-илсульфонил)метил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 345 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.27 (3Н, s), 3.72, 3.81 (2Н, abq, J=15.3 Гц), 7.45 (1Н, t), 7.52 (2Н, t), 7.76 (2Н, d), 7.82 (1Н, s), 7.88, 7.94 (4Н, abq, J=8.9 Гц), 10.80 (1Н, bs).

4'-{[(4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)метил]сульфонил}-1,1'-бифенил-4-карбонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z очень слабый 370 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.26 (3Н, s), 3.74, 3.84 (2Н, abq, J=16.0 Гц), 7.81 (1Н, s), 7.91-8.03 (8H, m), 10.81 (1H, s).

Пример 12

Синтез чистых энантиомерных гидантоинов

Типичный путь синтеза показан на следующей странице.

Реагенты и условия: а) КСМ, NH₄CO₃, EtOH/H₂O, +90°C, 3 ч; b) хиральное разделение, CHIRALPAK AD, метанол в качестве элюента; с) Cl₂ (газ), АсОН/Н₂О, менее +15°С, 25 мин; d) диизопропилэтиламин, ТГФ, -20°С, 30 мин.

Экспериментальные методики

(5S)-5-({[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

4-(4-Фторфенил)пиперидина гидрохлорид (63 мг, 0,29 ммоль) вносили в 3 мл сухого ТГФ, нейтрализовали диизопропилэтиламином (50 мкл, 0,29 ммоль) и охлаждали на бане лед-вода. Добавляли [(4S)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метансульфонилхлорид (80 мг, 0,35 ммоль) и после перемешивания в течение 10 мин добавляли диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока ЖХ-МС (ХИАД) не покажет израсходование амина. Реакционную смесь упаривали, остаток переносили в EtOH и нагревали до 50°С, давали возможность охладиться, после чего добавляли воду. Выпавший в осадок продукт собирали и промывали смесью EtOH/вода и высушивали в вакууме с получением 87 мг.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 370 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1H, s), 8.01 (1Н, s), 7.29 (2Н, dd), 7.11 (2Н, dd), 3.61 (2Н, dd), 3.50, 3.33 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц), 2.91-2.80 (2Н, m), 2.67-2.57 (1Н, m), 1.82 (2Н, d), 1.62 (2Н, ddd), 1.33 (3Н, s).

Исходные вещества получали следующим образом.

5-Метил-5-{[(фенилметил)тио]метил}имидазолидин-2,4-дион

В стальной сосуд загружали этанол и воду (315 мл/135 мл). Добавляли 31,7 г (0,175 моль) бензилтиоацетона, 22,9 г (0,351 моль) цианида калия и 84,5 г (0,879 моль) карбоната аммония. Закрытый реакционный сосуд держали в масляной бане (температура бани 90°С) при энергичном перемешивании в течение 3 ч. Этот реакционный сосуд охлаждали смесью лед-вода (0,5 ч), желтоватую суспензию выпаривали до сухости, твердый остаток распределяли между 400 мл воды и 700 мл этилацетата и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным рассолом (150 мл), высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и выпаривали до сухости. Если продукт не кристаллизовался, к маслу добавляли 300 мл дихлорметана. Выпаривание привело к получению продукта в виде желтоватого порошка, 43,8 г (90%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 251,1 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s), 8.00 (1Н, s), 7.35-7.20 (5Н, m), 3.76 (2Н, s), 2.72, 2.62 (1Н каждый, ABq, J=14.0 Гц), 1.29 (3Н, s).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆): δ 177.30, 156.38, 138.11, 128.74, 128.24, 126.77, 62.93, 37.96, 36.29, 23.15.

(5S)-5-Метил-5-{[(фенилметил)тио]метил}имидазолидин-2,4-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали хиральным разделением рацемического вещества, используя колонку 250 мм × 50 мм на препаративной системе ВЭЖХ динамического осевого давления (Dynamic Axial Compression Preparative HPLC). Использовали стационарную фазу CHIRALPAK AD, элюент - метанол, скорость потока 89 мл/мин, температура окружающей среды, УФ 220 нм, концентрация образца 150 мг/мл, впрыскиваемый объем 20 мл. Время удерживания для соединения, указанного в заголовке, составило 6 мин.

Анализ хиральной чистоты проводили, используя колонку CHIRALPAK AD 250 мм × 4,6 мм от Daicel, скорость потока 0,5 мл/мин, элюент этанол, УФ 220 нм, температура окружающей среды.

Время удерживания для соединения, указанного в заголовке, составило 9,27 мин.

Установленная чистота - до более 99% э.и.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 251,1 (МН⁺).

[α]_D=-30,3° (с=0,01 г/мл, МеОН, Т=20°С).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10.74 (1Н, s); 8.00 (1Н, s); 7.35-7.20 (5Н, m); 3.76 (2Н, s); 2.72, 2.62 (1Н каждый, ABq, J=14,0 Гц); 1.29 (3Н, s).

¹³C ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 177.30, 156.28, 138.11, 128.74, 128.24, 126.77, 62.93, 37.96, 36.39, 23.15.

(5R)-5-Метил-5-{[(фенилметил)тио]метил}имидазолидин-2,4-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали хиральным разделением рацемического вещества, используя колонку 250 мм × 50 мм на препаративной системе ВЭЖХ динамического осевого давления. Использовали стационарную фазу CHIRALPAK AD, элюент метанол, скорость потока 89 мл/мин, температура окружающей среды, УФ 220 нм, концентрация образца 150 мг/мл, впрыскиваемый объем 20 мл. Время удерживания для соединения, указанного в заголовке, составило 10 мин.

Анализ хиральной чистоты проводили, используя колонку CHIRALPAK AD 250 мм × 4,6 мм от Daicel, скорость потока 0,5 мл/мин, элюент этанол, УФ 220 нм, температура окружающей среды.

Время удерживания для соединения, указанного в заголовке, составило 17,81 мин.

Установленная хиральная чистота - до более 99% э.и.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 251,0 (МН⁺).

[α]_D=+30,3° (с=0,01 г/мл, МеОН, Т=20°С).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10.74 (1Н, s); 8.00 (1Н, s); 7.35-7.20 (5Н, m); 3.76 (2Н, s); 2.72, 2.62 (1Н каждый, ABq, J=14,0 Гц); 1.29 (3Н, s).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 177.31, 156.30, 138.11, 128.74, 128.25, 126.77, 62.94, 37.97, 36.40, 23.16.

[(4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метансульфонилхлорид

(5S)-5-метил-5-{[(фенилметил)тио]метил}имидазолидин-2,4-дион (42,6 г; 0,17 моль) растворяли в смеси АсОН (450 мл) и Н₂О (50 мл). Эту смесь погружали в баню лед/вода. Cl₂ (газ) барботировали через этот раствор, поток газа регулировали таким образом, чтобы поддерживать температуру ниже +15°С. Через 25 мин этот раствор становился желто-зеленым по цвету. Отбирали образец для ЖХ-МС и ВЭЖХ анализа. Он показал, что исходное вещество израсходовано. Желтый прозрачный раствор перемешивали в течение 30 мин. В результате образовался непрозрачный раствор/суспензия. Растворитель удаляли на роторном испарителе, используя водяную баню с температурой, поддерживаемой при +37°С. Желтоватое твердое вещество суспендировали в толуоле (400 мл), растворитель удаляли на том же роторном испарителе. Это повторяли еще раз. Затем сырой продукт суспендировали в изогексане (400 мл) и нагревали до +40°С при перемешивании. Суспензии давали возможность охладиться до комнатной температуры, после чего нерастворимый продукт удаляли фильтрованием, промывали изогексаном (6×100 мл) и высушивали при пониженном давлении при +50°С в течение ночи. Таким образом получили продукт в виде слегка желтого порошка. Получили 36,9 г (95%) соединения, указанного в заголовке.

Чистота согласно ВЭЖХ 99%, ЯМР подтвердил эту чистоту.

[α]_D=-12,4° (с=0,01 г/мл, ТГФ, Т=20°С).

¹H ЯМР (ТГФ-d₈) δ: 9.91 (1Н, bs); 7.57 (1Н, s); 4.53, 4.44 (1Н каждый, ABq, J=14,6 Гц); 1.52 (s, 3H, CH₃).

¹³С ЯМР (ТГФ-d₈) δ: 174.96, 155.86, 70.96, 61.04, 23.66.

[(4R)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метансульфонилхлорид

Следуя методике, описанной для [(4S)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метансульфонилхлорида, начиная с (5R)-5-метил-5-{[(фенилметил)тио]метил}имидазолидин-2,4-диона (10,0 г, 40 ммоль), получили 8,78 г (выход 96%) соединения, указанного в заголовке.

Чистота согласно ЯМР более 98%.

[α]_D=+12,8° (с=0,01 г/мл, ТГФ, Т=20°С).

¹H ЯМР (ТГФ-d₈) δ: 9.91 (1Н, brs); 7.57 (1Н, s); 4.53, 4.44 (1Н каждый, ABq, J=14,6 Гц); 1.52 (s, 3Н, СН₃).

¹³С ЯМР (ТГФ-d₈) δ: 174.96, 155.84, 70.97, 61.04, 23.66.

Пример 13

Соединения общей формулы

синтезировали способом, описанным в примере 12.

Таблица 10

АМИННЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯАминАнализm/z 246 (MH+); данные ¹Н ЯМРm/z 185 (MH+); данные ¹Н ЯМРm/z 198 (MH+); данные ¹Н ЯМРm/z 218/220 3:1 (MH+); данные ¹Н ЯМРm/z 247 (MH+); данные ¹Н ЯМРm/z 204 (MH+); данные ¹Н ЯМРданные ¹H ЯМРданные ¹H ЯМРданные ¹H ЯМРданные ¹H ЯМРданные ¹Н ЯМРданные ¹H ЯМРm/z 225 (MH+)m/z 240 (MH+)m/z 235 (MH+)m/z 203 (MH+)m/z 208 (MH+)m/z 262 (MH+)m/z 214 (MH+)m/z 212 (MH+)m/z 203 (MH+)m/z 208 (MH+)m/z 246(MH+)m/z 214 (MH+)m/z 235 (MH+)m/z 220 (MH+)m/z 220 (MH+)m/z 197 (MH+); данные ¹Н ЯМРm/z 285 (MH+)m/z 195 (MH+); данные ¹Н ЯМРm/z 257, 259 (MH+)m/z 258 (MH+)m/z 270 (MH+)m/z 274, 276 (MH+)m/z 324 (МН+)m/z 230 (МН+)m/z 229 (МН+)m/z 241 (МН+)m/z 265 (МН+)

Все остальные использованные амины коммерчески доступны или описаны ранее.

4-{4-[(Трифторметил)окси]фенил}пиперидин трифторуксусная кислота

Pd(PPh₃)₄ (87 мг, 0,0075 ммоль), LiCl (190 мг, 4,5 ммоль), трет-бутил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилат (0,50 г, 1,5 ммоль), 4-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (0,43 г, 2,1 ммоль) и водный Na₂CO₃ (2 мл, 2 н. раствор) смешивали в 5,2 мл DME и нагревали при 85°С в течение 3 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между ДХМ (10 мл), водным Na₂CO₃ (10 мл, 2 н. раствор) и концентрированным NH₄OH (0,6 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией (SiO₂, гептан/этилацетат/ДХМ 5:1:1) привела к получению трет-бутил-4-[4-(трифторметокси)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,27 г, 52%). Этот продукт и 5% Pd/C (30 мг) смешивали в МеОН (3 мл) и перемешивали в атмосфере Н₂ (1 атм) в течение 24 ч. Эту смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением трет-бутил-4-[4-(трифторметокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилата (0,23 г, 86%). Этот сырой продукт растворяли в смеси ТФУ (2 мл) и ДХМ (4 мл) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке (0,14 г, 58%, три стадии 26%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 246 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 9.38 (1Н, bs), 8.97 (1Н, bs), 7.26 (2Н, d), 7.20 (2Н, d), 3.60 (2Н, bd), 3.07 (2Н, q), 2.88-2.72 (1Н, m), 2.18-2.01 (4Н, m).

¹⁹F ЯМР (CDCl₃): δ -58.35 (3F), -76.19 (3F).

4-[(4-Хлорфенил)этинил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорид

PdCl₂(PPh₃)₂ (47 мг, 0,07 ммоль) и Cul (13 мг, 0,07 ммоль) растворяли в Et₃N (2,7 мл) и ТГФ (8,4 мл) в потоке аргона и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор трет-бутил 4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (0,46 г, 1,4 ммоль) и 2-этинилпиридина (152 мкл, 1,5 ммоль) в 3,5 мл ТГФ. Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, добавляли диэтиловый эфир и осадок отфильтровывали. Прозрачный раствор промывали водным NH₄Cl, водой, рассолом и высушивали (Na₂SO₄). Концентрирование и очистка колоночной хроматографией (SiO₂, гептан/диэтиловый эфир 1:2) привели к получению трет-бутил-4-[(4-хлорфенил)этинил]-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (0,26 г, 58%). Этот продукт растворяли в ТГФ (3 мл) и концентрированной HCl (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Концентрирование несколько раз толуолом и EtOH привело к получению соединения, указанного в заголовке (0,20 г, 98%, две стадии 57%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 218/220 3:1 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 9.25 (2Н, bs), 7.49-7.44 (4Н, m), 6.24-6.11 (1Н, m), 3.75-3.63 (2Н, m), 3.25-3.15 (2Н, m), 2.48-2.42 (2Н, m).

Следующие амины были получены способом, подобным способу, описанному для гидрохлорида 4-[(4-хлорфенил)этинил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина.

2-(1,2,3,6-Тетрагидропиридин-4-илэтинил)пиридин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 185 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.59-8.55 (1Н, m), 7.64 (1Н, dt), 7.43-7.39 (1Н, m), 7.20 (1Н, ddd), 6.30 (1Н, bs), 3.51 (2Н, q), 3.04 (2Н, t), 2.37-2.31 (2Н, m).

4-[(4-Метилфенил)этинил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 198 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.91 (1Н, bs), 7.33 (2Н, d), 7.15 (2Н, d), 6.06 (1Н, bs), 3.93-3.80 (2Н, m), 3.49-3.335 (2Н, m), 2.73-2.60 (2Н, m), 2.37 (3Н, s).

2-(Пиперидин-4-илокси)-5-трифторметилпиридин

Гидрид натрия (0,52 г, 12 ммоль, 55% в масле) промывали дважды в гексане и суспендировали в сухом диметоксиэтане (30 мл). 4-Гидроксипиперидин (1,21 г, 12 ммоль) и 2-хлор-5-трифторметилпиридин растворяли в сухом диметоксиэтане (30 мл). Этот раствор добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения к этой смеси осторожно добавляли воду и роторным выпариванием удаляли растворители. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄ и выпаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 80:20:2 EtOAc/MeOH/Et₃N, с получением 1,7 г (63%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, которое кристаллизовалось через несколько часов.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 247,1 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.40 (1Н, s), 7.74 (1Н, dd, J=2.52, 8.70 Гц), 6.78 (1Н, d, J=8.74 Гц), 5.25-5.17 (1Н, m), 3.19-3.08 (2Н, m), 2.83-2.73 (2Н, m), 2.10-2.00 (2Н, m), 1.83 (1H, s), 1.73-1.62 (2H, m).

Следующие амины были получены способом, подобным способу, описанному в синтезе 2-(пиперидин-4-илокси)-5-трифторметилпиридина.

6-(Пиперидин-4-илокси)никотинонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 204,2 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.45 (1Н, s), 7.76 (1Н, dd, J=2.40, 8.77 Гц), 6.78 (1Н, d, J=8.77 Гц), 5.28-5.17 (1Н, m), 3.19-3.09 (2Н, m), 2.83-2.74 (2Н, m), 2.10-2.01 (2Н, m), 1.74-1.63 (2H, m).

5-Метил-2-(пиперидин-4-илокси)пиридин

¹H ЯМР (метанол-d₄): δ 7.90 (1Н, s), 7.46 (1Н, dd, J=2.47, 8.46 Гц), 6.68 (1Н, d, J=8.50 Гц), 5.07-4.98 (1Н, m), 3.15-3.07 (2Н, m), 2.82-2.73 (2Н, m), 2.23 (3Н, s), 2.07-1.97 (2Н, m), 1.84-1.74 (2Н, m).

2-Метокси-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7.44 (1Н, t, J=7.90 Гц), 7.25 (2Н, dd, J=1.83, 7.90 Гц), 5.19-5.11 (1Н, m), 3.82 (3Н, s), 3.23-3.16 (2Н, m), 2.96-2.88 (2Н, m), 2.13-2.05 (2Н, m), 1.89-1.79 (2H, m).

2-Хлор-6-(пиперидин-4-илокси)пиридин

¹H ЯМР (метанол-d₄): δ 7.64 (1Н, dd, J=7.60, 8.22 Гц), 6.96 (1Н, dd, J=0.66, 7.60 Гц), 6.73 (1Н, dd, J=0.60, 8.19 Гц), 5.25-5.14 (1Н, m), 3.28-3.18 (2Н, m), 3.05-2.94 (2Н, m), 2.19-2.07 (2Н, m), 1.93-1.80 (2Н, m).

5-Фтор-2-(пиперидин-4-илокси)пиримидин

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.36 (2Н, s), 5.16-5.06 (1Н, m), 3.29-3.18 (2Н, m), 2.98-2.87 (2Н, m), 2.21-2.08 (2Н, m), 1.97-1.81 (2Н, m).

2-(Пиперидин-4-илокси)-4-трифторметилпиримидин

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.75 (1Н, d, J=4.93 Гц), 7.27 (1Н, d, J=5.07 Гц), 5.39-5.30 (1Н, m), 3.44-3.33 (2Н, m), 3.28-3.17 (2Н, m), 2.35-2.10 (4Н, m).

5-Этил-2-(пиперидин-4-илокси)пиримидин

¹H ЯМР (метанол-d₄): δ 8.40 (2Н, s), 5.16-5.08 (1Н, m), 3.16-3.06 (2Н, m), 2.77-2.70 (2Н, m), 2.60 (2Н, q, J=7.66, 15.28 Гц), 2.10-2.00 (2Н, m), 1.76-1.66 (2Н, m), 1.23 (3H, t, J=7.63 Гц).

5-Метокси-2-(пиперидин-4-илокси)пиридина гидрохлорид

трет-Бутиловый эфир 4-(5-метоксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (45 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли концентрированную HCl (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворители удаляли в вакууме, а остаточную воду удаляли азеотропным выпариванием, используя EtOH/толуол, с получением 35 мг (97%) соединения, указанного в заголовке, в виде маслянистых кристаллов.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 225,1 (MH⁺).

Исходное вещество получали следующим образом.

2-Хлор-5-метоксипиридин 1-оксид

2-Хлор-5-метоксипиридин (200 мг, 1,39 ммоль) и мХПБК (мета-хлорпербензойная кислота) (360 мг, 2,09 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (10 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Затем эту смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали 10%-ным водным К₂СО₃ и рассолом и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением 140 мг (63%) соединения, указанного в заголовке, в виде белых кристаллов.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.30 (1Н, d, J=2.72 Гц), 7.68 (1Н, d, J=9.23 Гц), 7.08 (1Н, dd, J=2.70, 9.23 Гц), 3.31 (3Н, s).

трет-Бутиловый эфир 4-(5-метокси-1-оксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутилат калия (128 мг, 1,14 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (10 мл) и добавляли трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (177 мг, 0,88 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (5 мл), в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляли 2-хлор-5-метоксипиридина 1-оксид (140 мг, 0,88 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Растворитель удаляли, а остаток распределяли между Н₂O и CHCl₃. Органическую фазу промывали рассолом и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением 245 мг (86%) соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7.95-7.93 (1Н, m), 6.86-6.84 (2Н, m), 4.95-4.85 (1Н, m), 3.79 (3Н, s), 3.25-3.14 (2Н, m), 3.07-2.96 (2Н, m), 1.98-1.79 (4Н, m), 1.46 (9Н, s).

трет-Бутиловый эфир 4-(5-метоксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-(5-метокси-1-оксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг, 0,62 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл). К этому раствору добавляли индий (498 мг, 4,34 ммоль) и насыщенный водный NH₄Cl (4 мл) и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 суток. После охлаждения смесь фильтровали через целит и растворители удаляли в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 5:1 гептан/EtOAc, с получением 50 мг (26%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтоватого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7.77 (1Н, d, J=3.06 Гц), 7.20 (1Н, dd, J=3.07, 8.89 Гц), 6.66 (1 H, d, J=8.99 Гц), 5.14-5.07 (1Н, m), 3.80 (3Н, s), 3.79-3.72 (2Н, m), 3.31-3.23 (2Н, m), 2.00-1.91 (2Н, m), 1.75-1.64 (2Н, m), 1.47 (9Н, s).

4-(4-Пиридин-3-илфенил)пиперазина гидрохлорид

трет-Бутиловый эфир 4-(4-пиридин-3-илфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (60 мг, 0,18 ммоль) в ТГФ (3 мл) и концентрированной HCl (3 мл) перемешивали в течение 1 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаточную воду удаляли азеотропным выпариванием, используя EtOH/толуол, с получением 50 мг (100%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого порошка.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 240,2 (MH⁺).

Исходное вещество получали следующим образом.

трет-Бутиловый эфир 4-(4-иодфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты был получен согласно La Clair в Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37(3), 325-329, с общим выходом 55%, начиная с N-фенилпиперазина (19 ммоль).

трет-Бутиловый эфир 4-(4-пиридин-3-илфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

(ссылка: Wellmar et al. J. Heterocycl. Chem. 32(4), 1995, 1159-1164).

трет-Бутиловый эфир 4-(4-иодфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,272 г, 0,70 ммоль), 3-пиридилбороновую кислоту (0,078 г, 0,64 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,024 г, 0,02 ммоль), 1 М гидрокарбонат натрия (1,0 мл) и 1,2-диметоксиэтан (1,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 84°С в течение 3 часов, растворяли в этилацетате и промывали водой и рассолом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали с диоксидом кремния (1 г) роторным выпариванием с получением твердого вещества, которое наносили на короткую колонку диоксида кремния. Элюирование дихлорметаном, смесью дихлорметан/этилацетат (4:1) и чистым этилацетатом привело к получению 0,060 г (выход 32%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества и 0,060 г исходного вещества (иодида) соответственно. Выход рассчитывали, исходя из количества превращенного иодида.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 340,3 (МН⁺).

¹H ЯМР (метанол-d₄): δ 8.75 (1Н, d, J=2.0 Гц), 8.43 (1Н, m), 8.04 (1Н, m), 7.58 (2Н, d, J=8.0 Гц), 7.47 (1Н, m), 7.10 (2Н, d, J=8.0 Гц), 3.59 (4Н, m), 3.22 (4Н, m), 1.50 (9H, s).

N-[3-(Пиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида гидрохлорид

трет-Бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (300 мг, 1,5 ммоль) растворяли в сухом CH₂Cl₂ и охлаждали до -10°С. Добавляли связанный с полимером трифенилфосфин (750 мг, 2,25 ммоль) и давали возможность набухнуть. Добавляли N-(3-гидроксифенил)ацетамид (340 мг, 2,25 ммоль), растворенный в сухом ТГФ, и эту реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 10 минут, после чего к этой смеси по каплям добавляли DEAD (0,35 мл, 2,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, давая температуре подняться до комнатной температуры. Полимер отфильтровывали, используя короткую пробку диоксида кремния, со смесью толуол/EtAc (5:1) в качестве элюента. Объем объединенных фракций уменьшали роторным выпариванием и промывали раствор 5%-ным водным КОН и водой, высушивали над Na₂SO₄ и удаляли растворитель в вакууме. Полученный белый порошок растворяли в ТГФ (10 мл) и концентрированной HCl (10 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворители удаляли в вакууме, а остаточную воду удаляли азеотропным выпариванием, используя EtOH/толуол, с получением 230 мг (57%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 235,1 (MH⁺).

Следующие амины были получены способом, подобным способу, описанному в синтезе N-[3-(пиперидин-4-илокси)фенил]ацетамида.

3-(Пиперидин-4-илокси)бензонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 203,2 (МН⁺).

4-(3-Метоксифенокси)пиперидин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 208,2 (MH⁺).

4-(3-Трифторметоксифенокси)пиперидин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 262,1 (MH⁺).

4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 214,2 (МН⁺).

4-(4-Хлорфенокси)пиперидин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 212,2 (МН⁺).

4-(Пиперидин-4-илокси)бензонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 203,2 (MH⁺).

4-(4-Метоксифенокси)пиперидин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 208,2 (MH⁺).

4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 246,1 (MH⁺).

4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 214,2 (MH⁺).

N-[4-(Пиперидин-4-илокси)фенил]ацетамид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 235,1 (MH⁺).

4-{[(3,4-Диметилфенил)метил]окси}пиперидина гидрохлорид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 220 (MH⁺).

4-{[(2,5-Диметилфенил)метил]окси}пиперидина гидрохлорид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 220 (MH⁺).

5-Хлор-2-пиперидин-4-илпиридина гидрохлорид

Цинковую пыль (225 мг, 3,5 ммоль) перемешивали в ТГФ (1 мл) в атмосфере Ar и добавляли 1,2-дибромэтан (50 мкл) при комнатной температуре. Эту смесь нагревали до 65°С в течение 3 мин и давали охладиться до комнатной температуры, после чего добавляли триметилсилилхлорид (70 мкл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Медленно добавляли раствор 4-иод-N-Вос-пиперидиина (840 мг, 2,7 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч. Pd₂(dba)₃ (22 мг, 0,024 ммоль) и Р(2-фурил)₃ (23 мг, 0,10 ммоль) смешивали в ТГФ (0,5 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли к раствору цинкорганического реагента с последующим добавлением 2-бром-5-хлорпиридина (624 мг, 3,24 ммоль) в ТГФ (1 мл) и ДМА (4 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, давали охладиться до комнатной температуры, а затем фильтровали через целит и разбавляли EtOAc. Фильтрат промывали насыщенным водным NaHCO₃ и рассолом, высушивали Na₂SO₄ и концентрировали. Очистка на SiO₂ с элюцией гептаном/EtOAc от 95:5 до 2:1, привела к получению трет-бутил-4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла (128 мг, 16%). Это масло растворяли в ТГФ (1,5 мл) и концентрированной HCl (1,5 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Концентрирование несколько раз с толуолом и EtOH привело к получению соединения, указанного в заголовке (89 мг, 89%).

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 197 (МН⁺).

¹H ЯМР (MeOD-d₄): δ 8.54 (1Н, d), 7.86 (1Н, dd), 7.38 (1Н, d), 3.55-3.45 (2Н, m), 3.22-3.06 (3Н, m), 2.19-2.09 (2Н, m), 2.08-1.98 (2Н, m).

5-Бензилокси-2-(пиперидин-4-илокси)пиридина гидрохлорид

Этот амин был получен таким же способом, как описано в синтезе 5-метокси-2-(пиперидин-4-илокси)пиридина.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 285 (МН⁺).

Исходное вещество получали следующим образом.

2-Хлор-5-бензилоксипиридин

Гидрид натрия (55% в масле, 236 мг, 5,40 ммоль), промытый в гексане, и 2-хлор-5-гидроксипиридин (350 мг, 2,70 ммоль) суспендировали в сухом ДМФ (20 мл). Через 10 минут при комнатной температуре добавляли бензилбромид (0,32 мл, 2,70 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли роторным выпариванием с получением 520 мг (88%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 220 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.19 (1Н, d, J=3.00 Гц), 7.55 (1Н, dd, J=3.15, 8.81 Гц), 7.48-7.31 (6H, m), 5.19 (2H, s).

2-Хлор-5-бензилоксипиридина 1-оксид

Этот амин получили таким же способом, как описано в синтезе 2-хлор-5-метоксипиридина 1-оксида.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 236 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.38 (1Н, d, J=2.61 Гц), 7.69 (1Н, d, J=9.28 Гц), 7.47-7.33 (5Н, m), 7.15 (1Н, dd, J=2.69, 9.15 Гц), 5.19 (2Н, s).

трет-Бутиловый эфир 4-(5-бензилокси-1-оксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Это соединение получали, как описано в синтезе трет-бутилового эфира 4-(5-метокси-1-оксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 401 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.12 (1Н, d, J=2.79 Гц), 7.48-7.32 (5Н, m), 7.19 (1Н, d, J=9.16 Гц), 7.07 (1Н, dd, J=2.88, 9.18 Гц), 5.13 (2Н, s), 4.84-4.76 (1Н, m), 3.20-3.11 (2Н, m), 3.00-2.87 (2Н, m), 1.86-1.78 (2Н, m), 1.59-1.49 (2Н, m), 1.40 (9Н, s).

трет-Бутиловый эфир 4-(5-бензилоксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Это соединение получали, как описано в синтезе трет-бутилового эфира 4-(5-метокси-пиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 385 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 7.86 (1Н, d, J=3.10 Гц), 7.46-7.32 (5Н, m), 7.28 (1Н, dd, J=3.16, 9.04 Гц), 6.67 (1Н, d, J=9.04 Гц), 5.16-5.08 (1Н, m), 5.05 (2Н, s), 3.84-3.72 (2Н, m), 3.33-3.25 (2Н, m), 2.02-1.93 (2Н, m), 1.76-1.66 (2Н, m), 1.49 (9Н, s).

5-Гидрокси-2-(пиперидин-4-илокси)пиридин трифторуксусная кислота

трет-Бутиловый эфир 4-(5-бензилокси-1-оксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (476 мг, 1,19 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли Pd(OH)₂ (30 мг). Эту смесь подвергали гидрогенизации при давлении 1 атм (101325 Па) и комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали и смесь очищали, используя препаративную ВЭЖХ, что привело, после лиофилизации, к получению 110 мг (30%) соединения, указанного в заголовке, в виде соли с ТФУ, и 34 мг (10%) нейтрального Вос-защищенного промежуточного соединения.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 195 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7.66 (1Н, d, J=2.94 Гц), 7.20 (1Н, dd, J=3.07, 8.82 Гц), 6.68 (1Н, d, J=8.93 Гц), 5.12-5.00 (1Н, m), 3.29-3.00 (4Н, m), 2.16-2.02 (2Н, m), 1.93-1.75 (2H, m).

5-Бром-2-(пиперидин-4-илокси)пиридина гидрохлорид

Этот амин получали таким же способом, как описано в синтезе 5-метокси-2-(пиперидин-4-илокси)пиридина.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 257+259 (MH⁺).

Исходное вещество получали, как описано в синтезе трет-бутилового эфира 4-(5-метоксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-{5-бромпиридин-2-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 357+359 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.26 (1Н, dd, J=0.53, 2.67 Гц), 7.88 (1Н, dd, J=2.66, 8.81 Гц), 6.80 (1Н, dd, J=0.53, 8.79 Гц), 5.15-5.07 (1Н, m), 3.72-3.64 (2Н, m), 3.20-3.09 (2Н, m), 1.97-1.88 (2Н, m), 1.58-1.48 (2Н, m), 1.40 (9Н, s).

4-(5-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорид

4-(5-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбальдегид (98 мг, 0,34 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли концентрированную HCl (12 M, 5 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме, а остаточную воду удаляли азеотропным выпариванием, используя EtOH/толуол, с получением 102 мг (100%) соединения, указанного в заголовке, в виде желтого порошка.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 258 (MH⁺).

Исходное вещество получали следующим образом.

4-(5-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбальдегид

4-(5-Бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбальдегид (100 мг, 0,37 ммоль), 4-фторбензолбороновую кислоту (55 мг, 0,39 ммоль), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)-дихлорпалладий(II) (10 мг, 0,01 ммоль), толуол (2 мл), EtOH (0,5 мл) и 2 М раствор Na₂СО₃ (0,5 мл, 1 ммоль) нагревали при 80°С в атмосфере N₂ в течение ночи. После охлаждения эту смесь разбавляли толуолом и разделяли. Органическую фазу промывали водой и рассолом, фильтровали через прокладку из целита и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли в вакууме с получением 100 мг (94%) продукта, указанного в заголовке, в виде бежевого порошка.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 286 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.44 (1Н, d, J=2.66 Гц), 8.10 (1Н, s), 7.97 (1Н, dd, J=2.52, 8.82 Гц), 7.70-7.31 (2Н, m), 7.31-7.21 (2Н, m), 6.97 (1Н, d, J=8.97 Гц), 3.65-3.43 (8Н, m).

Следующие соединения были синтезированы, как описано в синтезе 4-(5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорида.

4-(5-(4-Метоксифенил)пиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 270 (MH⁺).

4-(5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 274, 276 (MH⁺).

4-(5-(4-Трифторметоксифенил)пиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 324 (МН⁺).

4-(5-Фуран-2-илпиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 230 (MH⁺).

4-(5-(1Н-Пиррол-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазина дигидрохлорид

Соединение, указанное в заголовке, было получено из трет-бутилового эфира 2-(6-(4-формилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)пиррол-1-карбоновой кислоты.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 229 (МН⁺).

4-[3,3']-Бипиридинил-6-илпиперазина гидрохлорид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 241 (MH⁺).

4-(6-Пиперазин-1-илпиридин-3-ил)бензонитрила гидрохлорид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 265 (МН⁺).

Таблица 11

ГИДАНТОИНЫ ФОРМУЛЫ IГидантоинАнализ⁽¹⁾m/z 380 (МН+)m/z 382 (МН+)m/z 402/403 3:1 (МН+)m/z 382 (МН+)m/z 420 (MH+)m/z 420 (MH+)m/z 488 (MH+)m/z 384/386 3:1 (MH+)m/z 370 (MH+)m/z 370 (MH+)m/z 366 (MH+)m/z 366 (MH+)m/z 359 (MH+)m/z 408 (МН+)m/z 436 (MH+)m/z 386/388 3:1 (MH+)m/z 345 (MH+)m/z 375 (MH+)m/z 395 (MH+)m/z 462 (MH+)m/z 276 (MH+)m/z 274 (MH+)m/z 408 (MH+)m/z 393 (MH+)m/z 375 (MH+)m/z 388 (MH+)m/z 408 (MH+)m/z 436 (MH+)m/z 437 (MH+)m/z 394 (MH+)m/z 382 (MH+)m/z 436 (MH+)m/z 393 (MH+)m/z 398 (MH+)m/z 404 (MH+)m/z 402 (MH+)m/z 398 (MH+)m/z 438 (MH+)m/z 383 (MH+)m/z 398 (MH+)m/z 388 (MH+)m/z 399 (MH+)m/z 403 (MH+)m/z 393 (MH+)m/z 398 (МН+)m/z 425 (МН+)m/z 402 (МН+)m/z 452 (МН+)m/z 452 (МН+)m/z 404 (МН+)m/z 386 (МН+)m/z 386 (МН+)m/z 386 (МН+)m/z 399 (МН+)m/z 430 (MH+)m/z 369 (MH+)m/z 410 (MH+)m/z 368 (MH+)m/z 413 (MH+)m/z 410 (MH+)m/z 387 (MH+)m/z 475 (MH+)m/z 403 (MH+)m/z 385 (MH+)m/z 418(MH+)m/z 450 (МН+)m/z 385 (МН+)m/z 425 (МН+)m/z 415 (MH+)m/z 413 (MH+)m/z 447, 449 (MH+)m/z 448 (MH+)m/z 460 (MH+)m/z 464, 466 (MH+)m/z 514 (MH+)m/z 420 (MH+)m/z 419 (MH+)m/z 431 (MH+)m/z 455 (MH+)⁽¹⁾ Данные ЯМР смотри в экспериментальной части

Следующие соединения получали таким же способом, как и (5S)-5-({[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (пример 12) и очищали либо осаждением и промыванием смесью EtOH/вода, либо препаративной ВЭЖХ.

(5S)-5-Метил-5-({[4-[4-(метилокси)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 380 (МН⁺).

¹H ЯМР (метанол-d₄): δ 7.35 (2Н, d, J=8.9 Гц), 6.87 (2Н, d, J=8.9 Гц), 6.01 (1Н, dd), 3.92 (2Н, dd), 3.78 (3Н, s), 3.56, 3.41 (1Н каждый, ABq, J=14.6 Гц), 3.51-3.46 (2Н, m), 2.62-2.57 (2Н, m), 1.47 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[({4-[4-(метилокси)фенил]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 382 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.17 (2Н, d); 6.85 (2Н, d); 3.71 (3Н, s); 3.60 (2Н, dd); 3.50 (1Н, часть ABq, J=14.8 Гц); 2.85 (2Н, q); 2.54 (1Н, t); 1.79 (2Н, d); 1.64-1.53 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-({[4-(4-Хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 402/404 3:1 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.51 (2Н, d); 7.37 (2Н, d); 5.22 (1Н, s); 3.4.9, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.9 Гц); 3.47-3.35 (2Н, m); 3.15 (2Н, q); 1.93 (2Н, t); 1.64 (2Н, d); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[({4-[2-(метилокси)фенил]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 382 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.24-7.14 (2Н, m); 6.96 (1Н, d); 6.90 (1Н, t); 3.78 (3Н, s); 3.60 (2Н, dd); 3.51, 3.33 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 3.02-2.94 (1Н, m); 2.88 (2Н, q); 1.77 (2Н, d); 1.66-1.56 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[({4-[4-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 420 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.66 (2Н, d); 7.50 (2Н, d); 3.63 (2Н, dd); 3.52, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.9 Гц); 2.88 (2Н, ddd); 2.79-2.68 (1Н, m); 1.86 (2Н, d); 1.67 (2Н, ddd); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[({4-[3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 420 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.63-7.52 (4Н, m); 3.63 (2Н, dd); 3.52 (1Н, часть ABq, J=14.9 Гц); 2.87 (2Н, ddd); 2.79-2.70 (1Н, m); 1.87 (2Н, d); 1.75-1.63 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[({4-[3,5-бис(трифторметил)фенил]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 488 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 8.00 (2Н, s); 7.93 (1Н, s); 3.64 (2Н, dd); 3.52 (1Н, часть ABq, J=14.9 Гц); 2.95-2.81 (3Н, m); 1.89 (2Н, d); 1.83-1.69 (2H, m); 1.34 (3H, s).

(5S)-5-({[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 384/386 3:1 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.03 (1Н, s); 7.47 (2Н, d); 7.40 (2Н, d); 6.23 (1Н, app s); 3.85 (2Н, app s); 3.52, 3.39 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 3.39-3.32 (2Н, m); 2.55 (2Н, br s); 1.32 (3Н, s).

(5S)-5-({[4-(3-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 370 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.38-7.31 (1Н, m); 7.15-7.08 (2Н, m); 7.05-6.98 (1Н, m); 3.62 (2Н, dd); 3.51, 3.33 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 2.95-2.80 (2Н, m); 2.68-2.60 (1Н, m); 1.82 (2Н, br d); 1.69-1.58 (2H, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-({[4-(2-Фторфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 370 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.36 (1Н, t); 7.30-7.20 (1Н, m); 7.18-7.12 (2H, m); 3.63 (2H, dd); 3.52, 3.33 (1Н каждый, ABq); 2.96-2.85 (3Н, m); 1.80 (2H, br d); 1.69 (2H, ddd); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-({[4-(4-метилфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 366 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.15-7.07 (4Н, m); 3.60 (2H, dd); 3.50, 3.32 (1Н каждый, ABq); 2.85 (2H, q); 2.59-2.51 (1Н, m); 2.25 (3Н, s); 1.79 (2H, br d); 1.60 (2H, ddd).

(5S)-5-Метил-5-({[4-(фенилметил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 366 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.70 (1Н, s); 7.96 (1Н, s); 7.29-7.15 (5Н, m); 3.46 (2H, t); 3.41, 3.24 (1Н каждый, ABq, J=14.9 Гц); 2.68 (2H, dt); 2.52 (2H, d); 1.54-1.51 (3H, m); 1.30 (3H, s).

(5S)-5-[1,4'-Бипиперидин-1'-илсульфонил)метил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион трифторуксусная кислота

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 359 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 9.25 (1Н, br s); 8.02 (1Н, s); 3.63 (2Н, t); 3.51, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.39 (2Н, d); 3.24 (1Н, t); 2.92 (2Н, q); 2.81 (2Н, t); 2.07 (2Н, d); 1.82 (2Н, d); 1.74-1.58 (5Н, m); 1.45-1.34 (1Н, m); 1.31 (3Н, s).

¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): δ -74.48.

(5S)-5-({[4-(3-Фуран-2-ил-1Н-пиразол-5-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 408 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.66 (1Н, s); 6.64 (1Н, s); 6.53 (1Н, s); 6.34 (1Н, s); 3.61-3.49 (2Н, m); 3.49 (1Н, половина ABq, J=14.9 Гц); 2.94-2.84 (2Н, m); 2.81-2.72 (1Н, m); 1.98 (2Н, br d); 1.70-1.58 (2Н, m); 1.32 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-{[(4-{4-[(трифторметил)окси]фенил}пиперидин-1-ил)сульфонил]метил}имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 436 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.40 (2Н, d); 7.28 (2Н, d); 3.70-3.55 (2Н, m); 3.51, 3.33 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 2.94-2.80 (2Н, m); 2.73-2.61 (2Н, m); 1.86 (2Н, d); 1.71-1.57 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-({[4-(4-Хлорфенил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 386/388 3:1 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.36-7.28 (4Н, m); 3.66-3.54 (2Н, m); 3.51, 3.33 (1Н каждый, ABq, J=14.9 Гц); 2.92-2.80 (2Н, m); 2.67-2.58 (1H, m); 1.81 (2Н, br d); 1.68-1.56 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-{[(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)сульфонил]метил}имидазолидин-2,4-дион трифторуксусная кислота

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 345 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 9.61 (1Н, br s); 8.01 (1Н, s); 3.60 (2Н, t); 3.51, 3.36 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.55-3.47 (2Н, m); 3.27-3.15 (1Н, m); 3.13-3.02 (2Н, m); 2.80 (2Н, t); 2.12 (2Н, br d); 2.07-1.94 (2Н, m); 1.86-1.77 (2Н, m); 1.62-1.49 (2H,m); 1.32 (3H, s).

¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): δ -74.02.

(5S)-5-Метил-5-({[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 375 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 4.65 (1Н, dd); 3.80-3.68 (2Н, m); 3.60-3.42 (3Н и вода, m); 3.33 (1Н, половина ABq, J=14.9 Гц); 3.19-3.00 (4Н, m); 2.09-1.92 (2Н, т); 1.87-1.75 (2Н, m); 1.30 (3Н, s).

N-[1-({[(4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метил}сульфонил)пиперидин-4-ил]бензамид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 395 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s); 8.30 (1Н, d); 8.01 (1Н, s); 7.82 (2Н, d); 7.51 (1Н, t); 7.45 (2Н, t); 3.96-3.85 (1Н, m); 3.52 (2Н, t); 3.50, 3.32 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 2.92 (2Н, t); 1.88 (2Н, d); 1.55 (2Н, q); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-{[(4-{[2-(1,1-Диметилэтил)-1Н-индол-5-ил]амино}пиперидин-1-ил)сульфонил]метил}-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 462 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s); 10.37 (1Н, s); 8.00 (1Н, s); 7.02 (1Н, d, J=8.4 Гц); 6.58 (1Н, s); 6.45 (1Н, d, J=8.4 Гц); 5.86 (1Н, s); 4.65 (1Н, br s); 3.48, 3.29 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 3.46 (2Н, t); 2.93 (2Н, t); 1.95 (2Н, t); 1.45-1.35 (2Н, m); 1.33 (3Н, s); 1.29 (9Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[(пиперидин-1-илсульфонил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 276 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d⁶): δ 10.70 (1Н, s); 7.97 (1Н, s); 3.44, 3.23 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.13-3.01 (4Н, m); 1.58-1.42 (6Н, m); 1.30 (3Н, s).

(5S)-5-[(3,6-Дигидропиридин-1(2Н)-илсульфонил)метил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 274 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s); 8.00 (1Н, s); 5.85-5.78 (1Н, m); 5.74-5.68 (1Н, m); 3.67-3.62 (2Н, m), 3.47, 3.33 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 3.22 (2Н, dd); 2.14-2.10 (2Н, m); 1.31 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-({[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 408 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.86 (1Н, s); 10.75 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7,27-7.17 (1Н, m); 7.05-6.91 (3Н, m); 4.38-4.20 (1Н, m); 3.65 (2Н, t), 3.56, 3.38 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.03-2.90 (2Н, m); 2.41-2.24 (2Н, m); 1.76 (2Н, d); 1.34 (3Н, s).

(5S)-5-({[4-(1Н-Бензотриазол-1-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 393 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.77 (1Н, s); 8.05 (1Н, s); 8.05 (1Н, d); 7.93 (1Н, d); 7.56 (1Н, t); 7.41 (1Н, t); 5.12-4.97 (1Н, m); 3.71 (2Н, t), 3.58, 3.43 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 3.19-3.03 (2Н, m); 2.29-2.16 (4Н, m); 1.35 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-({[4-(пиридин-2-илэтинил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион трифторуксусная кислота

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 375 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.57 (1Н, s); 8.56 (1Н, d); 8.03 (1Н, s); 7.82 (1Н, t); 7.53 (1Н, d); 7.38 (1Н, dd); 6.31 (1Н, br s); 3.83 (2Н, d), 3.54, 3.41 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.36-3.25 (2Н, m); 2.42-2.34 (2Н, m); 1.32 (3Н, s).

¹⁹F ЯМР (ДМСО-d₆): δ -75.10.

(5S)-5-Метил-5-({[4-[(4-метилфенил)этинил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 388 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.32 (2Н, d); 7.19 (1Н, d); 6.17 (1Н, br s); 3.80 (2Н, d), 3.52, 3.39 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.29 (2Н, t); 2.39-2.32 (2Н, m); 2.30 (3Н, s); 1.32 (3Н, s).

(5S)-5-({[4-[(4-хлорфенил)этинил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]сульфонил}метил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 408 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.54-7.38 (4Н, m); 6.23 (1Н, br s); 3.87-3.76 (2Н, m), 3.53, 3.41 (1Н каждый, ABq, J=14.9 Гц); 3.34-3.25 (2Н, m); 2.42-2.29 (2Н, m); 1.32 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 436,1 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.53 (1Н, d, J=9.2 Гц); 7.31 (1Н, d, J=2.9 Гц); 7.02 (1Н, dd, J=9.2, 2.9 Гц); 4.65-4.57 (1Н, m); 3.51, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=15.2 Гц); 3.39-3.27 (2Н, m); 3.17-3.08 (2Н, m); 2.00-1.90 (2Н, m); 1.75-1.65 (2H, m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-[4-(5-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 403,3 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.20 (1Н, d, J=2.7 Гц); 7.81 (1Н, dd, J=8.7, 2.7 Гц); 6.87 (1Н, d, J=2.7 Гц); 5.16-5.03 (1Н, m); 3.52, 3.35 (1Н каждый, ABq, J=15.0 Гц); 3.43-3.28 (2Н, m); 3.19-3.07 (2Н, m); 2.08-1.95 (2Н, m); 1.80-1.65 (2H, m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-Метил-5-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 437 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.95 (1Н, s); 8.42-8.38 (1Н, m); 7.79 (1Н, dd, J=8.8, 2.5 Гц); 6.81 (1Н, d, J=8.8 Гц); 6.71 (1Н, s); 5.40-5.28 (1Н, m); 3.52-3.39 (2Н, m); 3.40-3.28 (2Н, m); 3.32 (2Н, ABq, J=24.6, 14.0 Гц); 2.16-2.02 (2Н, m); 2.02-1.84 (2Н, m); 1.67 (3H, s).

6-[1-((4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-илокси]-никотинонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 394,3 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s); 8.68 (1Н, d, J=2.3 Гц); 8.14 (1Н, dd, J=8.7, 2.3 Гц); 8.00 (1Н, s); 6.98 (1Н, d, J=8.7 Гц); 5.27-5.14 (1Н, m); 3.56-3.28 (4Н, m); 3.18-3.06 (2Н, m); 2.08-1.96 (2Н, m); 1.81-1.66 (2Н, m); 1.31 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-(4-п-толилоксипиперидин-1-сульфонилметил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 382,5 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.09 (2Н, d, J=8.4 Гц); 6.87 (2Н, d, J=8.4 Гц); 4.50-4.42 (1Н, m); 3.50, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.38-3.29 (2Н, m); 3.17-3.09 (2Н, m); 2.23 (3H, s); 1.99-1.89 (2Н, m); 1.73-1.63 (2Н, m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-Метил-5-[4-(4-трифторметилфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 436,3 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.71 (1Н, brs); 8.02 (1Н, s); 7.65 (2Н, d, J=8.8 Гц); 7.17 (2Н, d, J=8.8 Гц); 4.72-4.64 (1Н, m); 3.52, 3.35 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 3.40-3.28 (2Н, m); 3.19-3.10 (2Н, m); 2.05-1.95 (2Н, m); 1.78-1.68 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

4-[1-((4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-илокси]-бензонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 393,2 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.00 (1Н, s); 7.76 (2Н, d, J=8.8 Гц); 7.15 (2Н, d, J=8.8 Гц); 4.74-4.65 (1Н, m); 3.51, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.9 Гц); 3.40-3.27 (2Н, m); 3.17-3.07 (2Н, m); 2.03-1.94 (2Н, m); 1.77-1.66 (2Н, m); 1.32 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(4-Метоксифенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 398,2 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 6.89 (4Н, ABq, J=29.1, 9.1 Гц); 4.43-4.34 (1Н, m); 3.70 (3Н, m); 3.51, 3.33 (1Н, ABq, J=15.0 Гц); 3.38-3.28 (2Н, m); 3.16-3.05 (2H,m); 1.97-1.87 (2H, m); 1.73-1.62 (2H, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 404,2 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.35 (1Н, q, J=19.6, 9.2 Гц); 7.19-7.11 (1Н, m); 6.86-6.80 (1Н, m); 4.57-4.48 (1Н, m); 3.51, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.9 Гц); 3.38-3.28 (2H, m); 2.16-2.06 (2H, m); 2.00-1.90 (2H, m); 1.74-1.64 (2H, m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 402 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.00 (1Н, s); 7.32 (2H, d, J=8.8 Гц); 7.00 (2H, d, J=8.8 Гц); 4.56-4.48 (1Н, m); 3.50, 3.33 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.37-3.28 (2H, m); 3.16-3.06 (2H, m); 2.00-1.90 (2H, m); 1.73-1.63 (2H, m); 1.32 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(5-Этилпиримидин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 398 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.47 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 5.11-5.03 (1Н, m); 3.52, 3.35 (1Н каждый, ABq, J=14.8 Гц); 3.42-3.28 (2Н, m); 3.19-3.10 (2Н, m); 2.54 (2Н, q, J=15.2, 7.6 Гц); 2.06-1.98 (2Н, m); 1.81-1.71 (2Н, m); 1.33 (3Н, s); 1.17 (3Н, t,J=7.2 Гц).

(5S)-5-Метил-5-[4-(4-трифторметилпиримидин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 438 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.84-8.76 (1Н, m); 8.02 (1Н, s); 7.31 (2Н, d, J=4.8 Гц); 6.33 (1Н, s); 5.41-5.34 (1Н, m); 4.54-4.42 (4Н, m); 3.35, 3.24 (1Н каждый, ABq, J=12.9 Гц); 2.17-2.07 (4Н, m); 2.02 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[4-(5-метилпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 383 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.14 (1Н, s); 8.06-7.99 (2Н, m); 7.19 (1Н, s); 7.09 (1Н, d, J=11.6 Гц); 5.28-5.21 (1Н, m); 3.70-3.41 (6Н, m); 2.44 (3H, s); 2.13-1.96 (4Н, m); 1.62 (3H, s).

(5S)-5-[4-(4-Фторбензоил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 398 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 8.06 (2Н, q, J=9.2, 6.0 Гц); 7.40 (2Н, t, J=8.8 Гц); 3.61-3.41 (4Н, m); 3.00-2.91 (2Н, m); 1.90-1.81 (2Н, m); 1.62-1.50 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(5-Фторпиримидин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 388 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 8.42 (2Н, s); 8.30 (1Н, s); 6.40 (1Н, s); 5.30-5.23 (1Н, m); 3.53-3.35 (4Н, m); 3.36, 3.21 (1Н каждый, ABq, J=14.4 Гц); 2.10-2.02 (4Н, m); 1.70 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(6-Метоксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 399 (МН⁺).

¹H ЯМР (MeOD): δ 7.54 (1Н, t, J=8.4 Гц); 6.33-6.28 (2Н, m); 5.24-5.14 (1Н, m); 3.86 (3Н, s); 3.53-3.42 (2Н, m); 3.58, 3.39 (1Н каждый, ABq, J=14.4 Гц); 3.30-3.22 (2Н, m); 2.13-2.02 (2Н, m); 1.96-1.82 (2Н, m); 1.47 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(6-Хлорпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 403 (MH⁺).

¹H ЯМР (MeOD): δ 7.65 (1Н, t, J=7.8 Гц), 6.97 (1Н, d, J=7.2 Гц); 6.73 (1Н, d, J=7.2 Гц); 5.25-5.14 (1Н, m); 3.55-3.44 (2Н, m); 3.58, 3.39 (1Н каждый, ABq, J=14.4 Гц); 3.28-3.19 (2Н, m); 2.14-2.02 (2Н, m); 1.92-1.79 (2Н, m); 1.47 (3Н, s).

3-[1-((4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-илокси]бензонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 393 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.52-7.47 (2Н, m); 7.42-7.38 (1Н, m); 7.36-7.31 (1Н, m); 4.69-4.61 (1Н, m); 3.52, 3.35 (1Н каждый, ABq, J=17.2 Гц); 3.18-3.07 (2Н, m); 2.02-1.95 (2Н, m); 1.79-1.65 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(3-Метоксифенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 398 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.21-7.15 (1Н, m); 6.58-6.50 (3Н, m); 4.57-4.49 (1Н, m); 3.73 (3Н, s); 3.51, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.4 Гц); 3.17-3.08 (2Н, m); 2.01-1.91 (2Н, m); 1.74-1.64 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

N-{4-[1-((4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-илокси]фенил}ацетамид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 425 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.69 (1Н, brs); 9.78 (1Н, s); 8.00 (1Н, s); 7.47 (2Н, d, J=9.2 Гц); 6.91 (2Н, d, J=9.2 Гц); 4.48-4.41 (1Н, m); 3.51 (1Н от ABq, J=14.4 Гц); 3.16-3.06 (2Н, m); 2.00 (3Н, s); 1.98-1.90 (2Н, m); 1.73-1.63 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(3-Хлорфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 402 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.76 (1Н, brs); 7.99 (1Н, s); 7.31 (1Н, t, J=8.4 Гц); 7.08 (1Н, t, J=2.2 Гц); 7.02-6.95 (2Н, m); 4.64-4.56 (1Н, m); 3.51 (1Н от ABq, J=14.4 Гц); 3.17-3.09 (2Н, m); 2.00-1.91 (2Н, m); 1.75-1.65 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 452 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.29 (2Н, d, J=8.8 Гц); 7.08 (2Н, d, J=9.2 Гц); 4.60-4.52 (1Н, m); 3.51 (1Н от ABq, J=14.8 Гц); 3.17-3.08 (2Н, m); 2.02-1.93 (2Н, m); 1.75-1.65 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[4-(3-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 452 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.41 (1Н, t, J=8.4 Гц); 7.06-6.91 (3Н, m); 4.65-4.58 (1Н, m); 3.51 (1Н от ABq, J=14.8 Гц); 3.18-3.08 (2Н, m); 2.02-1.93 (2Н, m); 1.76-1.65 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(2,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 404 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.34-7.23 (2Н, m); 7.06-6.97 (1Н, m); 4.50-4.41 (1Н, m); 3.50 (1Н от ABq); 3.17-3.06 (2Н, m); 2.02-1.90 (2Н, m); 1.78-1.65 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 386 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.75 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.17-6.97 (2Н, m); 4.52-4.43 (1Н, m); 3.17-3.06 (2Н, m); 2.00-1.89 (2Н, m); 1.75-1.62 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(3-Фторфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 386 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.36-7.26 (1Н, m); 6.91-6.71 (3Н, m); 4.62-4.52 (1Н, m); 3.18-3.06 (2Н, m); 2.02-1.91 (2Н, m); 1.78-1.63 (2H, m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-[4-(2-Фторфенокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 386 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.28-7.17 (2Н, m); 7.17-7.08 (1Н, m); 7.02-6.97 (1Н, m); 4.59-4.47 (1Н, m); 2.04-1.92 (2Н, m); 1.80-1.67 (2H,m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-[4-(5-Метоксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 399 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.89 (1Н, d, J=3.16 Гц); 7.39 (1Н, dd, J=3.18, 9.07 Гц); 6.77 (1Н, d, J=8.95 Гц); 5.08-4.96 (1Н, m); 3.76 (3Н, s); 3.51, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.7 Гц); 3.43-3.29 (2Н, m); 3.18-3.05 (2Н, m); 2.05-1.94 (2Н, m); 1.77-1.61 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-[4-(4-пиридин-3-илфенил)пиперазин-1-сульфонилметил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 430 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.76 (1Н, s); 8.99 (1Н, s); 8.60 (1Н, d, J=4.91 Гц); 8.35 (1Н, d, J=7.81 Гц); 8.04 (1Н, s); 7.70 (2Н, d, J=8.87 Гц); 7.12 (2Н, d, J=8.91 Гц); 3.57 (1Н от ABq); 3.35 (4Н, m); 3.27 (4Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-Метил-5-({[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-ил]сульфонил}метил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 369 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1.73 (3Н, s); 1.96-2.04 (2Н, m); 2.04-2.13 (2Н, m); 3.21 (1Н, d); 3.36-3.42 (3Н, m); 3.45-3.50 (2Н, m); 5.29-5.33 (1Н, m); 6.30 (1Н, bs); 6.78 (1Н, d); 6.93 (1Н, t); 7.65 (1Н, t); 7.70 (1Н, bs); 8.16 (1Н, d).

(5S)-5-[({4-[(3,4-Диметилбензил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

(NB: содержит 30% 2,3-диметил-изомера, который находился в исходном веществе)

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 410 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.3 (3Н, s); 1.53-1.64 (2Н, m); 1.83-1.89 (2Н, m); 2.18 (3Н, s); 2.20 (3Н, s); 2.95-3.33 (2Н, m); 3.25-3.31 (3Н, m); 3.45 (1Н, d); 3.45-3.53 (1Н, m); 4.42 (2Н, s); 7.01-7.15 (3Н, m); 7.97 (1Н, s); 10.70 (1Н, s).

(5S)-5-Метил-5-{[(4-феноксипиперидин-1-ил)сульфонил]метил}имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 368 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.30 (3Н, s); 1.64-1.73 (2Н, m); 1.92-2.00 (2Н, m); 3.08-3.15 (2Н, m); 3.28-3.44 (4Н, m); 4.49-4.54 (1Н, m); 6.92 (1Н, t); 6.96 (2Н, d); 7.28 (2Н, t); 7.69 (1Н, bs); 10.7 (1Н, bs).

4-Фтор-N-[1-((4S)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-ил]бензамид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 413 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.34 (1Н, d, J=7.50 Гц); 8.02 (1Н, s); 7.94-7.88 (2Н, m); 7.33-7.26 (2Н, m); 3.96-3.86 (1Н, m); 3.58-3.47 (2Н, m); 3.51, 3.32 (1Н каждый, ABq, J=14.81 Гц); 2.97-2.88 (2Н, m); 1.92-1.84 (2Н, m); 1.62-1.48 (2H, m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-[({4-[(2,5-Диметилбензил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 410 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.30 (3Н, s); 1.54-1.62 (2Н, m); 1.85-1.91 (2Н, m); 2.21 (3Н, s); 2.24 (3Н, s); 2.97-3.03 (2Н, m); 3.27-3.34 (3Н, m); 3.45 (1Н, d); 3.49-3.55 (1Н, m); 6.97-7.04 (2Н, m); 7.11 (1Н, s); 7.98 (1Н, s); 10.70 (1Н, s).

(5S)-5-{[4-(5-Хлорпиридин-2-ил)пиперидин-1-ил]сульфонил}-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 387 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.72 (1Н, s); 8.54 (1Н, d); 8.01 (1Н, s); 7.86 (1Н, dd); 7.38 (1Н, d); 3.61 (2Н, bt); 3.50, 3.32 (1Н каждый, ABq, J=14.9 Гц); 2.96-2.76 (3Н, m); 1.92 (2Н, brd); 1.77-1.62 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(5-Бензилоксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 475 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.90 (1Н, d, J=3.13 Гц); 7.48-7.30 (6Н, m); 6.76 (1Н, d, J=8.97 Гц); 5.10 (2Н, s); 5.05-4.98 (1Н, m); 3.51 (1Н (от Abq), J=14.84 Гц); 3.40-3.30 (3Н, m); 3.15-3.07 (2Н, m); 2.07-1.95 (2Н, m); 1.74-1.64 (2H, m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-[4-(6-Хлорпиридин-3-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 403 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.17 (1Н, d, J=3.10 Гц); 8.01 (1Н, s); 7.56 (1Н, dd, J=3.18, 8.80 Гц); 7.44 (1Н, d, J=8.77 Гц); 4.67-4.59 (1Н, m); 3.52, 3.55 (2Н, ABq, J=15.22 Гц); 3.39-3.28 (2Н, m); 3.17-3.08 (2Н, m); 2.03-1.93 (2Н, m); 1.77-1.67 (2H, m); 1.33 (3H, s).

(5S)-5-[4-(5-Гидроксипиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 385 (МН⁺).

¹H ЯМР (метанол-d₄): δ 7.73 (1Н, d, J=3.01 Гц); 7.53 (1Н, dd, J=3.11, 9.03 Гц); 7.04 (1Н, d, J=9.04 Гц); 3.80-3.67 (1Н, m); 3.58, 3.41 (2Н, ABq, J=15.04 Гц); 3.53-3.42 (2Н, m); 3.36-3.18 (2Н, m); 2.17-2.02 (2Н, m); 1.96-1.81 (2Н, m); 1.48 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(4-Хлорфенилсульфанил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 418 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 8.00 (1Н, s); 7.45-7.39 (4Н, m); 2.97-2.89 (2Н, m); 2.00-1.91 (2Н, m); 1.56-1.45 (2Н, m); 1.31 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(4-Хлорбензолсульфонил)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 450 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 7.99 (1Н, s); 7.86 (2Н, d, J=8.77 Гц); 7.77 (2Н, d, J=8.75 Гц); 3.66-3.54 (2Н, m); 3.50-3.41 (1Н, m); 3.44, 3.32 (1Н каждый, ABq, J=14.63 Гц); 2.82-2.73 (2Н, m); 1.97-1.88 (2Н, m); 1.57-1.42 (2Н, m); 1.30 (3H, s).

(5S)-5-[4-(4-Фторфениламино)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 385 (MH⁺).

¹H ЯМР (метанол-d₄): δ 7.20-7.11 (4Н, m); 3.84-3.71 (2Н, m); 3.60-3.48 (1Н, m); 3.56, 3.39 (1Н каждый, ABq, J=14.96 Гц); 2.97-2.84 (2Н, m); 2.10-2.00 (2Н, m); 1.69-1.53 (2H, m); 1.46 (3H, s).

N-{3-[1-((4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-илокси]фенил}ацетамид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 425 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 9.89 (1Н, s); 8.01 (1Н, s); 7.37-7.33 (1Н, m); 7.21-7.14 (1Н, m); 7.08-7.03 (1Н, m); 6.65 (1Н, dd, J=1.89, 8.04 Гц); 4.49-4.42 (1Н, m); 3.51, 3.34 (1Н каждый, ABq, J=14.73 Гц); 3.39-3.28 (2Н, m); 3.18-3.08 (2Н, m); 2.02 (3Н, s); 2.00-1.92 (2Н, m); 1.76-1.65 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(4-Хлорбензоил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 415 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.75 (1Н, s); 8.04 (1Н, s); 7.54 (2Н, d, J=8.38 Гц); 7.45 (2Н, d, J=8.38 Гц); 3.79-3.55 (2Н, bs); 3.56, 3.35 (1Н каждый, ABq, J=14.84 Гц); 3.51-3.31 (2Н, bs); 3.27-3.06 (4Н, bs); 1.33 (3Н, s).

1-((4S)-4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметансульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4-фторфенил)амид

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 413 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.74 (1Н, s); 9.97 (1Н, s); 8.02 (1Н, s); 7.65-7.58 (2Н, m); 7.16-7.09 (2Н, m); 3.62-3.52 (2Н, m); 3.49, 3.33 (1Н каждый, ABq, J=14.94 Гц); 2.87-2.77 (2Н, m); 2.48-2.39 (1Н, m); 1.91-1.84 (2Н, m); 1.70-1.57 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(5-Бромпиридин-2-илокси)пиперидин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 447, 449 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.73 (1Н, s); 8.28 (1Н, d, J=2.64 Гц); 8.01 (1Н, s); 7.91 (1Н, dd, J=2.60, 8.84 Гц); 6.83 (1Н, d, J=8.79 Гц); 5.12-5.05 (1Н, m); 3.52, 3.35 (1Н каждый, ABq, J=14.85 Гц); 3.41-3.34 (2Н, m); 3.17-3.08 (2Н, m); 2.06-1.97 (2Н, m); 1.78-1.67 (2Н, m); 1.33 (3Н, s).

(5S)-5-[4-(5-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 448 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 10.75 (1Н, s); 8.45 (1Н, d, J=2.51 Гц); 8.02 (1Н, s); 7.88 (1Н, dd, J=2.57, 8.86 Гц); 7.70-7.62 (2Н, m); 7.30-7.22 (2Н, m); 6.98 (1Н, d, J=8.94 Гц); 3.70-3.62 (4Н, m); 3.55, 3.36 (1Н каждый, ABq, J=14.73 Гц); 3.26-3.19 (4H, m); 1.32 (3H, s).

(5S)-5-[4-(5-(4-Метоксифенил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 460 (МН⁺).

(5S)-5-[4-(5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 464, 466 (МН⁺).

(5S)-5-[4-(5-(4-Трифторметоксифенил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 514 (MH⁺).

(5S)-5-[4-(5-Фуран-2-илпиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонилметил]-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 420 (МН⁺).

(5S)-5-Метил-5-(4-[5-(1Н-пиррол-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-сульфонилметил)имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 419 (MH⁺).

(5S)-5-(4-[3,3']-Бипиридинил-6-илпиперазин-1-сульфонилметил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 431 (MH⁺).

(4S)-4-(6-[4-(4-Метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-илметансульфонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил)бензонитрил

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 455 (МН⁺).

Пример 14

Соединения общей формулы

синтезировали способом, описанным в примере 12.

Таблица 12

RR2Анализm/z 543 (NH+)⁽¹⁾m/z 562 (NH+)⁽¹⁾m/z 511 (NH+)⁽¹⁾m/z 523 (NH+)⁽¹⁾m/z 443 (NH+)⁽¹⁾⁽¹⁾ ЯМР доступен, смотри экспериментальную часть

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали, как описано в примере 12, из рацемического {2,5-диоксо-4-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]имидазолидин-4-ил}метансульфонилхлорида и 5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)пиридина.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 543 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.28 (6Н, s); 1.63-1.74 (2Н, m); 1.95-2.05 (2Н, m); 2.77 (3Н, s); 3.14 (4Н, d); 3.53-3.73 (3Н, m); 4.14 (1Н, q); 5.04-5.11 (1Н, m); 6.85 (1Н, d); 7.80 (1Н, dd); 7.94 (1Н, s); 8.19 (1Н, d); 10.83 (1Н, s).

Исходное вещество получали следующим образом.

3-[3-(Бензилтио)-2-оксопропил]-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-дион

Бензилмеркаптан (256 мкл, 2,2 ммоль) перемешивали с карбонатом цезия (712 мг, 2,2 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли 3-(3-бром-2-оксопропил)-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4-дион (552 мг, 1,99 ммоль), полученный, как в WO 99/06361, и эту смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали водой, экстрагировали в этилацетат (3×25 мл), органические фазы объединяли, промывали рассолом и высушивали. Продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% этилацетат/изогексан, с получением 300 мг продукта.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 321 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1.45 (6Н, s); 2.91 (3Н, s); 3.16 (2Н, s); 4.53 (2Н, s); 7.22-7.33 (5Н, m).

5-[(Бензилтио)метил]-5-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали, как описано в синтезе 5-метил-5-{[(фенилметил)тио]метил}имидазолидин-2,4-диона в примере 12.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 391 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.28 (6Н, s); 2.64 и 2.76 (2Н, abq, J=14.2 Гц); 2.78 (3Н, s); 3.54 и 3.64 (2Н, abq, J=14.2 Гц); 3.73 (2Н, s); 7.20-7.32 (5Н, m); 7.98 (1Н, s); 10.83 (1H, s).

{2,5-Диоксо-4-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]имидазолидин-4-ил}метансульфонилхлорид

Соединение, указанное в заголовке, получали, как описано в синтезе [(4S) и (4R)-4-метил-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]метансульфонилхлорида в примере 12.

¹H ЯМР (CD₃OD): δ 1.38 (6Н, s); 2.89 (3Н, s); 3.81 и 3.92 (2Н, abq, J=14.3 Гц); 4.61 (2Н, s).

Следующие соединения получали, как описано в синтезе 5-[({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона.

5-[({4-[5-(Трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}сульфонил)метил]-5-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 562 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.26 (6Н, s); 2.76 (3Н, s); 3.16-3.22 (4Н, m); 3.48-3.76 (8Н, m); 7.02 (1Н, d); 7.81-7.76 (2Н, m); 8,43 (1Н, s); 10.83 (1Н, s).

5-[4-(4-Фторфенилпиперазин-1-сульфонилметил]-5-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]имидазолидин-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 511 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.28 (6Н, s); 2.77 (3Н, s); 3.10-3.16 (4Н, m); 3.21-3.26 (4Н, m); 3.48-3.71 (4Н, m); 6.95-7.09 (4Н, m); 7.88 (1Н, s); 10.84 (1Н, bs).

5-[({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-{2-[(фенилметил)окси]этил}имидазолидин-2,4-дион

Соединение, указанное в заголовке, получали, как описано в синтезе 5-[({4-[(5-хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)метил]-5-[(3,4,4-триметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил)метил]имидазолидин-2,4-диона, начиная с 5-хлор-2-(пиперидин-4-илокси)пиридина гидрохлорида и (2,5-диоксо-4-{2-[(фенилметил)окси]этил}имидазолидин-4-ил)метансульфонилхлорида.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 523 (МН⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1.37-1.79 (3Н, m); 1.83-2.08 (4Н, m); 3.00-3.56 (7Н, m, частично скрыт D₂O); 4.33-4.44 (2Н, m); 5.01-5.12 (1Н, m); 6.85 (1Н, d); 7.21-7.36 (5Н, m); 7.80 (1Н, dd); 8.02 (1Н, s); 8.19 (1Н, d); 10.70 (1Н, bs).

6-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-ил}сульфонил)-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 443 (MH⁺).

Исходное вещество получали следующим образом.

6-[(Фенилметил)тио]-1,3-диазаспиро[4,5]декан-2,4-дион

Бензилмеркаптан (937 мг, 7,5 ммоль) растворяли в 70 мл ТГФ. Добавляли NaH (362 мг, 60%, 9,0 ммоль) и эту суспензию перемешивали в течение нескольких минут. Добавляли 2-хлорциклогексанон (1,0 г, 7,5 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и роторным выпариванием удаляли растворитель. Добавляли цианид калия (4 экв.), (NH₄)₂СО₃ (8 экв.) и 25 мл этанола. Эту реакционную смесь перемешивали в герметичном сосуде при 80°С в течение ночи. Суспензию фильтровали и твердое вещество перекристаллизовали из ДМСО и воды с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 291 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1.21-1.81 (8Н, m); 2.79 (1Н, dd); 3.67-3.76 (2Н, m); 7.18-7.32 (5Н, m); 8.43 (1Н, s); 10.68 (1Н, s).

Пример 15

5-Метил-5-(1-(толуол-4-сульфонил)циклопентил)имидазолидин-2,4-дион

1-(1-(Толуол-4-сульфонил)циклопентил)этанон (0,10 г, 0,38 ммоль), цианид калия (0,049 г, 0,75 ммоль), карбонат аммония (0,18 г, 1,9 ммоль), 50%-ный этанол в воде (1,6 мл) перемешивали в герметичном сосуде (объем 2 мл) при 90°С в течение 70 часов. Этот раствор подкисляли 10%-ной уксусной кислотой до рН 6 и концентрировали роторным выпариванием до половины его исходного объема, причем часть продукта выпадала в осадок. Этот раствор и его твердое содержимое растворяли в этилацетате, водную фазу отделяли и промывали дважды этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали роторным выпариванием с получением 0,74 г белого твердого вещества. Этот сырой продукт растворяли в метаноле (5 мл), концентрировали с диоксидом кремния (1 г) роторным выпариванием и наносили на короткую колонку диоксида кремния. Элюирование смесью этилацетат/н-гептан (1:2 и 2:1) привело к получению 0,060 г (48%) продукта, указанного в заголовке, в виде бесцветных игл.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 337 (MH⁺).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0.96-1.10 (1Н, m); 1.32-1.44 (1Н, m); 1.36 (3Н, s); 1.47-1.58 (2Н, m); 1.10-2.30 (4Н, m); 2.40 (3Н, s); 7.41 (2Н, d, J=8 Гц); 7.72 (2Н, d, J=8 Гц); 7.80 (1Н, bs) и 10.7 (1Н, bs).

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 21.0, 22.60, 22.64, 26.1, 26.3, 30.8, 31.5, 64.1, 78.9, 129.2, 130.3, 135.3, 144.2, 156.0 и 176.2.

Исходное вещество получали следующим образом.

1-(Толуол-4-сульфонил)пропан-2-он

Получали согласно Crandall et al. J. Org. Chem. 1985, (8) 50, 1327-1329, из дигидрата п-толуолсульфината натрия (4,2 г, 18 ммоль), хлорацетона (1,0 мл, 12 ммоль), бромида н-тетрабутиламмония (0,30 г) и смеси вода-бензол-ацетон 4:3:3 (10 мл). Обработка и хроматография на диоксиде кремния сырого продукта с использованием смеси этилацетат/н-гептан (от 1:3 до 1:2) в качестве элюента привели к получению 2,4 г (95%) продукта, указанного в заголовке, в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии в холодильнике.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 213 (MH⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2.38 (3H, s); 2.42 (3H, s); 4.10 (2H, s); 7.35 (2H, d, J=8 Гц); 7.74 (d, 2H, d, J=8 Гц).

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ: 21.7, 31.4, 67.7, 128.0, 129.8, 135.5, 145.3 и 195.9.

1-(1-(Толуол-4-сульфонил)циклопентил)этанон

1-(Толуол-4-сульфонил)пропан-2-он (0,10 г, 0,47 ммоль), 1,4-дииодбутан (0,068 мл, 0,52 ммоль), тонко измельченный карбонат калия (0,14 г, 1,0 ммоль) и сухой диметилсульфоксид (0,80 мл) перемешивали при 50°С (температура масляной бани) в течение 22 часов. Нагревание прекращали и перемешивание продолжали при 22°С в течение 22 часов. Сырой продукт растворяли в этилацетате, промывали водой (5×50 мл) и рассолом (1×50 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали роторным выпариванием. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на диоксиде кремния, используя смесь этилацетат/н-гептан (от 1:4 до 1:3), с получением 0,10 г (80%) продукта, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.

ЖХ-МС (ХИАД): m/z 267 (МН⁺).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1.52 (2H, m); 1.77 (2H, m); 2.26 (2H, m); 2.37 (2H, m); 2.42 (3H, s); 2.48 (3H, s); 7.30 (2H, d, J=8 Гц) и 7.60 (2H, d, J=8 Гц).

¹³C ЯМР (CDCl₃) δ: 21.7, 25.4, 28.0, 31.3, 83.9, 129.4, 129.5, 133.2, 145.0 и 202.5.

Пример 16. Изготовление фармацевтической композиции и лекарства, содержащих ингибитор металлопротеиназ.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют типичные фармацевтические лекарственные формы, содержащие соединение формулы (I) и предназначенные для лечения опосредованных металлопротеазамии заболеваний.

(а)

Таблеткамг/таблетка  Соединение формулы (I)100Лактоза (Европейская фармакопея)179Кроскармелозы натриевая соль12,0Поливинилпирролидон6Магния стеарат3,0

(б)

Капсуламг/капсулаСоединение формулы (1)10Лактоза (Европейская фармакопея)389Кроскармелозы натриевая соль100Магния стеарат1,0

Вышеуказанные препараты могут быть получены традиционными способами, хорошо известными в фармацевтической области техники. Таблетки могут быть покрыты оболочкой обычными способами

Способ изготовления

Соединение формулы (I) помещают в сосуд, добавляют указанные эксципиенты, тщательно перемешивают до гомогенности (контролируя визуально). После этого (а) полученную смесь прессуют в таблетки или (б) этой смесью наполняют капсулы, пригодные для перорального введения.

Описываются соединение общей формулы (I)

где Х обозначает NR1, Y1 и Y2 представляют О, Z выбран из SO, SO₂, m=1, A представляет собой прямую связь, R1 обозначает Н, R2 и R3 независимо выбраны из Н, (С1-6)алкила, гетероциклоалкила, фенила, гетероарила, фенил-алкила, фенил-гетероалкила, гетероарил-алкила, гетероциклоалкил-алкила, R4 представляет собой H, R5 представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу. Описывается также фармацевтическая композиция и применение соединений в изготовлении лекарства для использования в лечении заболеваний или состояний, опосредованных одним или более чем одним ферментом, представляющим собой металлопротеиназу. Соединения формулы (I) полезны в качестве ингибиторов металлопротеиназ, особенно в качестве ингибиторов ММР12. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 12 табл.

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Х выбран из NR1;

Y1 и Y2 представляют собой О;

Z выбран из SO, SO₂;

m равно 1;

А представляет собой прямую связь;

R1 представляет собой Н;

R2 и R3 независимо выбраны из Н, (С1-6)алкила, гетероциклоалкила, фенила, гетероарила, фенил-алкила, фенил-гетероалкила, гетероарил-алкила и гетероциклоалкил-алкила, где гетероциклоалкил представляет собой морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил или 2,5-диоксоимидазолидинил; и гетероарил представляет собой имидазолил, пиридинил, пиримидинил или триазолил;

R4 представляет собой В;

каждый из радикалов R2 и R3 независимо возможно может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из алкила, галогено, амино, амидо, циано и алкилсульфонамино;

R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 6 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 6 кольцевых атомов;

R5 представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую одну, две или три кольцевые структуры, каждая из которых содержит вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранных из (С3-7)циклоалкила, фенила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, фуранила, имидазолила, триазолила и пиразолила; причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, галогеноалкокси, ацетамидо и циано, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам возможно может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси и циано;

когда R5 представляет собой бициклическую или трициклическую группу, тогда каждая кольцевая структура соединена со следующей кольцевой структурой через прямую связь, через -O-, через (С1-6)алкил, через (С1-6)гетероалкил, через (С2-6)алкинил, через сульфон, через СО, через NHCO, через CONH, через NH, через S, или конденсирована со следующей кольцевой структурой;

где, если не указано иное, каждая алкильная группа представляет собой (С1-6)алкильную группу и гетероалкил представляет собой алкильную группу, содержащую атом О.

или его фармацевтически приемлемая соль

где каждый из G1, G2 и G4 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, каждая из которых содержит вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранную из (С3-6)циклоалкила, фенила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, фуранила, имидазолила, триазолила и пиразолила; причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, галогено-(С1-6)алкокси, ацетамидо, циано, (С1-6)алкила и (С1-6)алкокси, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси и циано;

Z представляет собой SO₂;

каждый из В и F независимо выбран из прямой связи, О, (С1-6)алкила, (С1-6)гетероалкила, (С2-6)алкинила, СО, NHCO, CONH, NH и S;

R2 выбран из Н, (С1-6)алкила, аминоалкила, фенил-(С1-6)алкила, гетероциклоалкил-алкила и гетероарил-алкила;

R3 выбран из Н или (С1-3)алкила и R4 представляет собой Н;

R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 6 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 6 кольцевых атомов.

или его фармацевтически приемлемая соль

где каждый из G1 и G2 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, каждая из которых содержит вплоть до 7 кольцевых атомов, независимо выбранную из (С3-7)циклоалкила, фенила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, фуранила, имидазолила, триазолила и пиразолила, причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, галогено-(С1-6)алкокси, ацетамидо, циано, (С1-6)алкила и (С1-6)алкокси, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, гидрокси и циано;

Z представляет собой SO₂;

В выбран из прямой связи, О, (С1-6)алкила, (С1-6)гетероалкила, СО, NHCO, CONH, NH, S и (С2-6)алкинила, где гетероалкил представляет собой алкильную группу, содержащую атом О;

R2 выбран из Н и (С1-6)алкила либо R2 представляет собой группу формулы III

С и D независимо выбраны из прямой связи, Н и (С1-6)алкила;

G3 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, содержащую вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранную из фенила, морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, 2,5-диоксоимидазолидинила, имидазолила, пиридинила, пиримидинила и триазолила, возможно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, аминокарбонила и (С1-6)алкила;

R3 независимо выбран из Н или (С1-3)алкила, и R4 представляет собой Н;

R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 6 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 6 кольцевых атомов.

12. Соединение формулы IIb по п.1

или его фармацевтически приемлемая соль

где G1 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, содержащую вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранную из (С3-7)циклоалкила, фенила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиридинила, пиримидинила, пирролила, фуранила, имидазолила, триазолила и пиразолила; причем каждая кольцевая структура независимо возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, галогено-(С1-6)алкокси, ацетамидо, циано, (С1-6)алкила и (С1-6)алкокси, где любой алкильный радикал в пределах любого заместителя сам может быть возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из галогена;

G2 представляет собой возможно замещенный пиперидин или пиперазин;

В выбран из прямой связи, О, (С1-6)алкила, (С1-6)гетероалкила, СО, NHCO, CONH, NH, S и (С2-6)алкинила, где гетероалкил представляет собой алкильную группу, содержащую атом О;

R2 выбран из Н, (С1-6)алкила, аминоалкила и амидоалкила либо R2 представляет собой группу формулы III

С и D независимо выбраны из прямой связи, Н и (С1-6)алкила;

G3 представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, содержащую вплоть до 6 кольцевых атомов, независимо выбранную из фенила, морфолинила, пиперидинила, тетрагидропиранила, 2,5-диоксоимидазолидинила, имидазолила, пиридинила, пиримидинила и триазолила, возможно замещенную одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, аминокарбонила и (С1-6)алкила;

R3 выбран из Н или (С1-3)алкила и R4 представляет собой Н;

R2 и R3 возможно могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 6 кольцевых атомов, либо R3 и R4 могут соединяться с образованием кольца, содержащего вплоть до 6 кольцевых атомов.