КЛАСС БИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХИМЕРНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО РАЗРУШЕНИЯ АНДРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D239/42 C07D403/12 C07D401/14 C07D411/12 A61K31/4439 A61P35/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицины, и, в частности, настоящее изобретение относится к классу бифункциональных химерных гетероциклических соединений для направленного разрушения андрогенных рецепторов и к их применению.

Технология, известная из уровня техники

По мере роста и старения мирового населения продолжает расти и заболеваемость раком предстательной железы. В настоящее время основным способом лечения является андрогенная депривационная терапия. Андрогенный рецептор (АР) принадлежит к семейству ядерных рецепторов и является одним из типов лиганд-зависимого фактора транскрипции. Нарушенная регуляция сигнального пути АР играет важную роль в возникновении и развитии рака предстательной железы. Исследования показали, что и при устойчивом к кастрации рак предстательной железы (CRPC) сохраняется зависимость от активности АР. Андрогенный рецептор содержит 918 аминокислот и имеет структуру и функцию, схожие с другими ядерными рецепторами. Он состоит из трех важных доменов, а именно ДНК-связывающего домена (DBD), лиганд-связывающего домена (LBD) и N-концевого домена (NTD), где DBD и LBD соединены шарнирной областью. LBD, присутствующий при С-конце АР, представляет собой участок, по которому АР связывается с лигандом, который определяет специфичность связывания лиганда с АР, и лиганд связывает LBD для активации АР. В АР были идентифицированы два домена активации транскрипции, а именно домен 1 активаторной функции (AF1) в домене NTD и высококонсервативный домен 2 активаторной функции в гидрофобном кармане (AF2) в домене LBD. До 2010 года химиотерапия на основе доцетаксела являлась единственным способом лечения, который мог продлевать выживаемость пациентов с метастатическим CRPC.

Протеолитические нацеливающие химеры (PROTAC) привлекают широкое внимание в качестве небольших молекул, способных индуцировать разрушение белковых мишеней. PROTAC, являясь бифункциональными молекулами, включают низкомолекулярный фрагмент, который может связывать белок, представляющий интерес (POI), линкерную группу, встроенную по подходящему положению, и низко молекулярный фрагмент, который может связывать убиквитинпротеазу. Полученный низкомолекулярный зонд может одновременно связывать белковую мишень и убиквитинпротеазу, тем самым способствуя убиквитинированию белковой мишени, и благодаря усиленному убиквитинированию белок может распознаваться и разрушаться протеасомой.

При помощи стратегии PROTAC была получена протеолитическая нацеливающая химера, способная специфически распознавать/связывать андрогенный рецептор, которая могла регулировать уровень андрогенного рецептора посредством внутриклеточного разрушения системой разрушения убиквитин-протеасома и индуцировать разрушение андрогенного рецептора, для обеспечения таким образом эффекта лечения рака предстательной железы и других заболеваний, связанных с и регулируемых андрогенными рецепторами.

Таким образом, была разработана бифункциональная химерная молекула, которая может специфически связывать андрогенный рецептор и эффективно разрушать андрогенный рецептор, которая обладает хорошими перспективами для применения при лечении заболеваний, связанных с и регулируемых андрогенный рецептором.

Краткое описание изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение протеолитической нацеливающей химеры, которая обладает усиленной способностью специфического связывания андрогенного рецептора, а также повышенной активностью разрушения андрогенного рецептора.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его изотопная форма, или его оптический изомер, или его таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство, или его сольват:

где ARB представляет собой фрагмент распознавания/связывания андрогенного рецептора, L представляет собой линкерный фрагмент, и U представляет собой фрагмент распознавания/связывания убиквитинпротеазы; и три указанных фрагмента соединены химическими связями;

причем указанный ARB выбран из структуры формулы (I-A):

при этом W¹ выбран из замещенного или незамещенного арила или гетероарила, и каждый заместитель в W¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, гетероциклической группы, С_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, C_1-6 алкиламиногруппы, С_2-6 алкенила или С_2-6 алкинила;

каждый из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, S, NR¹, CR²R³, C=O, C=S, SO или SO₂; каждый из указанных R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, 3-8-членной циклоалкильной или гетероциклической группы, содержащей 0-2 гетероатомов, или R² и R³ связаны с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

Q выбран из насыщенного циклоалкила, насыщенной гетероциклической группы или арила, или гетероарила, содержащего 0-4 гетероатомов, замещенного 0-6 R^q, и каждый указанный R^q независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, ОН, галогена, C_1-6 алкила или его галогенированной формы, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы, или два заместителя связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

W² выбран из связи или следующих групп, замещенных 0-4 R⁴: алкенил, алкинил, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, моноциклический алкил, моноциклическая гетероциклическая группа, арил, гетероарил, мостиковый циклоалкил, мостиковая гетероциклическая группа, спироциклоалкил, гетероспироциклическая группа, конденсированный циклоалкил, конденсированная гетероциклическая группа;

каждый из указанных R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, C_1-6 алкиламино, С_2-6 алкинила, С_2-6 алкенила, или R⁴ выбран из , и R^1c выбран из О или S;

или

ARB выбран из структуры формулы (I-B):

при этом W¹ выбран из замещенного или незамещенного арила или гетероарила, и каждый заместитель в W¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, гетероциклической группы, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, C_1-6 алкиламиногруппы, С_2-6 алкенила или С_2-6 алкинила;

каждый из Y¹, Y⁵ и Y⁶ независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, S, NR¹, CR²R³, С=O, C=S, SO, SO₂; каждый из указанных R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, 3-8-членной циклоалкильной или гетероциклической группы, содержащей 0-2 гетероатомов, или R² и R³ связаны с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

Q выбран из насыщенного циклоалкила, насыщенной гетероциклической группы или арила, или гетероарила, содержащего 0-4 гетероатомов, замещенного 0-6 R^q, и каждый указанный R^q независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, ОН, галогена, C_1-6 алкила или его галогенированной формы, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы, или два заместителя связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

W² выбран из связи или замещенных 0-3 R⁴ алкенила, алкинила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, моноциклического алкила, моноциклической гетероциклической группы, арила, гетероарила, мостикового циклоалкила, мостиковой гетероциклической группы, спироциклоалкила, гетероспироциклической группы, конденсированного циклоалкила, конденсированной гетероциклической группы;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, С_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_1-6 алкиламино, С_2-6 алкинила, С_2-6 алкенила;

или

ARB выбран из структуры формулы (I-C):

при этом W¹ выбран из замещенного или незамещенного арила или гетероарила, и каждый заместитель в W¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, гетероциклической группы, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_1-6 алкиламиногруппы, С_2-6 алкенила или С_2-6 алкинила;

Y¹ выбран из группы, состоящей из связи, О, S, NR¹, CR²R³, С=O, C=S, SO, SO₂;

Y⁷ выбран из N и CR²; Y⁸ выбран из группы, состоящей из связи, О, S, NR¹, CR²R³, C=O, C=S, SO, SO₂;

Y⁷ и W² соединены и совместно с Y⁸ образуют 4-7-членное кольцо, и указанное кольцо замещено 0-4 атомами дейтерия и галогенов;

каждый из указанных R¹, R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, 3-8-членной циклоалкильной или гетероциклической группы, содержащей 0-2 гетероатомов, или R² и R³ связаны с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

Q выбран из насыщенного циклоалкила, насыщенной гетероциклической группы или арила, или гетероарила, содержащего 0-4 гетероатомов, замещенного 0-6 R^q, и каждый указанный R^q независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, ОН, галогена, С_1-6 алкила или его галогенированной формы, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы, или два заместителя связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

W² выбран из связи или замещенных 0-3 R⁴ алкенила, алкинила, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси, моноциклического алкила, моноциклической гетероциклической группы, арила, гетероарила, мостикового циклоалкила, мостиковой гетероциклической группы, спироциклоалкила, гетероспироциклической группы, конденсированного циклоалкила, конденсированной гетероциклической группы;

где каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF³, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_1-6 алкиламино, С_2-6 алкинила, С_2-6 алкенила;

или

ARB выбран из структуры формулы (I-D):

при этом W¹ выбран из замещенного или незамещенного арила или гетероарила, и каждый заместитель в W¹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF³, гетероциклической группы, С_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, C_1-6 алкиламиногруппы, С_2-6 алкенила или С_2-6 алкинила;

каждый из Y⁹, Y¹⁰ и Y¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из СН, О и S;

Y¹² выбран из связи или СО, CO₂, О, S, NR^1e, NR^1eCO, NR^1eSO₂; и указанный R^1e выбран из Н, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы и 3-8-членной циклоалкильной или гетероциклической группы, содержащей 0-2 гетероатомов;

каждый R^q независимо выбран из группы, состоящей из Н, D, ОН, галогена, С_1-6 алкила или его галогенированной формы, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы, или два R^q связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

W² выбран из связи или замещенных 0-3 R⁴ алкенила, алкинила, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, моноциклического алкила, моноциклической гетероциклической группы, арила, гетероарила, мостикового циклоалкила, мостиковой гетероциклической группы, спироциклоалкила, гетероспироциклической группы, конденсированного циклоалкила, конденсированной гетероциклической группы; каждый R⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидрокси, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, C_1-6 алкиламино, С_2-6 алкинила, С_2-6 алкенила.

Кроме того,

структура в указанной формуле (I-A), формуле (I-B) или формуле (I-C) является такой, как показано в следующей формуле (II-А), формуле (IV-B), формуле (IV-C), формуле (IV-D), формуле (IV-E), формуле (IV-F), формуле (IV-G) или формуле (IV-H):

где каждый R^q независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, галогена, C_1-6 алкила или его галогенированной формы, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы, или два R^q связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

каждый из а, b, с и d независимо выбран из целого числа от 0 до 3.

Кроме того,

структура в указанных формулах (I-A), (I-B) или (I-C) является такой, как показано в следующей формуле (III-А) или формуле (III-В), или формуле (III-С), или формуле (III-D):

или структура в указанной формуле (I-A), формуле (I-B) или формуле (I-C) является такой, как показано в следующей формуле (III-Е), формуле (III-F), формуле (III-G), формуле (III-Н), формуле (III-I), формуле (III- J), формуле (III-K), формуле (III-L), формуле (III-М) или формуле (III-N):

где каждый из R^w1, R^w2, R^w3, R^w4 и R^w5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, гетероциклической группы, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_1-6 алкиламино, С_2-6 алкенила или С_2-6 алкинила; указанный галоген предпочтительно представляет собой хлор или бром, указанный С_1-6 алкил предпочтительно представляет собой метил, и указанный C_1-6 алкокси предпочтительно представляет собой метокси или этокси;

каждый R^q независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, галогена, С_1-6 алкила или его галогенированной формы, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы, или два R^q связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов.

Кроме того,

структура в указанной формуле (I-C) выбрана из следующих структур:

Кроме того, структура указанной формулы (I-D) является такой, как показано в следующей формуле (V-D):

где W¹, W², Y¹² и R^q такие, как описано в формуле (I-D), указанной выше.

Кроме того, указанный ARB выбран из следующих структур:

где каждый из R^w1, R^w2, R^w3, R^w4 и R^w5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, гетероциклической группы, CF₃, С_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, C_1-6 алкиламино, С_2-6 алкенила или С_2-6 алкинила; указанный галоген предпочтительно представляет собой хлор или бром, указанный C_1-6 алкил предпочтительно представляет собой метил, и указанный С_1-6 алкокси предпочтительно представляет собой метокси или этокси;

R^w6 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 алкокси или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, С_1-6 алкиламино, С_2-6 алкенила или С_2-6 алкинила;

каждый R^q независимо выбран из группы, состоящей из Н, ОН, галогена, C_1-6 алкила или его галогенированной формы, C_1-6 алкокси или его галогенированной формы, или два R^q связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов.

Y¹² выбран из связи или СО, CO₂, О, S, NR^1e, NR^1eCO, NR^1eSO₂; указанный R^1e выбран из Н, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы.

Кроме того, указанный ARB выбран из структур следующих формул:

или указанный ARB выбран из структур следующих формул:

Кроме того, указанный L выбран из структуры следующей формулы (VIII-А):

где каждый из L¹, L², L³, L⁴, L⁵ и L⁶ независимо отсутствует или выбран из связи, О, S, NRL¹, CRL²RL³, С=O, C=S, SO, SO2, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного моноциклического алкила, замещенной или незамещенной моноциклической гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного мостикового циклоалкила, замещенной или незамещенной мостиковой гетероциклической группы, замещенного или незамещенного спироциклоалкила, замещенной или незамещенной гетероспироциклической группы, замещенного или незамещенного конденсированного циклоалкила и замещенной или незамещенной конденсированной гетероциклической группы;

вышеуказанные заместители выбраны из С_1-6 алкила, -L⁷-OH, галогена, и L⁷ выбран из 0-6 метиленов;

каждый из RL¹, RL² и RL³ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, 3-8-членной циклоалкильной или гетероциклической группы, содержащей 0-2 гетероатомов, или RL² и RL³ связаны с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

каждый из а, b, с, d, е и f независимо выбран из целого числа от 0 до 5;

L¹ и L⁶ могут свободно связывать ARB или U, соответственно;

или указанный L выбран из структуры формулы (VIII-В):

где каждое кольцо А и кольцо В независимо выбраны из следующих структур, которые являются галогенированными или негалогенированными:

Х⁰ отсутствует или выбран из группы, состоящей из О, S, SO, SO₂, NR^X1, CR^X1R^X2; каждый R^X1 и R^X2 независимо выбран из Н, галогена, C₁-С₆ алкила, С₃-С₆ циклоалкила, C₁-C₆ алкила, замещенного галогеном или гидроксилом, или амино, группы, полученной путем замены атома углерода в основной цепи C₁-С₆ алкила на кислород или азот, гетероциклической группы, арила, гидроксила, амино, или R^X1 и R^X2 связаны с образованием 3-7-членного кольца;

кольцо А и кольцо В могут свободно связывать ARB или U, соответственно.

Кроме того, указанная формула (VIII-А) выбрана из следующих структур:

где X выбран из Н или галогена, и каждый тип независимо выбран из целого числа от 0 до 5.

Кроме того, указанный L выбран из следующих структур:

Предпочтительно, указанный L выбран из следующих структур:

Кроме того, указанный U выбран из структуры формулы (Х-А):

где каждый Т и Y независимо выбран из связи, О, S, NR^T1 или CR^T2R^T3;

каждый V и J независимо выбран из связи, С=O, -SO-, -SO₂- или CR²R³;

каждый R^T1, R^T2 и R^T3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, 3-8-членной циклоалкильной или гетероциклической группы, содержащей 0-2 гетероатомов, или R^T2 и R^T3 связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

R^v выбран из группы, состоящей из Н, С_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, циклоалкила или гетероциклической группы, содержащей 0-3 гетероатомов или его галогенированной формы, или R^x и R^y связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов;

каждый из g и h независимо выбран из целого числа от 0 до 3, и g и h одновременно не равны 0;

Z выбран из группы, состоящей из Н, гидрокси, амино, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 алкила, замещенного кислородом или галогеном, -OR^Z1, -NR^Z1R^Z2, -COR^Z3, -C02R^Z3, -OCOR^Z3, -NHCOR^Z3, -CONHR^Z3, -SO₂R^Z3; каждый R^Z1 и R^Z2 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-6 алкила или его галогенированной формы или его дейтерированной формы, 3-8-членной циклоалкильной или гетероциклической группы, содержащей 0-2 гетероатомов;

указанный R^Z3 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенной или незамещенной С_3-6 гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила; заместитель в указанном R^Z3 выбран из галогена и С_1-3 алкила;

каждый из R^x и R^y независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6 алкила, галогенированного C_1-6 алкила, С_1-6 алкила, замещенного гетероатомсодержащей группой, -Ly-OH, циклоалкила или гетероциклической группы, содержащей 0-3 гетероатомов, или их галогенированной формы, или R^x и R^y связаны друг с другом с образованием 3-8-членного кольца, содержащего 0-2 гетероатомов; при этом Ly выбран из 0-5 метиленов;

каждый W⁴ и W⁵ независимо выбран из арила и гетероарила, замещенных 0-3 заместителями, и каждый из указанных заместителей независимо выбран из Н, галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, гетероциклила, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

или

указанный U выбран из структуры следующей формулы (Х-В):

где М выбран из группы, состоящей из О, S и NR^m; при этом R^m выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 гетероциклила,

указанный R^m1 выбран из группы, состоящей из Н, С_1-6 в алкила и С_3-6 циклоалкила; X^m отсутствует или выбран из группы, состоящей из О, S, NR^m3;

каждый из R^m2 и R^m3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, С_3-6 гетероциклила, указанный i выбран из целого числа от 0 до 12; R^m4 выбран из Н и C_1-6 алкила; L_m выбран из 0-5 алкиленов; М_а выбран из N и СН; M_b выбран из группы, состоящей из О, S, CH₂, NH;

каждый из Е и F независимо выбран из группы, состоящей из СО, CS, NR^e1, О, S, SO₂, СН₂, CD₂, CR^e2R^e3, каждый из R^e1, R^e2 и R^e3 независимо выбран из группы, состоящей из С_1-6 алкила, Н, галогена, гидрокси, амино;

каждый из Y¹⁵, Y¹³ и Y¹⁴ независимо выбран из группы, состоящей из Н, О, S, С_1-3 алкила;

каждый из j и к независимо выбран из целого числа от 0 до 3, и j и к одновременно не равны 0;

каждый из G₁, G₂, G₃ и G₄ независимо выбран из группы, состоящей из О, S, N, CR^g1, CR^g2, CR^g3, CR^g4; при этом каждый из R^g1, R^g2, R^g3 и R^g4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, гетероциклила, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

R^u1 выбран из Н и С₁-С₆ алкила;

или

указанный U выбран из структуры следующей формулы (Х-С):

Кроме того, указанная формула (Х-А) выбрана из структуры формулы (XI-А):

где объем вариантов R^v, Z, g, h, R^x, R^y, W⁴, W⁵ является таким же, как и для формулы (П-А), указанной выше;

или

в указанной формуле (Х-В) выбран из структур формул (XI-B), (XI-C), (XI-D), (XI-E) или (XI-F):

где объем вариантов G¹, G², G³ и G⁴ является таким же, как и для формулы (Х-В), указанной выше.

Кроме того, указанная формула (XI-А) выбрана из структуры формулы (XII-А):

где R^w7 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, гетероциклила, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкиламино, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

каждый из М¹, М², М³, М⁴ независимо выбран из группы, состоящей из О, S, N R¹², C(R¹²)₂; при этом R¹² выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, амино, меркапто, сульфона, сульфоксида, нитро, циано, CF₃, гетероциклила, С_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, С_2-6 алкенила и С_2-6 алкинила;

объем вариантов R^v, Z, R^x и R^y является таким же, как и для формулы (XI-А), указанной выше.

Кроме того, W⁵ в указанной формуле (XI-А) выбран из следующих структур:

Кроме того, указанный U выбран из следующих структур:

Кроме того, указанное соединение выбрано из любого из следующих соединений:

В настоящем изобретении также предложено применение соединения, указанного выше, или его изотопной формы, или его оптического изомера, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, или его сольвата, для получения химер, нацеленных на разрушение белков андрогенных рецепторов.

Кроме того, указанные протеолитические нацеленные химеры могут специфически распознавать и/или связывать андрогенные рецепторы.

Кроме того, указанные протеолитические нацеленные химеры могут разрушать и/или понижающе регулировать андрогенные рецепторы.

Указанные нацеленные химеры представляют собой активный ингредиент лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с и регулируемых андрогенными рецепторами.

Кроме того, указанное заболевание выбрано из рака предстательной железы, рака молочной железы, болезни Кеннеди.

В настоящем изобретении также предложено лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с и регулируемых андрогенными рецепторами, которое представляет собой препарат, полученный с применением соединения, указанного выше, или его изотопной формы, или его оптического изомера, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства, или его сольвата в качестве активного ингредиента, с добавлением фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Как было продемонстрировано в экспериментах, соединение формулы (I), предложенное в настоящем изобретении, может обеспечивать направленное разрушение андрогенных рецепторов в клетках рака предстательной железы и подавлять пролиферацию клеток рака предстательной железы, а также обладает хорошей метаболической стабильностью и фармакокинетическими свойствами. Имеются хорошие перспективы применения соединения согласно настоящему изобретению для получения химер, нацеленных на разрушение белков андрогенных рецепторов, и для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с и регулируемых андрогенными рецепторами.

Что касается определения терминов, используемых в настоящем изобретении: если конкретно не указано иное, то первоначальное определение, предложенное для группы или термина в настоящем документе, применимо ко всему описанию; для терминов, конкретно не определенных в настоящем документе, в соответствии с содержанием и контекстом изобретения, термин должен иметь значение, традиционно присваиваемое специалистами в данной области техники.

Минимальное и максимальное количество атомов углерода в углеводородных группах указывают при помощи предшествующих определений, например, предшествующее определение «С_а-b алкилы» обозначает любые алкилы, содержащие от «а» до «b» атомов углерода. Например, C_1-6 алкилы обозначают линейные или разветвленные алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода.

В настоящем документе «замещение» означает, что один, два или более атомов водорода в молекуле замещены на другие отличающиеся атомы или молекулы, включая наличие одного, двух или более заместителей при одном или разных атомах в молекуле.

В настоящем документе минимальное и максимальное количество атомов углерода в углеводородных группах указывают при помощи предшествующих определений, например, C_1-6 алкилы обозначают любой линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода; C_1-6 алкокси обозначают любой линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.

В настоящем изобретении «арилы» обозначают включающие только атомы углерода моноциклические или конденсированные полициклические (т.е. кольца, имеющие общую пару соседних атомов углерода) группы с системой сопряженных л-электронов, такие как фенил и нафтил. Указанное арильное кольцо может быть конденсировано с другими циклическими группами (включая насыщенные и ненасыщенные кольца), но не может содержать гетероатомы, такие как азот, кислород или сера. При этом, точка присоединения к исходной молекуле должна находиться при атоме углерода в кольце, содержащем систему сопряженных π-электронов. Арилы могут быть замещенными или незамещенными.

«Гетероарилы» обозначают гетероароматическую группу, содержащую один или более гетероатомов, причем в настоящем документе указанный гетероатом включает О, S или N, например, фуранил, тиенил, пиридил, пиразолил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолил и т.д. Гетероароматическое кольцо может быть конденсировано с арилами, гетероциклической группой или циклоалкильным кольцом, причем кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой Гетероароматическое кольцо. Гетероарилы могут быть замещенными или незамещенными.

«Алкилы» представляют собой углеводородную группу, полученную в результате удаления одного атома водорода в молекуле алкана, такую как метил -СН₃, этил -СН₃СН₂ и т.д.

«Алкиламино» представляет собой группу, полученную в результате замещения одного или более атомов водорода в алкиле на амино.

«Алкинилы» обозначают алифатические углеводородные группы, содержащие по меньшей мере одну тройную С≡С связь. Указанные алкинилы могут быть линейными или разветвленными. Алкинилы могут иметь ограниченное число атомов углерода, которое указывается перед их названием, например, «C_2-6 алкинилы» обозначают линейный или разветвленный алкинил, содержащий 2-6 атомов углерода.

«Алкенилы» обозначают алифатические углеводородные группы, содержащие по меньшей мере одну двойную С=С связь. Указанные алкенилы могут быть линейными или разветвленными. Алкенилы могут иметь ограниченное число атомов углерода, которое указывается перед их названием, например, «C_2-6 алкенилы» обозначают линейный или разветвленный алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода.

«Замещенный или незамещенный алкенил» означает, что алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

«Циклоалкилы» обозначают насыщенные или ненасыщенные циклические углеводородные заместители; циклический углеводород может содержать одно или более колец. Например, «С_3-8 циклоалкилы» обозначают циклоалкилы, содержащие 3-8 атомов углерода.

«Насыщенный циклоалкил» обозначает насыщенный циклоалкил.

«Моноциклический циклоалкил» означает, что циклоалкил является моноциклическим.

«Мостиковый циклоалкил» обозначает полициклическую циклоалкильную группу, в которой два кольца имеют два общих несмежных атома углерода.

«Спироциклоалкил» относится к полициклической циклоалкильной группе, в которой два кольца имеют один общий атом углерода.

«Конденсированный циклоалкил» относится к полициклической циклоалкильной группе, в которой два кольца имеют два общих смежных атома углерода.

«Гетероциклическая группа» обозначает насыщенный или ненасыщенный циклический углеводородный заместитель; циклический углеводород может быть моноциклическим или полициклическим и содержать по меньшей мере один гетероатом в кольце (включая, но не ограничиваясь указанными. О, S или N). Например, «С_3-8 гетероциклическая группа» обозначает гетероциклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода.

«Насыщенная гетероциклическая группа» обозначает насыщенную гетероциклическую группу.

«Моноциклическая гетероциклическая группа» означает, что гетероциклическая группа является моноциклической.

«Мостиковая гетероциклическая группа» обозначает полициклическую гетероциклическую группу, в которой два кольца имеют два общих несмежных атома углерода или гетероатома.

«Гетероспироциклил» обозначает полициклическую гетероциклическую группу, в которой два кольца имеют один общий атом углерода или гетероатом.

«Конденсированная гетероциклическая группа» обозначает полициклическую гетероциклическую группу, в которой два кольца имеют два общих смежных атома углерода или гетероатома.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

«Изотопная форма» обозначает соединение, полученное путем замены одного или более атомов в соединении на соответствующий изотоп, например, соединение, полученное в результате замены одного или более атомов водорода (Н) в соединении на дейтерий (D) или тритий (Т); например, соединение, полученное в результате замены одного или более С¹² в соединении на С¹¹ или С¹³.

«Фармацевтически приемлемый» означает, что определенный носитель, наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество и/или образованная соль является в целом химически или физически совместимым с другими ингредиентами, составляющими определенную фармацевтическую лекарственную форму, а также физиологически совместимым с потребителем.

«Соль» обозначает соль кислоты и/или основания, полученную в результате взаимодействия соединения или его стереоизомера с неорганической и/или органической кислотой и/или основанием, и также включает цвиттер-ионные соли (внутренние соли), и кроме того включает четвертичные аммонийные соли, такие как соль алкиламмония. Указанные соли могут быть получены непосредственно во время конечного выделения и очистки соединения. Соли также могут быть получены путем надлежащего смешения соединения или его стереоизомеров с определенным количеством кислоты или основания (например, в эквивалентных количествах). Указанные соли могут образовывать осадок в растворе и могут быть собраны путем фильтрования или выделены после выпаривания растворителя, или получены путем лиофилизации после проведения взаимодействия в водной среде. Соль в настоящем изобретении может представлять собой гидрохлорид, сульфат, цитрат, бензолсульфонат, гидробромид, гидрофторид, фосфат, ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, малат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат или трифторацетат соединения.

«Сольват» обозначает сольват, образованный соединением согласно настоящему изобретению и растворителем, где растворитель включает (но не ограничивается указанными) воду, этанол, метанол, изопропанол, пропандиол, тетрагидрофуран и дихлорметан.

В соединении согласно настоящему изобретению ARB представляет собой фрагмент распознавания/связывания андрогенного рецептора и играет роль лиганда андрогенного рецептора в соединении.

В настоящем изобретении «выбран из связи» означает, что группа или атом отсутствует, и соединяемые ими участки связаны напрямую, например, в формуле (I-A) если Y³ выбран из связи, то указанная структура представляет собой в формуле (XII-А) согласно настоящему изобретению представляет собой пятичленное кольцо с сопряженной структурой, которое состоит из СН, М¹, М², М³ и М⁴.

В формуле (VIII-A) согласно настоящему изобретению фраза «L¹ и L⁶ могут свободно связывать ARB или U, соответственно» означает, что L¹ соединен с ARB, и L⁶ при этом соединен с U, или L¹ соединен с U, и L⁶ при этом соединен с ARB.

Аналогично, в формуле (VIII-B) согласно настоящему изобретению фраза «кольцо А и кольцо В могут свободно связывать ARB или U, соответственно» означает, что кольцо А соединено с ARB, и кольцо В при этом соединено с U, или кольцо А соединено с U, и кольцо В при этом соединено с ARB.

В настоящем изобретении «D» представляет собой дейтерий.

Существует множество способов для обозначения конкретных соединений согласно настоящему изобретению: (1) числовые обозначения, такие как соединения «315» и «3»; (2) название соединения, такое как (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(3-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-уреидо)фенил)амино)пентил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил))фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат. Хотя способы обозначения и отличаются, каждое конкретное соединение согласно настоящему изобретению может быть однозначно определено в соответствии с приведенной структурой.

Очевидно, что с учетом приведенного выше краткого содержания настоящего изобретения, в соответствии с общепринятыми техническими знаниями и традиционными средствами в данной области техники, не выходя за рамки описанных выше базовых технических основ, могут быть дополнительно реализованы разные другие модификации, альтернативные варианты или изменения.

Приведенное выше краткое описание изобретения дополнительно проиллюстрировано следующими конкретными примерами указанных вариантов реализации. Тем не менее, не следует считать, что объем заявленного выше объекта настоящего изобретения ограничен следующими примерами. Все способы, реализованные на основе вышеуказанного краткого описания настоящего изобретения, включены в объем настоящего изобретения.

Описание фигуры

Фигура 1. Экспериментальные результаты вестерн-блоттинга соединения 99 согласно настоящему изобретению в разных концентрациях.

Примеры

Исходные вещества и оборудование, применяемые в примерах настоящего изобретения, общеизвестны и могут быть приобретены в качестве коммерчески доступных продуктов.

Обратимся сначала к синтезу промежуточных соединений:

SM-A-1:4-((1r,3r)-3-(2-6ром-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил

1. Соединение 3-(метоксикарбонил)-2-метилпиридин-1-оксид

Растворяли соединение метил-2-метилникотинат (30,0 г, 199,0 ммоль) в дихлорметане (500 мл), затем по частям добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (68,7 г, 398,0 ммоль). Перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре, а затем фильтровали. Промывали осадок дихлорметаном. В фильтрат добавляли 5% раствор сульфита натрия (200 мл) и перемешивали в течение 30 минут, и разделяли раствор. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (100 мл × 3) и объединяли фильтраты, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH = от 100:1 до 20:1) с получением соединения 3-(метоксикарбонил)-2-метилпиридин-1-оксида в виде белого твердого вещества (18 г, 107,8 ммоль), выход: 54%. МС: расчет для C₈H₉NO₃ [М+H]⁺: 168,0; эксперимент: 168,1.

2. Соединение метил-6-хлор-2-метилникотинат

К POCl₃ (300 мл) по частям добавляли соединение 3-(метоксикарбонил)-2-метилпиридин-1-оксид (36,5 г, 218,6 ммоль) на ледяной бане. Затем медленно нагревали смесь и оставляли для прохождения взаимодействия при температуре обратной конденсации на 3 часа. Упаривали реакционный раствор при пониженном давлении для удаления основной части растворителя, разбавляли этилацетатом (500 мл), а затем промывали 10% водным раствором Na₂CO₃ (100 мл × 3) и дополнительно промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3). Сушили органический слой над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 5:1) с получением метил-6-хлор-2-метилникотината в виде белого твердого вещества (8 г, 43,2 ммоль), выход: 20%. МС: расчет для C₈H₈ClNO₂ [М+Н]⁺: 186,0; эксперимент: 186,1.

3. Соединение метил-6-бром-2-метилникотинат

Растворяли соединение метил-6-хлор-2-метилникотинат (8,0 г, 43,2 ммоль) в ацетонитриле (80 мл), после чего добавляли триметилсилилбромид (19,8 г, 129,7 ммоль) и грели реакционный раствор в течение ночи при температуре обратной конденсации. Упаривали реакционный раствор для удаления растворителя при пониженном давлении и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением метил-6-бром-2-метилникотината (7,0 г, 30,6 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 71%. МС: расчет для C₈H₈BrNO₂ [М+H]⁺: 230,0; эксперимент: 230,1.

4. Соединение метил-2-(бромметил)-6-бромникотинат

К CCl₄ (100 мл) добавляли соединение метил-6-бром-2-метилникотинат (7,0 г, 30,6 ммоль) и N-бромсукцинимид (8,16 г, 45,9 ммоль), затем добавляли азобисизобутиронитрил (566 мг, 3,06 ммоль) и кипятили реакционный раствор с обратным холодильником в течение ночи. Упаривали реакционный раствор при пониженном давлении для удаления растворителя и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением неочищенного метил-2-(бромметил)-6-бромникотината (А-1-5).

Растворяли неочищенный продукт в дихлорметане (60 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,36 г, 18,3 ммоль), а затем по каплям добавляли диэтилфосфит (1,21 г, 8,76 ммоль) на ледяной бане. Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавляли водой (100 мл), экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 3), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха. Очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 30:1 до 10:1) с получением метил-2-(бромметил)-6-бромникотината в виде белого твердого вещества (6,0 г, 19,5 ммоль) с выходом 64%. МС: расчет для C₈H₇Br₂NO₂ [М+H]⁺: 307,9; эксперимент: 308,1.

5. Соединение оксим 3-карбонил-2,2,4,4-тетраметилциклобутанона

Растворяли гидрохлорид гидроксиамина (26,0 г, 374,5 ммоль) в воде (40 мл) и этаноле (250 мл), затем добавляли 1,3-тетраметилциклобутандион (50 г, 356,7 ммоль) и ацетат натрия (29,3 г, 356,7 ммоль). Грели реакционный раствор при температуре обратной конденсации в течение 2 часов, а затем упаривали на роторном испарителе для удаления этанола и воды. К остатку добавляли толуол (300 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем фильтровали в горячем виде. Промывали осадок толуолом (100 мл) и упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением оксима 3-карбонил-2,2,4,4-тетраметилциклобутанона в виде белого твердого вещества (32,0 г, 206,5 ммоль) с выходом 59%.

МС: расчет для C₈H₁₃NO₂ [М+Н]⁺: 156,1; эксперимент: 156,1.

6. Соединение оксим 3-гидрокси-2,2,4,4-тетраметилциклобутанона

Растворяли оксим 3-карбонил-2,2,4,4-тетраметилциклобутанона (110,9 г, 714,6 ммоль) в изопропаноле (715 мл), затем по частям добавляли боргидрид натрия (18,9 г, 500,2 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре, гасили реакцию гидроксидом натрия (2000 мл) при 5°С, а затем экстрагировали этилацетатом (700 мл × 3). Объединяли органические фазы, сушили над сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением оксима 3-гидрокси-2,2,4,4-тетраметилциклобутанона (100,8 г, 642,0 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 90%.

МС: расчет для C₈H₁₅NO₂ [М+Н]⁺: 158,1; эксперимент: 158,1.

7. Соединение 3-аминотетраметилциклобутанон

Растворяли оксим 3-гидрокси-2,2,4,4-тетраметилциклобутанона (А-1-7) (35,1 г, 223,3 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл), затем добавляли сплав никеля с алюминием (76,5 г, 893,3 ммоль) в защитной атмосфере азота. После кипячения реакционного раствора с обратным холодильником в течение 30 минут добавляли 15% гидроксид натрия (300 мл) в условиях кипячения. После завершения добавления продолжали кипятить с обратным холодильником еще 2 часа. После завершения взаимодействия фильтровали реакционный раствор и промывали осадок тетрагидрофураном (100 мл × 3). Экстрагировали фильтрат этилацетатом (200 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением 3-аминотетраметилциклобутанона (24,5 г, 171,3 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 77%.

МС: расчет для C₈H₁₇NO [М+Н]⁺: 144,1; эксперимент: 144,1.

8. Соединение трет-бутил-3-гидрокси-2,2,4,4-тетраметилциклобутилкарбамат

Растворяли 3-аминотетраметилциклобутанон (26,9 г, 188,1 ммоль) в дихлорметане (500 мл), затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (41,4 г, 190,0 ммоль) и триэтиламин (38,0 г, 376,2 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3). Объединяли органические фазы и промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 1:1) с получением трет-бутил-3-гидрокси-2,2,4,4-тетраметилциклобутилкарбамата (30,1 г, 123,9 ммоль) в виде бледно-желтого твердого вещества с выходом 66%.

МС: расчет для C₈H₁₇NO [М+Н]⁺: 244,2; эксперимент: 244,2.

9. Соединение трет-бутил-(1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутилкарбамат

Растворяли трет-бутил-3-гидрокси-2,2,4,4-тетраметилциклобутилкарбамат (25,0 г, 102,9 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл), по частям добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле) (8,23 г, 205,8 ммоль) на ледяной бане, а затем перемешивали реакционную смесь на ледяной бане в течение 30 минут. Затем растворяли 2-хлор-4-фторбензонитрил (17,6 г, 113,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и медленно по каплям добавляли в реакционный раствор. Нагревали реакционный раствор до 60°С и проводили взаимодействие в течение 3 часов. Гасили реакцию водой (300 мл) и экстрагировали раствор этилацетатом (100 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (200 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 50:1 до 30:1) с получением трет-бутил-(1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутилкарбамата (15,0 г, 39,7 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 39%. МС: расчет для C₂₀H₂₇ClN₂O₃ [М+Н]⁺: 379,2; эксперимент: 279,2.

10. Соединение трифторацетат 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила

Растворяли трет-бутил-(1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутилкарбамат (5,0 г, 13,2 ммоль) в дихлорметане (50 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (50 мл) на ледяной бане. Перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа при комнатной температуре и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного трифторацетата 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила, который использовали непосредственно для следующего взаимодействия. МС: расчет для C₁₇H₁₉ClF₃N₂O₂ [М+Н]⁺: 376,1; эксперимент: 279,1.

11. Соединение 4-((1r,3r)-3-(2-бром-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил

Растворяли трифторацетат 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила (13,2 ммоль, неочищенный продукт предыдущей стадии) в ацетонитриле (240 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (8,51 г, 66,0 ммоль) и соединение метил-2-(бромметил)-6-бромникотинат (4,0 г, 13,2 ммоль). Грели реакционный раствор в течение ночи при температуре обратной конденсации. После упаривания реакционного раствора на роторном испарителе досуха добавляли толуол (50 мл) и кипятили полученный реакционный раствор с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор и фильтровали. Промывали осадок толуолом и сушили с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (3,95 г, 8,3 ммоль) с выходом 63% за две стадии. МС: расчет для C₂₂H₂₁BrClN₃O₂ [М+H]⁺: 474,0; эксперимент: 474,0.

SM-A-2, SM-A-3, SM-A-4 и SM-A-5 получали способом, аналогичным способу получения SM-A-1.

SM-A-2: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Последовательно добавляли соединение 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (527 мг, 1,89 ммоль), карбонат калия (392 мг, 2,84 ммоль) и 10 мл ДМ ФА, а затем в защитной атмосфере азота после перемешивания с получением однородной смеси по каплям добавляли раствор метил-2-(бромметил)-6-хлорникотината (500 мг, 1,89 ммоль) в ДМФА. Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли момент завершения взаимодействия путем ТСХ. В реакционный раствор добавляли воду трижды экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Трижды экстрагировали и промывали реакционный раствор насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который отделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения. К промежуточному соединению добавляли DIEA (734 мг, 1,48 ммоль) и 5 мл 1,4-диоксана и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 100°С на два дня. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ, затем разделяли смесь путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (536 мг, 1,25 ммоль) с выходом 66%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₂₁Cl₂N₃O₂ [М+Н]+ m/z, 430,1; эксперимент, 430,1.

SM-A-3: Синтез 4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-изоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутиловый эфир)-2-хлорбензонитрила

В 20 мл ДМФА добавляли соединение 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутиловый эфир)-2-хлорбензонитрил (1,0 г, 3,59 ммоль) и K₂CO₃ (743,0 мг, 5,38 ммоль) и в реакционный раствор по частям добавляли метил-4-бром-2-(бромметил)бензоат (1,10 г, 3,59 ммоль). Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. Подтверждали завершение взаимодействия путем ТСХ, образовывалось новое пятно продукта, к которому добавляли этилацетат и насыщенный солевой раствор для экстракции. Дважды промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,2 г маслянистой жидкости, к которой добавляли 10 мл толуола и 1 мл триэтиламина. Грели и перемешивали полученный раствор в течение 16 часов при температуре обратной конденсации. Выпаривали растворитель на роторном испарителе, а затем добавляли небольшое количество петролейного эфира и этилацетата (4:1). Отфильтровывали твердое вещество и сушили с получением 4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-изоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутиловый эфир)-2-хлорбензонитрила в виде белого твердого вещества (900,0 мг, 1,9 ммоль) с выходом 52,9%.

SM-A-4: 4-((((1r,4r)-4-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил

Стадия 1: Синтез 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрила

Растворяли соединение гидрохлорид транс-п-аминоциклогексанола (26,8 г, 177 ммоль) в 0,8 л ДМФА, по частям добавляли NaH (22,3 г, 531 ммоль) на ледяной бане в защитной атмосфере N₂ и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 0°С на 1 час. Растворяли соединение 2-хлор-4-фторбензонитрил в 200 мл ДМФА и медленно по каплям добавляли в реакционный раствор, а затем инкубировали смесь при 0°С в течение 0,5 часа, нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 3 часов. Подтверждали завершение взаимодействия путем ТСХ, после чего в смесь добавляли этилацетат (ЭА) и воду для экстракции. Дополнительно дважды промывали слой в ЭА насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением продукта 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрила в виде белого твердого вещества (27,7 г).

Стадия 2:

Растворяли соединение 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (1 г, 4 ммоль) в 20 мл ДМФА, добавляли K₂CO₃ (0,82 г, 6 ммоль), а затем по частям добавляли соединение метил-4-бром-2-(бромметил)бензоат (1,2 г, 4 ммоль). Перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду для осаждения белого твердого вещества и отфильтровывали полученное твердое вещество и сушили с получением соединения SM-A-3 (1,3 г, 2,9 ммоль).

SM-А-5:2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

Последовательно добавляли соединение 4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (2,37 г, 9,45 ммоль), карбонат калия (1,96 г, 14,18 ммоль) и 40 мл ДМ ФА, а затем в защитной атмосфере азота после перемешивания с получением однородной смеси по каплям добавляли раствор метил-2-(бромметил)-6-хлорникотината (2,5 г, 9,45 ммоль) в ДМФА. Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли момент завершения взаимодействия в анализе ТСХ. В реакционный раствор добавляли воду, трижды экстрагировали этилацетатом, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который отделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения. К промежуточному соединению добавляли DIEA (4,73 мг, 36,61 ммоль) и 20 мл 1,4-диоксана и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 100°С на два дня. Подтверждали завершение взаимодействия в анализе ТСХ, затем разделяли смесь путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)никлогексил)окси)бензонитрила(1,85 г, 4,60 ммоль) с выходом 49%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₀H₁₇Cl₂N₃O₂ [М+Н]+ m/z, 402,1; эксперимент, 402,1.

SM-A-6: 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(2-(метилтио)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)циклобутилокси)бензонитрил

1. Этил-4-(бромметил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат

Растворяли этил-4-метил-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (10,6 г, 50,0 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл), по каплям добавляли бром (9,6 г, 60,0 ммоль) на ледяной бане. Нагревали реакционный раствор до 60°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 3 часа. Выливали реакционный раствор в ледяную воду (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 50:1 до 30:1) с получением этил-4-(бромметил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата (8,3 г, 28,6 ммоль) в виде желтого маслянистого вещества с выходом 57%. МС: расчет для C₉H₁₁BrN₂O₂S [М+H]⁺: 291,0; эксперимент: 291,0.

2. Этил-4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутиламино)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат

Растворяли трифторацетат 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила (11,4 ммоль, неочищенный продукт, полученный в описанном выше способе) в ацетонитриле (120 мл), затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (7,35 г, 11,4 ммоль) и этил-4-(бромметил)-2-(метилтио)-пиримидин-5-карбоксилат (4,3 г, 11,4 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли реакционный раствор водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 50:1 до 10:1) с получением этил-4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутиламино)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества (3,4 г, 7,0 ммоль) с выходом 61%. МС: расчет для C₂₄H₂₉ClN₄O₃S [М+H]⁺: 489,2; эксперимент: 489,2.

3. 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(2-(метилтио)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрил (SM-А-6)

Растворяли этил-4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутиламино)метил)-2-(метилтио)пиримидин-5-карбоксилат (2,0 г, 4,1 ммоль) в толуоле (100 мл), а затем продували азотом, по каплям добавляли раствор триметилалюминия в н-гексане (2,0 М) (4,1 мл, 8,2 ммоль) на ледяной бане. Нагревали реакционный раствор до 110°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 20 часов. Разбавляли реакционный раствор водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 50:1 до 30:1) с получением 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(2-(метилтио)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрила в виде желтого твердого вещества (0,8 г, 1,8 ммоль) с выходом 49%. МС: расчет для C₂₂H₂₃ClN₄O₂S [М+Н]⁺: 443,1; эксперимент: 443,1.

Другие промежуточные лактамы синтезировали способом, схожим с описанным выше.

Следующие промежуточные амидные соединения синтезировали способами, описанными в литературе (заявки на патент США US 20180099940, US 20170327469), или схожими способами.

Следующие промежуточные соединения SM-E синтезировали способами, описанными в литературе (заявки на патент США US 20180099940, US 20170327469), или схожими способами.

Промежуточное соединение SM-L-1: трет-бутил-4-этинил-1,4'-дипиперидин-1'-карбоксилат

1. Соединение трет-бутил-4-(п-толуолсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (10,0 г, 49,7 ммоль) в дихлорметане, затем добавляли п-толуолсульфонилхлорид (10,8 г, 56,6 ммоль), триэтиламин (7,5 г, 74,5 ммоль) и 4-диметиламино пиридин (183 мг, 1,5 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли реакционный раствор водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 30:1) с получением трет-бутил-4-(п-толуолсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (13,2 г, 37,2 ммоль) с выходом 83%. МС: расчет для C₁₇H₂₅NO₅S [М+H]⁺: 356,1; эксперимент: 356,1.

2. Синтез соединения трет-бутил-4-этинил-1,4'-дипиперидин-1'-карбоксилата (SM-L-1)

Растворяли трет-бутил-4-(п-толуолсульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (1,2 г, 3,4 ммоль) в ацетонитриле, затем добавляли гидрохлорид 4-этинилпиперидина (490 мг, 3,4 ммоль), карбонат калия (1,0 г, 7,5 ммоль) и йод ид калия (113 мг, 0,68 ммоль). Грели реакционный раствор при температуре обратной конденсации в течение 36 часов. Разбавляли реакционный раствор водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 0:100) с получением трет-бутил-4-этинил-1,4'-дипиперидин-1'-карбоксилата (0,6 г, 2,1 ммоль) в виде белого твердого вещества с выходом 60%. МС: расчет для C₁₇H₂₈N₂O₂ [М+Н]⁺: 293,1; эксперимент: 293,1.

SM-L-3 получали способом, аналогичным способу синтеза SM-L-1:

Промежуточное соединение SM-L-2: трет-бутил-3-(4-этинилпиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилат

Растворяли гидрохлорид 4-этинилпиперидина (2,0 г, 13,8 ммоль) и 3-трет-бутоксикарбонил-3-азетидинон (2,35 г, 13,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (40 мл), добавляли уксусную кислоту (1 мл) и, наконец, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,85 г, 27,6 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли реакционный раствор водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 0:100) с получением трет-бутил-3-(4-этинилпиперидин-1-ил)азетидин-1-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества (1,0 г, 3,8 ммоль) с выходом 27%. МС: расчет для C₁₅H₂₄N₂O₂ [М+H]⁺: 265,2; эксперимент: 265,2.

Синтез промежуточных соединений SM-L-4, SM-L-8, SM-L-9 и SM-L-10 проводили аналогично синтезу SM-L-2.

Промежуточное соединение SM-L-11: трет-бутил-4-(2-метил-3-бутин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (3,3 г, 17,7 ммоль), триэтиламин (3,57 г, 35,4 ммоль) и 3-хлор-3-метилбутин (1,8 г, 17,7 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), затем добавляли CuCl (179 мг, 1,8 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение 10 минут при комнатной температуре. Разбавляли реакционный раствор водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 2:1) с получением трет-бутил-4-(2-метил-3-бутин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества (3,0 г, 11,9 ммоль) с выходом 67%. МС: расчет для C₁₄H₂₄N₂O₂ [М+Н]⁺: 253,2; эксперимент: 253,2.

Промежуточное соединение SM-L-13: трет-бутил-4-(2-метил-3-бутин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилат

К ацетонитрилу (30 мл) добавляли трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (1,6 г, 13,0 ммоль), триэтиламин (1,51 г, 15,0 ммоль) и CuBr (144 мг, 1,0 ммоль), затем по каплям добавляли раствор 3-хлор-3-метилбутина (1,0 г, 10,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл). Перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа при комнатной температуре. Разбавляли реакционный раствор водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 2:1) с получением трет-бутил-4-(2-метил-3-бутин-2-иламино)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного маслянистого вещества (0,6 г, 2,3 ммоль) с выходом 22%. МС: расчет для C₁₅H₂₆H₂O₂ [М+Н]⁺: 267,2; эксперимент: 267,2.

Промежуточное соединение SM-L-14: трет-бутил-4-(4-этинилфенил)-пиперазин-1-карбоксилат

1. Соединение трет-бутил-4-(4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяли 4-фторбензальдегид (5,0 г, 40,3 ммоль) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (7,5 г, 40,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (100 мл), затем добавляли карбонат калия (11,2 г, 80,6 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение двух дней при 110°С. Разбавляли реакционный раствор водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 20:1 до 5:1) с получением трет-бутил-4-(4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (7,1 г, 24,5 ммоль) с выходом 61%.

МС: расчет для C₁₆H₂₃O₂N₃ [М+Н]⁺: 290,2; эксперимент: 290,0.

2. Соединение трет-бутил-4-(4-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-4-(4-формилфенил)пиперазин-1-карбоксилат (В-14-1) (2,9 г, 10,0 ммоль) и диметил-1-диазо-2-оксопропилфосфонат (3,8 г, 20,0 ммоль) в метаноле (50 мл), добавляли карбонат калия (5,5 г, 40 ммоль) на ледяной бане. Медленно нагревали реакционный раствор до комнатной температуры и оставляли отстаиваться на ночь. Упаривали реакционный раствор на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 50:1 до 15:1) с получением трет-бутил-4-(4-этинилфенил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,5 г, 5,2 ммоль) с выходом 54%. МС: расчет для C₁₇H₂₃O₂N₂ [M+H]⁺: 287,2; эксперимент: 287,2.

Промежуточное соединение SM-L-18: трет-бутил-4-((1s,3s)-3-этинилциклобутил)пиперазин-1-карбоксилат (SM-L-18Q) и трет-бутил-4-((1r,3r)-3-этинилциклобутил)пиперазин-1-карбоксилат (SM-L-18H)

1. Соединение трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)циклобутил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяли метил-3-оксоциклобутанкарбоксилат (5,12 г, 40,0 ммоль) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (8,9 г, 48,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл), затем добавляли уксусную кислоту (4,8 г, 80,0 ммоль) и, наконец, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (21,2 г, 100 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли реакционный раствор водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 10:1 до 0:100) с получением трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)циклобутил)пиперазин-1-карбоксилата (6,0 г, 20,8 ммоль) с выходом 52%. МС: расчет для C₁₅H₂₆N₂O₄ [М+Н]⁺: 299,2; эксперимент: 299,4.

2. Соединение трет-бутил-4-(3-(гидроксиметил)циклобутил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)циклобутил)пиперазин-1-карбоксилат (6,0 г, 20,8 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл), добавляли алюмогидрид лития (4,8 г, 80,0 ммоль) на ледяной бане. Непрерывно перемешивали реакционный раствор на ледяной бане в течение 1 часа. Разбавляли реакционный раствор тетрагидрофураном (100 мл), выдерживали на ледяной бане, а затем по каплям добавляли воду (4,8 мл). Дополнительно перемешивали смесь еще 10 минут, а затем добавляли 15% раствор гидроксида натрия (4,8 мл). Перемешивали реакционный раствор еще 10 минут, добавляли дополнительное количество воды (14,4 мл) и непрерывно перемешивали полученный раствор в течение 20 минут. Наконец, добавляли безводный сульфат магния и перемешивали смесь в течение 20 минут. Фильтровали реакционную смесь и упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением трет-бутил-4-(3-(гидроксиметил)циклобутил)пиперазин-1-карбоксилата (4,4 г, 14,8 ммоль) в виде бесцветного маслянистого вещества с выходом 78%. МС: расчет для C₁₄H₂₆N₂O₃ [М+H]⁺: 271,2; эксперимент: 271,4.

3. Соединение трет-бутил-4-(3-формилциклобутил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-4-(3-(гидроксиметил)циклобутил)пиперазин-1-карбоксилат (4,0 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (80 мл), затем добавляли 1,1',1'-(3-оксо-1λ5-1,2-фенилиод-1(3Н)-илидон)ацетоацетат (9,4 г, 22,2 ммоль). Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем фильтровали. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного трет-бутил-4-(3-формилциклобутил)-пиперазин-1-карбоксилата (5,3 г), который непосредственно использовали для следующего взаимодействия. МС: расчет для C₁₄H₂₄N₂O₃ [М+Н]⁺: 269,2; эксперимент: 269,4.

4. Синтез соединения трет-бутил-4-((1s,3s)-3-этинилциклобутил)-пиперазин-1-карбоксилата (SM-L-18Q) и трет-бутил-4-((1r,3r)-3-этинилциклобутил)пиперазин-1-карбоксилата (SM-L-18H)

Растворяли трет-бутил-4-(3-формилциклобутил)пиперазин-1-карбоксилат (14,8 ммоль, неочищенный продукт предыдущей стадии) и диметил-1-диазо-2-оксопропилфосфонат (5,68 г, 29,6 ммоль) в метаноле (100 мл), добавляли карбонат калия (10,2 г, 74,0 ммоль) на ледяной бане. Медленно нагревали реакционный раствор до комнатной температуры и оставляли отстаиваться на ночь. Разбавляли реакционный раствор водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (80 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 20:1 до 12:1) с получением трет-бутил-4-((1s,3s)-3-этинилциклобутил)пиперазин-1-карбоксилата (SM-L-18Q) в виде беловатого твердого вещества (0,84 г, 3,2 ммоль) с выходом 16% за две стадии. МС: расчет для C₁₅H₂₄N₂O₂ [М+Н]⁺: 265,2; эксперимент: 265,4. В то же время получали трет-бутил-4-((1r,3r)-3-этинилциклобутил)пиперазин-1-карбоксилат (SM-L-18H) (0,36 г, 1,4 ммоль) в виде беловатого твердого вещества с выходом 7% за две стадии. МС: расчет для C₁₅H₂₄N₂O₂ [М+Н]⁺: 265,2; эксперимент: 265,4.

Синтез промежуточного соединения SM-L-5

1. Синтез соединения трет-бутил-4-(4-(метоксикарбонил)циклогексил)-пиперазин-1-карбоксилата

Растворяли метил-4-оксоциклогексилкарбоксилат (10,0 г, 64,0 ммоль) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (13,0 г, 70,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл), затем добавляли уксусную кислоту (7,6 г, 128,0 ммоль) и, наконец, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (34,0 г, 160 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли реакционный раствор водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением трет-бутил-4-(4-(метоксикарбонил)циклогексил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (9,6 г, 29,4 ммоль) с выходом 46%. МС: расчет для C₁₇H₃₀N₂O₄ [М+Н]⁺: 327,2; эксперимент: 327,4.

2. Синтез соединения трет-бутил-4-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)-циклогексил)пиперазин-1-карбоксилата

Растворяли трет-бутил-4-(4-(метоксикарбонил)циклогексил)пиперазин-1-карбоксилат (9,6 г, 29,4 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл), по частям добавляли алюмогидрид лития (2,23 г, 58,8 ммоль) на ледяной бане. Непрерывно перемешивали реакционный раствор на ледяной бане в течение 1 часа. Разбавляли реакционный раствор тетрагидрофураном (100 мл), выдерживали на ледяной бане, а затем по каплям добавляли воду (2,3 мл). Дополнительно перемешивали смесь еще 10 минут, а затем добавляли 15% раствор гидроксида натрия (2,3 мл). Перемешивали реакционный раствор еще 10 минут, добавляли дополнительное количество воды (6,9 мл) и непрерывно перемешивали полученный раствор в течение 20 минут. Наконец, добавляли безводный сульфат магния и перемешивали смесь в течение 20 минут. Фильтровали реакционную смесь и упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха. Очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 1:1 до 0:100) с получением трет-бутил-4-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)-циклогексил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 4,0 ммоль) в виде светло-желтого маслянистого вещества с выходом 14%. Определяли конфигурацию согласно описанию патента WO 2012145361. МС: расчет для C₁₄H₂₆N₂O₃ [М+H]⁺: 299,2; эксперимент: 299,4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,46-3,33 (m, 6H), 2,51-2,38 (m, 4H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 4H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,27-1,13 (m, 3H), 1,02-0,88 (m, 2H).

В это же время получали трет-бутил-4-((1s,4s)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-пиперазин-1-карбоксилат (3,0 г, 10,0 ммоль) в виде светло-желтого маслянистого вещества с выходом 34%. МС: расчет для C₁₄H₂₆N₂O₃ [M+Н]⁺: 299,2; эксперимент: 299,4.

3. Синтез соединения трет-бутил-4-(((1r,4r)-4-(формил)циклогексил)-пиперазин-1-карбоксилата

Растворяли трет-бутил-4-((1r,4r)-4-(гидроксиметил)циклогексил)пиперазин-1-карбоксилат (1,2 г, 4,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл), затем добавляли 1,1',1'-(3-оксо-1λ5-1,2-фенилиод-1(3Н)-илидон)ацетоацетат (2,0 г, 4,8 ммоль). Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем фильтровали. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного трет-бутил-4-((1r,4r)-4-(формил)-циклогексил)пиперазин-1-карбоксилата (1,4 г), который непосредственно использовали для следующего взаимодействия. МС: расчет для C₁₆H₂₈N₂O₃ [М+Н]⁺: 297,2; эксперимент: 297,4.

4. Синтез соединения трет-бутил-4-((1r,3r)-4-этинилциклогексил)-пиперазин-1-карбоксилата

Растворяли трет-бутил-4-((1r,4r)-4-(формил)циклогексил)пиперазин-1-карбоксилат (4,0 ммоль, неочищенный продукт стадии 1 предыдущего способа) и диметил-1-диазо-2-оксопропилфосфонат (7,2 г, 6,0 ммоль) в метаноле (50 мл), добавляли карбонат калия(1,1 г, 8,0 ммоль) на ледяной бане. Медленно нагревали реакционный раствор до комнатной температуры и оставляли отстаиваться на ночь. Разбавляли реакционный раствор водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = от 3:1 до 2:1) с получением трет-бутил-4-((1r,3r)-3-этинилциклогексил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого вещества (0,67 г, 2,3 ммоль) с выходом 57% за две стадии. МС: расчет для C₁₇H₂₈N₂O₂ [М+Н]⁺: 293,2; эксперимент: 293,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,46-3,36 (m, 4H), 2,53-2,44 (m, 4H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 3H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,43-1,34 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 2H).

Синтез промежуточных соединений SM-L-6, SM-L-7, SM-L-15, SM-L-16, SM-L-17, SM-L-18, SM-L-19, SM-L-20, SM-L-21, SM-L-22, SM-L-23 и SM-L-24 проводили аналогично синтезу SM-L-18.

Далее приведены примеры получения конкретных соединений, предложенных в настоящем изобретении:

1: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(3-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)амино)пентил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил))фенил)этил)-карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат

1. Синтез сложного 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-нианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)этил)пентил)окси)амино-трет-бутилового эфира

Растворяли 1-(4-аминофенил)-3-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)мочевину (100,0 мг, 0,24 ммоль) и трет-бутил-2-((5-оксопентил)окси)ацетат (52,4 мг, 0,24 ммоль) в 5 мл ДХМ, а затем охлаждали смесь до 0°С, добавляли одну каплю уксусной кислоты, после чего по частям добавляли цианоборгидрид натрия (45,6 мг, 0,73 ммоль). Нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, добавляли воду. Экстрагировали реакционный раствор ДХМ, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения сложного 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)этил)пентил)окси)амино-трет-бутилового эфира (73,4 мг) с выходом 54,6%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₃H₄₅ClN₄O₅ (М-56+H⁺) m/z, 612,3; эксперимент, 557,3.

2. 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)амино)пентил)окси)уксусная кислота

Растворяли сложный 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)этил)пентил)окси)амино-трет-бутиловый эфир (70,0 мг, 0,09 ммоль) в 2 мл ДХМ, добавляли 5 мл ТФУК и перемешивали смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Исходное вещество полностью вступало во взаимодействие согласно анализу ТСХ, а затем упаривали систему на роторном испарителе досуха и добавляли ДХМ для растворения остатка. Промывали полученный раствор насыщенным водным раствором NaHCO₃ до рН примерно 6. Сушили органическую фазу, фильтровали и концентрировали с получением 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)амино)пентил)окси)уксусной кислоты (21,3 мг) с выходом 32,6%.

3. Синтез (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(3-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)амино)пентил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил))фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетата

Растворяли 2-((5-((4-(3-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)амино)пентил)окси)уксусную кислоту (20,0 мг, 0,09 ммоль) в 2 мл ДМФА, а затем охлаждали примерно до 0°С, добавляли 0,5 мл DIEA и HATU (29,1 мг, 0,13 ммоль). Перемешивали смесь в течение 5 минут, затем добавляли (3R,5S)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенилэтил)амидо)пирролидин-3-ацетат (26,0 мг, 0,10 ммоль). Нагревали полученную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и 1н. хлороводородную кислоту для экстракции. Дважды промывали органический слой солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(3-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)уреидо)фенил)амино)пентил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил))фенил)этил)карбамоил)-пирролидин-3-ил-ацетата (8,2 мг) с выходом 37,2%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₉ClN₈O₈S (М+H⁺) m/z, 1024,5; эксперимент, 1024,4. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,21 (m, 1Н), 9,11 (m, 1H), 8,87-8,82 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 8,13 (m, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=8,7, 7,5 Гц, 6Н), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,45 (dd, J=14,4, 8,7 Гц, 2Н), 4,29 (s, 1H), 3,90 (dd, J=16,2, 6,4 Гц, 3Н), 3,77 (dd, J=11,8, 3,9 Гц, 1H), 3,49 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,45 (s, 3Н), 2,29-2,23 (m, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,99 (s, 3Н), 1,98 (d, J=3,1 Гц, 1H), 1,62 1,56 (m, 4H), 1,45 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 1,39 (s, 6H), 1,31 (s, 1H), 1,21 (s, 6H), 0,93 (s, 9H).

2: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат

1. Синтез трет-бутил-2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин)пиперазин-1-ил)этокси)-5-ацетата

Растворяли трет-бутил-4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (100,0 мг, 0,21 ммоль), трет-бутил-2-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)ацетат (154,5 мг, 0,63 ммоль), BINAP (39,0 мг, 0,633 ммоль), Pb₂(dba)₃ (19,1 мг, 0,02 ммоль) и CS₂CO₃ (137,5 мг, 0,42 ммоль) в 10 мл толуола и нагревали смесь до 100°С после продувки азотом, затем оставляли для прохождения взаимодействия на ночь. Фильтровали реакционный раствор через подложку с целитом и концентрировали фильтрат. К остатку добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Сушили органическую фазу, фильтровали, концентрировали и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин)пиперазин-1-ил)этокси)-5-ацетата (94,7 мг) с выходом 49,3%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₅ClN₄O₅ (М-56+Н⁺) m/z, 636,3; эксперимент, 581,2.

2. Синтез соединения 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутан)-1-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)уксусной кислоты

Растворяли трет-бутил-2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин)пиперазин-1-ил)этокси)-5-ацетат (90,0 мг, 0,19 ммоль) в 1 мл дихлорметана, затем добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 30 минут при комнатной температуре. После завершения взаимодействия согласно анализу ТСХ непосредственно упаривали реакционный раствор в роторном испарителе досуха, а затем добавляли дихлорметан для растворения остатка. Доводили рН полученного раствора до 6 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и разделяли раствор. Сушили органическую фазу безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали на роторном испарителе досуха с получением соединения 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутан)-1-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)уксусной кислоты (63,3 мг) с выходом 89,3%.

3. Синтез (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((15)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетата

Растворяли 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутан)-1-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)-уксусную кислоту (30,0 мг, 0,09 ммоль) в 2 мл ДМФА, а затем охлаждали примерно до 0°С, добавляли 0,5 мл DIEA и HATU (29,1 мг, 0,13 ммоль). Перемешивали смесь в течение 5 минут, затем добавляли (3R,5S)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)амидо)-пирролидин-3-ацетат (26,0 мг, 0,10 ммоль). Нагревали полученную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и 1н. хлороводородную кислоту для экстракции. Дважды промывали органический слой солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетата (11,6 мг) с выходом 33,5%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₆H₆₉ClN₈O₈S (М+H⁺) m/z, 1048,5; эксперимент, 1048,5. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,02 (m, 1Н), 8,98-8,93 (m, 1Н), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,38 (dt, J=8,7, 7,5 Гц, 6Н), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 5,87 (s, 1Н), 5,20 (s, 1Н), 4,93-4,88 (m, 1Н), 4,60 (s, 2H), 4,53 (s, 1Н), 4,45 (dd, J=14,4, 8,7 Гц, 2H), 4,29 (s, 1Н), 4,22-4,05 (m, 4H), 3,90 (dd, J=16,2, 6,4 Гц, 3Н), 3,77 (dd, J=11,8, 3,9 Гц, 1Н), 3,49 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,29-2,23 (m, 1Н), 2,09 (s, 1Н), 1,99 (s, 3Н), 1,98 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 1,45 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 1,37 (s, 6Н), 1,35 (s, 1Н), 1,14 (s, 6Н), 0,95 (s, 9H).

3: Соединение (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Растворяли 2-(2-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутан)-1-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)-уксусную кислоту (30,0 мг, 0,09 ммоль) в 2 мл ДМФА, а затем охлаждали примерно до 0°С, добавляли 0,5 мл DIEA и HATU (29,1 мг, 0,13 ммоль). Перемешивали смесь в течение 5 минут, затем добавляли (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((5)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-амидо)пирролидин-2-карбоксамид (24,0 мг, 0,10 ммоль). Нагревали полученную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, а затем добавляли этилацетат и 1н. хлороводородную кислоту для экстракции. Дважды промывали органический слой солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)этокси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)апирролидин-3-ил-ацетата (8,2 мг) с выходом 31,7%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₇ClN₈O₇S (М+Н⁺) m/z, 1007,5; эксперимент, 1007,5. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,14 (m, 1Н), 9,02 (m, 1Н), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,38 (dt, J=8,7, 7,5 Гц, 6Н), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 5,87 (s, 1Н), 5,20 (s, 1Н), 4,93-4,88 (m, 1Н), 4,60 (s, 2H), 4,53 (s, 1Н), 4,45 (dd, J=14,4, 8,7 Гц, 2H), 4,29 (s, 1Н), 4,22-4,05 (m, 4H), 3,90 (dd, J=16,2, 6,4 Гц, 3Н), 3,77 (dd, J=11,8, 3,9 Гц, 1Н), 3,49 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,23 (m, 1Н), 2,09 (s, 1Н), 1,99 (s, 3H), 1,98 (d, J=3,1 Гц, 1Н), 1,45 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 1,37 (s, 6Н), 1,35 (s, 1Н), 1,14 (s, 6Н), 0,95 (s, 9H).

4: (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат

1. Синтез соединения трет-бутил-2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетата

В реакционную колбу последовательно добавляли 4-((1r,3r)-3-)-6-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (85,0 мг, 0,1 8 ммоль), PbdppfCl₂ (26,5 мг, 0,04 ммоль), CuI (17,5 мг, 0,09 ммоль) и трет-бутил-2-(гекс-5-ин-1-илокси)ацетат (38,5 мг, 0,18 ммоль), а затем продували азот, добавляли 1,2 мл толуола и 0,4 мл триэтиламина через шприц. После этого снова продували систему азотом. Оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 110°С, и взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ. Охлаждали систему до комнатной температуры и фильтровали через подложку с целитом. Концентрировали фильтрат, добавляли дихлорметан, а затем последовательно промывали органическую фазу 0,5 М HCl и насыщенным солевым раствором. Сушили органическую фазу, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной ТСХ с получением трет-бутил-2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетата (97,3 мг) с выходом 78,8%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₁ClH₂O₅ (М-56+H⁺) m/z, 604,3; эксперимент, 549,2.

2. Синтез 2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)уксусной кислоты

Растворяли трет-бутил-2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)уксусную кислоту (95,0 мг, 0,15 ммоль) в 1 мл ДХМ, добавляли 5 мл ТФУК и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 1 час при комнатной температуре. Исходное вещество полностью вступало во взаимодействие согласно анализу ТСХ, а затем упаривали систему на роторном испарителе досуха и добавляли ДХМ для растворения остатка. Промывали полученный раствор насыщенным водным раствором NaHCO₃ до рН примерно 6. Сушили органическую фазу, фильтровали и концентрировали с получением 2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)уксусной кислоты (81,2 мг) с выходом 92,6%.

3. (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (4)

Растворяли 2-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)уксусную кислоту (80,0 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл ДМ ФА, добавляли DIEA(98,5 мг, 0,76 ммоль) и оставляли смесь охлаждаться примерно до 0°С, добавляли HATU (96,0 мг, 0,18 ммоль). Перемешивали смесь в течение 10 минут, затем добавляли (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)амидо)пирролидин-2-карбоксамид (130,1 мг, 0,22 ммоль). Нагревали полученную смесь до комнатной температуры и оставляли для прохождения взаимодействия на 2 часа. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, а затем в систему медленно добавляли 5 мл H₂O. Экстрагировали полученный раствор этилацетатом и 5 раз промывали органическую фазу водой, затем промывали 0,5 М HCl и насыщенным солевым раствором, соответственно. Сушили органическую фазу, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной ТСХ с получением (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетата (38,0 мг) с выходом 53,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 2Н), 7,38 (dd, J=16,0, 8,3 Гц, 6H), 7,19 (d, J=9,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,75 (dd, J=8,3, 6,5 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,59 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,05 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,96 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,83 (dd, J=11,6, 4,9 Гц, 1H), 3,59 (t, J=6,2 Гц, 2H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 2,03 (d, J=8,6 Гц, 4H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,73 (dd, J=11,5, 4,6 Гц, 2H), 1,47 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,44 (t, J=3,1 Гц, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,05 (s, 9H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₆H₆₅ClN₆O₈S (М/2+Н⁺) m/z, 1016,5; эксперимент, 509,3.

5: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (5)

Растворяли (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (5,0 мг, 4,54 мкмоль) в 1 мл метанола, медленно добавляли смешанную систему LiOH⋅H₂O (0,9 мг, 0,02 ммоль) и 0,5 мл Н₂О. Примерно через 30 минут анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. В систему добавляли воду, экстрагировали ДХМ и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (3,0 мг) с выходом 84,3%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1Н), 7,86 (s, 1H), 7,57 (dd, J=7,6, 4,6 Гц, 2Н), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,38 (q, J=8,5 Гц, 5Н), 7,23 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 5,11-5,03 (m, 1H), 4,78 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,65 (s, 2Н), 4,54 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,40 (s, 1H), 4,31 (s, 1Н), 4,15 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 3,95 (t, J=11,5 Гц, 2Н), 3,60 (t, J=6,1 Гц, 3Н), 2,54 (s, 4Н), 2,50 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2,13-1,98 (m, 2Н), 1,82 (d, J=6,6 Гц, 2H), 1,78-1,73 (m, 2Н), 1,47 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,44 (s, 6Н), 1,25 (s, 6Н), 1,07 (s, 9Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₃CIN₆O₇S (М+Н⁺) m/z, 915 А; эксперимент, 975,5.

6: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (6)

1. Синтез трет-бутил-2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)ацетата

Растворяли 4-((1r,3r)-3-(6-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (150,0 мг, 0,37 ммоль) и трет-бутил-2-((5-оксопентил)окси)ацетат (79,1 мг, 0,35 ммоль) в 5 мл ДХМ, а затем охлаждали смесь до 0°С, добавляли одну каплю уксусной кислоты, после чего по частям добавляли цианоборгидрид натрия (58,6 мг, 0,92 ммоль). Нагревали реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, добавляли воду. Экстрагировали реакционный раствор ДХМ, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилцикло бутил)-3-оксоизоиндол-5- ил)амино)пентил)окси)ацетата (74,4 мг) с выходом 67,5%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₄H₄₄ClN₃O₅ (М -56+H⁺) m/z, 609,3; эксперимент, 554,2.

2. Синтез 2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)амино)пентил)окси)уксусной кислоты

Растворяли трет-бутил-2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)амино)пентил)окси)ацетат (74,0 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл ДХМ, добавляли 5 мл ТФУК и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 1 час при комнатной температуре. Исходное вещество полностью вступало во взаимодействие согласно анализу ТСХ, а затем упаривали систему на роторном испарителе досуха и добавляли ДХМ для растворения остатка. Промывали полученный раствор насыщенным водным раствором NaHCO₃ до рН примерно 6. Сушили органическую фазу, фильтровали и концентрировали с получением 2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)амино)пентил)окси)-уксусной кислоты (70,3 мг) с выходом 96,3%.

3. Синтез (3R,5S)-1-((5S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетата

Растворяли 2-((2-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндол-5-ил)амино)пентил)окси)уксусную кислоту (70,0 мг, 0,13 ммоль) в 4 мл ДМФА, добавляли DIEA(81,5 мг, 0,63 ммоль) и оставляли смесь охлаждаться примерно до 0°С, добавляли HATU (72,0 мг, 0,19 ммоль). Перемешивали смесь в течение 10 минут, затем добавляли (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)амидо)пирролидин-2-карбоксамид (92,1 мг, 0,19 ммоль). Нагревали полученную смесь до комнатной температуры и оставляли для прохождения взаимодействия на 2 часа. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, а затем в систему медленно добавляли 5 мл H₂O. Экстрагировали полученный раствор этилацетатом и 5 раз промывали органическую фазу водой, затем промывали 0,5 М HCl и насыщенным солевым раствором, соответственно. Сушили органическую фазу, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной ТСХ с получением (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетата (31,3 мг) с выходом 38,8%. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (m, 1Н), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=8,7, 7,5 Гц, 6Н), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,60 (s, 2Н), 4,53 (s, 1H), 4,45 (dd, J=14,4, 8,7 Гц, 2Н), 4,29 (s, 1H), 3,90 (dd, J=16,2, 6,4 Гц, 3Н), 3,77 (dd, J=11,8, 3,9 Гц, 1Н), 3,49 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3,05 (s, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,29-2,23 (m, 1Н), 2,09 (s, 1Н), 1,99 (s, 3Н), 1,98 (d, J=3,1 Гц, 1H), 1,62-1,56 (m, 4Н), 1,45 (d,J=4,9 Гц, 3Н), 1,37 (s, 6Н), 1,35 (s, 1Н), 1,14 (s, 6Н), 0,95 (s, 9Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₅H₆₈ClN₇O₈S (М+Н⁺) m/z, 1021,5; эксперимент, 1022,5.

7: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (7)

Растворяли (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (5,0 мг, 4,30 мкмоль) в 1 мл метанола, медленно добавляли смешанную систему LiOH⋅H₂O (0,9 мг, 0,02 ммоль) и 0,5 мл H₂O. Примерно через 30 минут анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. В систему добавляли воду, экстрагировали ДХМ и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (3,3 мг) с выходом 87,4%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,97 (m, 1H), 8,46 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (dt, J=8,7, 7,5 Гц, 6Н), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,60 (s, 2Н), 4,53 (s, 1Н), 4,45 (dd, J=14,4, 8,7 Гц, 2Н), 4,29 (s, 1Н), 3,90 (dd, J=16,2, 6,4 Гц, 3Н), 3,77 (dd, J=11,8, 3,9 Гц, 1Н), 3,49 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,45 (s, 3Н), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,98 (d, J=3,1 Гц, 1H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,43 (d, J=4,9 Гц, 3Н), 1,36 (s, 6H), 1,35 (s, 1H), 1,13 (s, 6H), 0,95 (s, 9H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₃H₆₆ClN₇O₇S (M+Н⁺) m/z, 919,4; эксперимент, 980,3.

8: (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетиламино)-33-диметилбутирил)-5-((1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-циклопропил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (8)

1. Синтез N-((1R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4,4-тетраметилциклобутил)-4-йодбензамида

Растворяли п-йодбензойную кислоту (103,0 мг, 0,42 ммоль) в 2 мл ДХМ и охлаждали смесь примерно до 0°С, последовательно добавляли DIEA (266,6 мг, 2,08 ммоль) и HATU (237,2 мг, 0,62 ммоль). Перемешивали смесь в течение 10 минут при пониженной температуре, после чего добавляли трифторацетат 4-((1R,3R)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-2-хлорбензонитрила (200,0 мг, 0,46 ммоль) и удаляли ледяную баню. Оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на 2 часа при комнатной температуре, анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Последовательно промывали реакционную систему 0,5 М водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором, сушили, концентрировали в вакууме и очищали путем колоночной хроматографии с получением N-((3R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-йодбензамида (221,0 мг) с выходом 73,7%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₂₂BrIN₂O₂ (М+Н⁺) m/z, 554,0; эксперимент, 555,1.

2. Синтез трет-бутил-2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоилфенил)гекс-5-ин-1-илокси)ацетата

В реакционную колбу последовательно добавляли N-((1R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-йодбензамид (100,0 мг, 0,18 ммоль), PbdppfCl₂ (26,5 мг, 0,04 ммоль), CuI (17,5 мг, 0,09 ммоль) и трет-бутил-2-(гекс-5-ин-1-илокси)ацетат (38,5 мг, 0,18 ммоль), а затем продували азот, добавляли 1,2 мл толуола и 0,4 мл триэтиламина через шприц. После этого снова продували систему азотом. Оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 3 часа при 90°С, и взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ. Охлаждали систему до комнатной температуры и фильтровали через подложку с целитом. Концентрировали фильтрат, добавляли дихлорметан для растворения остатка, а затем последовательно промывали органическую фазу 0,5 М HCl и насыщенным солевым раствором. Сушили органическую фазу, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной ТСХ с получением трет-бутил-2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоилфенил)гекс-5-ин-1-илокси)ацетата (121,3 мг) с выходом 91,6%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₄H₄₁BrN₂O₅ (М -56+Н⁺) m/z, 638,2; эксперимент, 583,2.

3. Синтез 2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоилфенил)гекс-5-ин-1-илокси)уксусной кислоты

Растворяли трет-бутил-2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоилфенил)гекс-5-ин- 1-илокси)ацетат (120,0 мг, 0,19 ммоль) в 1 мл ДХМ, добавляли 5 мл ТФУК и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 1 час при комнатной температуре. Исходное вещество полностью вступало во взаимодействие согласно анализу ТСХ, а затем упаривали систему на роторном испарителе досуха и добавляли ДХМ для растворения остатка. Промывали полученный раствор насыщенным водным раствором NaHCO₃ до рН примерно 6. Сушили органическую фазу, фильтровали и концентрировали с получением 2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоилфенил)гекс-5-ин-1-илокси)уксусной кислоты (95,2 мг) с выходом 92,4%.

4. Синтез (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-((1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)циклопропил)карбамоил)-пирролидин-3-ил-ацетата

Растворяли 2-(6-(4-((1r,3r)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоилфенил)гекс-5-ин-1-илокси)уксусную кислоту (95,0 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл ДМФА, добавляли DIEA (113,5 мг, 0,89 ммоль) и оставляли смесь охлаждаться примерно до 0°С, добавляли HATU (101,0 мг, 0,24 ммоль). Перемешивали смесь в течение 10 минут, затем добавляли (2S,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)амидо)пирролидин-2-циклопропиламид (130,1 мг, 0,22 ммоль). Нагревали полученную смесь до комнатной температуры и оставляли для прохождения взаимодействия на 2 часа. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, а затем в систему медленно добавляли 5 мл Н₂О. Экстрагировали полученный раствор этилацетатом и 5 раз промывали органическую фазу водой, затем промывали 0,5 М HCl и насыщенным солевым раствором, соответственно. Сушили органическую фазу, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали путем препаративной ТСХ с получением (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-((1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)циклопропил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетата (40,0 мг) с выходом 46,7%. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Гц, 3Н), 7,33 (d, J=3,6 Гц, 4Н), 7,15 (d, J=2,3 Гц, 2Н), 6,85 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,27 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,64 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,54 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,15 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,06 (s, 1H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,80 (dd, J=11,6, 4,5 Гц, 1H), 3,60 (t, J=6,1 Гц, 3Н), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,52 (d, J=3,4 Гц, 3Н), 2,50 (s, 1H), 2,18 (d, J=11,2 Гц, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,83 (d, J=7,3 Гц, 2H), 1,75 (dd, J=13,6, 6,7 Гц, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,25 (s, 4H), 1,23 (s, 6H), 0,97 (s, 9H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₆H₆₅BrN₆O₈S (М+Н⁺) m/z, 1062,4; эксперимент, 1063,4.

9: Соединение (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-(1-(4-(4-метил-5-ил)фенил)циклопропил)пирролидин-2-карбоксамид (9)

Растворяли (3R,5R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-((1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-циклопропил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (5,0 мг, 4,70 мкмоль) в 1 мл метанола, медленно добавляли смешанную систему LiOH⋅H₂O (0,9 мг, 0,02 ммоль) и 0,5 мл Н₂О. Примерно через 30 минут анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. В систему добавляли воду, экстрагировали ДХМ и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1R,3R)-3-(3-бром-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-карбамоил)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-(1-(4-(4-метил-5-ил)фенил)циклопропил)пирролидин-2-карбоксамида (3,0 мг) с выходом 84,3%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₆H₆₅BrN₆O₈S (М+Н⁺) m/z, 1020,4; эксперимент, 1021,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,96 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59-7,49 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,44-6,34 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,58-4,43 (m, 2H), 4,23-4,06 (m, 3H), 4,03-3,89 (m, 2H), 3,62 (d, J=16,3 Гц, 3Н), 2,53 (d, J=13,9 Гц, 3Н), 2,47-2,39 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 1H), 2,14 (s, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,82 (s, 4H), 1,75 (s, 10H), 1,29 (s, 6H), 1,25 (s, 9H), 1,23 (s, 6H), 1,01 (s, 7H), 0,93-0,78 (m, 5H).

10: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-илэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-((((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (10)

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₅H₅₉ClN₈O₇S (М+Н⁺) m/z, 1011,4; эксперимент 1011,4. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,99 (s, 1H), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,32 (d, J=8,5 Гц, 1H), 8,13 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=25,1, 8,2 Гц, 4Н), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,76 (s, 1H), 5,17 (s, 1Н), 5,02-4,90 (m, 3Н), 4,79 (d, J=15,3 Гц, 2Н), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J=8,3 Гц, 1Н), 4,41-4,31 (m, 2Н), 3,90 (d, J=11,8 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=11,6, 3,9 Гц, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,46 (s, 3Н), 1,93 (s, 3Н), 1,43-1,34 (m, 9Н), 1,16 (s, 6Н), 0,98 (s, 9Н).

11: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-илэтинил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (11)

ЖХ/МС (ИЭР+) расчет для C₅₃H₅₇ClN₈O₆S (М+Н⁺) m/z, 969,4; эксперимент 969,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,99 (d, J=3,0 Гц, 1H), 8,45 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,14 (d, J=2,8 Гц, 1H), 7,91 (dd, J=8,7, 3,1 Гц, 1H), 7,77 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,73-7,67 (m, 2Н), 7,59 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,46-7,35 (m, 4Н), 7,30 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 5,76 (d, J=3,1 Гц, 10Н), 5,14 (d, J=3,3 Гц, 1H), 4,96 (dd, J=21,1, 4,4 Гц, 3Н), 4,81 (s, 2Н), 4,58-4,49 (m, 2Н), 4,44 (d, J=1,9 Гц, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,66-3,51 (m, 2Н), 2,45 (d, J=3,1 Гц, 3Н), 2,03 (s, 1Н), 1,77 (d, J=8,8 Гц, 1H), 1,44-1,36 (m, 9Н), 1,16 (d, J=2,7 Гц, 6Н), 0,96 (s, 9Н).

12: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-(2-((3-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-пропокси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-((((S)-1-уксусная кислота-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (12)

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₅H₆₃ClN₆O₉S (М+Н⁺) m/z, 1019,4; эксперимент 1019,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ δ 8,99 (s, 1H), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 ГЦ, 1H), 7,69 (d, J=2,9 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (d, J=8,3 Гц, 3Н), 7,37 (s, 2Н), 7,29 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,54 (s, 1H), 4,49 (s, 5Н), 4,32 (s, 1H), 3,99 (s, 3Н), 3,75 -3,67 (m, 4Н), 3,38 (s, 1H), 3,32 (s, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,00 (s, 5Н), 1,37 (dd, J=19,0, 4.4 Гц, 9Н), 1,23 (s, 1Н), 1,15 (s, 6Н), 0,95 (d, J=7,4 Гц, 9Н).

13: (2S,4R-1-((S)-2-(2-(2-((3-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-пропокси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (13)

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₃H₆₁ClN₆O₈S (М+Н⁺) m/z, 977,4; эксперимент 977,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,99 (s, 1H), 8,47 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,32 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8,13 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (s, 1Н), 7,70 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=25,1, 8,2 Гц, 4Н), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,02-4,90 (m, 3Н), 4,79 (d, J=15,3 Гц, 2Н), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J=8,3 Гц, 1H), 4,41-4,31 (m, 2Н), 3,90 (d, J=11,8 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=11,6, 3,9 Гц, 1Н), 3,32 (s, 1H), 2,46 (s, 3Н), 1,93 (s, 3Н), 1,43-1,34 (m, 9Н), 1,16 (s, 6Н), 0,98 (s, 9Н).

14: (3R,5S)-1-((2S)-2-(2-(2-((3-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-пропокси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-((((S)-1-уксусная кислота-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат (14)

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₆H₆₅ClN₆O₉S (М+Н⁺) m/z, 1033,4; эксперимент 1033,4. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,48 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,58 (t, J=6,0 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=27,2, 7,6 Гц, 4Н), 7,29 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,56-4,42 (m, 5Н), 4,32 (s, 1H), 4,00 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 3,93 -3,85 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 2Н), 3,57 (s, 3Н), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,69 (s, 9Н), 2,45 (s, 3Н), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,00 (s, 3Н), 1,98 (s, 1H), 1,39 (s, 5Н), 1,36 (dd, J=6,9, 3,2 Гц, 3Н), 1,26 (t, J=6,4 Гц, 6Н), 1,14 (d, J=6,0 Гц, 7Н), 0,97 (s, 9Н).

15: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((3-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)проп-2-ин-1-ил)окси)-пропокси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (15)

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₃ClN₆O₈S (М+Н⁺) m/z, 991,4; эксперимент 991,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,46 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,58 (t, J=6,0 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=27,2, 7,6 Гц, 4Н), 7,31 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5,21 (s, 1Н), 4,89 (s, 1Н), 4,79 (s, 2Н), 4,57-4,43 (m, 5Н), 4,32 (s, 1H), 4,00 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 2Н), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,69 (s, 9Н), 2,45 (s, 3Н), 2,31 -2,21 (m, 1Н), 2,00 (s, 3Н), 1,98 (s, 1H), 1,39 (s, 5Н), 1,38 (dd, J=6,9, 3,2 Гц, 3Н), 1,26 (t, J=6,4 Гц, 6Н), 1,11 (d,J=6,0 Гц, 7Н), 0,97 (s, 9Н).

16: Синтез (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)-фенил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((R)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пиррол-2-формамида (16)

1. Синтез трет-бутил-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамата

Растворяли трет-бутил-(3-гидрокси-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамат (4700 мг, 19,31 ммоль) в 100 мл ДМФА, а затем продували систему аргоном 8 раз для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. Затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему медленно добавляли NaH (60%) (1600 мг, 40,55 ммоль). После завершения добавления выдерживали систему при 0°С и перемешивали в течение 1 часа. Затем в систему по каплям добавляли раствор 2-трифторметил-4-фторбензонитрила (1700 мг, 11,00 ммоль) в ДМФА (50 мл) и регулировали скорость добавления таким образом, чтобы внутренняя температура системы не превышала 5°С. После этого оставляли систему для дальнейшего прохождения взаимодействия при 0°С. Через 2 часа отбирали образец реакционного раствора и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Медленно выливали систему в ледяную воду при перемешивании, осаждалось большое количество твердого (клейкого) вещества. Растворяли осадок в этилацетате, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением беловатого твердого вещества (трет-бутил-(1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамат) (3700 мг) с выходом 46%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₁H₂₇F₃N₂O₃ [М+Н]+m/z, 412,2; эксперимент: 357,1.

2. Синтез 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-(трифторметил)-бензонитрила

Взвешивали трет-бутил-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамат (650 мг, 1,58 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (15 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Затем в систему добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). После этого перемешивали систему и проводили взаимодействие при комнатной температуре. Через 3 часа отбирали образец и проводили ТСХ, полученный результат указывал на израсходование исходных веществ. Удаляли растворитель и избыток трифторуксусной кислоты путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту путем повторного упаривания с дихлорметаном с получением трифторацетата 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-(трифторметил)бензонитрила в виде беловатого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

3. Синтез метил-2-((((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)амино)метил)-4-нитробензоата

В 25 мл одногорлую круглодонную колбу, содержащую трифторацетат 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-(трифторметил)бензонитрила, добавляли ДМФА (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре для растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему последовательно добавляли карбонат калия (437 мг, 3,16 ммоль) и метил-2-(бромметил)-4-нитробензоат (433 мг, 1,58 ммоль). После этого перемешивали систему и проводили взаимодействие на масляной бане при 100°С. Через 1 час отбирали образец и проводили ТСХ, полученный результат указывал на израсходование исходных веществ. В систему добавляли этилацетат (15 мл) и воду (10 мл) и интенсивно перемешивали полученную смесь, оставляли отстаиваться на 3 минуты для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением метил-2-((((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)амино)метил)-4-нитробензоата (532 мг) с выходом 67% за две стадии.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₅H₂₆F₃N₃O₅ [М+Н]⁺ m/z, 505,1; эксперимент: 506,3.

4. 4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклобутилокси)-2-(трифторметил)бензонитрил

Взвешивали метил-2-((((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)амино)метил)-4-нитробензоат (532 мг, 1,05 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли толуол (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем в систему добавляли триэтиламин (319 мг, 3,15 ммоль). После этого переносили систему на масляную баню при 110°С для дальнейшего нагревания при температуре обратной конденсации и проводили взаимодействие в течение ночи при перемешивании. На следующий день отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. После охлаждения системы до комнатной температуры удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растирали в н-гексане (20 мл) и этилацетате (1 мл) при комнатной температуре. Через 30 минут проводили вакуумное фильтрование системы и промывали осадок н-гексаном (30 мл) и сушили с получением 4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклобутилокси)-2-(трифторметил)бензонитрила в виде белого твердого вещества (395 мг) с выходом 79%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₂F₃N₃O₄ [М+Н]⁺ m/z, 473,1; эксперимент: 474,3.

5. 4-((1r,3r)-3-(5-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутилокси)-2-(трифторметил)бензонитрил

Взвешивали 4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-нитро-1-оксоизоиндолин-2-ил)циклобутилокси)-2-(трифторметил)бензонитрил (395 мг, 0,83 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли ледяную уксусную кислоту (12 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем в систему добавляли порошок восстановленного железа (1400 мг, 24,90 ммоль). После этого переносили систему на масляную баню при 65°С для дальнейшего нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 30 минут отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на израсходование исходного вещества. Прекращали нагревание. Фильтровали систему в горячем виде и промывали осадок ледяной уксусной кислотой (36 мл). Собирали фильтрат и удаляли уксусную кислоту путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растирали в н-гексане (5 мл) и этилацетате (2 мл) при комнатной температуре. Через 20 минут проводили вакуумное фильтрование системы и промывали осадок н-гексаном (5 мл) и сушили с получением 4-((1r,3r)-3-(5-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутилокси)-2-(трифторметил)бензонитрила (324 мг) в виде беловатого твердого вещества с выходом 88%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₄F₃N₃O₂ [М+Н]⁺ m/z, 443,1; эксперимент: 444,2.

6. Синтез трет-бутил-2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилэпоксибутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)-ацетата

Взвешивали 4-((1r,3r)-3-(5-амино-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутилокси)-2-(трифторметил)бензонитрил (150 мг, 0,34 ммоль) и помещали в 50 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего последовательно добавляли трет-бутил-2-((5-оксопентил)окси)ацетат (73 мг, 0,34 ммоль), метанол (15 мл) и уксусную кислоту (61 мг, 1,02 ммоль) и перемешивали смесь до растворения и получения прозрачного раствора при комнатной температуре. Через 15 минут в систему добавляли NaBH₃CN (86 мг, 1,36 ммоль). После этого перемешивали систему и проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на израсходование исходного вещества. После удаления растворителя путем выпаривания на роторном испарителе в систему добавляли этилацетат (20 мл) и воду (10 мл) и интенсивно перемешивали. Через 3 минуты разделяли слои и экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы, последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением трет-бутил-2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилэпоксибутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)ацетата в виде беловатого твердого вещества (80 мг) с выходом 37%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₄F₃N₃O₅ [М+Н]⁺ m/z, 643,3; эксперимент: 644,3.

7. Синтез 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)уксусной кислоты

Взвешивали трет-бутил-2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилэпоксибутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил) окси)-ацетат (38 мг, 0,06 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (10 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Затем в систему добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После этого перемешивали систему и проводили взаимодействие при комнатной температуре. Через 3 часа отбирали образец и проводили ТСХ, полученный результат указывал на израсходование исходных веществ. Удаляли растворитель и избыток трифторуксусной кислоты путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту путем повторного упаривания с дихлорметаном с получением 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)уксусной кислоты в виде беловатого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

8. Синтез (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)фенил)-окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((R)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пиррол-2-формамида

В 25 мл одногорлую круглодонную колбу, содержащую 2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)пентил)окси)уксусную кислоту, последовательно добавляли НАШ (34 мг, 0,09 ммоль), ДМФА (5 мл), VHL(OAc) (39 мг, 0,07 ммоль) и диизопропилэтиламин (23 мг, 0,18 ммоль), а затем перемешивали систему и проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на израсходование исходного вещества. В систему добавляли этилацетат (15 мл) и воду (10 мл) и интенсивно перемешивали. Через 3 минуты разделяли слои и экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы, последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((2-((1r,3r)-3-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)амино)фенил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((R)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пиррол-2-формамида в виде беловатого твердого вещества (31 мг) с выходом 52% за две стадии.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₆F₃N₇O₇S [М+Н]⁺ m/z, 1013,4; эксперимент: 1014,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,44 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,46-7,31 (m, 10Н), 6,69-6,57 (m, 2Н), 6,39-6,27 (m, 1Н), 5,14 (s, 1H), 4,92-4,84 (m, 1H), 4,62 (s, 2Н), 4,58 (s, 1H), 4,55 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,45 (t, J=8,3 Гц, 1H), 3,92 (d, J=2,2 Гц, 2Н), 3,60-3,56 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 2Н), 3,50 (t, J==6,3 Гц, 3Н), 3,13-3,05 (m, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 4Н), 1,50-1,41 (m, 2Н), 1,38 (s, 6Н), 1,34 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 1,13 (s, 6Н), 0,94 (s, 9Н).

17. (3R,5S)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)карбамоил)(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат

1. Синтез промежуточного соединения трет-бутил-4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Взвешивали 6-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]никотиновую кислоту (130 мг, 0,42 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли ДМФА (8 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре для растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему последовательно добавляли EDCI (200 мг, 1,05 ммоль), HOBt (85 мг, 0,63 ммоль), DMAP (5 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламин (106 мг, 1,05 ммоль). После этого перемешивали систему и проводили взаимодействие в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем в систему добавляли 4-((3aR,4R,7R,7aS)-5-амино-4,7-диметил-1,3-диоксогексагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-2(3Н)-ил)-2-хлорбензонитрил (145 мг, 0,42 ммоль), полученный согласно описанному в литературе способу, и оставляли систему перемешиваться для прохождения взаимодействия на ночь при комнатной температуре. На следующий день анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. В систему добавляли этилацетат (20 мл) и воду (15 мл), а затем интенсивно перемешивали систему, оставляли отстаиваться на 5 минут для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением трет-бутил-4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (191 мг) с выходом 71%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₂H₃₅ClN₆O₆ [М+Н]⁺ m/z, 635,1; эксперимент: 634,7.

2. Синтез трифторацетата N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)-6-(пиперазин-1-ил)никотинамида

Взвешивали трет-бутил-4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (175 мг, 0,28 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (10 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Затем в систему добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После этого перемешивали систему и проводили взаимодействие при комнатной температуре. Через 3,5 часа отбирали образец и проводили ТСХ, полученный результат указывал на израсходование исходных веществ. Удаляли растворитель и избыток трифторуксусной кислоты путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту путем повторного упаривания с дихлорметаном с получением трифторацетата N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)-6-(пиперазин-1-ил)никотинамида в виде беловатого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

3. Синтез трет-бутил-4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата

В 25 мл одногорлую круглодонную колбу, содержащую трифторацетат N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)-6-(пиперазин-1-ил)никотинамида, добавляли 1-Вос-4-бромметилпиперидин (86 мг, 0,31 ммоль), карбонат калия (155 мг, 1,12 ммоль), йодид натрия (42 мг, 0,28 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре для растворения. После этого вакуумировали систему и продували газообразным аргоном, повторяя эту процедуру 5 раз, для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. После этого переносили систему на масляную баню для нагревания при температуре обратной конденсации и проводили взаимодействие в течение ночи. Через 15 часов отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе, а затем в систему добавляли этилацетат (15 мл) и воду (10 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться на 3 минуты для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением трет-бутил-4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (124 мг) с выходом 61% за две стадии. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₈H₄₆ClN₇O₆ [М+Н]⁺ m/z, 732,3; эксперимент: 732,2.

4. Синтез трифторацетата N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)-6-(4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил)никотинамида

Взвешивали трет-бутил-4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (124 мг, 0,16 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (8 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Затем в систему добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После этого перемешивали систему и проводили взаимодействие при комнатной температуре. Через 3 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Удаляли растворитель и избыток трифторуксусной кислоты путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту путем повторного упаривания с дихлорметаном с получением трифторацетата N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)-6-(4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил)никотинамида в виде беловатого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

5. Синтез трет-бутил-2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)карбамоил)-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)ацетата

В 25 мл одногорлую круглодоиную колбу, содержащую трифторацетат N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)-6-(4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-ил)никотинамида, последовательно добавляли трет-бутил-бромацетат (62 мг, 0,32 ммоль), дихлорметан (10 мл) и диизопропилэтиламин (83 мг, 0,64 ммоль), а затем перемешивали систему и проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. В систему добавляли дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл) и интенсивно перемешивали. Через 3 минуты разделяли слои и экстрагировали водный слой дихлорметаном (5 мл*3). Объединяли органические фазы, последовательно промывали водой (5 мл*3) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением трет-бутил-2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)карбамоил)(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)ацетата (74 мг) с выходом 59% за две стадии.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₉H₄₈ClN₇O₆ [М+Н]⁺ m/z, 746,3; эксперимент: 745,2.

6. Синтез 2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)уксусной кислоты

Взвешивали трет-бутил-2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)уксусную кислоту (40 мг, 0,05 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре. Затем в систему добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После этого перемешивали систему и проводили взаимодействие при комнатной температуре. Через 3 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Удаляли растворитель и избыток трифторуксусной кислоты путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту путем повторного упаривания с дихлорметаном с получением 2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндол-5-ил)карбамоил)(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)уксусной кислоты в виде беловатого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

7. (3R,5S)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)карбамоил)-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)-пирролидин-3-ил-ацетат

В 25 мл одногорлую круглодонную колбу, содержащую 2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)карбамоил)(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)уксусную кислоту, последовательно добавляли HATU (29 мг, 0,08 ммоль), ДМФА (5 мл), VHL(OAc) (36 мг, 0,06 ммоль) и диизопропилэтиламин (19 мг, 0,15 ммоль), а затем перемешивали систему и проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на израсходование исходного вещества. В систему добавляли этилацетат (15 мл) и воду (10 мл) и интенсивно перемешивали систему, а затем оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением (3R,5S)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-(5-(((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)карбамоил)(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетата (34 мг) с выходом 55% за две стадии. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₆₀H₇₂ClN₁₁O₉S [М+Н]⁺ m/z, 1158,8; эксперимент: 1157,6.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,46 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,30 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,4, 5,3 Гц, 3Н), 7,70 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J=28,8, 8,2 Гц, 4Н), 6,98 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 5,20 (s, 1H), 4,94-4,86 (m, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 4,41-4,30 (m, 2Н), 3,88 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,76 (dd, J=11,1, 4,0 Гц, 1H), 3,47 (d, J=1,2 Гц, 1H), 3,29-3,25 (m, 7Н), 2,86-2,76 (m, 2Н), 2,46 (s, 3Н), 2,35-2,05 (m, 7Н), 2,00 (s, 3Н), 1,94-1,85 (m, 2Н), 1,79- 1,70 (m, 2Н), 1,49 (s, 3Н), 1,42 (s, 3Н), 1,38 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,24 (s, 2Н), 1,17-1,10 (m, 3Н), 0,95 (s, 9Н).

18. Синтез N-((3aR,4R,7R,7aS)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1H-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)-6-(4-((1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)-пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)никотинамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₈H₇₀ClN₁₁O₈S [М+Н]⁺ m/z, 1116,8; эксперимент: 1116,6.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,99 (s, 1H), 8,66 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,37 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,99 (dd,J=9,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,76 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=28,7, 8,2 Гц, 4Н), 6,88 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,13 (d, J=3,1 Гц, 1H), 4,92-4,86 (m, 1H), 4,50 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 4,44 (t, J=8,1 Гц, 1H), 4,38-4,31 (m, 1Н), 4,28 (dt, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 3,61- 3,52 (m, 7Н), 3,48 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 2,84-2,75 (m, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,11- 1,94 (m, 9Н), 1,89 (dd,J=12,8, 5,2 Гц, 2Н), 1,79-1,69 (m, 3Н), 1,49 (s, 3Н), 1.43 (s, 3Н), 1,38 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,18- 0,97 (m, 5Н), 0,94 (s, 9Н).

19: (3S,5R)-1-((2R)-2-(2-((5-((4-(((3aS,4S,7S,7aR)-2-(3-хлор-4-бензонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)карбамоил)-3-фторфенил)амино)пентил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-5-(((R)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил-ацетат

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₆H₆₄ClFN₈O₁₀S [М+Н]⁺ m/z, 1095,7; эксперимент: 1095,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,44 (dd, J=11,8, 7,4 Гц, 2Н), 8,13 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,92 (s, 1Н), 7,76 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J=8,7, 6,6 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,39 (dt, J=14,0, 7,0 Гц, 5Н), 6,47 (dd, J=12,9, 2,3 Гц, 1H), 6,40 (td, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,20 (dd, J=4,0, 3,1 Гц, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 4,44 (dd, J=16,0, 8,7 Гц, 2Н), 4,31 (td, J=12,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (m, 3Н), 3,76 (dd, J=11,5, 3,5 Гц, 1H), 3,48 (m, 3Н), 3,11 (dd, J=11,6, 6,0 Гц, 2Н), 2,69 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,11 (t, J=12,0 Гц, 1Н), 1,90 (dd, J=13,4, 4,6 Гц, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,46-1,39 (m, 5H), 1,36 (d, J=7,1 Гц, 3Н), 1,23 (s, 2H), 0,94 (s, 9H).

20: (2R,4S)-1-((2R)-2-(2-((5-((4-(((3aS,4S,7S,7aR)-2-(3-хлор-4-бетонитрил)-4,7-диметил-1,3-диоксооктагидро-1Н-4,7-эпоксиизоиндолин-5-ил)карбамоил)-3-фторфенил)амино)пентил)окси)ацетиламино)-3,3-Диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((R)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₂ClFN₈O₉S [М+Н]⁺ m/z, 1053,6; эксперимент: 1053,5.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,43 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 8,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,2, 6,9 Гц, 1H), 7,53 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,48-7,25 (m, 6Н), 6,52-6,36 (m, 2Н), 5,13 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,89 (m, 1Н), 4,54 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,45 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,28 (m, 1Н), 3,92 (s, 2Н), 3,60-3,55 (m, 2Н), 3,49 (dd, J=12,5, 7,0 Гц, 3Н), 3,30 (s, 3Н), 3,11 (qd, J=7,3, 1,4 Гц, 2Н), 2,45 (s, 3Н), 2,16-2,01 (m, 2Н), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 4Н), 1,49 (s, 3Н), 1,43 (s, 3Н), 1,36 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (s, 9Н).

21: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)-ацетиламидо)-3,3-диметилбутирил)-4H-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (21)

1. Синтез трет-бутил-2-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)ацетата

Растворяли соединения 4-((3R,3R)-3-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (1-1) (189 мг, 0,4 ммоль) и трет-бутил-2-(пент-4-ин-1-окси)ацетат (119 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и CuI (150 мг). В защитной атмосфере N₂ нагревали раствор до 90-100°С и проводили взаимодействие еще 12 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 177 мг промежуточного соединения 1-2 с выходом 75%. МС (ПЭР): m/z 591 [М+Н]⁺.

2. Синтез промежуточного соединения 2-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)уксусной кислоты

Растворяли соединение трет-бутил-2-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ил-1-ил)окси)-уксусную кислоту (промежуточное соединение 1-2) (118 мг, 0,2 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Взаимодействие завершалось. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Использовали остаток непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

3. Синтез конечного продукта (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-4Н-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

Растворяли соединения 2-((5-(2-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)окси)уксусную кислоту (промежуточное соединение 1-3) (53,5 мг, 0,1 ммоль) и ((2s,4r)-1-((s)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)пирролидин-2-карбоксамид (44,5 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA (38,7 мг, 0,3 ммоль) и HATU (76,05 мг, 0,2 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (МеОН:ДХМ = 10:1) с получением 52 мг конечного продукта с выходом 54%. МС (ИЭР): m/z 961 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1Н), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 7,54-7,33 (m, 6Н), 7,29 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 5,25-5,17 (m, 2Н), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,77 (s, 2Н), 4,54 (s, 3Н), 4,31 (s, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,82-3,73 (m, 1H), 3,63 (s, 2Н), 2,46 (s, 3Н), 2,32-2,21 (m, 2Н), 1,86 (s, 2Н), 1,39 (s, 8Н), 1,24 (s, 3Н), 1,15 (s, 6Н), 0,96 (s, 9Н).

22: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(тридейтерометил)бензамид)пент-4-ин-1-илоксиацетамидо-3,3-диметилбутан)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Синтез промежуточного соединения трет-бутил-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамата

Растворяли соединение трет-бутил-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамат (1,89 г, 5 ммоль) в 5 мл ДМ ФА, после чего добавляли NaH (0,4 г, 10 ммоль) на ледяной бане и перемешивали смесь в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Добавляли дейтерометилиодид (1,09 г, 7,5 ммоль) и дополнительно перемешивали полученную смесь и проводили взаимодействие в течение 3 часов. После завершения взаимодействия добавляли воду, а затем экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Упаривали органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя и очищали неочищенный продукт путем колоночной хроматографии с получением 1,74 г промежуточного соединения 2-2 с выходом 88%. МС (ПЭР): m/z 397 [М+Н]⁺.

Синтез промежуточного соединения ((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбаминовой кислоты

Растворяли соединение трет-бутил-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамат (промежуточное соединение 2-2) (396 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, и взаимодействие завершалось. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении и использовали остаток непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

Синтез промежуточного соединения N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-йод-N-дейтерометилбензамида

Растворяли соединение ((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбаминовую кислоту (промежуточное соединение 2-3) (296 мг, 1 ммоль) и п-йодбензойную кислоту (248 мг, 1 ммоль) в 2 мл ДМФА, после чего добавляли DIPEA (258 мг, 2 ммоль) и HATU (570 мг, 1,5 ммоль) и перемешивали смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия добавляли воду, а затем экстрагировали реакционный раствор этилацетатом. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 395 мг промежуточного соединения 2-4 с выходом 75%. МС (ПЭР): m/z 526 [М+Н]⁺.

Синтез промежуточного соединения трет-бутил-2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)-фенил)пент-5-ин-1-ил)окси)ацетата

Растворяли соединение N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-йод-Х-дейтерометилбензамид (промежуточное соединение 2-4) (210 мг, 0,4 ммоль) и трет-бутил-2-(пент-4-ин-1-окси)ацетат (119 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и CuI (150 мг). В защитной атмосфере N₂ нагревали раствор до 90-100°С и проводили взаимодействие еще 12 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 203 мг промежуточного соединения 2-5 с выходом 85%. МС (ИЭР): m/z 596 [М Н]⁺.

Синтез промежуточного соединения 2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)фенил)пент-5-ин-1-ил)окси)уксусной кислоты

Растворяли соединение трет-бутил-2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)фенил)пент-5-ин-1-ил)окси)ацетат (промежуточное соединение 2-5) (59.6 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, и взаимодействие завершалось. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении и использовали остаток непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

Растворяли соединение 2-((5-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)фенил)пент-5-ин-1-ил)окси)-уксусную кислоту (промежуточное соединение 2-6) (54 мг, 0,1 ммоль) и ((2s,4r)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (44,5 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA (38,7 мг, 0,3 ммоль) и HATU (76,05 мг, 0,2 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (МеОН:ДХМ = 10:1) с получением 49 мг конечного продукта НС-2797-01 с выходом 51%. МС (ИЭР): m/z 966 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,46 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (d,J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=12,0, 8,1 Гц, 5Н), 7,41-7,34 (m, 4Н), 7,25 (s, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,16 (d,J=3,3 Гц, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 4,67 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,56 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 4,46 (t, J=8,1 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,98 (s, 2Н), 3,62 (dd, J=13,7, 7,8 Гц, 4Н), 2,58-2,49 (m, 8Н), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,90-1,74 (m, 3Н), 1,48 (d, J=6,9 Гц, 1H), 1,40-1,32 (m, 9Н), 1,23 (s, 3Н), 0,94 (s, 9Н).

23: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)бензамид)гекс-5-ин-1-илоксиацетамидо-3,3-диметилбутан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

1. Синтез промежуточного соединения трет-бутил-2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)-фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетата

Растворяли соединение N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-йод-Н-дейтерометилбензамид (промежуточное соединение 2-4) (210 мг, 0,4 ммоль) и трет-бутил-2-(гекс-5-ин-1-окси)ацетат (127 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и CuI (150 мг). В защитной атмосфере N₂ нагревали раствор до 90-100°С и проводили взаимодействие еще 12 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 205 мг промежуточного соединения 4-1 с выходом 84%. МС (ИЭР): m/z 610 [М+Н]⁺.

2. Синтез промежуточного соединения 2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)-фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)уксусной кислоты

Растворяли соединение трет-бутил-2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)уксусную кислоту (промежуточное соединение 4-1) (61 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, и взаимодействие завершалось. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении и использовали остаток непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

3. Синтез конечного продукта НС-2799-01: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)-бензамид)-гекс-5-ин-1-илоксиацетамидо-3,3-диметилбутан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Растворяли соединения 2-((6-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)фенил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-уксусную кислоту (промежуточное соединение 4-2) (55 мг, 0,1 ммоль) и ((2s,4r)-1-((s)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (44,5 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA(38,7 мг, 0,3 ммоль) и HATU (76,1 мг, 0,2 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (МеОН:ДХМ = 10:1) с получением 53 мг конечного продукта НС-2799-01 с выходом 54%. МС (ИЭР): m/z 980 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,38 (ddd, J=48,2, 28,5, 19,8 Гц, 9H), 7,25 (s, 1H), 7,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,15 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,95-4,85 (m, 1H), 4,77-4,61 (m, 1H), 4,55 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,46 (t, J=8,2 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,92 (d, J=16,9 Гц, 2Н), 3,56 (dd, J=14,7, 9,1 Гц, 4Н), 2,48 (d, J=21,7 Гц, ПН), 2,05 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,82-1,59 (m, 4Н), 1,42-1,17 (m, 11Н), 0,94 (s, 9Н).

24: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)бензамид)гепт-6-ин-1-илоксиацетамидо-3,3-диметилбутан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

1. Синтез промежуточного соединения трет-бутил-2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)-фенил)гепт-6-ин-1-ил)окси)ацетата

Растворяли соединения N-((1R,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-йод-N-дейтерометилбензамид (промежуточное соединение 2-4) (210 мг, 0,4 ммоль) и трет-бутил-2-(гепт-6-ин-1-окси)ацетат (136 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и CuI (150 мг). В защитной атмосфере N₂ нагревали раствор до 90-100°С и проводили взаимодействие еще 12 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 212 мг промежуточного соединения 6-1 с выходом 85%. МС (ИЭР): m/z 624 [М+Н]⁺.

2. Синтез промежуточного соединения 2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)-фенил)гепт-6-ин-1-ил)окси)уксусной кислоты

Растворяли соединение трет-бутил-2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)фенил)гепт-6-ин-1-ил)окси)ацетат (промежуточное соединение 6-1) (62 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, и взаимодействие завершалось. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении и использовали остаток непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

3. Синтез конечного продукта 24: (2S,4S)-1-((S)-2-(2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)бензамид)гепт-6-ин-1-илоксиацетамидо-3,3-диметилбутан)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Растворяли соединения 2-((7-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)карбамоил)фенил)гепт-6-ин-1-ил)окси)-уксусную кислоту (промежуточное соединение 6-2) (57 мг, 0,1 ммоль) и ((2s,4r)-1-((s)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (44,5 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA(38,7 мг, 0,3 ммоль) и HATU (76,1 мг, 0,2 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (МеОН:ДХМ = 10:1) с получением 50 мг конечного продукта НС-2801-01 с выходом 50%. МС (ИЭР): m/z 994 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,38 (ddd, J=48,2, 28,5, 19,8 Гц, 9Н), 7,25 (s, 1H), 7,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,15 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,95-4,85 (m, 1H), 4,77-4,61 (m, 1H), 4,55 (d,J=9,6 Гц, 1H), 4,46 (t,J=8,2 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,92 (d, J=16,9 Гц, 2Н), 3,56 (dd, J=14,7, 9,1 Гц, 4Н), 2,48 (d, J=21,7 Гц, 11Н), 2,05 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,82-1,59 (m, 4Н), 1,42-1,17 (m, 13Н), 0,94 (s, 9Н).

25: N-(5-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-l-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-l-ил)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)циклопропан-1,1-диметиламид

1. Синтез промежуточного соединения 2-(пент-4-ен-1-ил)изоиндолин-1,3-диона

Растворяли пент-4-ин-1-ол (4,2 г, 0,05 моль) в 30 мл ДХМ, после чего добавляли ТЭА (7,6 г, 0,075 моль), а затем по каплям добавляли метилсульфонилхлорид (6,9 г, 0,06 моль) на ледяной бане. Перемешивали реакционную смесь в течение 5 часов. После завершения взаимодействия добавляли 25 мл воды и 30 мл дихлорметана для экстракции и упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Использовали неочищенный продукт непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

Растворяли полученный выше продукт (3,2 г, 0,02 моль) в 20 мл ДМФА, после чего добавляли фталимид калия (5,6 г, 0,03 моль), а затем нагревали реакционный раствор до 80°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 6 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия добавляли 30 мл воды и 90 мл этилацетата для экстракции и упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением промежуточного соединения 8-3 (3,9 г) с выходом 91%. МС (ИЭР): m/z 214 [М+Н]⁺.

2. Синтез промежуточного соединения пент-4-ин-1-амина

Растворяли полученный выше продукт (2,1r, 0,01 моль) в 30 мл абсолютного этанола, после чего добавляли гидрат гидразина (0,75 г, 0,015 моль), а затем нагревали реакционный раствор до 80°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 5 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия охлаждали реакционный раствор, а затем фильтровали для удаления нерастворенных веществ. К фильтрату добавляли 30 мл воды и 90 мл этилацетата для экстракции и упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Использовали неочищенный продукт непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

3. Синтез промежуточного соединения: метил-1-(4-пентин-1-карбамоил)-циклопропан- 1-карбоксилат

Растворяли полученный выше продукт пентинамин (830 мг, 10 ммоль) и 1-метоксикарбонилциклопропан-1-карбоновую кислоту (1,44 г, 10 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA (3,9 г, 30 ммоль) и HATU (7,6 г, 20 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 1,79 г промежуточного соединения 8-5 с выходом 85%. МС (ИЭР): m/z 210 [М+Н]⁺.

4. Синтез промежуточного соединения метил-1-((5-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)циклопропан-1-карбоксилата

Растворяли соединения 4-((1R,3R)-3-(5-бром-1-оксоизобутанол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (1-1) (189 мг, 0,4 ммоль) и метил-1-(4-пентин-1-карбамоил)циклопропан-1-карбоксилат (126 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и Oil (150 мг). В защитной атмосфере N2 нагревали раствор до 90-100°С и проводили взаимодействие еще 12 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 2:1) с получением 188 мг промежуточного соединения 8-6 с выходом 78%. МС (ИЭР): m/z 602 [М+Н]⁺.

5. Синтез промежуточного соединения 1-((5-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)циклопропан-1-карбоновой кислоты

Растворяли соединение метил-1-((5-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)циклопропан-1-карбоксилат (промежуточное соединение 8-6) (60 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл безводного метанола, добавляли гидроксид лития (9,6 мг, 0,4 ммоль), а затем перемешивали реакционный раствор в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия к фильтрату добавляли 10 мл воды и 20 мл этилацетата для экстракции. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Использовали неочищенный продукт непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

6. Синтез конечного продукта 25: N-(5-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ил-1-ил)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)цикло пропан-1,1-диформамид

Растворяли соединения 1-((5-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)карбамоил)-циклопропан-1-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 8-7) (59 мг, 0,1 ммоль) и ((2s,4r)-1-((s)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (44,5 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA (38,7 мг, 0,3 ммоль) и HATU (76,1 мг, 0,2 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (МеОН:ДХМ = 10:1) с получением 55 мг конечного продукта НС-2803-01 с выходом 54%. МС (ИЭР): m/z 1014 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,40 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,42 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d,J=7,8 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,28 (d,J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,13 (d, J=3,5 Гц, 1H), 4,90 (s, 1Н), 4,77 (s, 2Н), 4,59-4,38 (m, 3Н), 4,30 (d, J=10,6 Гц, 2Н), 3,59 (s, 2Н), 3,23 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,49-2,43 (m, 4Н), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 3Н), 1,42-1,34 (m, 8Н), 1,32-1,21 (m, 8Н), 1,15 (s, 4Н), 0,94 (d, J=11,9 Гц, 9Н).

26: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((4-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)бензамид)бут-3-ин-1-илоксиацетамидо-3,3-диметилбутан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин2-карбоксамид

1. Синтез промежуточного соединения трет-бутил-2-((4-(4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(метил-d₃)карбамоил)фенил)бут-3-ин-1-ил)окси)ацетата

Растворяли соединения N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-4-йод-N-дейтерометилбензамид (210 мг, 0,4 ммоль) и трет-бутил-2-(бут-3-ин-1-окси)ацетат (111 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и CuI (150 мг). В защитной атмосфере N₂ нагревали раствор до 90-100°С и проводили взаимодействие еще 12 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 203 мг продукта с выходом 87%. МС (ИЭР): m/z 582 [М+Н]⁺.

2. Синтез промежуточного соединения 2-((4-(4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(метил-d3)карбамоил)фенил)бут-3-ин-1-ил)окси)уксусной кислоты

Растворяли соединение трет-бутил-2-((4-(4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(метил-d3)карбамоил)фенил)бут-3-ин-1-ил)окси)ацетат (58 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, и взаимодействие завершалось. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении и использовали остаток непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

3. Синтез конечного продукта 26: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((4-(4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(дейтерометил)бензамид)бут-3-ин-1-илоксиацетамидо-3,3-диметилбутан)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Растворяли соединения 2-((4-(4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(метил-d3)карбамоил)фенил)бут-3-ин-1-ил)окси)-уксусную кислоту (53 мг, 0,1 ммоль) и ((2s,4r)-1-((s)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-пирролидин-2-карбоксамид (44,5 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA (38,7 мг, 0,3 ммоль) и HATU (76,1 мг, 0,2 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (МеОН:ДХМ = 10:1) с получением 50 мг конечного продукта 26 с выходом 52%. МС (ИЭР): m/z 952 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,99 (s, 1H), 8,46 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,55-7,35 (m, 9H), 7,26 (s, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,56 (d, J=9,3 Гц, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,29 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,65 (d, J=40,9 Гц, 6H), 2,77 (s, 2H), 2,12-1,93 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,36 (d, J=12,4 Гц, 9H), 0,92 (s, 12H).

27: (2R,4R)-1-((R)-2-(2-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилцик лобутил)-1-оксоизобутанол-5-ил)-3-бутин-1-ил)окси)-ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

1. Синтез промежуточного соединения трет-бутил-2-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3-бутин-1-ил)окси)ацетата

Растворяли соединения 4-((1R,3R)-3-(5-бром-1-оксоизобутанол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (1-1) (189 мг, 0,4 ммоль) и трет-бутил-2-(бут-3-ин-1-окси)ацетат (119 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и CuI (150 мг). В защитной атмосфере N₂ нагревали раствор до 90-100°С и проводили взаимодействие еще 12 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА = 3:1) с получением 180 мг промежуточного соединения 12-1 с выходом 78%. МС (ИЭР): m/z 577 [М+Н]⁺.

2. Синтез промежуточного соединения 2-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3-бутин-1-ил)окси)уксусной кислоты

Растворяли соединение трет-бутил-2-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3-бутин-1-ил)окси)-ацетат (промежуточное соединение 12-1) (58 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, и взаимодействие завершалось. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении и использовали остаток непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

3. Синтез конечного продукта 27: (2R,4R)-1-((R)-2-(2-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизобутанол-5-ил)-3-бутин-1-ил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Растворяли соединения 2-((4-(4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(метил-d3)карбамоил)фенил)бут-3-ин-1-ил)окси)-уксусную кислоту (промежуточное соединение 10-2) (52 мг, 0,1 ммоль) и ((2s,4r)-1-((s)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (44,5 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA(38,7 мг, 0,3 ммоль) и HATU (76,1 мг, 0,2 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (МеОН:ДХМ = 10:1) с получением 53 мг конечного продукта 27 с выходом 56%. МС (ИЭР): m/z 947 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 7,54-7,33 (m, 6Н), 7,29 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 5,25-5,17 (m, 2Н), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,77 (s, 2Н), 4,54 (s, 3Н), 4,31 (s, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,82-3,73 (m, 1H), 3,63 (s, 2Н), 2,46 (s, 3Н), 2,32-2,21 (m, 2Н), 1,86 (s, 2Н), 1,39 (s, 8Н), 1,24 (s, 3Н), 1,15 (s, 6Н), 0,96 (s, 9Н).

28: N-(5-(4-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)(метил-d3)карбамоил)фенил)-4-пентин-1-ил)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)циклопропан-1,1-диформамид

Получали 51 мг конечного продукта 28 с выходом 50%. МС (ИЭР): m/z 1019 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,89-7,80 (m, 2Н), 7,49-7,41 (m, 4Н), 7,37 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (s, 1Н), 7,04 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,92 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,78-4,60 (m, 2Н), 4,46 (dd, J=21,3, 8,4 Гц, 3Н), 4,29 (s, 1H), 3,55 (d, J=29,2 Гц, 5Н), 3,22 (s, 2Н), 3,00-2,83 (m, 1H), 2,46 (s, 5Н), 2,07-1,95 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 3Н), 1,41-1,31 (m, 9Н), 1,28 (d, J=9,5 Гц, 4Н), 0,94 (d, J=10,6 Гц, 12Н).

29: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизобутанол-5-ил)гепт-5-ин-1-ил)окси)-ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-N-((S)-1-(4-(3,5-диметилтиазол-4-ил)фенил)этил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид

Получали 51 мг конечного продукта НС-2820-01 с выходом 52%. МС (ИЭР): m/z 975 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 7,54-7,33 (m, 6Н), 7,29 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 5,25-5,17 (m, 2Н), 4,95-4,86 (m, 1Н), 4,77 (s, 2Н), 4,54 (s, 3Н), 4,31 (s, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,82-3,73 (m, 1Н), 3,63 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,32-2,21 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,39 (s, 8H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 6H), 0,96 (s, 9H).

30: (2s,4r)-1-((s)-2-(2-(4-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизобутанол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бутокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

1. Синтез промежуточного соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-этинил-1-оксоизобутанол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила

Растворяли соединение 4-((1R,3R)-3-(5-бром-1-оксоизобутанол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (189 мг, 0,4 ммоль) и триметилсилилацетилен (59 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли триэтиламин (1 мл), Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и CuI (150 мг). В защитной атмосфере N₂ нагревали раствор до 90-100°С и проводили взаимодействие еще 12 часов при перемешивании. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА=3:1) с получением 147 мг промежуточного соединения 17-1 с выходом 88%. МС (ИЭР): m/z 419 [М+Н]⁺.

2. Синтез промежуточного соединения трет-бутил-2-(4-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бутокс и)ацетата

Растворяли соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-этинил-1-оксоизобутанол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил (17-1) (419 мг, 1 ммоль) и трет-бутил-2-(4-азидобутокси)ацетат (229 мг, 1 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего добавляли CuI (38 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл), а затем перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение 4 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА=3:1) с получением 558 мг промежуточного соединения 17-2 с выходом 86%. МС (ИЭР): m/z 648 [М+Н]⁺.

3. Синтез промежуточного соединения 2-(4-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бутокси)уксусной кислоты

Растворяли соединение трет-бутил-2-(4-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бутокси)ацетат (промежуточное соединение 17-2) (65 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, и взаимодействие завершалось. Удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении и использовали остаток непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

4. Синтез конечного продукта 30: (2s,4r)-1-((s)-2-(2-(4-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизобутанол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бутокси)ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Растворяли соединения 2-(4-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-N-1,2,3-триазол-1-ил)бутокси)уксусную кислоту (59 мг, 0,1 ммоль) и ((2s,4r)-1-((s)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-пирролидин-2-карбоксамид (44,5 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана, добавляли DIPEA (38,7 мг, 0,3 ммоль) и HATU (76,1 мг, 0,2 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения взаимодействия в реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (МеОН:ДХМ=10:1) с получением 56 мг целевого продукта с выходом 55%. МС (ИЭР): m/z 1018 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,47-7,28 (m, 6Н), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,35 (s, 1Н), 5,21 (s, 1H), 4,81 (d, J=36,8 Гц, 3Н), 4,44 (ddd, J=61,5, 38,1, 19,5 Гц, 6Н), 3,98-3,72 (m, 4Н), 3,52 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,99 (d, J=5,2 Гц, 5Н), 1,59 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 1,39 (d, J=20,9 Гц, 6Н), 1,34-1,21 (m, 4Н), 1,15 (d, J=12,8 Гц, 6Н), 0,95 (s, 9Н).

31: (2s,4r)-1-((s)-2-(2-(3-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пропокси)-ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((s)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Получали 59 мг конечного продукта 31 с выходом 58%. МС (ИЭР): m/z 1021 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,09 (s, 1Н), 7,97 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,47-7,28 (m, 5Н), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,35 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,81 (d, J=36,8 Гц, 3Н), 4,44 (ddd, J=61,5, 38,1, 19,5 Гц, 4Н), 3,98-3,72 (m, 4Н), 3,52 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,48 (m, 8Н), 2,30-2,22 (m, 1Н), 1,99 (d, J=5,2 Гц, 5Н), 1,59 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 1,39 (d, J=20,9 Гц, 6Н), 1,34-1,21 (m, 4Н), 1,15 (d, J=12,8 Гц, 6Н), 0,95 (s, 9Н).

32: (2s,4r)-1-((s)-2-(2-((1-(4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилцик лобутил)-1-оксогетероин-5-ил)-3-бутин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Получали 51 мг конечного продукта 32 с выходом 50%. МС (ИЭР): m/z 1002 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,51-8,44 (m, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,63 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 7,54-7,33 (m, 6Н), 7,29 (s, 1H), 7,11-7,03 (m, 1H), 5,25-5,17 (m, 2Н), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,77 (s, 2Н), 4,54 (s, 3Н), 4,31 (s, 1H), 3,98 (s, 3Н), 3,82-3,73 (m, 1Н), 3,65 (m, 2Н), 3,45 (m, 2Н), 2,58 (m, 2Н), 2,46 (m, 4Н), 2,32-2,21 (m, 2Н), 1,39 (s, 8Н), 1,24 (s, 3Н), 1,15 (s, 6Н), 0,96 (s, 9Н).

33: N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(6-(2-((S)-1-((2R,4R)-4-гидрокси-2-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-этил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-оксоэтокси)-1-гексин-1-ил)-N-(метил-d3)никотинамид

Получали 59 мг конечного продукта 33 с выходом 60%. МС (ИЭР): m/z 981 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,99 (s, 1H), 8,47 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,82 (dd, J=50,3, 8,4 Гц, 2Н), 7,56-6,89 (m, 12Н), 5,29 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,90 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4,45 (dd, J=15,1, 8,9 Гц, 2Н), 3,98-3,71 (m, 5Н), 3,57 (t, J=26,1 Гц, 4Н), 2,46 (m, 1Н), 2,35-2,22 (m, 2Н), 1,68 (dd, J=12,9, 6,1 Гц, 6Н), 1,36 (s, 9Н), 0,95 (s, 12Н).

34: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3-бутинокси)-пропиламино)-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-(S)-1-(4-(4-метилтиазол)-фенил)этил)формамид

1. Синтез соединения этил-3-(3-бутинокси)пропионата

В реакционную колбу последовательно добавляли соединение 3-бутин-1-ол (1,00 г, 14,27 ммоль), этилакрилат (1,71 г, 17,12 ммоль), 10 мл ацетонитрила и DBU (1,09 г, 7,13 ммоль) и в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 70°С. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, и в реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для 3-кратной экстракции. Объединяли органические слои, последовательно промывали один раз 10% водным раствором лимонной кислоты и трижды насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного маслянистого соединения этил-3-(3-бутинокси)пропионата (826 мг, 4,85 ммоль) с выходом 34%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для С₉Н₁₄О₃ [М+Н]⁺ m/z, 171,1; эксперимент, 171,2.

2. Синтез соединения этил-3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)-3-бутинокси)окси)пропионата

В реактор последовательно добавляли соединение этил-3-(3-бутинокси)-пропионат (150 мг, 0,32 ммоль), 4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (108 мг, 0,64 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (46 мг, 0,06 ммоль), CuI (30 мг, 0,16 ммоль), 0,5 мл триэтиламина и 1,5 мл толуола и в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 110°С. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, фильтровали реакционный раствор. Промывали осадок дихлорметаном, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением этил-3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)-3-бутинокси)окси)пропионата в виде беловатого твердого вещества (56 мг, 0,10 ммоль) с выходом 31%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₂H₃₅ClN₂O₅ [М+Н]⁺ m/z, 563,2; эксперимент, 563,2.

3. Синтез соединения (3R,5S)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)-3-бутинокси)окси)пропиламино)-3,3-диметилбутанол)-5-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-илуксусной кислоты

Растворяли соединение этил-3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)-3-бутинокси)окси)пропионат (50 мг, 0,09 ммоль) в 2 мл метанола, а затем в реактор добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (15 мг, 0,36 ммоль) в 0,5 мл воды. Перемешивали смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, а затем доводили рН раствора до 2-3 при помощи 1н. раствора хлороводородной кислоты, затем трижды экстрагировали этилацетатом. Сушили органическую фазу безводным сульфатом натрия, а затем упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2 мл ДМФА и DIPEA (54 мг, 0,42 ммоль). Добавляли HATU (64 мг, 0,17 ммоль) на ледяной бане и перемешивали смесь в течение 0,5 часа, после чего добавляли (3R,5S)-1-((5)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-5-((((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил))-карбамоил)пирролидин-3-ацетат (45 мг, 0,09 ммоль). Перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, и ТСХ указывала на завершение взаимодействия, после чего добавляли воду и этилацетат для трехкратной экстракции. Трижды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем препаративной ТСХ с получением (3R,5S)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3-бутинокси)окси)-пропиламино)-3,3-диметилбутанол)-5-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-карбамоил)пирролидин-3-илуксусной кислоты в виде беловатого твердого вещества (59 мг, 0,06 ммоль) с выходом 70%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₅H₆₃ClN₆O₈S [М+Н]⁺ m/z, 1003,4; эксперимент, 1003,5.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (s, 1Н), 7,76 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 5Н), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,87-6,78 (m, 2Н), 5,35 (s, 1H), 5,08 (р, J=7,1 Гц, 1H), 4,73 (dd, J=8,2, 6,3 Гц, 1H), 4,63 (s, 2Н), 4,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,07 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,82-3,77 (m, 2Н), 3,72 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2,79-2,70 (m, 3Н), 2,56 (s, 3Н), 2,53 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 2,16 2,07 (m, 2Н), 2,06 (s, 3Н), 1,48 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,43 (d, J=12,3 Гц, 6Н), 1,26 (s, 6Н), 1,05 (d, J=8,6 Гц, 9Н).

4. Синтез соединения (2S,4R)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3-бутинокси)пропиламино)-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-(S)-1-(4-(4-метилтиазол)фенил)этил)формамида

Растворяли соединение (3R,5S)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-3-бутинокси)окси)пропиламино)-3,3-диметилбутанол)-5-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-ил уксусную кислоту (24 мг, 0,02 ммоль) в 2 мл метанола, а затем в реактор добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (4 мг, 0,10 ммоль) в 0,5 мл воды. Перемешивали смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, а затем трижды экстрагировали полученный раствор этилацетатом. Сушили органическую фазу безводным сульфатом натрия, а затем упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения (2S,4R)-1-((S)-2-(3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)-3-бутинокси)пропиламино)-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-(S)-1-(4-(4-метилтиазол)фенил)этил)формамида в виде светло-желтого твердого вещества (21 мг, 0,02 ммоль) с выходом 91%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₃H₆₁ClN₆O₇S [М+Н]⁺ m/z, 961,4; эксперимент, 961,4. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,39 (q, J=8,4 Гц, 4H), 6,99 (t, J=6,3 Гц, 2H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,75 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,51 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,15 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,78 (d, J=2,6 Гц, 2H), 3,72 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,57 (dd, J=11,4, 3,3 Гц, 1H), 2,76 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,53 (d, J=7,3 Гц, 5H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,46 (dd, J=10,7, 3,9 Гц, 9H), 1,25 (s, 9H), 1,02 (d, J=30,5 Гц, 9H).

35: Синтез (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутиламино)-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

1. Синтез соединения метил-4-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)бутирата

В реакционную колбу последовательно добавляли соединение 4-йодпиразол (1,00 г, 5,16 ммоль), метил-4-бромбутират(1,03 г, 5,68 ммоль), 50 мл ацетонитрила и карбонат калия (1,07 г, 7,73 ммоль) и в защитной атмосфере азота перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, а затем трижды экстрагировали полученный раствор этилацетатом. Объединяли органические слои, последовательно промывали один раз 10% водным раствором лимонной кислоты и трижды насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем упаривали на роторном испарителе досуха, очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения метил-4-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)бутиратав виде бесцветного маслянистого вещества (1,23 мг, 4,18 ммоль) с выходом 81%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₈H₁₁IN₂O₂ [М+Н]⁺ m/z, 295,0; эксперимент, 295,0.

2. Синтез соединения метил-4-(4-((триметилсилил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутирата

В реактор последовательно добавляли соединение метил-4-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)бутират (1,00 г, 3,40 ммоль), триметилсилин (510 мг, 5,10 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (249 мг, 0,34 ммоль), CuI (259 мг, 1,36 ммоль), 6 мл триэтиламина и 17 мл толуола и в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 80°С. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, фильтровали реакционный раствор. Промывали осадок дихлорметаном, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-4-(4-((триметилсилил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутирата в виде бледно-коричневого маслянистого вещества (806 мг, 3,05 ммоль) с выходом 90%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₃H₂₀N₂O₂Si [М+Н]⁺ m/z, 265,1; эксперимент, 265,1.

3. Синтез соединения метил-4-(4-этинил-1H-пиразол-1-ил)бутирата

В реактор последовательно вводили соединение метил-4-(4-((триметилсилил)-этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутират (800 мг, 3,03 ммоль), TBAF (1,91 г, 7,30 ммоль) и 20 мл ТГФ и в защитной атмосфере азота перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение 1 часа при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, а затем трижды экстрагировали полученный раствор этилацетатом. Дважды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного метил-4-(4-этинил-1H-пиразол-1-ил)бутирата в виде бледно-коричневого маслянистого вещества(580 мг, 3,02 ммоль) с выходом 100%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₀H₁₂N₂O₂ [М+Н]⁺ m/z, 193,1; эксперимент, 193,1.

4. Синтез соединения метил-4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)этинил)-1Н-пиразол-1-ил)бутирата

В реактор последовательно добавляли соединение неочищенный метил-4-(4-этинил-1H-пиразол-1-ил)бутират (151 мг, 0,78 ммоль), 4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (200 мг, 0,42 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (59 мг, 0,081 ммоль), CuI (55 мг, 0,29 ммоль), 1 мл триэтиламина и 3 мл толуола и в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 110°С. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, фильтровали реакционный раствор. Промывали осадок дихлорметаном, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутирата в виде бледно-желтого твердого вещества (228 мг, 0,10 ммоль) с выходом 92%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₃H₃₃ClN₄O₄ [М+Н]⁺ m/z, 545,2; эксперимент, 545,2.

5. Синтез соединения (3R,5S)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутирамидо)-3,3-диметилбутанол)-5-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)-3-пирролидинилацетата

Растворяли соединение метил-4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутират (130 мг, 0,22 ммоль) в 2 мл метанола, а затем в реактор добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (37 мг, 0,89 ммоль) в 0,5 мл воды. Перемешивали смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, а затем доводили рН полученного раствора до 2-3 и трижды экстрагировали этилацетатом. Сушили органическую фазу безводным сульфатом натрия, а затем упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 3 мл ДХМ и DIPEA (135 мг, 1,04 ммоль). Добавляли HATU (127 мг, 0,33 ммоль) на ледяной бане и перемешивали смесь в течение 0,5 часа, после чего добавляли (3R,5S)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутирил)-5-((((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил))карбамоил)пирролидин-3-ацетат (151 мг, 0,29 ммоль). Перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение 2 часов при комнатной температуре, и ТСХ указывала на завершение взаимодействия, после чего добавляли воду и трижды экстрагировали полученный раствор этилацетатом. Сушили органическую фазу над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем ТСХ с получением (3R,5S)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)этинил)-1Н-пиразол-1-ил)бутирамидо)-3,3-диметилбутанол)-5-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)-карбамоил)-3-пирролидинилацетата в виде беловатого твердого вещества (123 мг, 0,12 ммоль) с выходом 53%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₇H₆₃ClN₈O₇S [М+Н]⁺ m/z, 1039,4; эксперимент, 1039,5. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1Н), 7,80 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,67 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 7,56 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 7,52 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 4Н), 7,33 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,56 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 5,07 (р, J=7,0 Гц, 1H), 4,74 (dd, J=8,2, 6,5 Гц, 1H), 4,66 (s, 2Н), 4,54-4,49 (m, 1H), 4,40 (s, 1Н), 4,33 (s, 1H), 4,21 (dt, J=14,3, 7,1 Гц, 2Н), 4,10 (d, J=11,6 Гц, 1H), 3,81 (dd, J=11,6, 4,7 Гц, 1H), 2,74 (dt, J=13,7, 6,0 Гц, 1H), 2,55 (s, 3Н), 2,25-2,10 (m, 6Н), 2,06 (s, 3Н), 1,47 (d, J=9,3 Гц, 9Н), 1,26 (s, 6Н), 1,06 (d, J=6,0 Гц, 9Н).

6. Синтез соединения (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутиламино)-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

Растворяли соединение (3R,5S)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутирамидо)-3,3-диметилбутанол)-5-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)-3-пирролидинилацетат (60 мг, 0,058 ммоль) в 2 мл метанола, а затем в реактор добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (24 мг, 0,58 ммоль) в 0,5 мл воды. Перемешивали смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, а затем трижды экстрагировали полученный раствор этилацетатом. Сушили органическую фазу безводным сульфатом натрия, а затем упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)этинил)-1H-пиразол-1-ил)бутиламино)-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида в виде беловатого твердого вещества (50 мг, 0,050 ммоль) с выходом 87%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₅H₆₁ClN₈O₆S [М+Н]⁺ m/z, 997,4; эксперимент, 997,5. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=3,2 Гц, 2H), 7,50 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 6,92 (dd, J=8,2, 5,2 Гц, 2H), 6,77 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,01 (p, J=6,8 Гц, 1H), 4,72 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,44 (dd, J=11,8, 6,1 Гц, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,21-4,08 (m, 3H), 3,52 (dd, J=11,4, 3,2 Гц, 1H), 2,49 (s, 4H), 2,11 (ddd, J=24,9, 14,0, 5,4 Гц, 6H), 1,40 (d, J=7,9 Гц, 9H), 1,18 (d, J=7,8 Гц, 6H), 0,99 (d, J=20,9 Гц, 9H).

36: Синтез (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилииклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₃H₆₂ClN₇O₇S [М+Н]⁺ m/z, 108,4; эксперимент, 996.4.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (s, 1Н), 7,98 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,36-7,29 (m, 4Н), 7,13 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,93 (t, J=2,7 Гц, 1H), 6,76 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,01 (р, J=6,9 Гц, 1H), 4,69 (t, J=7,7 Гц, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,47 (d, J=8,7 Гц, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,89 (q, J=15,4 Гц, 2H), 3,57-3,48 (m, 3H), 2,51 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 1,73 (ddd, J=19,9, 13,9, 7,2 Гц, 4H), 1,41 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,38 (s, 6H), 1,19 (d, J=1,3 Гц, 6H), 1,00 (s, 9H).

37: Синтез (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)бут-3-ин-2-ил)окси)-этокси)ацетамид)-33-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

Получали соединение 37 в виде беловатого твердого вещества (14 мг, 0,014 ммоль). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₃ClN₆O₈S [М+Н]⁺ m/z, 991,4; эксперимент, 991,5. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (s, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,57 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=8,1 Гц, 3Н), 7,38 (s, 5Н), 6,99 (s, 1Н), 6,83 (d, J=7,4 Гц, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,64 (s, 2Н), 4,58-4,44 (m, 3Н), 4,40 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 4,05 (s, 2Н), 3,99 (s, 1Н), 3,72 (t, J=14,8 Гц, 5Н), 3,60 (d, J=9,5 Гц, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,56 (d, J=3,7 Гц, 3Н), 1,46 (d, J=12,9 Гц, 9Н), 1,25 (s, 9Н), 1,07 (s, 9Н).

38: Синтез (2R,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-((1r,3r)-3-)3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-6-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₃H₆₂ClN₇O₇S [М+Н]⁺ m/z, 996,4; эксперимент, 996,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (s, 2Н), 7,44-7,31 (m, 4Н), 7,23 (s, 2Н), 6,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,90-6,77 (m, 1Н), 5,16-5,00 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,62-4,47 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,10 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,96 (q, J=15,2 Гц, 2H), 3,61 (d, J=14,3 Гц, 3H), 2,54 (d, J=8,4 Гц, 5H), 1,79 (dd, J=23,9, 6,3 Гц, 4H), 1,53-1,38 (m, 8H), 1,25 (s, 6H), 1,06 (s, 9H).

39: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(2((1s,3s)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)проп-2-ин-1-ил)пиперидин-l-ил)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₆H₆₆ClN₇O₆S [М+Н]⁺ m/z, 1000,5; эксперимент, 1000,5.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,98 (s, 1H), 8,44 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Гц, 3Н), 7,54 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Гц, 3Н), 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,32 (t, J=4,8 Гц, 1H), 5,14 (d, J=3,4 Гц, 1H), 4,77 (s, 3Н), 4,53 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 4,47-4,43 (m, 2Н), 3,59 (d, J=14,9 Гц, 4Н), 3,41-3,36 (m, 2Н), 3,02 (d, J=16,4 Гц, 2Н), 2,89 (t, J=17,4 Гц, 6Н), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,04 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,76 (d, J=12,7 Гц, 5Н), 1,15 (s, 9Н), 0,94 (d, J=6,1 Гц, 12Н).

40: (2R,4R)-1-((5)-2-(2-((1-(3-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-3-ил)окси)ацетиламино)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидигн-2-карбоксамид

41: (2S,4R)-1-((S)-2-(1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-циклопропанформамид)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

1. Синтез соединения этил-1-(5-пентинил-1-окси)циклопропанкарбоксилата

В защитной атмосфере азота растворяли метил-1-гидроксициклопропанкарбоксилат (100,0 мг, 0,86 ммоль) в 2 мл ТГФ на ледяной бане, после чего добавляли NaH (41,0 мг, 1,03 ммоль) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Затем добавляли 6-йодгекс-1-ин (179,0 мг, 0,86 ммоль). Перемешивали полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения этил-1-(5-пентинил-1-окси)-циклопропанкарбоксилата (110,0 мг, 0,56 ммоль) с выходом 65,1%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₁H₁₇O₃⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 197,1; эксперимент 197,1.

2. Синтез метил-1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-циклопропанкарбоксилата

В защитной атмосфере азота растворяли этил-1-(5-пентинил-1-окси)-циклопропанкарбоксилат (110,0 мг, 0,56 ммоль), 4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (100,0 мг, 0,21 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (50,0 мг, 0,05 ммоль), CuI (4,0 мг, 0,1 ммоль) и 0,5 мл триэтиламина в 2 мл толуола и нагревали смесь до 110°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры и фильтровали. Промывали осадок этилацетатом, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения метил-1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-циклопропанкарбоксилата (65,0 мг, 0,13 ммоль) с выходом 52,3%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₄H₃₈CN₂O₅⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 589,2; эксперимент 589,1.

3. Синтез соединения 1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-циклопропанкарбоновой кислоты

Растворяли метил-1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-циклопропанкарбоксилат (65,0 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (2 мл), после чего добавляли 2н. NaOH (2 мл) и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Доводили рН реакционного раствора до 4-5 при помощи 1н. HCl, а затем экстрагировали дихлорметаном. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали на роторном испарителе с получением соединения 1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-циклопропанкарбоновой кислоты (65,0 мг, 0,13 ммоль) с выходом 100,0%.

4. Синтез соединения (2S,4R)-1-((S)-2-(l-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)циклопропанформамид)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

Растворяли 1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-циклопропанкарбоновую кислоту (50,0 мг, 0,08 ммоль), HATU (37,0 мг, 0,08 ммоль) и DIE А (35,0 мг, 0,24 ммоль) в 2 мл ДМФА, после чего добавляли (2R,4R)-1-((S)-2-амино-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид (46,0 мг, 0,08 ммоль). Перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением (2S,4R)-1-((S)-2-(1-((6-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-циклопропанформамид)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида (40,0 мг, 0,04 ммоль) с выходом 44,9%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₆H₆₆ClN₆O₇S⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 1001,4; эксперимент 1001,5. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,75 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (q, J=8,3 Гц, 4H), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,14-5,02 (m, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,66-4,57 (m, 2H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, 3H), 2,65 (d, J=9,4 Гц, 1H), 2,59-2,46 (m, 6H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,47 (d, J=6,9 Гц, 3H), 1,43 (d, J=5,8 Гц, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,07 (d, J=17,6 Гц, 11Н), 0,88 (t, J=6,7 Гц, 2H).

42: ((2S,4R)-1-((S)-2-(3-((2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилцик лобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)этинил)-1Н-пиразол-1-ил)пропионамидо)-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Получали соединение 42 (45,0 мг, 0,04 ммоль). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₀ClN₈O₆S⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 983,4; эксперимент 983,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,02 (s, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=15,9 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (d, J=10,7 Гц, 4H), 7,00 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,06 (d, J=6,1 Гц, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,10 (d, J=12,7 Гц, 1H), 3,75-3,57 (m, 4H), 2,84 (d, J=25,6 Гц, 2H), 2,62 (s, 4H), 2,03 (d, J=7,1 Гц, 2H), 1,47-1,40 (m, 9H), 1,28 (d, J=3,0 Гц, 6H), 1,00 (s, 9H).

43: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-1-ил)ацетамид)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Получали соединение 43 (18,0 мг, 0,02 ммоль). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₃ClH₇O₆S⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 972,4; эксперимент 972,5. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (s, 1H), 7,90 (s, 1Н), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,0 Гц, 2H), 7,43-7,31 (m, 4H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 5,11 5,02 (m, 1H), 4,77 (t, J=7,9 Гц, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,51 (d, J=8,8 Гц, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,12 (d, J=11,9 Гц, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,59 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,53 (d, J=3,7 Гц, 4H), 2,13 (s, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,47 (d, J=8,3 Гц, 3Н), 1,45 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,07 (s, 9H).

44: ((2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(3-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)проп-2-ин-1-ил)азетидин-1-ил)пропиламино)-3,3-диметилбутанол)-4-гидрокси-N-((S)-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамид

Получали соединение 44 (20 мг, 0,02 ммоль). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₅H₆₅ClN₇O₆S⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 986,4; эксперимент 986,5. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,54-7,46 (m, 2Н), 7,38 (s, 4Н), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 4,81 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,65 (s, 2Н), 4,58 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 4,47 (s, 1Н),4,40 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,19 (s, 2Н), 4,10 (d, J=11,5 Гц, 1H), 3,78 (d, J=31,2 Гц, 2Н), 3,61 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,21 (d, J=42,9 Гц, 2Н), 2,76 (s, 2Н), 2,64 (s, 2Н), 2,52 (s, 3Н), 2,34 (s, 2Н), 1,48 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 1,45 (s, 6Н), 1,25 (s, 6Н), 1,08 (s, 9Н).

45: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)азелаиновая кислота-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

1. Синтез соединения (2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(1-оксо-5-((триметилсилил)этинил)изоиндолин-2-ил)циклобутокси)бензонитрила

В защитной атмосфере азота растворяли 4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (500,0 мг, 1,06 ммоль), этинилтриметилсилан (518,0 мг, 5,28 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (100,0 мг, 0,1 ммоль), CuI (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 2 мл триэтиламина в 6 мл толуола и нагревали смесь до 110°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры и фильтровали. Промывали осадок этилацетатом, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(1-оксо-5-((триметилсилил)этинил)изоиндол-2-ил)циклобутилокси)бензонитрила (400 мг, 0,80 ммоль) с выходом 77,2%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₂ClN₂O₂Si⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 491,2; эксперимент 491,1.

2. Синтез соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-этинил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметил цикл обутокс и)бе изо нитрила

Растворяли 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(1-оксо-5-((триметилсилил)-этинил)изоиндол-2-ил)циклобутилокси)бензонитрил (400,0 мг, 0,80 ммоль) и TBAF (1,0 г, 1,60 ммоль) в 10 мл ТГФ и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-этинил-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (150 мг, 0,35 ммоль) с выходом 43,9%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₅H₂₄ClN₂O₂⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 419,2; эксперимент 419,1.

3. Синтез трет-бутил-3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азелата

Растворяли 4-йод-1Н-пиразол (400,0 мг, 1,40 ммоль), трет-бутил-3-йодазетидин-1-карбоксилат (274,0 мг, 1,41 ммоль) и K₂CO₃ (292,0 мг, 2,12 ммоль) в 5 мл ДМФА и нагревали смесь до 85°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азелата (380 мг, 1,08 ммоль) с выходом 77,0%.

4. Синтез соединения 1-(азелаиновая кислота-3-ил)-4-йод-1Н-пиразола

Растворяли трет-бутил-3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азелат (380 мг, 1,08 ммоль) в 2 мл дихлорметана и 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали раствор в течение 2 часов при комнатной температуре. Концентрировали реакционный раствор и упаривали на роторном испарителе досуха с получением соединения 1-(азелаиновая кислота-3-ил)-4-йод-1Н-пиразола (180 мг, 1,08 ммоль) с выходом 100,0%.

5. Синтез соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азелаиновая кислота-1-ил)изоиндолин-1,3-диона

Растворяли 1-(азелаиновая кислота-3-ил)-4-йод-1Н-пиразол (180,0 мг, 1,08 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндол-1,3-дион (100,0 мг, 0,339 ммоль) и DIE А (219,0 мг, 1,70 ммоль) в 3 мл ДМСО и нагревали полученный раствор до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(3-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)азелаиновая кислота-1-ил)изоин долин-1,3-диона (150 мг, 0,26 ммоль) с выходом 84,0%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₉H₁₆FIN₅O₄⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 524,0; эксперимент 524,0.

6. Синтез соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азелаиновая кислота-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила

В защитной атмосфере азота в 1 мл толуола добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азелаиновая кислота-1-

ил)изоиндолин-1,3-дион (50,0 мг, 0,10 ммоль), 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-этинил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил (40,0 мг, 0,10 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (8,0 мг, 0,01 ммоль), CuI (10,0 мг, 0,02 ммоль) и 0,3 мл триэтиламина и нагревали полученный раствор до 100°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры и фильтровали. Промывали осадок этилацетатом, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)азелаиновая кислота-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила (15 мг, 0,80 ммоль) с выходом 19,2%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₃₈ClFN₇O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 814,3; эксперимент 814,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,05-7,98 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60-7,49 (m, 3Н), 7,41 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,11 4,98 (m, 1H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,81-3,69 (m, 3H), 3,23 (td, J=9,8, 5,1 Гц, 1H), 2,99-2,85 (m, 5H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).

46: (3R,5S)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)фенил)амино)пентил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутанол)-5-((1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)циклопропил)-карбамоил)пирр олидин-3-илацетат

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,95 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,32 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,59-6,51 (m, 2Н), 6,17 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,06-4,03 (m, 1H), 3,94 (s, 2Н), 3,49 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 3,05 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 2,69 (s, 6Н), 2,43 (s, 2Н), 2,04-1,96 (m, 4Н), 1,65-1,50 (m, 4Н), 1,44 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 1,20 (d, J=4,6 Гц, 6Н), 1,17 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 1,11 (s, 9Н), 1,02-0,80 (m, 12Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₅H₆₈ClN₇O₈S ([М+Н]⁺) m/z: 1022,70; эксперимент 511,8.

47: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметишдиклобутил)карбамоил)фенил)амино)пентил)окси)ацетамид)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-(1-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)-циклопропил)пирролидин-2-карбоксамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,94 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,66-7,60 (m, 2Н), 7,45 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,33 (s, 2Н), 7,20 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,54 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6,16 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,56 (d, J=9,7 Гц, 1H), 4,42 (t, J=8,3 Гц, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,03 (d, J=1,1 Гц, 2Н), 3,94 (s, 1H), 3,63 (d, J=11,2 Гц, 1H), 3,50 (t, J=6,6 Гц, 3Н), 3,17 (s, 2Н), 3,05 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,43 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 1,99 (s, 3Н), 1,59 (d, J=6,1 Гц, 4Н), 1,44 (s, 2Н), 1,11 (s, 9Н), 0,94 (s, 12Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₃H₆₆ClN₇O₇S ([М+Н]⁺) m/z: 980,66; эксперимент 980,3.

48: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси))-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-1-(4-(4-мети лтиазол-5-ил) фенил)этил)пир ро лидин-2-карбоксамид

49: (3R,4R)-1((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси))-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)-ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-5-(((R)-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-илацетат

1. Синтез трет-бутил-2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетата

Синтезировали согласно предыдущему примеру с выходом 42%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₃₅H₄₁ClN₂O₅ [М+Н]⁺ m/z, 605,2; эксперимент, 605,2.

2. Синтез 2-((6-(2-(((1r,3r-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил))окси)уксусной кислоты

Синтезировали согласно предыдущему примеру с выходом 80%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₃₁H₃₃ClN₂O₅ [М+Н]⁺ m/z, 549,2; эксперимент, 549,2.

3. Синтез (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси))-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-4-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)пирролидин-2-карбоксамида

Синтезировали согласно предыдущему примеру с выходом 43%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₅₄H₆₃ClN₆O₈S [М+Н]⁺ m/z, 991,4; эксперимент, 991,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,11 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,54-7,37 (m, 6Н), 7,20 (m, 2Н), 6,99 (d, J=2,9 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,17 (s, 1Н), 4,64 (s, 2Н), 4,54 (s, 3Н), 4,39 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,97 (s, 3Н), 3,83 (m, 1H), 3,73 (m, 2Н), 3,59 (s, 2Н), 2,65 (s, 2Н), 2,51 (m, 2Н), 2,25-2,15 (m, 2Н), 1,25 (s, 19Н), 1,07 (s, 9Н).

4. Синтез (3R,5S)-1-((5)-2-(2-((6-(2-(((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси))-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)гекс-5-ин-1-ил)окси)ацетамидо)-3,3-диметилбутирил)-5-((R)-2-гидрокси-1-(4-(4-метилтиазол-5-ил)фенил)этил)карбамоил)пирролидин-3-илацетата

Синтезировали согласно предыдущему примеру с выходом 40%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₅₆H₆₅ClN₆O₉S [М+Н]⁺ m/z, 1033,4; эксперимент, 1033,4. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (s, 1H), 7,78 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,54-7,38 (m, 6Н), 7,16 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 5,15 (s, 1H), 4,68-4,51 (m, 4Н), 4,40 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,13 (d, J=11,9 Гц, 1Н), 4,07-3,94 (m, 3Н), 3,89 (dd, J=11,7, 4,4 Гц, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,52 (t, J=6,7 Гц, 3Н), 2,31-2,18 (m, 2H), 2,05 (d, J=2,3 Гц, 2H), 1,25 (d, J=2,4 Гц, 19H), 1,05 (s, 9H).

51: 2-хлор-4-((1R,3R)-3-(5-((1'-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-[1,4'-биспиперидин]-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₈H₄₈ClFN₆O₆ (М+Н⁺) m/z, 859,3; эксперимент 859,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,1% (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=12,8, 6,1 Гц, 3Н), 7,39 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1Н), 4,64 (s, 2Н), 4,40 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,74 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,01 (s, 2Н), 2,88 (dd, J=23,1, 12,0 Гц, 4Н), 2,81-2,69 (m, 4Н), 2,62 (s, 1H), 2,13 (d, J=5,0 Гц, 3Н), 2,05 (d, J=8,0 Гц, 4Н), 1,45 (s, 6Н), 1,26 (s, 6Н).

52: 2-хлор-4-((1R,3R)-3-(5-((1'-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-[1,4'-биспиперидин]-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₈H₄₉ClN₆O₆ (М+Н⁺) m/z, 841,3; эксперимент 841,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20-7,96 (m, 1H), 7,78 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,53-7,44 (m, 2Н), 7,28 (s, 1H), 7,07 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,0, 5,3 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,05 (d, J=12,1 Гц, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,10-2,98 (m, 5H), 2,95-2,69 (m, 6H), 2,26 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).

53: Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азелаиноваякислота-3-ил)пиперидин-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₆H₄₅ClFN₆O₆ (М+Н⁺) m/z, 813,3; эксперимент 813,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (s, 1Н), 7,78 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,89-6,76 (m, 2H), 6,54 (dd, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,12 (t, J=7,5 Гц, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,42 (s, 1H), 3,01 (d, J=16,1 Гц, 1H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,84 (d, J=9,1 Гц, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,26 (s, 7H).

54: 2-хлор-4-((1S,4r)-4-(2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₈O₅ (М+Н⁺) m/z, 795,3; эксперимент 795,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,88 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 6,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,09 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,57 (s, 2Н), 4,45 (s, 1Н), 4,38 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,26 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2Н), 3,68 (s, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,49-3,37 (m, 3Н), 3,21 (s, 1H), 3,09 (s, 3Н), 2,91 (s, 2Н), 2,68 (s, 4Н), 2,60 (d, J=17,0 Гц, 3Н), 2,46-2,38 (m, 2Н), 2,34 (s, 1H), 2,14 (s, 2Н), 2,00 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 1,80 (s, 3Н), 1,57 (s, 2Н), 1,24 (s, 2Н).

55: 2-хлор-4-((1S,4r)-4-(2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₈O₅ (М+Н⁺) m/z, 795,3; эксперимент 795,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,99 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,31 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,18-7,11 (m, 1Н), 6,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,09 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,57 (s, 2Н), 4,45 (s, 1H), 4,38 (d, J=17,6 Гц, 1H), 4,26 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 4,07 (s, 2Н), 3,60 (s, 1H), 3,49-3,37 (m, 3Н), 3,21 (s, 1H), 3,15 (s, 2Н), 2,91 (s, 2Н), 2,68 (s, 4Н), 2,60 (d, J=17,0 Гц, 3Н), 2,46-2,38 (m, 2Н), 2,34 (s, 1H), 2,14 (s, 2Н), 2,00 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 1,80 (s, 3Н), 1,57 (s, 2Н), 1,24 (s, 2Н).

56: Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₇ClN₈O₅ (М+Н⁺) m/z, 791,3; эксперимент 791,3.

57: Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClN₈O₆ (М+Н⁺) m/z, 805,3; эксперимент 805,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,07 (s, 1Н), 7,84 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,68 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=12,0, 5,1 Гц, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,32 (d, J=7,4 Гц, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,97 (d, J=17,2 Гц, 4H), 2,91 (s, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,78 (d, J=16,0 Гц, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,26 (s, 4H), 2,16 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,98 (d, J=43,1 Гц, 5H), 1,72 (dd, J=16,4, 8,0 Гц, 4H).

58: Синтез N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бенз амида

1. Синтез соединения метил-4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензоата

Растворяли метил-п-фторбензоат (1,0 г, 6,5 ммоль) в 30 мл ДМСО, после чего добавляли 4-гидроксиметилпиперидин (2,2 г, 19,5 ммоль) и карбонат калия (2,7 г, 19,5 ммоль) и нагревали реакционный раствор до 100°С, и проводили взаимодействие в течение ночи. На следующий день, после того, как ТСХ указывала на израсходование метил-п-фторбензоата, охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Последовательно промывали органическую фазу 0,05 М раствором HCl и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением метил-4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензоата (1,1 г) с выходом 68,1%. МС (ИЭР) m/z 249,1 [М+Н]⁺.

2. Синтез соединения 4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензойной кислоты

Растворяли метил-4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензоат (1,0 г, 4,0 ммоль) в 8 мл МеОН/ТГФ (1:1), после чего добавляли 3 мл 5н. NaOH и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 16 часов. Вреакционный раствор добавляли воду и ДХМ для экстракции органических примесей и медленно доводили рН водной фазы до 4-5 при помощи 1н. HCl. Осаждалось большое количество белого твердого вещества, фильтровали раствор. Сушили осадок с получением 4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензойной кислоты (510,0 мг) с выходом 54,1%. МС (ИЭР) m/z 235,1 [М+Н]⁺.

3. Соединение N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензамид

Растворяли 4-((1R,4R)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (328,0 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ и охлаждали смесь до 0°С, после чего добавляли HATU (475,1 мг, 1,3 ммоль) и DIEA (461,4 мг, 3,6 ммоль). Затем добавляли 4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензойную кислоту (280,0 мг, 1,2 ммоль) и нагревали смесь до комнатной температуры и проводили взаимодействие в течение 2 часов. Добавляли CH₂Cl₂ и воду для экстракции и промывали органический слой солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензамида (370,0 мг) с выходом 66,4%. МС (ИЭР) m/z 467,2 [М+Н]⁺.

4. Соединение N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-формилпиперидин-1-ил)бензамид

Растворяли N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)бензамид (370 мг, 0,8 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из 10 мл ДХМ и 1 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли реактив Десса-Мартина (373,2 мг, 0,9 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при комнатной температуре на 1 час.Фильтровали реакционный раствор через подложку с целитом и последовательно промывали фильтрат водным раствором бисульфита натрия и насыщенным солевым раствором. Сушили фазу в ДХМ над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-4-формилпиперидин-1-ил)бензамида (310,2 мг) с выходом 81,4%. МС (ИЭР) m/z 465,2 [М+Н]⁺.

5. Трет-бутил-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-1,4-диазациклогептан-1-карбоксилат

Растворяли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-дион (200,0 мг, 0,7 ммоль) и трет-бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилат (174,1 мг, 0,9 ммоль) в 6 мл ДМСО, после чего добавляли 0,5 мл DIEA и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 100°С на 1,5 часа. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением трет-бутил-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-1,4-диазациклогептан-1-карбоксилата (185,3 мг) с выходом 56,2%. МС (ИЭР) m/z 401,2 (М-56+Н)⁺.

6. Трифторацетат 5-(1,4-диазепан-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изодигидроиндол-1,3-диона

Растворяли трет-бутил-4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-1,4-диазациклогептан-1-карбоксилат (185,0 мг, 0,4 ммоль) в 2 мл ДХМ, после чего добавляли 6 мл ТФУК и проводили взаимодействие в растворе в течение 1 часа. Непосредственно концентрировали раствор досуха для дальнейшего использования и получали в качестве продукта (191 мг) трифторацетат 5-(1,4-диазепан-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изодигидроиндол-1,3-диона с выходом 99,0%. МС (ИЭР) m/z 356,2 [М+Н]⁺.

7. Получение соединения N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида

Растворяли трифторацетат 5-(1,4-диазепан-1-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изодигидроиндол-1,3-диона (121,2 мг, 0,3 ммоль) и N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-формилпиперидин-1-ил)бензамид (100,0 мг, 0,2 ммоль) в 8 мл смешанного растворителя (ДХМ/МеОН=5/1), после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (170,0 мг, 0,8 ммоль). Оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 4 часа при комнатной температуре и гасили реакцию, добавляя воду. Экстрагировали реакционный раствор ДХМ и сушили органическую фазу концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-4-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамида (101,5 мг) с выходом 58,8%. МС (ИЭР) m/z 805,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (s, 1Н), 7,67 (dd, J=8,6, 3,4 Гц, 3Н), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,12 (d,J=2,1 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,94-6,83 (m, 4Н), 5,91 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,96 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,29 (dd, J=12,2, 8,4 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=11,0, 7,3 Гц, 1H), 3,82 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 3,64 (t, J=6,0 Гц, 4Н), 2,97-2,73 (m, 7Н), 2,65 (s, 2Н), 2,38 (s, 2Н), 2,18 (dd, J=28,4, 13,7 Гц, 6Н), 1,99 (s, 2Н), 1,83 (s, 2Н), 1,69 (s, 4Н), 1,46-1,37 (m, 2Н).

59: Синтез 2-хлор-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₄ClN₇O₇ (М+Н⁺) m/z, 806,3; эксперимент 806,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,08 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 7,40 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,99 (dd, J=12,1, 5,3 Гц, 1H), 4,31 (s, 2Н), 4,22 (s, 2Н), 4,07 (d, J=15,7 Гц, 2Н), 3,76 (s, 2Н), 3,66-3,56 (m, 2Н), 3,52-3,42 (m, 2Н), 3,20 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 2,94-2,71 (m, 3Н), 2,26 (s, 2Н), 2,14 (d, J=7,8 Гц, 1H), 2,04 (s, 4Н), 1,94 (s, 2Н), 1,88 (s, 2Н), 1,71 (d, J=8,4 Гц, 5Н).

60: Синтез 2-хлор-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

1. Трет-бутил-4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4]-b](пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-формиат

Растворяли 2-хлор-4-(((1R,4R)-4-(2-хлор-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрил (100,0 мг, 0,3 ммоль) и трет-бутил-4-(пиперидин-4-илокси)пиперидин-1-карбоксилат (212,1 мг, 0,8 ммоль) в 3 мл NMP, после чего добавляли 0,5 мл DIEA, а затем нагревали реакционный раствор до 100°С и проводили взаимодействие в течение ночи. Охлаждали раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и ЭА для экстракции. Дополнительно промывали органическую фазу водой, 0,5 М водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором, затем сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением трет-бутил-4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4]-b](пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-формиата (142,1 мг) с выходом 88,2%. МС (ИЭР) m/z 594,3 (М-56+Н)⁺.

2. Трифторацетат 2-хлор-4-(((1R,4R)-4-(5-оксо-2-(4-(пиперидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

Растворяли соединение трет-бутил-4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4]-b](пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-формиат (140,0 мг, 0,2 ммоль) в 1 мл ДХМ, после чего добавляли 3 мл ТФУК и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Непосредственно концентрировали реакционный раствор при пониженном давлении до получения вязкого остатка, а затем несколько раз упаривали с ДХМ до образования твердого вещества с получением трифторацетата 2-хлор-4-(((1R,4R)-4-(5-оксо-2-(4-(пиперидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила (142,1 мг) с выходом 99,2%. МС (ИЭР) m/z 549,1 [М+Н]⁺.

3. 2-хлор-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

Растворяли промежуточное соединение трифторацетат 2-хлор-4-(((1R,4R)-4-(5-оксо-2-(4-(пиперидин-4-илокси)пиперидин-1-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила (100,0 мг, 0,2 ммоль) в 2 мл ДМСО, после чего добавляли DIEA (97,3 мг, 0,8 ммоль) и после интенсивного перемешивания добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-дион (49,9 мг, 0,2 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 120°С и проводили взаимодействие в течение 2 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органическую фазу 0,5 М водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением 2-хлор-4-(((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила (61,2 мг) с выходом 41,6%. МС (ИЭР) m/z 805,3 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,31 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 7,03 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 6,70 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,96 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 1H), 4,32 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,86-3,68 (m, 4H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,37-3,28 (m, 2H), 2,96-2.71 (m, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-1,89 (m, 6H), 1,72 (d, J=8,3 Гц, 8H).

61: Синтез N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонил-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида

1. Синтез соединения N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида:

Растворяли 6-хлор-N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-пиридазин-3-формамид (200,0 мг, 0,51 ммоль) и трифторацетат 4-пиперидона (217,9 мг, 1,02 ммоль) в 5 мл NMP, после чего добавляли 0,5 мл DIEA, а затем нагревали реакционный раствор до 100°С и проводили взаимодействие в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и ЭА для экстракции, а затем дополнительно промывали органическую фазу водой, насыщенным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Затем сушили органическую фазу безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (120,1 мг) с выходом 51,7%. МС (ИЭР) m/z 453,9 [М+Н]⁺.

2. Трет-бутил-7-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат

Растворяли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндолин-1,3-дион (500 мг, 1,7 ммоль) и 2-трет-бутоксикарбонил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан (461,54 мг, 2,04 ммоль) в 8 мл ДМСО, после чего добавляли 0,5 мл DIEA и нагревали реакционный раствор до 130°С и проводили взаимодействие в течение 2 часов. Анализ ТСХ указывал на завершение взаимодействия. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 10 мл воды и 10 мл этилацетата для экстракции. Промывали органическую фазу насыщенным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным солевым раствором. Затем сушили органическую фазу безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением трет-бутил-7-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (750,6 мг) с выходом 88,2%. МС (ИЭР) m/z 445,2 (М-56+Н)⁺.

3. Трифторацетат 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)изоиндолин-1,3-диона

Растворяли трет-бутил-7-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (750 мг, 1,51 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из 4 мл ДХМ и 8 мл трифторуксусной кислоты, и перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа при комнатной температуре. Непосредственно концентрировали реакционный раствор в вакууме, а затем несколько раз упаривали с ДХМ до тех пор, пока система не превращалась в желтое твердое вещество, после чего взвешивали его и получали трифторацетат 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)изоиндолин-1,3-диона (822,6 мг) с выходом 99,5%. МС (ИЭР) m/z 400,1 [М+Н]⁺.

4. Соединение N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

Растворяли соединения N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (50,0 мг, 0,11 ммоль) и трифторацетат 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)изоиндолин-1,3-диона (62,3 мг, 0,12 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из 2 мл дихлорметана и 1 мл метанола, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (93,4 мг, 0,44 ммоль). Оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при комнатной температуре и гасили реакцию, добавляя воду. Экстрагировали реакционный раствор ДХМ и промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали с получением N-((1R,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида (23,3 мг). МС (ИЭР) m/z 837,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1H), 8,60 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,34 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,21 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 3,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,17 (s, 4Н), 2,99 (s, 4Н), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,59 (d, J=18,4 Гц, 1H), 2,35 (d, J=18,7 Гц, 2Н), 2,10 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 2,03 (s, 1H), 1,89 (d, J=10,2 Гц, 2Н), 1,81 (s, 4Н), 1,73 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 1,64 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 1,51 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,28-1,11 (m, 3Н).

62: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 806,3; эксперимент 806,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (s, 1Н), 8,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,2 Гц, 3Н), 6,85 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,76 (d, J=7,1 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,1, 5,3 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,93-2,66 (m, 6H), 2,17 (d, J=4,1 Гц, 6H), 2,02 (d, J=14,6 Гц, 2H), 1,54-1,42 (m, 4H).

63: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 806,3; эксперимент 806,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,05-6,97 (m, 2Н), 6,85 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,78 (d, J=7,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,1, 5,3 Гц, 1H), 4,52 (s, 2Н), 4,31 (s, 2Н), 4,02 (s, 2Н), 3,59 (s, 2Н), 3,51 (s, 2Н), 3,40 (s, 2Н), 3,02 (s, 3Н), 2,93-2,66 (m, 6Н), 2,17 (d, J=4,1 Гц, 6Н), 2,02 (d, J=14,6 Гц, 2Н), 1,53-1,41 (m, 4Н).

64: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 826,3; эксперимент 826,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,80 (s, 1Н), 8,21 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=5,9, 3,6 Гц, 2Н), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,49 (s, 2Н), 4,32 (t, J=10,1 Гц, 2Н), 4,05 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 3,53 (s, 4Н), 3,12 (s, 4Н), 2,91-2,66 (m, 6Н), 2,20-2,10 (m, 7Н), 1,51-1,35 (m, 4Н).

65: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-кар боксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 826,3; эксперимент 826,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (s, 1Н), 8,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (d, J=11,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=5,9, 3,6 Гц, 2H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,32 (t, J=10,1 Гц, 2H), 4,05 (d, J=8,2 Гц, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,14 (s, 4H), 2,91-2,66 (m, 6H), 2,20-2,10 (m, 7H), 1,54-1,38 (m, 4H).

66: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизопентанол-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 806,3; эксперимент 806,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (s, 1Н), 8,18 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,17 (d, J=6,7 Гц, 1H), 7,00 (dd, J=5,9, 3,6 Гц, 2H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,82 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,32 (t, J=10,1 Гц, 2H), 4,05 (d, J=8,2 Гц, 2H), 3,51 (s, 4H), 3,12 (s, 4H), 2,91-2,66 (m, 6H), 2,20-2,10 (m, 7H), 1,55-1,38 (m, 4H).

67: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(5-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 824,3; эксперимент 824,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,74 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 3Н), 4,32 (t, J=9,9 Гц, 1Н), 4,11-3,99 (m, 2Н), 3,84 (s, 2Н), 3,59 (dd, J=24,3, 11,8 Гц, 5Н), 3,08 (s, 2Н), 2,95-2,86 (m, 5Н), 2,83-2,62 (m, 6Н), 2,32 (d, J=10,1 Гц, 4Н), 2,16 (dd, J=22,5, 11,8 Гц, 7Н), 2,05-1,95 (m, 4Н), 1,89 (s, 2Н), 1,71 (dt, J=22,4, 10,2 Гц, 5Н), 1,54-1,40 (m, 3Н).

68: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 806,3; эксперимент 806,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (s, 2Н), 8,45 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,66 (d, J=9,8 Гц, 2H), 4,26 (d, J=10,3 Гц, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,64 (d, J=7,5 Гц, 2H), 3,37 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,92-2,62 (m, 6H), 2,14 (s, 5H), 1,87 (s, 2H), 1,46 (s, 5H), 1,25 (s, 2H).

69: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(5-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 806,3; эксперимент 806,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,72 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,38 (dd,J=10,5, 7,8 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=5,6 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,82 (dd, J=11,0, 8,1 Гц, 2Н), 3,62 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 3,50 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 3,05 (s, 2Н), 2,98-2,83 (m, 6Н), 2,80-2,71 (m, 2Н), 2,71-2,65 (m, 2Н), 2,33 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 2,21-2,11 (m, 6Н), 2,05 (s, 3Н), 1,77-1,61 (m, 5Н), 1,42 (d, J=12,0 Гц, 3Н).

70: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-1щанофенокси)циклогексил)-5-(5-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 824,3; эксперимент 824,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,85 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,72 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,45 (d,J=11,1 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=10,5, 7,8 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,82 (dd, J=11,0, 8,1 Гц, 2Н), 3,62 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 3,50 (d, J=11,0 Гц, 2Н), 3,05 (s, 2Н), 2,98-2,83 (m, 6Н), 2,80-2,71 (m, 2Н), 2,71 -2,65 (m, 2Н), 2,31 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 2,21-2,11 (m, 6Н), 2,05 (s, 3Н), 1,78 1,62 (m, 5Н), 1,46 (d, J=12,0 Гц, 3Н).

71: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-Диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3-формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 838,3; эксперимент 838,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,01 (s, 1H), 8,60 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=11,4T4, 1Н), 7,41 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,09 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,21 (d, J=13,0 Гц, 2H), 3,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,24 (s, 1H), 3,17 (s, 4H), 2,99 (s, 4H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,59 (d, J=18,4 Гц, 1H), 2,35 (d, J=18,7 Гц, 2H), 2,10 (d, J=10,0 Гц, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,89 (d, J=10,2 Гц, 2H), 1,81 (s, 4H), 1,73 (d, J=11,0 Гц, 2H), 1,64 (d, J=12,8 Гц, 2H), 1,51 (d, J=12,3 Гц, 2H), 1,2-1,10 (m, 3H).

72: N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциююбутил)-6-(5-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 852,3; эксперимент 852,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,99 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,76 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,19 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,85 (s, 2Н), 3,61 (t, J=13,4 Гц, 4Н), 3,10 (s, 2Н), 2,91 (dd, J=22,3, 8,6 Гц, 5Н), 2,85-2,65 (m, 4Н), 2,13 (dd, J=11,3, 6,2 Гц, 2Н), 2,07-1,95 (m, 4Н), 1,74 (dd, J=20,5, 9,9 Гц, 2Н), 1,28 (s, 5Н), 1,21 (s, 6Н).

73: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1-(2,6-диоксопипери дин-3-ил-6-фтор-1,3-диоксоизоин долин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

1. Синтез трет-бутил-(1-(5-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата

Растворяли 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-2-карбоксамид (400 мг, 1,02 ммоль) в 10 мл NMP, после чего добавляли трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат (246 мг, 1,23 ммоль) и DIE А (661 мг, 5,11 ммоль), а затем нагревали реакционный раствор до 100°С и проводили взаимодействие. Гасили реакцию, добавляя воду, а затем экстрагировали смесь ЭА. Промывали органическую фазу насыщенным водным раствором лимонной кислоты, а затем очищали с получением трет-бутил-(1-(5-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (450 мг) с выходом 79,3%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₅ClN₆O₄ (М-56+H⁺) m/z, 500,2; эксперимент 500,2.

2. Трифторацетат 5-(4-аминопиперидини-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)гексил)пиразин-2-карбоксамида

Растворяли трет-бутил-(1-(5-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (300 мг, 0,54 ммоль) в 2 мл ДХМ, добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 2 часов. Непосредственно концентрировали реакционный раствор досуха и удаляли большую часть ТФУК путем упаривания с ДХМ с получением трифторацетата 5-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)гексил)пиразин-2-карбоксамида (325 мг).

3. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

Растворяли трифторацетат 5-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)гексил)пиразин-2-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(4-оксопиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (83 мг, 0,22 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из 2 мл дихлорметана и 1 мл метанола, после чего медленно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (186 мг, 0,88 ммоль). Оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 5 часов, а затем очищали путем ТСХ с получением N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (12 мг) с выходом 7,3%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₅ClN₆O₄ (М+Н⁺) m/z, 812,3; эксперимент 812,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (s, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J=11,0, 2,7 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=13,9, 7,5 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,99-4,88 (m, 2Н), 4,48 (s, 2Н), 4,31 (s, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,71 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,08 (d, J=10,3 Гц, 3Н), 2,93 (t, J=12,9 Гц, 4Н), 2,79 (dd, J=25,3, 13,3 Гц, 3Н), 2,18 (d, J=4,6 Гц, 8Н), 2,07 (s, 1Н), 1,25 (s, 3Н).

74: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-(2,6-диоксопипери дин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3-формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 820,3; эксперимент 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,00 (t, J=5,7 Гц, 2H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,97 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,32 (t, J=10,0 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=11,4, 7,2 Гц, 1Н), 3,43-3,37 (m, 4H), 3,22 (d, J=10,9 Гц, 3Н), 2,94-2,67 (m, 4H), 2,24-2,10 (m, 6H), 1,94 (s, 6H), 1,78-1,63 (m, 8H), 1,52-1,40 (m, 3Н).

75: Способ синтеза N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3-формамидл:

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 852,3; эксперимент 852,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,64 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 5,90 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,52-4,25 (m, 4Н), 4,04 (d, J=1,1 Гц, 1H), 3,33 (s, 3Н), 3,18 (s, 3Н), 3,04-2,65 (m, 6Н), 2,57 (s, 1H), 2,27 (s, 4Н), 2,17 (dd, J=25,9, 12,6 Гц, 9Н), 2,05 (s, 3Н), 1,98 (s, 4Н), 1,86 (d,J=11,4 Гц, 2Н), 1,76 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 1,48-1,36 (m, 4Н).

76: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 852,3; эксперимент 852,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,25 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,93 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,52-4,25 (m, 4H), 4,04 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,04-2,65 (m, 6H), 2,57 (s, 1H), 2,27 (s, 4H), 2,17 (dd, J=25,9, 12,6 Гц, 9H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 4H), 1,85 (d, J=11,4 Гц, 2H), 1,67 (d, J=12,9 Гц, 2H), 1,45-1,33 (m, 4H).

77: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-Диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)никотинамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₆ClFN₈O₆ (М+Н⁺) m/z, 837,3; эксперимент 837,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 8,25 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,93 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,52-4,25 (m, 4H), 4,04 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,04-2,65 (m, 6H), 2,57 (s, 1H), 2,27 (s, 4H), 2,17 (dd, J=25,9, 12,6 Гц, 9H), 2,05 (s, 3H), 1,97 (s, 4H), 1,85 (d, J=11,4 Гц, 2H), 1,67 (d, J=12,9 Гц, 2H), 1,45-1,33 (m, 4H).

78: HC-4304-01: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиперазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 820,3; эксперимент 820,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,00 (t, J=5,7 Гц, 2H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,32 (t, J=10,0 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=11,4, 7.2 Гц, 1H), 3,43-3,37 (m, 4H), 3,22 (d, J=10,9 Гц, 3H), 2,94-2,67 (m, 4H), 2,24-2,10 (m, 6H), 1,94 (s, 6H), 1,78-1,63 (m, 8H), 1,52-1,40 (m, 3H).

79: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₅F4N₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 872,3; эксперимент 872,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,45 (s, 1H), 8,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5.3 Гц, 1H), 4,48 (d, J=13,3 Гц, 2H), 4,40 (dd, J=11,8, 8,1 Гц, 2H), 4,13-4,01 (m, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,16 (d, J=14,6 Гц, 7H), 2,96-2,68 (m, 6H), 2,24-2,16 (m, 7H), 2,05 (s, 2H), 2,02 (s, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,77-1,67 (m, 3H), 1,49 (d, J=12,2 Гц, 3H).

80: N-((1s,3s)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₉ClF₄N₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 866,3; эксперимент 866,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,55-8,41 (m, 1H), 8,16 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,99 (d,J=9,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=12,0, 6,0 Гц, 2Н), 6,81 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 2Н), 4,44 (d, J=13,4 Гц, 3Н), 4,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,07 (s, 1Н), 3,30 (s, 4Н), 3,18 (d, J=6,2 Гц, 6Н), 2,96-2,72 (m, 6Н), 2,17-2,10 (m, 2Н), 2,05 (s, 4Н), 2,00-1,85 (m, 9Н), 1,51 (d, J=10,6 Гц, 3Н), 1,28 (s, 6Н), 1,25 (s, 1H), 1,21 (s, 6Н).

81: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР) расчет для C₄₁H₄₃ClFN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 824,3; эксперимент 824,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (s, 1Н), 7,99 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,61 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,32 (t, J=9,8 Гц, 1H), 4,19 (dd, J=24,2, 8,6 Гц, 4H), 4,05 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,67 (d, J=11,9 Гц, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,98-2,70 (m, 8H), 2,54-2,36 (m, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,16 (d,J=10,3 Гц, 6H), 2,05 (d, J=11,8 Гц, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,69 (d, J=11,8 Гц, 9H), 1,47 (dd, J=22,4, 10,4 Гц, 3H).

82: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(6-(1-(2-(2,6-диоксопиперид1 ш-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₃ClFN₉O₆S (М+Н⁺) m/z, 824,3; эксперимент 824,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) ^δ3 8,83 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=12,6, 7,8 Гц, 2H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,14 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,03 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,68 (d, J=12,7 Гц, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,91 (dd, J=21,2, 10,1 Гц, 4H), 2,86-2,71 (m, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,29 (s, 2H), 2,24-2,11 (m, 6H), 2,05 (s, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,69 (dd, J=22,2, 9,9 Гц, 8H), 1,53-1,39 (m, 3H).

83: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-ил)-1,314-тиадиазол-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₃ClFN₉O₆S (М+Н⁺) m/z, 844,3; эксперимент 844,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=11,6, 5,3 Гц, 1H), 7,05-6,97 (m, 2Н), 6,88-6,78 (m, 2Н), 4,91 (dd, J=12,0, 5,4 Гц, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,95-3,85 (m, 4H), 3,59 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,23 (t, J=12,3 Гц, 2H), 2,80 (ddd, J=30,6, 27,4, 9,4 Гц, 6H), 2,16 (d, J=10,4 Гц, 6H), 1,68 (s, 2H), 1,62 (s, 4H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).

84: Синтез N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-(1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида

1. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамида

Смешивали 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (500 мг, 1,99 ммоль) с 10 мл ДМФА, растворение не происходило. В смесь добавляли DIEA (309 мг, 2,39 ммоль). Реакционный раствор становился прозрачным, затем охлаждали его до -5°С, после чего добавляли HATU (796 мг, 2,09 ммоль). Перемешивали полученный раствор дольше 1 часа, после чего добавляли 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (237 мг, 2,09 ммоль) и перемешивали смесь при пониженной температуре в течение 30 минут. Удаляли ледяную соляную баню и нагревали реакционный раствор естественным образом до комнатной температуры и оставляли для прохождения взаимодействия на 2 часа. В реакционную систему добавляли воду при перемешивании, осаждалось большое количество твердого вещества. Фильтровали раствор и сушили осадок с получением А^-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамида (660 мг) с выходом 95,7%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₆H₁₆ClN₅O₂ (М+ГГ) m/z, 346,1; эксперимент 346,1.

2. Синтез (1R,4r)-метил-4-(3-((1R,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексаноата

Растворяли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамид (500 мг, 1,45 ммоль) в ДМФА, после чего добавляли (1s,4s)-метил-4-((метилсульфонил)окси)циклогексанкарбоксилат (1,02 г, 4,34 ммоль) и карбонат цезия (1,41 г, 4,34 ммоль). Нагревали смесь до 95°С и проводили взаимодействие в течение ночи. Гасили реакцию, добавляя в систему воду. Экстрагировали полученный раствор ЭА, сушили, концентрировали и очищали с получением (1R,4r)-метил-4-(3-((1R,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексанкарбоксилата (210 мг) с выходом 31,65%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₈ClN₅O₄ (М+Н⁺) m/z, 486,2; эксперимент 486,2.

3. N-(1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамид

Растворяли (1R,4r)-метил-4-(3-((1R,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклогексанкарбоксилат (200 мг, 0,41 ммоль) в смеси растворителей 1:1 ТГФ и метанола, после чего медленно добавляли боргидрид натрия (62 мг, 1,65 ммоль). Оставляли реакционный раствор для прохождения взаимодействия на 2 часа при 65°С с обратным холодильником, после чего взаимодействие завершалось. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду для гашения реакции. Экстрагировали полученный раствор ЭА, сушили и очищали путем ТСХ с получением N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамида (140 мг) с выходом 61,87%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₈ClN₅O₃ (М+Н⁺) m/z, 458,2; эксперимент 458,2.

4. Синтез соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамида

Растворяли N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамид (130 мг, 0,28 ммоль) в 3 мл ДХМ, после чего добавляли периодинан Десса-Мартина (181 мг, 0,43 ммоль) при комнатной температуре и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 1 час. Фильтровали реакционный раствор и последовательно промывали фильтрат раствором бисульфита натрия и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали с получением N-(1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамида (80 мг) с выходом 61,84%.

5. N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-(1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид

Растворяли N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамид (40 мг, 0,09 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (37 мг, 0,10 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из ДХМ и МеОН (1:1, 2 мл), после чего медленно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (75 мг, 0,35 ммоль). Через 2 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Гасили реакцию, добавляя воду, и экстрагировали полученный раствор ДХМ, сушили и очищали с получением N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-(1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро [3.5] нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-З -карбоксамида(35 мг) с выходом 48,57%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₈ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 822,3; эксперимент 822,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (s, 1Н), 7,64 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,15 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,77 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 2Н), 4,72 (d, J=25,2 Гц, 6Н), 4,25 (dt, J=15,4, 11,1 Гц, 3Н), 4,09 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,73 (s, 4Н), 2,81 (ddd, J=33,0, 24,0, 10,4 Гц, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,23-2,16 (m, 6Н), 1,87 (s, 6Н), 1,67 (dd,J=23,0, 10,0 Гц, 4Н), 1,47 (dd, J=23,1, 10,5 Гц, 2Н), 1,25 (s, 1Н).

85: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-иианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-3-формамид:

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₃ClFN₉O₆S (М+Н⁺) m/z, 844,3; эксперимент 844,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,63 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,87-6,77 (m, 2H), 4,92 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,32-4,18 (m, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,89 (s, 4H), 2,97-2,65 (m, 4H), 2,41 (s, 5H), 2,27 (d, J=6,9 Гц, 4H), 2,15 (dd, J=8,9, 6,4 Гц, 5H), 2,08 (s, 4H), 1,92 (s, 4H), 1,67 (dd, J=22,6, 9,8 Гц, 4H), 1,47 (d, J=12,7 Гц, 2H).

86: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-5-формамид:

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₈ClN₉O₆ (М+Н⁺) m/z, 822,3; эксперимент 822,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,35 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 2Н), 4,79 (s, 4Н), 4,30 (t, J=10,2 Гц, 1Н), 3,99 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,73 (s, 4H), 2,93-2,69 (m, 3Н), 2,28 (s, 4H), 2,07 (d, J=13,4 Гц, 4H), 1,98 (d, J=11,0 Гц, 4H), 1,91-1,82 (m, 6H), 1,70-1,60 (m, 3Н), 1,57-1,47 (m, 2H).

87: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-Диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-1,2,4-триазол-5-формамид: ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₃ClFN₉O₆S (М+Н⁺) m/z, 844,3; эксперимент 844,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,36 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,36 (d, J=10,9 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,39 (t, J=11,5 Гц, 1Н), 4,91 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,58 (s, 4Н), 4,30 (t, J=10,1 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=11,6, 7,4 Гц, 1H), 3,89 (d, J=1,7 Гц, 4Н), 2,95-2,65 (m, 4Н), 2,20 (d, J=5,1 Гц, 4Н), 2,08 (s, 3Н), 2,04 (d, J=4,3 Гц, 1H), 1,97 (t, J=11,2 Гц, 4H), 1,89 (s, 4Н), 1,72-1,59 (m, 4Н), 1,51 (dd, J=21,8, 11,3 Гц, 3Н).

88: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-нианофенокси)циклогексил)-6-(7-(1-(2-(2,6-диоксонипери дин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3-формамида

1. Синтез трет-бутил-4-(2-{6-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексилкарбамоил]пиридазин-3-ил}-2,7-диазаспироцикло[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата

Растворяли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3-формамид (100 мг, 0,208 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 4-Вос-пиперидон (414 мг, 2,1 ммоль), а затем добавляли 0,5 капли уксусной кислоты. Кипятили смесь с обратным холодильником при 40°С в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (441 мг, 2,08 ммоль). Кипятили реакционный раствор с обратным холодильником при 40°С в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Промывали раствор водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем ТСХ с получением продукта трет-бутил-4-(2-{6-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексилкарбамоил]пиридазин-3-ил}-2,7-диазаспироцикло[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (120 мг) с выходом 86,8%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₇O₄ ([М+Н]⁺) m/z 663,8.

2. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизопентанол-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3-формамида

Растворяли трет-бутил-4-(2-{6-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексилкарбамоил]пиридазин-3-ил}-2,7-диазаспироцикло[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат (45 мг, 0,068 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали раствор в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан и концентрировали раствор при пониженном давлении, повторяли указанную процедуру еще один раз. В полученный раствор последовательно добавляли 3 мл ДМСО, 0,5 мл DIEA и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион. Кипятили реакционный раствор с обратным холодильником при 135°С в течение 1,5 часа и охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 10 мл дихлорметана. Дважды промывали реакционный раствор 10 мл воды, а затем один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3-формамида в виде желтого твердого продукта (35 мг) с выходом 62,7%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 820,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,58 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,32 (dd,J=11,7, 8,1 Гц, 1H), 4,03 (t,J=11,6 Гц, 3Н), 3,91 (s, 4Н), 3,00 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,94-2,70 (m, 4Н), 2,62 (s, 4Н), 2,15 (dt, J=10,4, 7,8 Гц, 6Н), 1,97 (s, 4Н), 1,72-1,65 (m, 5Н), 1,53-1,43 (m, 2Н).

89: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразин-2-карбоксамида

Способ синтеза такой, как описано для соединения 88.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 820,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,63-7,51 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,99-4,90 (m, 1H), 4,30 (td, J=10,1, 5,2 Гц, 1H), 4,03 (d, J=9,1 Гц, 3H), 3,91 (s, 4H), 3,00 (t, J=12,1 Гц, 2H), 2,94-2,72 (m, 4H), 2,66 (d, J=33,9 Гц, 4H), 2,29-2,09 (m, 6H), 1,99 (s, 4H), 1,71 (dd, J=18,7, 8,9 Гц, 5H), 1,48 (dd,J=18,3, 6,9 Гц, 2H).

90: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Растворяли 2-хлор-4-(3-(2-(4-формилпиперидин-1-ил)-5-оксоизоиндолин-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил (66 мг, 0,13 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего последовательно добавляли 2-(2,6-диоксоизоиндолин-3-ил)-5-фтор-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изобензил-1,3-дион (45 мг, 0,11 ммоль) и 0,3 капли уксусной кислоты. Оставляли смесь для прохождения взаимодействия при комнатной температуре на 15 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (200 мг, 0,94 ммоль), затем проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Промывали полученный раствор водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем ТСХ с получением 2-хлор-4-(3-(2-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила в виде желтого твердого вещества (55 мг) с выходом 56,1%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₈H₅₂ClFN₈O₆ ([М+Н]⁺) m/z 891,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,03 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (d, J=10,5 Гц, 1H), 6,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,87-6,76 (m, 2Н), 6,67 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,54 (s, 2Н), 4,45 (d,J=10,1 Гц, 3Н), 4,25 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,89 (s, 2Н), 3,63 (t, J=34,0 Гц, 1H), 3,18-2,59 (m, 7Н), 2,37 (s, 3Н), 2,14 (dd, J=15,6, 7,6 Гц, 4Н), 1,86 (s, 5Н), 1,61 (s, 2Н), 1,45 (s, 6Н), 1,23 (s, 6Н).

91: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-формамид

1. Синтез трет-бутил-7-{6-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексилкарбамоил]-пиридазин-3-ил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата

Растворяли трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (113 мг, 0,5 ммоль) в 6 мл ДМФА, после чего добавляли безводный карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль) и [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амид 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты (196 мг, 0,5 ммоль). Оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 15 мл этилацетата. Трижды промывали полученный раствор 10 мл воды, а затем один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении досуха и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-7-{6-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексилкарбамоил]пиридазин-3-ил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (190 мг) с выходом 65,4%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₀H₃₇ClN₆O₄ ([М+Н]⁺) m/z 581,2.

2. Синтез трет-бутил-7-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-(метил-d3)карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата

Растворяли трет-бутил-7-{6-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексилкарбамоил]-пиридазин-3-ил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (58 мг, 0,1 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего добавляли гидрид натрия (8 мг, 0,2 ммоль). Перемешивали смесь в течение 10 минут при комнатной температуре, после чего добавляли дейтерометилиодид (17 мг, 0,12 ммоль) и оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия при комнатной температуре на 2 часа. Гасили реакцию водой. Экстрагировали реакционный раствор 15 мл этилацетата и промывали органический слой водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-7-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)(метил-с1з)карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (58 мг) с выходом 97,15%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₁H₃₆D₃ClN₆O₄ ([М+Н]⁺) m/z 598,3.

3. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)-N-(метил-с13)пиридазин-3-формамида

Растворяли трет-бутил-7-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-(метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (57 мг, 0,095 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха при пониженном давлении. Доводили рН реакционного раствора до щелочного диапазона насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем дважды экстрагировали ДХМ.

Объединяли органические слои, промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 30 мг белого твердого вещества, которое растворяли в 5 мл дихлорметана, после чего последовательно добавляли 1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперидин-4-карбальдегид (30 мг, 0,078 ммоль) и 0,5 капли уксусной кислоты. Оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на 15 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (106 мг, 0,5 ммоль), а затем проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. Промывали реакционный раствор водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением желтого твердого продукта N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-формамида (40 мг) с выходом 48,4%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₆D₃ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 869,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,53 (s, 1Н), 7,64 (t, J=10,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=8,7, 5,2 Гц, 1H), 7,46 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,03-6,92 (m, 2Н), 6,83 (ddd, J=18,8, 8,8, 2,1 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,77 - 3,58 (m, 6Н), 3,28 (s, 3Н), 2,94-2,68 (m, 5Н), 2,57 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 2,25 (d, J=8,6 Гц, 1H), 2,15 (dd, J=16,3, 8,4 Гц, 2Н), 2,07 (d, J=7,6 Гц, 1H), 1,98 (d, J=10,1 Гц, 1H), 1,88 (d, J=13,0 Гц, 6Н), 1,82-1,64 (m, 5Н), 1,58-1,39 (m, 3Н), 1,28-1,23 (m, 1Н).

92: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол11н-5-ил)-3-аз абицикло [3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-формамид

1. Трет-бутил-6-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)-пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (182 мг, 0,75 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего добавляли 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамид (196 мг, 0,5 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 80°С на 3 часа. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 15 мл этилацетата. Промывали полученный раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-6-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (220 мг) с выходом 79,6%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₃ClN₆O₄ ([М+Н]⁺) т/е 553,2.

2. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-формамида

Растворяли трет-бутил-6-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (220 мг, 0,4 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха при пониженном давлении. Доводили рН реакционного раствора до щелочного диапазона насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем дважды экстрагировали ДХМ. Объединяли органические слои, промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 210 мг белого твердого вещества. Растворяли полученный продукт (45 мг, 0,1 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего последовательно добавляли 3-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндолин-5-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбальдегид (37 мг, 0,096 ммоль) и 0,5 капли уксусной кислоты. Оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на 5 минут при комнатной температуре, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль), а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Промывали реакционный раствор водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением желтого твердого продукта N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(6-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-формамида (50 мг) с выходом 60,8%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₁ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 822,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,63 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,42-4,28 (m, 4Н), 4,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,87 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,57 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 2,96-2,70 (m, 3Н), 2,70-2,52 (m, 2Н), 2,25-2,07 (m, 5Н), 1,72-1,67 (m, 6Н), 1,46 (dd, J=22,5, 10,3 Гц, 3Н).

93: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-1,4-диаза-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

Способ синтеза такой, как описано для соединения 92.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 824,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,01 (dd, J=7,5, 4,9 Гц, 2Н), 6,91-6,82 (m, 2Н), 4,91 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,37-4,25 (m, 1H), 4,05 (dd, J=11,5, 7,4 Гц, 2Н), 3,86 (dd, J=9,9, 2,3 Гц, 2Н), 3,74 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3,57 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 2,81 (qdd, J=17,5, 15,9, 10,0 Гц, 7Н), 2,59 (s, 2Н), 2,22-2,05 (m, 6Н), 1,75-1,64 (m, 6Н), 1,54 -1,36 (m, 3Н).

94: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабициюю[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

1. Синтез трет-бутил-5'-[4-(4-циано-3-трифторметилфенокси)-циклогексилкарбамоил]-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоксилата

Растворяли N-Boc-пиперазин (93 мг, 0,5 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего добавляли карбонат калия (138 мг, 1,0 ммоль) и [4-(4-циано-3-трифторметилфенокси)циклогексил]амид 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (142 мг, 0,33 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 80°С на 3 часа, после чего добавляли 15 мл этилацетата. Последовательно промывали реакционный раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением трет-бутил-5'-[4-(4-циано-3-трифторметилфенокси)-циклогексилкарбамоил]-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоксилата (120 мг) с выходом 63,3%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₂₈H₃₃F₃ClN₆O₄ ([М+Н]⁺) m/z 514,9.

2. Синтез N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

Растворяли трет-бутил-5'-[4-(4-циано-3-трифторметилфенокси)-циклогексилкарбамоил]-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоксилат (120 мг, 0,21 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха при пониженном давлении. Доводили рН реакционного раствора до щелочного диапазона насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем дважды экстрагировали ДХМ. Объединяли органические слои, промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 100 мг белого твердого вещества. Растворяли полученный продукт (49 мг, 0,103 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 3-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1п-изоиндол-5-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-формальдегид (39 мг, 0,1 ммоль) и 0,5 капли уксусной кислоты. Перемешивали полученный раствор в течение 15 минут при комнатной температуре, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль), а затем оставляли для прохождения взаимодействия на ночь при комнатной температуре. Промывали реакционный раствор водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением желтого твердого продукта N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (45 мг) с выходом 50%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₁F4ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 844,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,86 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,45-7,35 (m, 2Н), 7,25 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 7,04 (d, J=7,3 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,0, 5,3 Гц, 1H), 4,38 (t, J=10,0 Гц, 1H), 4,05 (dd, J=18,5, 11,1 Гц, 1H), 3,87 (dd, J=23,6, 6,9 Гц, 4H), 3,60 (d, J=9,5 Гц, 2H), 2,95-2,66 (m, 6Н), 2,56 (d, J=14,1 Гц, 2H), 2,28-2,09 (m, 5Н), 1,73-1,64 (m, 5Н), 1,56-1,45 (m, 3Н), 1,25 (dd, J=8,4, 5,6 Гц, 1H), 1,10-0,99 (m, 1H).

95: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Способ синтеза такой, как описано для соединения 94.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₁F₄ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 844,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (s, 1Н), 8,05 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J=12,4 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,03 (dd,J=11,8, 8,6 Гц, 2H), 4,92 (dd,J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,39 (dd, J=11,9, 8,3 Гц, 1H), 4,07 (dd, J=11,4, 7,5 Гц, 1H), 3,91 (d, J=7,7 Гц, 4H), 3,60 (d, J=9,0 Гц, 2H), 2,96-2,67 (m, 6H), 2,67-2,44 (m, 2H), 2,28-2,09 (m, 5H), 1,74 (dd, J=18,1, 8,7 Гц, 5H), 1,55-1,40 (m, 3H), 1,25 (dd, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 1,06 (d, J=11,1 Гц, 1H).

96: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(6-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид

Растворяли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид (50 мг, 0,11 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-5-ил]пиперидин-4-карбальдегид (45 мг, 0,12 ммоль) и 0,5 капли уксусной кислоты. Оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на 15 минут при комнатной температуре, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия, а затем оставляли для прохождения взаимодействия на ночь при комнатной температуре. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры и промывали водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением желтого твердого продукта N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(6-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (35 мг) с выходом 39,0%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 837,7.

97: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол11н-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-Диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид

Способ синтеза такой, как описано для соединения 88.

Характеристические данные: ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 837,7. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,42-8,26 (m, 1Н), 7,99 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d,J=10,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,60 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,77-4,59 (m, 2H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,74 (d, J=12,0 Гц, 2H), 2,91 (d, J=12,2 Гц, 3Н), 2,82-2,69 (m, 4H), 2,22-2,13 (m, 5H), 2,04 (s, 5H), 1,82 (s, 3H), 1,69 (d, J=12,2 Гц, 3Н), 1,47 (d, J=12,1 Гц, 2H).

98: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридазин-3-формамид

Способ синтеза такой, как описано для соединения 96.

Характеристические данные: ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 838.

99: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

1. Трет-бутил-5'-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексилкарбамоил]-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоксилат

Растворяли N-Boc-пиперазин (140 мг, 0,75 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего последовательно добавляли безводный карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль) и [4-(4-циано-3-хлорфенокси)циклогексил]амид 5-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (196 мг, 0,5 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 80°С на 3 часа, после чего добавляли 15 мл этилацетата. Последовательно промывали реакционный раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-5'-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексилкарбамоил]-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоксилата (130 мг) с выходом 46%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₇H₃₃ClN₆O₄ ([М+Н]⁺) m/z 540,8.

2. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

Растворяли трет-бутил-5'-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексилкарбамоил]-2,3,5,6-тетрагидро-[1,2']бипиразинил-4-карбоксилат (130 мг, 0,23 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха при пониженном давлении. Доводили рН реакционного раствора до щелочного диапазона насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем дважды экстрагировали ДХМ. Объединяли органические слои, промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 100 мг белого твердого вещества. Растворяли полученный продукт (45 мг, 0,1 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 3-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-формальдегид (37 мг, 0,1 ммоль) и 0,5 капли уксусной кислоты. Оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на 15 минут при комнатной температуре, после чего добавляли цианоборгидрид натрия (80 мг, 1,3 ммоль), а затем оставляли для прохождения взаимодействия на ночь при комнатной температуре. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры и промывали водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением желтого твердого продукта N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (20 мг) с выходом 24,7%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₁H₄₁ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 809,8. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,86 (d,J=1,0 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,44-7,36 (m, 2Н), 7,04 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,96-4,86 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1Н), 4,08-3,97 (m, 1Н), 3,88 (s, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 3,65-3,53 (m, 2Н), 2,73 (s, 6Н), 2,58-2,42 (m, 2Н), 2,17 (d, J=11,9 Гц, 4Н), 1,74-1,68 (m, 6Н), 1,56-1,38 (m, 3Н).

100: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(5-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₄ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 817,8. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,34 (s, 1H), 8,05 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,02 (d,J=2,3T4, 1Н), 6,94 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,87 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,81 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,68 (d, J=6,9 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,2, 5,4 Гц, 1H), 4,35 (d, J=4,1 Гц, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,78 (s, 2Н), 3,68 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 3,48 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 3,36-3,25 (m, 1H), 2,95-2,65 (m, 6Н), 2,44 (d, J=5,0 Гц, 1H), 2,30 (d, J=5,4 Гц, 1H), 2,23-2,10 (m, 5Н), 1,87 (s, 2Н), 1,71 (d, J=12,7 Гц, 4Н), 1,55-1,43 (m, 3Н), 1,28 (d, J=7,8 Гц, 2Н).

101: N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциююбутил)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

1. Синтез трет-бутил-4-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Растворяли N-Boc-пиперазин (60 мг, 0,38 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего последовательно добавляли безводный карбонат калия (100 мг, 0,75 ммоль) и [3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклогексил]амид 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты (105 мг, 0,25 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 80°С на 3 часа, после чего добавляли 15 мл этилацетата. Последовательно промывали реакционный раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-4-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)-пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (85 мг) с выходом 59,7%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₉H₃₇ClN₆O₄ ([М+Н]⁺) m/z 568,9.

2. N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Растворяли трет-бутил-4-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (85 мг, 0,15 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха при пониженном давлении. Доводили рН реакционного раствора до щелочного диапазона насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем дважды экстрагировали ДХМ. Объединяли органические слои, промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 70 мг белого твердого вещества. Растворяли полученный продукт (35 мг, 0,07 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 3-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-формальдегид (30 мг, 0,077 ммоль) и 0,5 капли уксусной кислоты. Оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на 15 минут при комнатной температуре, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (224 мг, 1,0 ммоль), а затем оставляли для прохождения взаимодействия на ночь при комнатной температуре. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры и промывали водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением желтого твердого продукта N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамида (20 мг) с выходом 34%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 837,7. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,25-8,12 (m, 2Н), 8,06 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,06 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,83 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,21 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,93 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 3,62 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 3,08-2,70 (m, 6Н), 2,70-2,52 (m, 2Н), 2,20-2,11 (m, 1Н), 1,76 (s, 6Н), 1,29 (d, J=12,5 Гц, 6Н), 1,23 (s, 6Н), 1,07 (s, 1Н), 0,88 (d, J=20,0 Гц, 1H).

102: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-1щанофенокси)циклогексил)-6-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₁H₄₂ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 191,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (s, 1H), 8,07 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,06-7,00 (m, 2Н), 6,96 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 4,96 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,34 (t, J=10,0 Гц, 1Н), 4,08 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 3,93 (s, 2Н), 3,71 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 3,52 (d, J=9,7 Гц, 2Н), 2,83 (ddd, J=33,3, 23,9, 10,4 Гц, 5Н), 2,20 (s, 4Н), 1,73-1,59 (m, 11Н), 1,55-1,42 (m, 3Н).

103: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(6-(2-(2,6-диоксопипери дин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4] октан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

1. Синтез [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амида 6-(4-гидроксипиперидин- 1-ил)пиридазин-3-карбоновой кислоты

Растворяли пиперидин-4-ол (100 мг, 1,0 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего последовательно добавляли безводный карбонат калия (415 мг, 3,0 ммоль) и [4-(4-циано-3-хлорфенокси)циклогексил]амид 5-хлорпиридазин-2-карбоновой кислоты (390 мг, 1,0 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 80°С на 3 часа, после чего добавляли 15 мл этилацетата. Последовательно промывали реакционный раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амида 6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоновой кислоты (310 мг) с выходом 68,3%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₆ClN₅O₃ ([М+Н]⁺) m/z 455,9.

2. [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амид 6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоновой кислоты

Растворяли [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амид 6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоновой кислоты (250 мг, 0,55 ммоль) в 10 мл дихлорметана, после чего добавляли периодинан Десса-Мартина (280 мг, 0,66 ммоль). Перемешивали раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 3 часов, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амида 6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоновой кислоты (180 мг) с выходом 72%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₄ClN₅O₃ ([М+Н]⁺) m/z 453,9.

3. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Растворяли [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амид 6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоновой кислоты (46 мг, 0,1 ммоль) и 5-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фторизоиндолин-1,3-дион в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли одну каплю уксусной кислоты. Оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия при комнатной температуре на 15 минут, после чего добавляли цианоборгидрид натрия (80 мг, 1,3 ммоль). Оставляли реакционный раствор для прохождения взаимодействия на ночь при комнатной температуре, охлаждали до комнатной температуры, промывали водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением желтого твердого продукта N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (16 мг) с выходом 19,5%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 823,8. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14-8,06 (m, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,03 (s, 3Н), 6,90-6,85 (m, 1Н), 4,94 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1Н), 4,53 (s, 1Н), 4,34 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,81 (d, J=4,5 Гц, 2Н), 3,65 (s, 2Н), 3,20 (s, 2Н), 2,93-2,75 (m, 3Н), 2,19 (d, J=11,1 Гц, 5Н), 1,99 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 1,71 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 1,61 (s, 9Н), 1,52 (dd, J=18,4, 7,6 Гц, 3Н).

104: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) m/z 791,8 для C₄₂H₄₃ClN₉O₆ ([М+Н]⁺). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,88 (s, 1Н), 8,34-8,24 (m, 1Н), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 1H), 6,74-6,66 (m, 1H), 4,95 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 1H), 4,32 (dd, J=12,9, 6,8 Гц, 1H), 4,06 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 3,70 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 3,53 (d,J=8,5 Гц, 2Н), 2,98-2,69 (m, 6Н), 2,58 (s, 2Н), 2,29-2,09 (m, 5Н), 1,73 (dd, J=19,2, 9,9 Гц, 5Н), 1,55-1,45 (m, 3Н).

105: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-((1-(2-(2,6-диоксопипери дин-3-ил)-1,3-диоксоизоин долин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамид

1. Синтез этил-5-(7-(трет-бутоксикарбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата

Растворяли трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (249 мг, 1,1 ммоль) в 6 мл ДМФА, после чего последовательно добавляли безводный карбонат калия (416 мг, 3,0 ммоль) и этил-5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат (193 мг, 1,0 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 80°С на 1,5 часа. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 20 мл этилацетата. Последовательно промывали реакционный раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта этил-5-(7-(трет-бутоксикарбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (295 мг) с выходом 79,9%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₇H₂₆N₂O₂S ([М+Н]⁺) m/z 369,1.

2. Синтез [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амида 5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты

Растворяли 4-(4-аминоциклогексилокси)-2-хлорбензонитрил (210 мг, 0,84 ммоль) в 5 мл метанола, после чего добавляли трет-бутил-2-(5-этоксикарбонил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (268 мг, 0,7 ммоль), а затем кипятили полученный раствор с обратным холодильником при 85°С и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением 360 мг белого твердого продукта. Растворяли продукт в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2,5 часа и концентрировали досуха при пониженном давлении. Доводили рН реакционного раствора до щелочного диапазона насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем дважды экстрагировали ДХМ. Объединяли органические слои, промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 290 мг белого твердого продукта [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амида 5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты (290 мг) с выходом 85%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₇ClN₆O₂S ([М+Н]⁺) m/z 487,1.

3. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5] нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида

В круглодонную колбу добавляли [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амид 5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты (49 мг, 0,1 ммоль) и 1-[2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил]пиперидин-4-ацетальдегид (37 мг, 0,1 ммоль), после чего добавляли 5 мл дихлорметана, а затем добавляли одну каплю уксусной кислоты для катализа взаимодействия. В защитной атмосфере азота перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль) и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 3 часов. Последовательно промывали органический слой дважды водой, а затем один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем ТСХ с получением желтого твердого продукта N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида (45 мг) с выходом 53,6%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₂H₄₆ClN₉O₆S ([М+Н]⁺) m/z 840,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,08-6,95 (m, 3Н), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,30 (t, J=10,0 Гц, 1H), 3,96 (dd, J=26,6, 12,1 Гц, 6Н), 3,07-2,66 (m, 6Н), 2,35 (s, 2Н), 2,18 (s, 6Н), 1,88 (s, 4Н), 1,65 (d, J=17,7 Гц, 7Н), 1,53-1,44 (m, 2Н), 1,25 (dd, J=8,5, 5,5 Гц, 3Н).

106: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-1щанофенокси)циклогексил)-5-(7-(1-(2-(2,6-диоксопипери дин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-2-карбоксамид

1. Синтез трет-бутил-2-{2-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексилкарбамоил]-пиримидин-5-ил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата

Растворяли [4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил]амид 5-бромпиримидин-2-карбоновой кислоты (109 мг, 0,25 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана, после чего добавляли трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (57 мг, 0,25 ммоль), BINAP (8 мг, 12,5 мкмоль), Cs₂CO₃ (163 мг, 0,5 ммоль) и Pd(OAc)₂ (3 мг, 12,5 мкмоль). В защитной атмосфере аргона кипятили реакционный раствор с обратным холодильником при 110°С, после чего добавляли 15 мл этилацетата. Последовательно промывали органическую фазу трижды 10 мл воды и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем ТСХ с получением продукта трет-бутил-2-{2-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексилкарбамоил]пиримидин-5-ил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (100 мг) с выходом 68,9%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₀H₃₇ClN₆O₄ ([М+Н]⁺) m/z 580,9.

2. Синтез трет-бутил-4-(2-{2-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексилкарбамоил]пиримидин-5-ил}-2,7-диазаспироцикло[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата

Растворяли трет-бутил-2-{2-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексилкарбамоил]-пиримидин-5-ил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (100 мг, 0,17 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали досуха при пониженном давлении. Доводили рН реакционного раствора до щелочного диапазона насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем дважды экстрагировали ДХМ. Объединяли органические слои, промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 80 мг белого твердого вещества. Растворяли полученный продукт (78 мг, 0,16 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего последовательно добавляли 4-Вос-пиперидон (199 мг, 0,98 ммоль) и 0,5 капли уксусной кислоты. Оставляли полученный раствор кипятиться с обратным холодильником на 1 час при комнатной температуре, а затем охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли триацетил бор гидрид натрия (424 мг, 2,0 ммоль). Оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия с обратным холодильником на 5 часов при 40°С. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры и промывали водой, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-4-(2-{2-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексилкарбамоил]пиримидин-5-ил}-2,7-диазаспироцикло[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-карбоксилата (50 мг) с выходом 47,0%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₇O₄([М+Н]⁺) m/z 664,3.

3. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизопентанол-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-2-карбоксамида

Растворяли трет-бутил-4-(2-{2-[4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексилкарбамоил]пиримидин-5-ил}-2,7-диазаспироцикло[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,075 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан, затем концентрировали при пониженном давлении, повторяли указанную процедуру еще один раз. К остатку последовательно добавляли 3 мл ДМСО, 0,5 мл DIEA и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (30 мг, 0,11 ммоль) и кипятили полученный раствор с обратным холодильником в течение 1,5 часа при 135°С. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 10 мл дихлорметана. Последовательно промывали органическую фазу дважды 10 мл воды и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением желтого твердого продукта N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-2-карбоксамида (26 мг) с выходом 42,3%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) m/z 820,3 для C₄₃H₄₆ClN₉O₆ ([М+Н]⁺). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 2Н), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,99-4,90 (m, 1Н), 4,34-4,25 (m, 1Н), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,02 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 3,80 (s, 4Н), 3,00 (t, J=12,0 Гц, 2Н), 2,95-2,71 (m, 4Н), 2,25-2,13 (m, 7Н), 2,01 (s, 4Н), 1,69 (d, J=12,3 Гц, 8Н), 1,46 (dd, J=24,4, 11,7 Гц, 2Н).

107: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-((1-(2-(2,6-диоксопиперидаш-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамид

Способ синтеза такой, как описано для соединения 105.

Характеристические данные: ЖХ/МС (ИЭР⁺) m/z 858,3 для C₄₂H₄₅ClFN₉O₆S ([М+Н]⁺). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14 8,08 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,36-4,26 (m, 1Н), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,90 (s, 4Н), 3,73 (q, J=7,0 Гц, 3Н), 3,65 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 2,95-2,70 (m, 5Н), 2,40-2,34 (m, 2Н), 2,22 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 1,92-1,86 (m, 6Н), 1,69-1,61 (m, 4Н), 1,50 (dd, J=18,4, 7,7 Гц, 2Н), 1,25 (t, J=7,0 Гц, 5Н).

108: N-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

1) 2-хлор-4-формилбензонитрил

Растворяли 4-бром-2-хлорбензонитрил (5,0 г, 23,1 ммоль) в 10 мл безводного тетрагидрофурана, а затем в защитной атмосфере аргона по каплям добавляли 15 мл 2н. раствора бромид изопропилмагния/ТГФ на бане с ледяной водой. После этого перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа на бане с ледяной водой, затем добавляли пиперидин- 1-ацетальдегид (7,75 г, 68,5 ммоль) и оставляли раствор для прохождения взаимодействия еще на 2 часа на бане с ледяной водой. Добавляли 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония для гашения реакции и экстрагировали 20 мл этилацетата. Затем экстрагировали водный слой один раз 20 мл этилацетата и объединяли органические слои. Промывали органический слой один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли, и очищали путем колоночной хроматографии с получением продукта 2-хлор-4-формилбензонитрила (2,22 г) с выходом 58%.

2) Трет-бутил-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)карбамат

Растворяли 2-хлор-4-формилбензонитрил (820 мг, 5,0 ммоль) и трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамат (1,0 г, 5,0 ммоль) в 15 мл безводного метанола, после чего добавляли 2 капли уксусной кислоты. Оставляли реакционный раствор для прохождения взаимодействия при 60°С на 1 час, а затем охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли цианоборгидрид натрия (942 мг, 15 ммоль). Проводили взаимодействие в смеси в течение ночи, после чего добавляли 20 мл ацетона и перемешивали полученный раствор в течение 20 минут и концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли 20 мл этилацетата, а затем последовательно промывали раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали.

Концентрировали фильтрат при пониженном давлении досуха, а затем разделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением продукта трет-бутил-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)карбамата (680 мг) с выходом 38,9%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₈H₂₄ClN₃O₂ ([М+Н]⁺) m/z 350,2.

3) 6-хлор-N-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)пиридазин-3-формамид

Растворяли трет-бутил-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)карбамат (370 мг, 0,95 ммоль) в 10 мл дихлорметана, после чего добавляли 8 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали досуха при пониженном давлении. Доводили рН реакционного раствора до щелочного диапазона насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 230 мг продукта. Растворяли 6-хлорпиридин-3-карбоновую кислоту (145 мг, 0,91 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (235 мг, 1,82 ммоль), а затем в раствор добавляли HATU (533 мг, 1,38 ммоль) на бане с ледяной водой. Растворяли соединение, полученное на предыдущей стадии, в 5 мл дихлорметана и добавляли по каплям в реакционную систему. После этого медленно нагревали реакционный раствор до комнатной температуры и проводили взаимодействие в течение 2 часов. Последовательно промывали раствор насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта 6-хлор-N-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)пиридазин-3-формамида (200 мг) с выходом 53,7%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₈H₁₇Cl₂N₅O ([М+Н]⁺) m/z 390.

4) Трет-бутил-4-((1-(6-((1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)карбамоил)-пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (71 мг, 0,25 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего последовательно добавляли карбонат калия (102 мг, 0,75 ммоль) и 6-хлор-N-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)пиридазин-3-формамид (100 мг, 0,25 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 3 часа при 80°С. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 20 мл этилацетата. Последовательно промывали полученный раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-4-((1-(6-((1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (140 мг) с выходом 87,9%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₃H₄₅ClN₈O₃ ([М+Н]⁺) m/z 637,3.

5) N-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Растворяли трет-бутил-4-((1-(6-((1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (75 мг, 0,12 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку последовательно добавляли 5 мл ДМСО, 0,8 мл DIEA и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (60 мг, 0,22 ммоль) и оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на 3 часа при 140°С. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 15 мл дихлорметана. Последовательно промывали органическую фазу дважды насыщенным водным раствором хлорида аммония и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта N-(1-(3-хлор-4-цианобензол)пиперидин-4-ил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (42 мг) с выходом 44,1%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₁H₄₅ClN₁₀O₅ ([М+Н]⁺) m/z 793,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (s, 1Н), 7,97 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 7,90 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=12,2, 5,2 Гц, 1H), 4,52 (d, J=13,0 Гц, 2H), 4,08-3,95 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,44 (s, 4H), 3,05 (t, J=12,0 Гц, 2H), 2,95-2,72 (m, 5H), 2,60 (s, 3H), 2,28 (d, J=11,0 Гц, 4H), 2,14 (dd, J=7,6, 5,3 Гц, 1H), 1,99 (dd, J=24,5, 13,5 Гц, 5H), 1,36-1,16 (m, 5H).

109: N-(6-(3-хлор-4-цианофенокси)спиро[3.3]гептан-2-ил)-6-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₂H₄₄ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 806,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,09 (s, 1Н), 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,75 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,95 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1Н), 4,66-4,59 (m, 1Н), 4,56-4,51 (m, 2Н), 3,49 (s, 3Н), 3,06 (t, J=12,1 Гц, 2Н), 2,98-2,74 (m, 4Н), 2,75-2,67 (m, 2Н), 2,65-2,57 (m, 2Н), 2,56-2,49 (m, 2Н), 2,26 (ddd, J=24,1, 11,9, 6,9 Гц, 4Н), 2,18-2,08 (m, 3Н), 1,99 (d, J=12,8 Гц, 3Н), 1,50-1,40 (m, 1Н), 1,29 (dd, J=20,4, 11,2 Гц, 4Н).

110: N-((1r,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((3S)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₀H₄₀ClFN₈O₇ ([М+Н]⁺) m/z 799,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,06 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 7,92 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,86 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 4,92 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1Н), 4,33 (dd, J=21,3, 12,3 Гц, 2Н), 4,05 (d, J=3,7 Гц, 2Н), 3,84-3,58 (m, 6Н), 2,96-2,69 (m, 3Н), 2,15 (t, J=13,5 Гц, 6Н), 1,98 (s, 2Н), 1,78 (s, 2Н), 1,67 (dd, J=21,9, 10,8 Гц, 4Н), 1,48 (dd, J=22,3, 11,5 Гц, 3Н).

111: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((3R)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)окси)-пиперидин-1-ил)бензамид

1) Трет-бутил-(S)-3-((1-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-(S)-3-(пиперидин-4-окси)пирролидин-1-карбоксилат (260 мг, 0,96 ммоль) в 5 мл ДМСО, после чего добавляли карбонат калия (420 мг, 3,0 ммоль) и метил-п-фторбензоат (308 мг, 2,0 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 100°С на 3 часа. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 15 мл этилацетата. Последовательно промывали органическую фазу водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-(S)-3-((1-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (130 мг) с выходом 33,5%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₃₂N₂O₅ ([М+Н]⁺) m/z 405,3.

2) Трет-бутил-(R)-3-((1-(4-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

Растворяли трет-бутил-(S)-3-((1-(4-(метоксикарбонил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (130 мг, 0,32 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 5 мл 2н. водного раствора NaOH и перемешивали полученный раствор в течение ночи при комнатной температуре. Доводили рН раствора до 5 при помощи 0,5н. HCl, после чего добавляли 15 мл этилацетата, а затем последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением продукта. Растворяли продукт в 5 мл дихлорметана, после чего последовательно добавляли DIEA (101 мг, 1,0 ммоль) и HATU (141 мг, 0,37 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего добавляли 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (80 мг, 0,32 ммоль). Оставляли раствор для прохождения взаимодействия на ночь при комнатной температуре, а затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным солевым раствором, соответственно, затем сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении досуха, а также разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта трет-бутил-(R)-3-((1-(4-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)фенил)-пиперидин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (160 мг) с выходом 80,26%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₄H₄₃ClN₄O₅ ([М+Н]⁺) m/z 623,2.

3) N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((3R)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)окси)-пиперидин-1-ил)бензамид

Растворяли трет-бутил-(R)-3-((1-(4-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)фенил)пиперидин-4-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат (50 мг, 0,080 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов при комнатной температуре и концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку последовательно добавляли 5 мл ДМСО, 0,8 мл DIEA и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (23 мг, 0,080 ммоль) и оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на 3 часа при 140°С. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 15 мл дихлорметана. Последовательно промывали органическую фазу дважды насыщенным водным раствором хлорида аммония и один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((3R)-1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пирролидин-3-ил)окси)пиперидин-1-ил)бензамида (36 мг) с выходом 57,8%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₂H₄₃ClN₆O₇ ([М+Н]⁺) m/z 119,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,13 (s, 1Н), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 3Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,95 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 5,90 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1Н), 4,62 (s, 1Н), 4,42 (s, 1Н), 4,33-4,23 (m, 1Н), 4,08-4,00 (m, 1Н), 3,60 (ddd, J=22,8, 13,9, 7,0 Гц, 5Н), 3,53-3,46 (m, 1Н), 3,43 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 3,17-3,03 (m, 2Н), 2,81 (tdd, J=19,5, 17,2, 10,4 Гц, 3Н), 2,26-2,10 (m, 7Н), 2,01 (s, 2Н), 1,64 (dd, J=13,1, 2,9 Гц, 3Н), 1,51-1,30 (m, 3Н).

112: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

1) N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1Н-имидазол-4-формамид

Растворяли 1Н-имидазол-4-карбоновую кислоту (448 мг, 4,0 ммоль) в 10 мл ДМФА, после чего добавляли DIEA (1,03 г, 8,0 ммоль) и HATU (1,52 г, 4,0 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (1,0 г, 4,0 ммоль), а затем перемешивали полученный раствор в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляли 25 мл этилацетата. Промывали раствор 20 мл воды. Дополнительно промывали органические слои водой и насыщенным солевым раствором, соответственно, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением продукта N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1Н-имидазол-4-формамида (610 мг) с выходом 44,2%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₇H₁₇ClN₄O₂ ([М+Н]⁺) m/z 345,1.

2) Метил-(1R,4r)-4-(4-((1R,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)-1Н-имидазол-1ил)циклогексан-1-карбоксилат

Растворяли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1Н-имидазол-4-формамид (345 мг, 1,0 ммоль) в 6 мл ДМФА, после чего добавляли карбонат цезия (975 мг, 3,0 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляли метил-(1r,4r)-4-((метилсульфонил)окси)циклогексан-1-карбоксилат (354 мг, 4,5 ммоль) и оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия при 95°С на ночь, после чего добавляли 25 мл этилацетата. Промывали раствор 20 мл воды, а затем промывали органический слой водой и насыщенным солевым раствором, соответственно, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта метил-(1R,4r)-4-(4-((1R,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)-1Н-имидазол-1-ил)циклогексан-1-карбоксилата (130 мг) с выходом 26,8%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₅H₂₉ClN₄O₄ ([М+Н]⁺) m/z 485,3.

3) N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1Н-имидазол-4-формамид

Растворяли метил-(1R,4r)-4-(4-((1R,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)-1H-имидазол-1-ил)циклогексан-1-карбоксилат (130 мг, 0,27 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана, после чего добавляли 4 мл метанола и боргидрид натрия (76 мг, 2,0 ммоль). Оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 70°С и концентрировали досуха при пониженном давлении. К остатку добавляли 10 мл этилацетата и последовательно промывали раствор водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали досуха при пониженном давлении и разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-1-((1r,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1Н-имидазол-4-формамида (54 мг) с выходом 43,8%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₉ClN₄O₄₃ ([М+Н]⁺) m/z 457,3.

4) N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1Н-имидазол-4-формамид

Растворяли N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1Н-имидазол-4-формамид (54 мг, 0,12 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли периодинан Десса-Мартина (102 мг, 0,24 ммоль). Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении досуха с получением продукта N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогекскил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогекскил)-1Н-имидазол-4-формамида (45 мг) с выходом 84,5%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₇ClN₄O₃ ([М+Н]⁺) m/z 455,2.

5) N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циютогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид

Растворяли N-(1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1Н-имидазол-4-формамид (30 мг, 0,066 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (26 мг, 0,066 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 0,5 капли уксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (212 мг, 1,0 ммоль). Перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 3 часов, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали досуха при пониженном давлении, разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1H-имидазол-4-карбоксамида (16 мг) с выходом 28,9%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₄H₄₈ClFN₈O₆ ([М+Н]⁺) m/z 839,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,66 (s, 1Н), 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,37 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,86 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,91 (dd, J=12,1, 5,3 Гц, 1Н), 4,30 (d, J=10,3 Гц, 1Н), 3,98 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 3,92 (s, 4Н), 2,92-2,65 (m, 4Н), 2,14 (dd, J=17,2, 7,5 Гц, 8Н), 2,05 (s, 2Н), 1,95 (s, 4Н), 1,67 (dd, J=25,5, 12,2 Гц, 6Н), 1,53-1,40 (m, 3Н), 1,29 (s, 2Н), 1,17 (s, 2Н).

113: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-имидазол-4-формамид

Растворяли N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1Н-имидазол-4-формамид (15 мг, 0,033 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндол-1,3-дион (13 мг, 0,033 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 0,3 капли уксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (106 мг, 0,5 ммоль). Перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 3 часов, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали досуха при пониженном давлении, разделяли и очищали путем тонкослойной хроматографии с получением продукта N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1H-имидазол-4-формамида (13 мг) с выходом 47,0%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₄H₄₉ClN₈O₆ ([М+Н]⁺) m/z 821,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,58 (s, 1Н), 7,64 (dd, J=13,2, 4,7 Гц, 2Н), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,06 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 6,51 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 4,94 (dd, J=12,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,27 (t, J=10,2 Гц, 1Н), 4,08-3,89 (m, 2Н), 3,76 (s, 4Н), 2,96-2,64 (m, 4Н), 2,38 (s, 2Н), 2,15 (d, J=10,2 Гц, 8Н), 1,95 (s, 2Н), 1,77-1,59 (m, 13Н), 1,45 (dd, J=23,1, 11,0 Гц, 3Н).

114: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид

Способ синтеза такой, как описано для соединения 112.

Характеристические данные: ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₃H₄₈ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 822,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,09 (d, J=16,2 Гц, 2Н), 7,68 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,08 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 6,56 (s, 1Н), 4,94 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 4,48 (s, 1Н), 4,31 (s, 1Н), 4,05 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 3,85 (s, 4H), 2,96-2,69 (m, 7H), 2,33 (s, 4H), 2,24-2,02 (m, 8H), 1,89 (d, J=8,2 Гц, 2H), 1,67 (d, J=10,4 Гц, 8H), 1,53-1,46 (m, 2H).

115: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1Н-1,2,3-триазол-4-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₃H₄₇ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 840,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,10 (s, 1Н), 8,08 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,89-6,80 (m, 2Н), 4,96-4,88 (m, 1Н), 4,53-4,42 (m, 1Н), 4,31 (s, 1Н), 4,05 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 4,01 (d, J=25,7 Гц, 4Н), 3,63 (s, 2Н), 3,01-2,60 (m, 7Н), 2,34 (d, J=12,8 Гц, 3Н), 2,17 (dd, J=17,1, 12,1 Гц, 7Н), 1,97-1,82 (m, 2Н), 1,67 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 1,62 (s, 6Н), 1,48 (d, J=12.2 Гц, 2Н).

116: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-((1r,4R)-4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₃h₄₈cln₉o₆ ([М+Н]⁺) m/z 822,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,09-8,04 (m, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,66 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,88-6,82 (m, 1Н), 6,79 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,61-6,56 (m, 1Н), 6,56-6,50 (m, 1Н), 4,94 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1Н), 4,46 (dd, J=13,8, 10,0 Гц, 1Н), 4,30 (s, 1Н), 4,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 3,79 (s, 4Н), 2,95-2,71 (m, 4Н), 2,58 (s, 2Н), 2,28 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,24-2,10 (m, 7Н), 1,98 (d, J=13,5 Гц, 3Н), 1,69 (d, J=10,0 Гц, 8Н), 1,55-1,43 (m, 2Н), 1,25 (s, 3Н).

117: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-2Н-1,2,3-триазол-4-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₃H₄₇ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 840,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,03 (s, 1Н), 7,98 (s, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,87-6,80 (m, 2Н), 6,58 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4,92 (dd, J=12,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,46 (t, J=11,9 Гц, 1Н), 4,31 (t, J=9,9 Гц, 1Н), 4,04 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 3,96 (s, 3Н), 2,83 (ddd, J=28,3, 24,3, 14,8 Гц, 4Н), 2,29 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 2,15 (dd, J=20,4, 8,2 Гц, 6Н), 2,04-1,96 (m, 2Н), 1,67 (d, J=22,9 Гц, 10Н), 1,52-1,45 (m, 2Н), 1,25 (s, 4Н).

118: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида

1. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циютогексил)-6-(4-(трет-бутоксиамидпиперидин-1-ил)пиридазин-3-амид

К 10 мл DOX добавляли соединения N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-хлорпиридазин-3-карбоксамид (500 мг, 1,28 ммоль), 4-трет-бутоксикарбониламинопиперидин (384 мг, 1,92 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (496 мг, 3,84 ммоль) и нагревали раствор до 110°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой, соответственно, трижды насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха с очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением белого твердого соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(трет-бутоксиамид)-пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида (493 мг, 0,87 ммоль) с выходом 68%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₅ClN6O₄⁺ [М+Н]⁺ m/z, 555,2; эксперимент 555,2.

2. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-аминопиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амид

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(трет-бутоксиамид)пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид (200 мг, 0,36 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 6 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. После этого доводили рН реакционного раствора до 10 насыщенным водным раствором Na₂CO₃, а затем экстрагировали дихлорметаном. Промывали органический слой солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением светло-желтого маслянистого соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-аминопиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида (159 мг, 0,35 ммоль) с выходом 97%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₇ClN₆O₂⁺ [М+Н]⁺ m/z, 455,2; эксперимент 455,2.

3. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(4-трет-бутилоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-амид

Растворяли соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-аминопиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амид (150 мг, 0,33 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (131 мг, 0,66 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из 1 мл метанола и 2 мл дихлорметана. В условиях катализа с использованием двух капель ледяной уксусной кислоты перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре полчаса, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (91 мг, 0,43 ммоль) и непрерывно перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду, а затем экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(4-трет-бутилоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида в виде белого твердого вещества (60 мг, 0,094 ммоль) с выходом 28%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₃H₄₄ClN₇O₄⁺ [М+Н]⁺ m/z, 638,3; эксперимент 638,3.

4. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(4-аминопиперидин-1-ил)-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-амид

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(4-трет-бутилоксикарбониламинопиперидин-1-ил)-(4-аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-амид (60 мг, 0,094 ммоль) в 3 мл дихлорметана, добавляли 6 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрировали полученный раствор при пониженном давлении с получением соединения трифторацетата N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-аминопиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида в виде белого твердого вещества (55 мг, 0,084 ммоль) с выходом 90%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₆ClN₇O₂⁺ [М+Н]⁺ m/z, 538,3; эксперимент 538,3.

5. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида

К 1 мл ДМСО добавляли соединения трифторацетат N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-аминопиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида (55 мг, 0,084 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-1,3-диоксоизоиндолин (23 мг, 0,084 ммоль) и DIPEA (54 мг, 0,42 ммоль). Нагревали смесь до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным водным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида в виде желтого твердого вещества (15 мг, 0,019 ммоль) с выходом 23%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₄ClN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 794,3; эксперимент 794,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 2Н), 8,48 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,34-7,21 (m, 3Н), 7,11 (dd, J=5,6, 3,2 Гц, 1Н), 6,84 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 5,05 (dd, J=8,8, 3,6 Гц, 1Н), 4,55-4,47 (m, 1Н), 4,12-4,03 (m, 2Н), 3,86-3,76 (m, 2Н), 2,99-2,91 (m, 2Н), 2,89-2,82 (m, 2Н), 2,60-2,52 (m, 1Н), 2,27-2,20 (m, 2Н), 2,11-2,04 (m, 2Н), 2,00-1,93 (m, 3Н), 1,86-1,82 (m, 2Н), 1,82-1,79 (m, 2Н), 1,64-1,56 (m, 2Н), 1,53-1,38 (m, 6Н), 1,23-1,19 (m, 2Н).

119: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((1-(2-(2,6-диоксониперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метиламино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₅ClFN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 826,3; эксперимент 826,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1Н), 8,62 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,86 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,81 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,45 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 5,11 (dd, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 4,59-4,47 (m, 3H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 3H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,28-2,16 (m, 3H), 2,16-2,07 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,96-1,77 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 4H), 1,56-1,46 (m, 4H), 1,08-1,03 (m, 1H).

120: Синтез 2-хлор-4-((2-(6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бензонитрила

1. Синтез соединения трет-бутил-6-(3-хлор-4-цианофенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата

Растворяли соединение гидрид натрия (60%) (514 мг, 12,86 ммоль) в 20 мл ДМФА и перемешивали раствор при температуре от -10°С до 0°С в течение 10 минут, после чего добавляли трет-бутил-6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (2,05 г, 9,64 ммоль). После перемешивания смеси в течение 30 минут при температуре от -10°С до 0°С медленно добавляли раствор 2-хлор-4-фторбензонитрила (1,00 г, 6,43 ммоль) в ДМФА и перемешивали реакционный раствор при температуре от -10°С до 0°С в течение 1 часа. Нагревали раствор естественным образом до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для экстракции. Трижды промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением желтого маслянистого соединения трет-бутил-6-(3-хлор-4-цианофенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (1,12 г, 3,21 ммоль) с выходом 50%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₈H₂₁ClN₂O₃⁺ [М+Н]⁺ m/z, 349,1; эксперимент 349,1.

2. Синтез соединения 4-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-илокси)-2-хлорбензонитрила

Растворяли соединение трет-бутил-6-(3-хлор-4-цианофенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (348 мг, 1,00 ммоль) и 2 мл трифторуксусной кислоты в 1 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия, концентрировали реакционный раствор с получением белого твердого соединения трифторацетата 4-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-илокси)-2-хлорбензонитрила с выходом 100%, который использовали непосредственно в качестве исходного вещества для следующего взаимодействия. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₃H₁₃ClN₂O⁺ [М+Н]⁺m/z, 249,1; эксперимент 249,1.

3. Синтез соединения 2-хлор-4-((2-(6-хлорпиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бензонитрила

К 10 мл дихлорметана добавляли соединения трифторацетат 4-(2-азаспиро[3.3]гептан-6-илокси)-2-хлорбензонитрила (363 мг, 1,00 ммоль), 6-хлорпиридазин-3-карбоновую кислоту (316 мг, 2,00 ммоль) и HATU (570 мг, 1,50 ммоль), после чего добавляли DIPEA (645 мг, 5,00 ммоль) на бане с ледяной водой. Удаляли ледяную баню и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре, после чего добавляли дихлорметан и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 2-хлор-4-((2-(6-хлорпиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бензонитрила (222 мг, 0,57 ммоль) с выходом 57%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₈H₁₄Cl₂N₄O₂⁺ [М+Н]⁺ m/z, 389,0; эксперимент 389,0.

4. Синтез соединения трет-бутил-4-((1-(6-(6-(3-хлор-4-цианофенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метилпиперазин-1-амида

Растворяли соединения 2-хлор-4-((2-(6-хлорпиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бензонитрил (222 мг, 0,57 ммоль), трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (323 мг, 1,14 ммоль) и DIPEA (221 мг, 1,71 ммоль) в 2 мл DOX и перемешивали реакционный раствор в течение ночи при 110°С. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органическую фазу насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-4-((1-(6-(6-(3-хлор-4-цианофенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метилпиперазин-1-амида (150 мг, 0,23 ммоль) с выходом 40%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₃H₄₂ClN₄O₄⁺ [М+Н]⁺ m/z, 636,3; эксперимент 636,3.

5. Синтез 2-хлор-4-((2-(6-(4-(4-пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бензонитрила

Растворяли соединение трет-бутил-4-((1-(6-(6-(3-хлор-4-цианофенокси)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбонил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метилпиперазин-1-амид (150 мг, 0,23 ммоль) и 2 мл трифторуксусной кислоты в 1 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия, концентрировали реакционный раствор с получением белого твердого соединения трифторацетата 2-хлор-4-((2-(6-(4-(4-пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бензонитрила с выходом 100%, который использовали непосредственно в качестве исходного вещества для следующего взаимодействия.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₄ClN₇O₂⁺ [М+Н]⁺ m/z, 536,2; эксперимент 536,2.

6. Синтез 2-хлор-4-((2-(6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил))-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бензонитрила

К 2 мл ДМСО добавляли соединения трифторацетат 2-хлор-4-((2-(6-(4-(4-пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)бензонитрила (153 мг, 0,23 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-1,3-диоксоизоиндолин (64 мг, 0,23 ммоль) и DIPEA (149 мг, 1,15 ммоль) и нагревали реакционный раствор до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 2-хлор-4-((2-(6-(4-((4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил))-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)окси)-бензонитрила (40 мг, 0,50 ммоль) в виде желтого твердого вещества с выходом 22%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₂ClN₉O6⁺ [М+Н]⁺ m/z, 792,3; эксперимент 792,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,93 (s, 2Н), 11,09 (s, 1Н), 7,89 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J=6,0, 3,2 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,32-7,23 (m, 3Н), 7,05-7,00 (m, 1Н), 5,07 (dd, J=8,8, 3,6 Гц, 1Н), 4,86-4,79 (m, 1Н), 4,68-4,55 (m, 2Н), 4,67 (s, 1Н), 4,56 (s, 1Н), 4,15 (s, 1Н), 4,07 (s, 1Н), 3,48-3,43 (m, 3Н), 3,05-2,95 (m, 2Н), 2,84-2,78 (m, 2Н), 2,71-2,66 (m, 1Н), 2,32-2,26 (m, 2Н), 2,25-2,18 (m, 2Н), 2,06-1,95 (m, 2Н), 1,91 (s, 2Н), 1,87-1,79 (m, 2Н), 1,26-1,21 (m, 2Н), 1,18-1,08 (m, 3Н).

121: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида

1. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида

Растворяли соединение 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)пиридазин-3-амид (300 мг, 0,77 ммоль), 4-гидроксиметилпиперидин (177 мг, 1,54 ммоль) и DIPEA (298 мг, 2,31 ммоль) в 5 мл DOX и перемешивали, а затем нагревали реакционный раствор до 110°С и перемешивали в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органическую фазу насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида (320 мг, 0,68 ммоль) с выходом 88%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₄ClN₅O₃⁺ [М+Н]⁺m/z, 470,2; эксперимент 407,2.

2. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси))циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амид (320 мг, 0,68 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (377 мг, 0,89 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1,5 часа, и ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Фильтровали реакционный раствор и последовательно промывали фильтрат дважды насыщенным раствором бисульфита натрия, один раз насыщенным раствором карбоната натрия, один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида (300 мг, 0,64 ммоль) с выходом 94%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₃₆ClN₅O₃⁺ [М+Н]⁺ m/z, 468,2; эксперимент 468,2.

3. Синтез соединения трет-бутил-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амида

Растворяли соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-амид (300 мг, 0,64 ммоль) и трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (255 мг, 1,28 ммоль) в 5 мл 1,2-дихлорэтана и в условиях катализа с использованием двух капель ледяной уксусной кислоты перемешивали смесь при комнатной температуре полчаса, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (206 мг, 0,96 ммоль). Непрерывно перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду и экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амида в виде белого твердого вещества (150 мг, 0,23 ммоль) с выходом 36%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₄H₄₄ClN₄O₃⁺ [М+Н]⁺ m/z, 650,3; эксперимент 650,3.

4. Синтез соединения 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амида

Растворяли соединение трет-бутил-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амид (50 мг, 0,77 ммоль) и 2 мл трифторуксусной кислоты в 1 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия, концентрировали реакционный раствор с получением соединения трифторацетата 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амида с выходом 100%, который использовали непосредственно в качестве исходного вещества для следующего взаимодействия.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₉H₃₆ClN₇O₂⁺ [М+Н]⁺ m/z, 550,3; эксперимент 550,3.

5. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида

К 1 мл ДМСО добавляли соединение трифторацетат 6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амида (51 мг, 0,077 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-1,3-диоксоизоиндолин (22 мг, 0,077 ммоль) и DIPEA (50 мг, 0,39 ммоль) и нагревали реакционный раствор до 130°С и перемешивали в течение 4 часов. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида в виде желтого твердого вещества (20 мг, 0,025 ммоль) с выходом 32%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 806,2; эксперимент 805,8.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,61 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,34 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,14 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 6,66 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 5,10-5,03 (m, 1Н), 4,59-4,41 (m, 3Н), 4,16-4,09 (m, 3Н), 3,93-3,74 (m, 2Н), 3,20-3,14 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,14-2,05 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,20-1,03 (m, 3H).

122: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-амида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆⁺ [М⁺Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент 823,8.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,60 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,79 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 7,32 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 6,92 (s, 1Н), 5,14-4,99 (m, 1Н), 4,60-4,50 (m, 1Н), 4,50-4,39 (m, 2Н), 4,30-4,17 (m, 4Н), 4,08-3,96 (m, 1Н), 3,92-3,80 (m, 1Н), 3,31-3,23 (m, 4Н), 3,02-2,83 (m, 3Н), 2,63-2,57 (m, 1Н), 2,57-2,53 (m, 2Н), 2,31-2,20 (m, 2Н), 2,14-2,06 (m, 2Н), 2,05-1,96 (m, 2Н), 1,93-1,85 (m, 2Н), 1,81-1,71 (m, 2Н), 1,26-1,06 (m, 4Н).

123: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-амида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент 824,2.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,08 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,13 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 5,10-5,03 (m, 1Н), 4,56-4,48 (m, 1Н), 4,48-4,39 (m, 2Н), 4,28-4,21 (m, 3Н), 3,85-3,79 (m, 1Н), 3,31-3,29 (m, 2Н), 3,00-2,81 (m, 4Н), 2,71-2,67 (m, 1Н), 2,63-2,58 (m, 1Н), 2,21-2,14 (m, 1Н), 2,13-2,05 (m, 2Н), 2,05-1,97 (m, 2Н), 1,90-1,85 (m, 2Н), 1,80-1,71 (m, 2Н), 1,63-1,57 (m, 2Н), 1,53-1,48 (m, 2Н), 1,13-1,07 (m, 2Н), 0,89-0,80 (m, 3Н).

124: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида

1. Синтез трет-бутил-6-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амида

К 5 мл DOX добавляли соединения 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)пиридазин-3-амид (200 мг, 0,51 ммоль), трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (202 мг, 1,02 ммоль) и DIPEA (198 мг, 1,53 ммоль), а затем нагревали реакционный раствор до 110°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Дополнительно промывали органический слой три раза насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-6-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амида в виде белого твердого вещества (200 мг, 0,36 ммоль) с выходом 71%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₃₅N₂O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 553,2; эксперимент 553,2.

2. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амид

Растворяли соединение трет-бутил-6-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-амид (200 мг, 0,36 ммоль) и 2 мл трифторуксусной кислоты в 1 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия, затем концентрировали реакционный раствор. После этого добавляли насыщенный раствор карбоната натрия, доводя рН реакционного раствора до 10, а затем экстрагировали раствор дихлорметаном. Промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида (150 мг, 0,33 ммоль) с выходом 92%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₃₃N₂O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 453,2; эксперимент 453,2.

3. Синтез трет-бутил-4-((6-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиперидин-1-формиата

Растворяли соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амид (150 мг, 0,33 ммоль) и трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилат (141 мг, 0,66 ммоль) в 3 мл 1,2-дихлорэтана и в условиях катализа с использованием двух капель ледяной уксусной кислоты перемешивали смесь при комнатной температуре полчаса, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (186 мг, 0,49 ммоль). Непрерывно перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду и экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения метил-4-трет-бутил-4-((6-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиперидин-1-формиата (100 мг, 0,15 ммоль) с выходом 46%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₄O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 637,3; эксперимент 637,2.

4. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-(пиперидин-4-илметил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида

Растворяли соединение метил-4-трет-бутил-4-((6-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиперидин-1-формиат (100 мг, 0,15 ммоль) и 2 мл трифторуксусной кислоты в 1 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия, затем концентрировали реакционный раствор с получением соединения трифторацетата N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-(пиперидин-4-илметил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида с выходом 100%, который использовали непосредственно в качестве исходного вещества для следующего взаимодействия.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₀H₃₈ClN₄O₃⁺ [М+Н]⁺ m/z, 537,3; эксперимент 537,3.

5. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)бензамида

К 3 мл ДМСО добавляли соединения трифторацетат N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-(пиперидин-4-илметил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида (97 мг, 0,15 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (44 мг, 0,15 ммоль) и DIPEA (97 мг, 0,75 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)бензамида (18 мг, 0,022 ммоль) с выходом 15%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент 824,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,83 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,50 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J=5,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 5,86-5,70 (m, 1Н), 5,10-5,03 (m, 1Н), 4,57-4,49 (m, 1Н), 3,90-3,83 (m, 3Н), 3,78-3,68 (m, 4Н), 3,62-3,58 (m, 2Н), 3,31 (s, 3Н), 2,98-2,80 (m, 2Н), 2,64-2,54 (m, 4Н), 2,41-2,31 (m, 3Н), 2,13-2,07 (m, 2Н), 2,05-1,97 (m, 2Н), 1,94-1,90 (m, 1Н), 1,89-1,87 (m, 1Н), 1,65-1,62 (m, 2Н), 1,25-1,23 (m, 2Н).

125: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиразин-2-амида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент 824,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (8, 1Н), 8,59 (s, 1Н), 8,14 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,87-7,81 (m, 2Н), 7,73 (d, J=5,6 Гц, 1Н), 7,46 (m, J=4,0 Гц, 1Н), 7,39-7,36 (m, 1Н), 7,15-7,11 (m, 1Н), 5,14-5,07 (m, 1Н), 4,58-4,47 (m, 2Н), 4,30-4,23 (m, 4Н), 3,87-3,78 (m, 2Н), 3,66-3,56 (m, 4Н), 3,11-3,05 (m, 2Н), 2,96-2,83 (m, 5Н), 2,12-2,04 (m, 3Н), 1,89-1,84 (m, 2Н), 1,81-1,76 (m, 2Н), 1,62-1,57 (m, 2Н), 1,53-1,48 (m, 2Н), 1,24-1,23 (m, 3Н), 0,89-0,80 (m, 2Н).

126: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амида

1. Синтез соединения 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-бромбензонитрила

Растворяли соединение гидрид натрия (60%, 3,50 г, 87,50 ммоль) в 400 мл ДМФА, а затем перемешивали при температуре от -10°С до 0°С в течение 10 минут, после чего добавляли гидрохлорид (1r,4r)-4-гидроксициклогексиламина (4,17 г, 27,5 ммоль). После перемешивания реакционного раствора в течение 30 минут при температуре от -10°С до 0°С медленно добавляли раствор 2-бром-4-фторбензонитрила (5,00 г, 25,00 ммоль) в ДМФА и перемешивали полученный раствор при температуре от -10°С до 0°С в течение 1 часа. Нагревали реакционный раствор естественным образом до комнатной температуры, а затем перемешивали еще 4 часа. В реакционный раствор добавляли смесь лед-вода, а затем экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органический слой насыщенным солевым раствором. Доводили рН органической фазы до 1 при помощи 1 моль/л разбавленного раствора хлороводородной кислоты и трижды экстрагировали этилацетатом, после чего добавляли насыщенный раствор гидроксида натрия, доводя рН до 12. Экстрагировали полученный раствор этилацетатом и промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-бромбензонитрила (5,20 г, 17,63 ммоль) с выходом 71%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₃H₁₅BrN₂O⁺ [М+Н]⁺ m/z, 295,0; эксперимент 295,0.

2. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-хлорпиридазин-3-амида

К 30 мл дихлорметана добавляли соединения 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-окси)-2-бромбензонитрил (1,00 г, 3,39 ммоль), 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (805 мг, 5,08 ммоль) и HATU (1,67 г, 4,41 ммоль), после чего добавляли DIPEA (1,13 г, 10,17 ммоль) на бане лед-вода. Удаляли ледяную баню и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-хлорпиридазин-3-амида (1,30 г, 2,98 ммоль) с выходом 88%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₈H₁₆BrClN₄O₂⁺ [М+Н]⁺ m/z, 435,0; эксперимент 435,0.

3. Трет-бутил-4-(6-(((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)-пиридазин-3-ил)пиперазин-1-амид

Растворяли соединения N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-хлорпиридазин-3-амид (200 мг, 0,46 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (172 мг, 0,92 ммоль) и DIPEA (178 мг, 1,38 ммоль) в 3 мл DOX и перемешивали. Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при 110°С. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органическую фазу насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-4-(6-(((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-амида (150 мг, 0,26 ммоль) с выходом 57%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₇H₃₃BrH₆O₄⁺ [М+Н]⁺ m/z, 585,2; эксперимент 585,2.

4. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амида

Растворяли соединение трет-бутил-4-(6-(((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-амид (150 мг, 0,26 ммоль) в 1 мл дихлорметана и 2 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривали растворитель на роторном испарителе досуха и к остатку добавляли насыщенный раствор карбоната натрия, доводя рН до 12. Экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-(пиперидин-4-ацилокси)пиперидин-1-ил)бензамида (60 мг, 0,12 ммоль) с выходом 46%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₂₅BrN₆O₂⁺ [М+Н]⁺ m/z, 485,1; эксперимент 485,1.

5. N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амид

Растворяли соединения N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амид (60 мг, 0,12 ммоль) и (1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-формальдегид (48 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл 1,2-дихлорэтана и в условиях катализа с использованием двух капель ледяной уксусной кислоты перемешивали смесь при комнатной температуре полчаса, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (27 мг, 0,12 ммоль). Непрерывно перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду и экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амида в виде желтого твердого вещества (16 мг, 0,019 ммоль) с выходом 16%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁BrFN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 854,2; эксперимент 854,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,64 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,61 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,52-7,48 (m, 1Н), 7,36 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,19-7,15 (m, 1Н), 7,08 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 5,10-5,04 (m, 1Н), 4,57-4,50 (m, 1Н), 3,90-3,81 (m, 3Н), 3,76-3,68 (m, 4Н), 3,63-3,58 (m, 2Н), 2,63-2,55 (m, 5Н), 2,37-2,33 (m, 2Н), 2,13-2,07 (m, 2Н), 1,95-1,85 (m, 3Н), 1,65-1,59 (m, 3Н), 1,27-1,20 (m, 4Н), 0,88-0,80 (m, 2Н).

127: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-амида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁BrFN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 854,2; эксперимент 854,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 8,13 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,19-7,13 (m, 1Н), 7,08 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 4,56-4,46 (m, 5Н), 3,89-3,80 (m, 3Н), 3,76-3,65 (m, 4Н), 3,63-3,55 (m, 2Н), 2,94-2,81 (m, 1Н), 2,61-2,55 (m, 4Н), 2,41-2,31 (m, 2Н), 2,13-2,05 (m, 2Н), 1,99 (s, 2Н), 1,91-1,83 (m, 1Н), 1,68-1,58 (m, 3Н), 1,58-1,43 (m, 3Н), 1,27-1,21 (m, 1Н), 0,90-0,74 (m, 2Н).

128: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-(((((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-амид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁BrFN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 810; эксперимент, 810,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1Н), 8,76 (s, 2Н), 8,15 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,60 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 7,39 (s, 1Н), 7,14 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,07(d, J=4,0 Гц, 1Н), 5,78-5,74 (m, 1Н), 5,10-5,02 (m, 1Н), 4,58-4,50 (m, 1Н), 3,86-3,80 (m, 5Н), 3,61-3,56 (m, 2Н), 2,92-2,81 (m, 1Н), 2,63-2,57 (m, 1Н), 2,35-2,29 (m, 2Н), 2,13-2,07 (m, 2Н), 2,03-1,98 (m, 1Н), 1,95-1,87 (m, 4Н), 1,62-1,58 (m, 2Н), 1,54-1,45 (m, 4Н), 1,27-1,19 (m, 3Н), 0,86-0,79 (m, 2Н).

129: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида

1. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амид

Растворяли соединение трет-бутил-6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (300 мг, 1,40 ммоль) и 30 мл трифторуксусной кислоты в 15 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 2 часов ТСХ указывала на завершение взаимодействия, затем концентрировали реакционный раствор, после чего добавляли 6-хлор-N-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-карбоксамид (200 мг, 0,51 ммоль) и DIPEA (330 мг, 2,55 ммоль). Растворяли смесь в 5 мл DOX и нагревали раствор до 110°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой три раза насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида в виде белого твердого вещества (220 мг, 0,47 ммоль) с выходом 92%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₃₅N₂O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 468,2; эксперимент 468,2.

2. N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амид

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-гидрокси-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амид (220 мг, 0,41 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (225 мг, 0,53 ммоль) в 4 мл дихлорметана. Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 часа, и ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Фильтровали реакционный раствор и последовательно промывали фильтрат дважды насыщенным раствором бисульфита натрия, один раз насыщенным раствором карбоната натрия, один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида (210 мг, 0,45 ммоль) с выходом 96%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₃₃N₂O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 466,2; эксперимент 466,2.

3. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида

Растворяли соединения N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амид (50 мг, 0,11 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (40 мг, 0,11 ммоль) в 1 мл 1,2-дихлорэтана, после чего добавляли две капли ледяной уксусной кислоты. Перемешивали смесь при комнатной температуре полчаса, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (23 мг, 0,11 ммоль). Непрерывно перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду и экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридазин-3-амида в виде желтого твердого вещества (22 мг, 0,027 ммоль) с выходом 25%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 810,3; эксперимент 810,3. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (s, 1Н), 8,56 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (m, 1Н), 6,83 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 5,76 (s, 1Н), 5,12 (dd, J=9,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,58-4,49 (m, 1Н), 4,18 (s, 1Н), 4,06 (s, 1Н), 3,89-3,81 (m, 1Н), 3,29-3,21 (m, 4Н), 2,93-2,84 (m, 1Н), 2,47-2,37 (m, 5Н), 2,14-2,06 (m, 4Н), 1,93-1,86 (m, 2Н), 1,67-1,60 (m, 2Н), 1,56-1,47 (m, 3Н), 1,28-1,20 (m, 3Н), 0,89-0,78 (m, 1Н).

130: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2 -ил)пиразин-2-амида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClN₉O₆⁺ [M+H]⁺ m/z, 810,3; эксперимент 810,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1Н), 8,57 (s, 1Н), 8,13 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 7,77-7,72 (m, 2Н), 7,46 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=5,6, 3,2 Гц, 2Н), 5,15-5,08 (m, 2Н), 4,55-4,47 (m, 1Н), 4,21-4,16 (m, 2Н), 4,09-4,06 (m, 2Н), 4,05-4,00 (m, 1Н), 3,86-3,77 (m, 1Н), 3,49-3,40 (m, 1Н), 3,27-3,22 (m, 4Н), 2,94-2,83 (m, 2Н), 2,76-2,66 (m, 2Н), 2,64-2,60 (m, 1Н), 2,59-2,56 (m, 1Н), 2,47-2,40 (m, 4Н), 2,13-2,03 (m, 2Н), 1,89-1,83 (m, 2Н), 1,62-1,49 (m, 2Н).

131: Синтез N-((1r,4r)-4-(4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамнда

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 800,4; эксперимент 800,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,59 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 7,64 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 6,78 (s, 1Н), 6,65 (d, J=4,0 Гц, 1Н), 5,05 (dd, J=9,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,49-4,45 (m, 3Н), 3,85 (m, 1Н), 3,75 (s, 4Н), 3,35 (s, 5Н), 3,17 (s, 1Н), 3,00 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 2,91-2,85 (m, 1Н), 2,36-2,36 (m, 3Н), 2,16-2,10 (m, 4Н), 2,00-1,99 (m, 1Н), 1,77-1,77 (m, 5Н), 1,65-1,62 (m, 2Н), 1,55-1,46 (m, 2Н), 1,23-1,23 (m, 3Н), 1,14-1,03 (m, 3Н).

132: Синтез N-((1r,4r)-4-(4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C4iH4iClN906⁺[М+Н]⁺m/z, 818,4; эксперимент 818,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,58 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 5,06 (dd, J=9,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,51-4,46 (m, 3Н), 3,87 (m, 1Н), 3,76 (s, 4Н), 3,38 (s, 5Н), 3,16 (s, 1Н), 3,02 (t, J=8,0 Гц, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,38-2,35 (m, 3H), 2,15-2,08 (m, 4H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,77-1,77 (m, 5H), 1,66-1,61 (m, 2H), 1,57-1,49 (m, 2H), 1,25-1,25 (m, 3H), 1,16-1,03 (m, 3H).

133: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)цшглогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амида

1. Синтез соединения 6-хлор-N-(((1r,4r)-4-(3,4-(дицианофенокси)циклогексил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амида

Растворяли соединение гидрид натрия (60%, 27 г, 0,68 ммоль) в 2 мл ДМФА, а затем перемешивали при температуре от -10°С до 0°С в течение 10 минут, после чего добавляли 6-хлор-N-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-пиридазин-3-карбоксамид (200 г, 0,51 ммоль). После перемешивания реакционного раствора в течение 30 минут при температуре от -10°С до 0°С медленно добавляли 2-хлор-4-фторбензонитрил (103 мг, 0,71 ммоль) и перемешивали полученный раствор при температуре от -10°С до 0°С в течение 1 часа. Нагревали реакционный раствор естественным образом до комнатной температуры, а затем перемешивали еще 2 часа. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для экстракции. Трижды промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением желтого маслянистого соединения 6-хлор-N-(((1r,4r)-4-(3,4-(дицианофенокси)циклогексил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амида (210 мг, 0,53 ммоль) с выходом 75%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₃₅N₂O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 399,2; эксперимент 399,2.

2. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-карбоксамида

Растворяли соединение 6-хлор-N-(((1r,4r)-4-(3,4-(дицианофенокси)циклогексил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амид (210 мг, 0,53 ммоль), пиперидин-4-илметанол (92 мг, 0,80 ммоль) и DIPEA (205 мг, 1,59 ммоль) в 5 мл DOX. Нагревали реакционный раствор до 110°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Промывали органический слой три раза насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амида в виде белого твердого вещества (220 мг, 0,45 ммоль) с выходом 85%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₃₃N₂O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 487,2; эксперимент 487,2.

3. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амида

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амид (220 мг, 0,45 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (246 мг, 0,58 ммоль) в 4 мл дихлорметана. Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1 часа, и ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Фильтровали реакционный раствор и последовательно промывали фильтрат дважды насыщенным раствором бисульфита натрия, один раз насыщенным раствором карбоната натрия, один раз насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амида (200 мг, 0,45 ммоль) с выходом 87%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₄O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 485,2; эксперимент 485,2.

4. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амида

Растворяли соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амид (50 мг, 0,10 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (36 мг, 0,10 ммоль) в 1 мл 1,2-дихлорэтана, после чего добавляли две капли ледяной уксусной кислоты. Перемешивали смесь при комнатной температуре полчаса, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (21 мг, 0,10 ммоль). Непрерывно перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду и экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-дейтерометилпиридазин-3-амида в виде желтого твердого вещества (12 мг, 0,014 ммоль) с выходом 14%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₂D₃ClN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 829,3; эксперимент 829,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (s, 1Н), 7,87 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=3,6 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (m, 2Н), 7,16-7,04 (m, 1Н), 5,76 (s, 1Н), 5,11 (dd, J=9,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,61-4,32 (m, 4Н), 3,34 (s, 5Н), 3,33-3,30 (m, 1Н), 3,26 (s, 3Н), 3,02-2,84 (m, 3Н), 2,57-2,52 (m, 3Н), 2,27-2,19 (m, 2Н), 2,19-2,11 (m, 1Н), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,88-1,81 (m, 4H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,62-1,51 (m, 1H), 1,38-1,20 (m, 3H), 1,17-1,10 (m, 2H), 0,92-0,71 (m, 2H).

134: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амида

1. Синтез соединения трет-бутил-4-(5-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-амида

Растворяли соединение трет-бутил-5-хлор-N-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-2-амид (200 мг, 0,51 ммоль), пиперазин-1-карбоксилат (172 мг, 0,92 ммоль) и DIPEA (178 мг, 1,38 ммоль) в 5 мл DOX. Нагревали реакционный раствор до 110°С и перемешивали в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органическую фазу насыщенным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-4-(5-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-амида (120 мг, 0,22 ммоль) с выходом 43%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₃₅N₂O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 419,2; эксперимент 419,2.

2. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амида

Растворяли соединение трет-бутил-4-(5-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-амид (120 мг, 0,22 ммоль) и 4 мл трифторуксусной кислоты в 2 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия, затем концентрировали реакционный раствор. После этого добавляли насыщенный раствор карбоната натрия, доводя рН реакционного раствора до 12, а затем экстрагировали раствор дихлорметаном. Дважды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амида (80 мг, 0,18 ммоль) с выходом 82%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₃₃N₂O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 441,2; эксперимент 441,2.

3. Синтез соединения трет-бутил-6-(4-(5-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата

Растворяли соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-амид (80 мг, 0,18 ммоль) и трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (76 мг, 0,36 ммоль) в 1 мл 1,2-дихлорэтана, после чего добавляли две капли ледяной уксусной кислоты. Перемешивали смесь при комнатной температуре полчаса, после чего добавляли триацетоксиборгидрид натрия (57 мг, 0,27 ммоль). Непрерывно перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования реакционного раствора добавляли воду и экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Промывали органический слой насыщенным раствором хлорида аммония и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-6-(4-(5-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (100 мг, 0,16 ммоль) с выходом 89%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₄O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 636,3; эксперимент 636,6.

4. Синтез соединения 6-(4-(6-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиридазин-3-илпиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата

Растворяли соединение трет-бутил-6-(4-(5-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (50 мг, 0,080 ммоль) и 2 мл трифторуксусной кислоты в 1 мл дихлорметана. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 1 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия, затем концентрировали реакционный раствор с получением трифторацетата 6-(4-(6-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-илпиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (50 мг, 0,077 ммоль) с выходом 96%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₀H₃₈ClN₄O₃⁺ [М+Н]⁺ m/z, 536,2; эксперимент 536,2.

5. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-амида

К 1 мл ДМСО добавляли соединения трифторацетат 6-(4-(6-((((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-илпиперазин-1-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (50 мг, 0,077 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндолин-1,3-дион (23 мг, 0,077 ммоль) и DIPEA (50 мг, 0,39 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 130°С и перемешивали в течение 3 часов. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Последовательно промывали органический слой 0,5н. HCl и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-амида (12 мг, 0,015 ммоль) с выходом 19%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClFN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 810,3; эксперимент 809,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) α 11,09 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,14 (d, J=3,6 Гц, 1H), 7,86 (d, J=4,4 Гц, 1H), 7,59 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,39 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=5,6, 1,2 Гц, 1H), 6,88 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=9,2, 3,6 Гц, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,87-3,73 (m, 5H), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 6H), 2,13-1,96 (m, 6H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 4H).

135: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид

Стадия 1: К 10 мл ДМСО добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-дион (553 мг, 2,0 ммоль), трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоновую кислоту (453 мг, 2,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,3 г, 10,0 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 135°С и оставляли для прохождения взаимодействия на ночь при перемешивании. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который очищали путем ТСХ с получением соединения трет-бутил-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (530 мг) с выходом 55%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₅H₃₀N₄O₆ ([М+Н]⁺) m/z 482,22; эксперимент 483,1.

Стадия 2: Растворяли соединение трет-бутил-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (530 мг, 1,09 ммоль) в 10 мл дихлорметана, после чего добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь перемешиваться при комнатной температуре на 3 часа. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 10 мл дихлорметана и 3 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу дихлорметаном (3 мл*3). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндол-1,3-диона (342 мг) с выходом 82%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₀H₂₀N₄O₄ ([М+Н]⁺) m/z 382,16; эксперимент 383,1.

Стадия 3: К 5 мл ДМФА добавляли NaH (360 мг, 9,0 ммоль), а затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании, после чего добавляли (1r,4r)-4-аминоциклогексан-1-ол (455 мг, 3,0 ммоль). Перемешивали полученный раствор в течение 10 минут, после чего добавляли 2-хлор-4-фторбензонитрил (460 мг, 3 ммоль). Оставляли реакционную смесь нагреваться естественным образом и проводили взаимодействие в течение ночи при перемешивании. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, после чего добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения 4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)-окси)-2-хлорбензонитрила (279 мг) с выходом 62%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₃H₁₅ClN₂O ([М+Н]⁺) m/z 250,73; эксперимент 251,1.

Стадия 4: К 5 мл дихлорметана добавляли соединение 5-хлорпиримидин-2-карбоновую кислоту (79 мг, 0,50 ммоль) и HATU (304 мг, 0,80 ммоль), а затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Через 10 минут добавляли диизопропилэтиламин (194 мг, 1,50 ммоль), затем добавляли 4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (150 мг, 0,50 ммоль). После этого удаляли ледяную баню и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, после чего добавляли дихлорметан и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-пиримидин-2-карбоксамида (185 мг) с выходом 92%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₈H₁₆Cl₂N₄O₂ ([М+Н]⁺) m/z 391,25; эксперимент 391,1.

Стадия 5: К 8 мл диоксана добавляли 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиримидин-2-карбоксамид (185 мг, 0,46 ммоль), пиперидин-4-илметанол (260 мг, 0,92 ммоль) и диизопропилэтиламин (297 мг, 2,30 ммоль), а затем нагревали систему до 115°С, перемешивали и проводили взаимодействие в течение ночи при температуре обратной конденсации. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органическую фазу 0,05н. HCl, а затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамида (109 мг) с выходом 37%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₈ClN₅O₃ ([М+Н]⁺) m/z 469,97; эксперимент 470,1.

Стадия 6: Помещали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид (50 мг, 0,11 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу после чего добавляли дихлорметан (5 мл) и перемешивали смесь до растворения и получения прозрачного раствора при комнатной температуре. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (72 мг, 0,17 ммоль). После этого оставляли систему нагреваться естественным образом до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 2 часа ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамида (30 мг) с выходом 58%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₆ClN₅O₃ ([М+Н]⁺) m/z 461,95; эксперимент 468,1.

Стадия 7: Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид (30 мг, 0,06 ммоль) и добавляли в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндол-1,3-дион (24 мг, 0,06 ммоль) и перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем в систему добавляли триацетилборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль) и оставляли систему для прохождения взаимодействия при комнатной температуре при перемешивании. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на полное израсходование исходных веществ. Останавливали перемешивание, а затем в систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему, а затем оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы, последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (21 мг) с выходом 39%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,51 (s, 2Н), 8,33 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,65 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,97 (d, J=11,3 Гц, 3Н), 2,87 (t, J=11,9 Гц, 3Н), 2,60 (s, 2Н), 2,32 (s, 4Н), 2,12 (s, 4Н), 1,99 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 1,88 (s, 2Н), 1,79 (s, 2Н), 1,67-1,42 (m, 6Н), 1,23 (s, 4Н), 1,16 (d, J=10,9 Гц, 3Н), 0,84 (d, J=7,3 Гц, 2Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₈ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 834,38; эксперимент 834,3.

136: N-((1r,4r)-4-((6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) C₄₄H₄₈F₃N₁₀O₆ ([М+Н]⁺) m/z 869.

137: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(3-((5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)азетидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,53 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,66-7,61 (m, 1Н), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,17-7,11 (m, 2Н), 6,83 (d, J=9,3 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,20 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 4,10 (s, 3Н), 3,85 (s, 1H), 3,78 (dd, J=8,4, 5,5 Гц, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 2,87 (d, J=13,9 Гц, 3Н), 2,70 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,67-2,59 (m, 2Н), 2,09 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 2,05-1,99 (m, 1Н), 1,89 (s, 3Н), 1,70-1,56 (m, 2Н), 1,52 (t,J=1 1,2 Гц, 2Н), 1,23 (s, 2Н). ЖХ/МС (ИЭР+) расчет для C₄₁H₄₁ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 810,28; эксперимент 810,3.

138: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(3-((5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)азетидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,55 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,10 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,64 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,17-7,09 (m, 2Н), 5,76 (s, 2Н), 5,08 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,20 (t, J=8,5 Гц, 2Н), 3,80 (dd, J=8,8, 5,5 Гц, 3Н), 3,70 (s, 2Н), 2,87 (d, J=13,5 Гц, 3Н), 2,70 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 2,67-2,58 (m, 3Н), 2,55 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 2,08 (s, 3Н), 1,85 (s, 2Н), 1,56 (dt, J=27,5, 11,6 Гц, 4Н), 1,23 (s, 2Н), 1,05 (t, J=7,0 Гц, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 810,28; эксперимент 810.2.

139: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)амино)-пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1Н), 8,56 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,80 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,57 (d, J=10,3 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,18 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,58 (d, J=5,8 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,47 (d, J=12,6 Гц, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,40 (d, J=5,9 Гц, 1H), 3,01 (t, J=12,1 Гц, 2H), 2,85 (d,J=12,5 Гц, 3H), 2,60 (s, 1H), 2,55 (d, J=6,0 Гц, 2H), 2,17 (d, J=6,9 Гц, 2H), 2,08 (d, J=10,3 Гц, 2H), 1,94-1,77 (m, 7H), 1,67-1,58 (m, 3H), 1,58-1,48 (m, 3H), 1,24 (s, 1H), 1,11 (d, J=11,0 Гц, 2H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 826,33; эксперимент 826,2.

140: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(3-((5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)азетидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,71 (s, 2Н), 8,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,17-7,10 (m, 2Н), 5,76 (s, 1H), 5,08 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,54 (s, 1H), 4,16 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 3,75 (dd, J=9,2, 5,5 Гц, 3Н), 3,69 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 2,87 (d, J=11,6 Гц, 4Н), 2,67 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,62 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 2,09 (s, 2Н), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,88 (s, 3Н), 1,49 (s, 4H), 1,23 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 810,28; эксперимент 809,8.

141: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((7-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,08 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J=12,6 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,45 (d, J=12,2 Гц, 2Н), 3,81 (s, 1H), 3,62 (s, 2Н), 3,50 (dd, J=25,3, 8,1 Гц, 3Н), 3,17 (s, 1Н), 2,97 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 2,87 (d, J=12,0 Гц, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,56 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 2,42 (d, J=9,2 Гц, 1H), 2,28 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,09 (d, J=10,7 Гц, 2Н), 1,98 (ddd, J=19,7, 12,2, 6,3 Гц, 3Н), 1,83-1,71 (m, 4Н), 1,67-1,56 (m, 2Н), 1,55-1,45 (m, 2Н), 1,28 (d, J=16,1 Гц, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,10 (d, J=12,2 Гц, 2Н), 0,86 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 852,37; эксперимент 851,8.

142: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (s, 1Н), 7,99 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,1, 5,4 Гц, 1H), 4,53 (d, J=13,3 Гц, 2H), 4,32 (d, J=15,1 Гц, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,73-3,59 (m, 3H), 3,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,07 (t, J=12,4 Гц, 3Н), 2,94 (s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,77 (d, J=16,8 Гц, 2H), 2,60 (d, J=5,5 Гц, 2H), 2,18 (d, J=10,2 Гц, 4H), 2,07 (d, J=7,3 Гц, 1H), 2,01 (d, J=11,3 Гц, 5H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H), 1,35 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 0,90 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 852,37; эксперимент 852,2.

143: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)амино)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,01 (s, 1Н), 6,88 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,77 (d, J=6,5 Гц, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,53 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 4,34 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,06 (t, J=12,6 Гц, 3Н), 2,92 (d, J=13,2 Гц, 1H), 2,80 (dd, J=24,9, 12,5 Гц, 2Н), 2,38 (s, 2Н), 2,27 (d, J=14,7 Гц, 3Н), 1,96 (s, 4Н), 1,70 (s, 4Н), 1,56-1,41 (m, 3Н), 1,29 (d, J=11,8 Гц, 5Н), 0,90 (s, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₆ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 808,34; эксперимент 808,3.

145: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)амино)-пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹Н ЯМР(400 МГц, CDCl₃) δ 8,85 (s, 1H), 8,19 (s, 1Н), 7,98 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (dd, J=15,2, 9,1 Гц, 2H), 7,11 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=12,2, 5,4 Гц, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,48 (d, J=13,3 Гц, 2H), 4,34 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,02 (d, J=12,6 Гц, 1H), 2,99-2,88 (m, 3H), 2,87-2,73 (m, 3H), 2,31 (d, J=6,9 Гц, 2H), 2,21 (d, J=11,5 Гц, 5H), 1,94 (d, J=11,9 Гц, 3Н), 1,68 (dd, J=23,4, 11,7 Гц, 4H), 1,54-1,41 (m, 3H), 1,27 (t, J=13,9 Гц, 4H), 0,90 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₅ClFN₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 826,33; эксперимент 826,2.

146: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)амино)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (s, 1Н), 7,97 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,2 Гц, 2H), 6,87 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,77 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,96 (dd, J=12,1, 5,4 Гц, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,49 (d, J=13,0 Гц, 2H), 4,31 (d, J=10,3 Гц, 1H), 4,06 (d, J=8,2 Гц, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,16 (s, 2H), 3,01 (t, J=12,2 Гц, 2H), 2,91 (d, J=14,5 Гц, 1H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 1,78-1,63 (m, 4H), 1,49 (dd, J=22,3, 10,8 Гц, 4H), 1,33 (d, J=19,5 Гц, 3Н), 0,90 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₆ClN₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 808,34; эксперимент 808,3.

147: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Стадия 1: К 10 мл ТГФ добавляли трет-бутил-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-гидроксиизондолин-1,3-дион (274 мг, 1,0 ммоль), трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (201 мг, 1,0 ммоль), DEAD (209 мг, 1,2 ммоль) и трифенилфосфин (314 мг, 1,2 ммоль). В защитной атмосфере азота оставляли реакционную смесь для взаимодействия на ночь при перемешивании при комнатной температуре, после чего добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (326 мг) с выходом 71%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₇N₃O₇ ([М+Н]⁺) m/z 457,18; эксперимент 458,1.

Стадия 2: Растворяли соединение трет-бутил-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (326 мг, 0,71 ммоль) в 10 мл дихлорметана, после чего добавляли 4 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 3 часа при перемешивании при комнатной температуре. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 10 мл дихлорметана и 3 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу дихлорметаном (3 мл*3). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(пиперидин-4-окси)изоиндол-1,3-диона (213 мг) с выходом 84%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₈H₁₉N₃O₅ ([М+Н]⁺) m/z 357,136; эксперимент 358,2.

Стадия 3: Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (57 мг, 0,12 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(пиперидин-4-окси)изоиндол-1,3-дион (44 мг, 0,12 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. После этого в систему добавляли триацетилборгидрид натрия (100 мг, 0,48 ммоль) и оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание. В систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему, а затем оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы, последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)окси)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (23 мг) с выходом 33%. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,60 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88-7,83 (m, 2Н), 7,80 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,33 (d, J=9,8 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,12 (dd, J=13,0, 5,4 Гц, 1H), 4,72 (s, 1Н), 4,48 (d, J=13,3 Гц, 3Н), 3,86 (s, 2Н), 3,05-2,96 (m, 3Н), 2,67 (s, 2Н), 2,25 (s, 2Н), 2,17 (d, J=6,9 Гц, 2H), 2,09 (s, 3Н), 1,97 (s, 2Н), 1,88 (s, 3Н), 1,82 (d, J=12,7 Гц, 2H), 1,70-1,61 (m, 4Н), 1,51 (d, J=11,4 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=12,8 Гц, 2H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₅ClN₈O₇ ([М+Н]⁺) m/z: 809,32; эксперимент 809,2.

148: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид

Стадия 1: К 30 мл дихлорметана добавляли соединение 5-бромпиримидин-2-карбоновую кислоту (0,80 г, 3,94 ммоль) и HATU (2,41 г, 6,22 ммоль), а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Через 10 минут добавляли диизопропилэтиламин (1,03 г, 7,97 ммоль), затем добавляли 4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (1,01 г, 3,99 ммоль). После этого удаляли ледяную баню и оставляли реакционную смесь для прохождения взаимодействия на ночь при перемешивании при комнатной температуре. ТСХ указывала на израсходование исходного вещества. В реакционный раствор добавляли дихлорметан и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения 5-бром-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-пиримидин-2-карбоксамида (1,09 г) с выходом 63,5%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₈H₁₆BrClN₄O₂ ([М+Н]⁺) m/z 434,01; эксперимент 435,1.

Стадия 2: К 10 мл диоксана добавляли 5-бром-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиримидин-2-карбоксамид (435 мг, 1,0 ммоль), пиперидин-4-ил метанол (116 мг, 1,0 ммоль), ацетат палладия (15 мг, 0,05 ммоль), диизопропилэтиламин (35 мг, 0,05 ммоль) и карбонат цезия (652 мг, 2,0 ммоль). В защитной атмосфере азота нагревали реакционный раствор до 110°С, перемешивали и проводили взаимодействие в течение ночи при температуре обратной конденсации. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли этилацетат и воду для экстракции. Последовательно промывали органическую фазу 0,05н. HCl и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамида (191 мг) с выходом 41%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₈ClN₅O₃ ([М+Н]⁺) m/z 469,97; эксперимент 470,1.

Стадия 3: Помещали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид (50 мг, 0,11 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (72 мг, 0,17 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 2 часа ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамида (30 мг) с выходом 58%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₆ClN₅O₃ ([М+Н]⁺) m/z 461,95; эксперимент 468,1.

Стадия 4: Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид (30 мг, 0,06 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндол-1,3-дион (24 мг, 0,06 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. После этого в систему добавляли триацетилборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль) и оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание. В систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему, а затем оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы, последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамида (21 мг) с выходом 39%. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,51 (s, 2Н), 8,32 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,23 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,13 (d, J=9,5 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,85 (s, 1Н), 5,07(s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,96 (s, 4Н), 2,86 (d, J=12,7 Гц, 5Н), 2,64 (d, J=28,8 Гц, 2Н), 2,33 (s, 4Н), 2,12 (s, 5Н), 2,05-1,96 (m, 2Н), 1,87 (s, 3), 1,63-1,48 (m, 6Н), 1,20-1,11 (m, 4Н), 0,85 (s, 2Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 852,37; эксперимент 852,3.

149: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,51 (s, 2Н), 8,33 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,65 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,97 (d, J=11,3 Гц, 3Н), 2,87 (t, J=11,9 Гц, 3Н), 2,60 (s, 2Н), 2,32 (s, 4Н), 2,12 (s, 4Н), 1,99 (d, J=5,1 Гц, 1H), 1,88 (s, 2Н), 1,79 (s, 2Н), 1,67-1,42 (m, 6Н), 1,23 (s, 4Н), 1,16 (d, J=10,9 Гц, 3Н), 0,84 (d, J=7,3 Гц, 2Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₈ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 834,38; эксперимент 834,3.

150: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-2-карбоксамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,05 (s, 2Н), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=12,7, 5,2 Гц, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,60 (d, J=10,9 Гц, 5Н), 2,88 (t, J=12,2 Гц, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,15 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 2,06 (d, J=29,5 Гц, 4Н), 1,87 (s, 2Н), 1,78 (s, 5Н), 1,65-1,46 (m, 5Н), 1,23 (s, 6Н), 0,84 (d, J=7,1 Гц, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 852,37; эксперимент 852,3.

151: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (d, J=9,7 Гц, 1H), 6,78 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,70-6,60 (m, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,63 (s, 2Н), 4,47 (d, J=12,7 Гц, 3Н), 3,87 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 3,75 (s, 4Н), 3,00 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,88 (dd, J=15,4, 10,0 Гц, 1Н), 2,32 (s, 3Н), 2,12 (d, J=7,0 Гц, 4Н), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,89 (s, 3Н), 1,82 (s, 3Н), 1,65 (dd, J=24,3, 11,0 Гц, 3Н), 1,60-1,46 (m, 3Н), 1,29-1,17 (m, 2Н), 0,86 (dd, J=18,3, 7,5 Гц, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₈F₃N₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 867,93; эксперимент 868,4.

152: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,61 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,59 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,9, 5,5 Гц, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,47 (d, J=12,3 Гц, 2H), 3,00 (t, J=11,6 Гц, 2H), 2,87 (t, J=13,0 Гц, 1H), 2,58 (d, J=17,8 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,12 (d, J=6,8 Гц, 4H), 2,06-1,96 (m, 1H), 1,90 (d, J=10,2 Гц, 3Н), 1,77 (s, 5H), 1,68 (s, 5H), 1,59-1,46 (m, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,06 (dd, J=17,3, 10,3 Гц, 3Н), 0,84 (d, J=7,5 Гц, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₇F₄N₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 885,92; эксперимент 886,4.

153: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(метокси-d₃)фенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,81 (t, J=8,5 Гц, 1H), 7,68-7,56 (m, 2Н), 7,32 (d, J=9,7 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,74-6,69 (m, 2Н), 6,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,05 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,47 (d, J=11,7 Гц, 3Н), 3,85 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,00 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 2Н), 2,32 (s, 4Н), 2,12 (d, J=6,9 Гц, 4Н), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,89 (s, 3Н), 1,76 (s, 6Н), 1,64 (dd, J=23,7, 11,0 Гц, 2H), 1,56-1,47 (m, 2Н), 1,23 (s, 2Н), 1,09 (dd, J=22,4, 9,9 Гц, 2H), 0,84 (d, J=6,8 Гц, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₈D₃N₉O₇ ([М+Н]⁺) m/z 832,98; эксперимент 833,3.

154: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-этоксифенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,58 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,80 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,66-7,56 (m, 2Н), 7,32 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,78 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=4,5, 2,4 Гц, 2Н), 6,65 (dd, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,53-4,42 (m, 3Н), 4,17 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,75 (s, 4Н), 3,16 (s, 1Н), 3,00 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,57 (dd, J=18,9, 5,0 Гц, 2Н), 2,32 (s, 3Н), 2,12 (d, J=6,5 Гц, 4Н), 2,04-1,96 (m, 1Н), 1,89 (s, 3Н), 1,76 (s, 4Н), 1,63 (dd, J=24,3, 10,8 Гц, 2Н), 1,50 (dd, J=23,3, 10,4 Гц, 2Н), 1,35 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,23 (s, 1Н), 1,17-1,01 (m, 2Н), 0,84 (d, J=6,9 Гц, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₆H₅₃N₉O₇ ([М+Н]⁺) m/z 843,99; эксперимент 844,4.

155: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1Н), 8,59 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,80 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=12,7, 8,5 Гц, 2H), 7,33 (d, J=9,5 Гц, 1H), 6,76 (d, J=9,6 Гц, 2H), 6,71 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,47 (d, J=10,1 Гц, 3Н), 4,30-4,22 (m, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,17 (d, J=5,3 Гц, 1H), 3,00 (t, J=11,7 Гц, 2H), 2,86 (d, J=10,9 Гц, 1H), 2,59 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,12 (s, 4H), 1,99 (s, 1H), 1,89 (d, J=9,7 Гц, 3Н), 1,79 (d, J=21,6 Гц, 6H), 1,63 (d, J=12,9 Гц, 2H), 1,50 (d, J=12,8 Гц, 2H), 1,17-1,01 (m, 3H), 0,85 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₇H₅₅N₉O₈ ([M+H]⁺) m/z 874,01; эксперимент 875,0.

156: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(5-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиразин-2-карбоксамид

Стадия 1: К 8 мл диоксана добавляли 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-2-карбоксамид (185 мг, 0,46 ммоль), трет-бутил-4-((гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (260 мг, 0,92 ммоль) и диизопропилэтиламин (297 мг, 2,30 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 115°С, перемешивали и проводили взаимодействие в течение ночи при температуре обратной конденсации. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли этилацетат и воду для экстракции. Последовательно промывали органическую фазу 0,05н. HCl и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-5-(5-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (109 мг) с выходом 37%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₉H₃₅ClN₆O₄ ([М+Н]⁺) m/z 567,09; эксперимент 567,1.

Стадия 2: Растворяли соединение трет-бутил-5-(5-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (200 мг, 0,41 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 3 часа при перемешивании при комнатной температуре. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 10 мл дихлорметана и 3 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу дихлорметаном (3 мл*3). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиразин-2-карбоксамида (142 мг) с выходом 90%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₇ClN₆O₂ ([М+Н]⁺) m/z 466,97; эксперимент 467,1.

Стадия 3: Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиразин-2-карбоксамид (30 мг, 0,06 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (3 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперидин-4-ацетальдегид (24 мг, 0,06 ммоль) и перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут. После этого в систему добавляли триацетилборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль) и оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание. В систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему, а затем оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы, последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(5-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиразин-2-карбоксамида (21 мг) с выходом 39%. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (s, 1H), 8,59 (d, J=1,0 Гц, 1H), 8,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,61 (d,J=8,5 Гц, 1H), 7,35 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,26 (s, 1Н), 7,18 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,74 (s, 1Н), 5,03 (dd, J=12,9, 5,2 Гц, 1H), 4,48 (d, J=5,6 Гц, 1H), 3,99 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 3,78 (d, J=8,7 Гц, 3Н), 3,49 (s, 1H), 3,39 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 2,91 (s, 2Н), 2,56 (d, J=9,0 Гц, 3Н), 2,22 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 2,07 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 1,98 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 1,85 (s, 2Н), 1,74 (d, J=11,0 Гц, 3Н), 1,59 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 1,55-1,43 (m, 3Н), 1,16-1,05 (m, 3Н), 0,82 (d,J=7,0 Гц, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 820,35; эксперимент 820,3.

157: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(5-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-13-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,60 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=11,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,37 (s, 1Н), 7,12 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,09 (dd, J=12,7, 5,3 Гц, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,10 (q, J=5,3 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,57 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 3,41 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,17 (d, J=5,2 Гц, 5Н), 2,94 (s, 2Н), 2,90-2,79 (m, 3Н), 2,59 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 2,28 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 2,07 (s, 2Н), 1,90-1,75 (m, 4Н), 1,60 (d, J=12,4 Гц, 2Н), 1,56-1,47 (m, 2Н), 1,23 (s, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 838,34; эксперимент 838,3.

158: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-3-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆FClN₁₀O₆ (М+Н⁺) m/z, 853,3; эксперимент 853,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (dd, J=8,4, 2,5 Гц, 2Н), 7,36 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,87-6,79 (m, 2Н), 4,91 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 2Н), 4,31 (dd, J=12,2, 8,3 Гц, 1H), 4,10-4,01 (m, 1H), 3,89 (d, J=1,9 Гц, 4Н), 3,05 (s, 2Н), 2,94-2,65 (m, 4Н), 2,40 (s, 3Н), 2,23-2,15 (m, 5Н), 1,90-1,85 (m, 7Н), 1,69 (d, J=12,4 Гц, 3Н), 1,46 (d, J=12,7 Гц, 3Н), 1,25 (s, 3Н).

159: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(5-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил(азетидин-3-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,60 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,09 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,93 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,88 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,24 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 3,85-3,79 (m, 3Н), 3,77 (d, J=3,1 Гц, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,41 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 2,94 (s, 2Н), 2,87 (dd, J=15,8, 10,1 Гц, 2Н), 2,69 (s, 1Н), 2,67 (s, 1H), 2,60 (s, 2Н), 2,55 (s, 2Н), 2,17 (t, J=8,0 Гц, 1H), 2,09 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 2,00 (d, J=5,5 Гц, 1H), 1,91-1,86 (m, 2Н), 1,60 (d, J=13,0 Гц, 1H), 1,56-1,47 (m, 2Н), 1,30 (s, 1H), 1,26 (s, 1H), 0,84 (d, J=7,1 Гц, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 810,28; эксперимент 810,3.

160: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(5-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=12,4, 9,1 Гц, 2Н), 7,57 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=9,4 Гц, 1H), 6,88 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,25 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,83 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 3,77 (s, 2H), 3,41 (d, J=11,3 Гц, 3Н), 2,96 (s, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,62 (d,J=6,3 Гц, 2H), 2,10 (d, J=11,1 Гц, 2H), 2,00 (d, J=5,6 Гц, 1H), 1,91 (d, J=8,3 Гц, 2H), 1,78 (s, 1H), 1,64 (dd, J=23,8, 10,9 Гц, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,28 (d, J=16,0 Гц, 1H), 1,23 (s, 1H), 0,88 (d, J=23,7 Гц, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClFN₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 810,28; эксперимент 810,3.

161: N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(5-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азелаиновая кислота-3-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-пиразол)формамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,25 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,85 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,25 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (dd, J=9,3, 3,2 Гц, 2Н), 6,88 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 5,76 (s, 2Н), 5,05 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,25 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 4,01 (d, J=9,2 Гц, 1H), 3,85-3,74 (m, 4Н), 3,51 (s, 1H), 3,44 (d, J=7,4 Гц, 3Н), 2,97 (s, 2Н), 2,92-2,82 (m, 2Н), 2,67 (dd, J=13,8, 8,2 Гц, 4Н), 1,30(s, 1H), 1,26 (s, 1H), 1,22 (s, 6Н), 1,14(s, 6Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 838,34; эксперимент 838,2.

162: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(7-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиридазин-3-формамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 8,55 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=17,9, 9,1 Гц, 2Н), 7,71 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,44 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,95 (d, J=9,5 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=13,0, 5,4 Гц, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,60 (d, J=9,5 Гц, 3H), 3,44 (s, 1H), 3,17 (d,.7=5,1 Гц, 1H), 2,94-2,82 (m, 3H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,55 (d, J=10,1 Гц, 2H), 2,43 (d, J=9,2 Гц, 2H), 2,32 (d, J=7,4 Гц, 2H), 2,10 (s, 2H), 2,02 (dd, J=13,1, 6,4 Гц, 3Н), 1,90 (d, J=13,6 Гц, 2H), 1,82 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 1,71-1,58 (m, 3Н), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,29 (s, 1H), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 0,86 (s, 1H). ЖХ/МС(ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 852,37; эксперимент 851,8.

163: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,73 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,43 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 4,05 (dd, J=11,7, 7,2 Гц, 1H), 3,72-3,58 (m, 6H), 2,96-2,71 (m, 8H), 2,54 (d, J=6,9 Гц, 2H), 2,24-2,13 (m, 5H), 2,00-1,86 (m, 4H), 1,71 (dd, J=22,4, 9,7 Гц, 3Н), 1,56-1,38 (m, 4H), 1,33 (d, J=19,3 Гц, 1H), 1,27 (s, 1H), 0,90 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 852,37; эксперимент 852,3.

164: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,59 (d, J=1,1 Гц, 1Н), 8,26 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (d, J=12,6 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,06 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,53 (d, J=9,9 Гц, 1H), 4,27 (d, J=9,7 Гц, 2Н), 3,83 (d, J=7,3 Гц, 1H), 3,62 (s, 2Н), 3,51 (s, 1H), 3,46 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 3,21-3,13 (m, 5Н), 2.89 (dd, J=22,4, 8,2 Гц, 1H), 2,72 (d, J=6,3 Гц, 1H), 2,66-2,58 (m, 2Н), 2,55 (d, J=10,7 Гц, 1H), 2,35 (d, J=9,0 Гц, 1H), 2,09 (d, J=10,9 Гц, 2Н), 2,04-1,96 (m, 1H), 1.90 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 1,87 (s, 2Н), 1,79 (dd, J=14,7, 7,1 Гц, 2Н), 1,67-1,56 (m, 2Н), 1,56-1,47 (m, 2Н), 1,47-1,38 (m, 2Н), 0,95 (d, J=6,5 Гц, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 838,34; эксперимент 837,8.

165: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,59 (d, J=12,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,35 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,53 (d, J=9,8 Гц, 1H), 4,30 (d, J=9,4 Гц, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,53-3,43 (m, 4H), 3,22 (s, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,72 (d, J=6,1 Гц, 1H), 2,63 (t, J=9,8 Гц, 2H), 2,55 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,35 (d, J=13,6 Гц, 2H), 2,11 (d, J=9,8 Гц, 2H), 2,01 (dd, J=12,0, 6,2 Гц, 1H), 1,90 (d, J=11,5 Гц, 3Н), 1,83 (s, 1H), 1,78 (dd, J=14,4, 7,8 Гц, 2H), 1,64 (dd, J=23,9, 10,6 Гц, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H), 1,42(d, J=9,3 Гц, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,95 (d, J=6,6 Гц, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 838,34; эксперимент 837,7.

166: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиридазин-3-формамид

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1Н), 8,55 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,82 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,72 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,95 (d, J=9,6 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,54 (s, 1H), 3,85 (s, 2Н), 3,57 (s, 4Н), 3,17 (s, 1H), 2,99-2,91 (m, 2Н), 2,90 (s, 1Н), 2,86 (s, 1H), 2,75 (d, J=10,1 Гц, 1H), 2,70-2,59 (m, 3Н), 2,33 (s, 1Н), 2,26 (s, 1H), 2,10 (s, 2Н), 2,01 (d, J=13,9 Гц, 2Н), 1,91 (d, J=14,5 Гц, 3Н), 1,81 (s, 2Н), 1,65 (d, J=17,6 Гц, 2Н), 1,56-1,49 (m, 3Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 0,86 (s, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 838,34; эксперимент 837,8.

167: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1Н), 8,60 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,96-7,82 (m, 2Н), 7,72 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,11 (dd, J=12,7, 5,3 Гц, 1Н), 4,52 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,59 (dd, J=25,2, 19,3 Гц, 4Н), 3,53 (d, J=10,9 Гц, 1H), 3,44 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,00-2,91 (m, 2Н), 2,88 (d, J=15,1 Гц, 1H), 2,74 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2Н), 2,56 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 2,25 (s, 1H), 2,09 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 1,97 (dd, J=46,8, 19,5 Гц, 5Н), 1,85 (s, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,67-1,45 (m, 5Н), 1,32 (d, J=15,0 Гц, 1H), 1,27-1,22 (m, 1H), 0,86 (s, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 838,34; эксперимент 837,8.

168: N-((1r,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3S)-4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,06 (s, 1Н), 8,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=11,2, 6,0 Гц, 2H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (d, J=12,7 Гц, 2H), 4,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,87 (d, J=10,2 Гц, 2H), 3,59 (d, J=9,3 Гц, 3Н), 3,41 (s, 1H), 3,09 (dd, J=25,2, 13,8 Гц, 2H), 2,90 (d, J=13,5 Гц, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,74 (dd, J=12,2, 5,5 Гц, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,51 (d, J=8,7 Гц, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 6H), 1,60 (dd, J=8,2, 3,7 Гц, 3Н), 1,52-1,37 (m, 4H), 0,91 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 824,31; эксперимент 824,2.

169: N-((1r,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((3S)-4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,85 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,03 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,1, 5,4 Гц, 1H), 4,30 (t, J=10,0 Гц, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H), 2,94-2,69 (m, 4H), 2,26-2,10 (m, 5H), 1,65 (d, J=13,5 Гц, 10Н), 1,53-1,39 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 0,88 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ ([M+H]⁺) m/z 824,31; эксперимент 824,3.

170: N-((1r,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((2S)-4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,65 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,85 (t, J=9,5 Гц, 2Н), 7,62 (s, 1Н), 7,40 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,30 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,14 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,05 (d, J=5,3 Гц, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,22 (d, J=11,7 Гц, 1H), 3,92 (dd, J=10,7, 3,3 Гц, 1H), 3,89-3,83 (m, 3Н), 3,70 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 3,61 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 3,21-3,12 (m, 2Н), 3,08 (d, J=9,8 Гц, 1H), 2,97-2,81 (m, 3Н), 2,60 (s, 1H), 2,38-2,31 (m, 2Н), 2,26 (d, J=7,9 Гц, 1H), 2,10 (d, J=11,0 Гц, 3Н), 2,05-1,96 (m, 2Н), 1,95-1,83 (m, 3Н), 1,51 (dd, J=23,1, 10,3 Гц, 3Н), 1,18 (d, J=6,4 Гц, 1H), 0,82 (s, 1H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 824,31; эксперимент 824,3.

171: N-((1r,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((2S)-4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,62 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (d,J=12,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,16-7,04 (m, 2Н), 5,07 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,85 (d, J=10,3 Гц, 3Н), 3,60 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 3,15 (t, J=10,9 Гц, 2Н), 3,06 (d, J=10,2 Гц, 1H), 2,89 (t, J=15,1 Гц, 2Н), 2,58 (d, J=18,2 Гц, 2Н), 2,41-2,28 (m, 2Н), 2,24 (d, J=7,6 Гц, 1H), 2,08 (d, J=7,5 Гц, 3Н), 2,05-1,97 (m, 2Н), 1,89 (d, J=18,4 Гц, 2Н), 1,59 (s, 1H), 1,57-1,43 (m, 3Н), 1,23 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 0,81 (s, 1Н). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ ([М+Н]⁺) m/z 824,31; эксперимент 824,3.

172: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)амино)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрил

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClN₈O₆ ([М+Н]⁺) m/z 819,36; эксперимент 819,3.

173: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)амино)пиперидин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (d, J=9,7 Гц, 1H), 5,03 (dd, J=12,7, 5,1 Гц, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,43 (d, J=12,1 Гц, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,93 (t, J=12,3 Гц, 3Н), 2,82 (d, J=10,3 Гц, 2H), 2,58 (d, J=16,2 Гц, 1H), 2,16 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,92 (d, J=10,9 Гц, 2H), 1,85 (s, 2H), 1,79 (s, 6H), 1,56 (s, 2H), 1,44 (d, J=10,3 Гц, 2H), 1,25 (d, J=10,2 Гц, 1H), 1,07 (d, J=12,2 Гц, 2H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClN₈O₆ ([М+Н]⁺) m/z 819,36; эксперимент 819,3.

174: 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрил

1. 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-хлорпиразин-2-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрил

К 5 мл дихлорметана добавляли соединение 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (79 мг, 0,50 ммоль) и HATU (304 мг, 0,80 ммоль), а затем перемещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Через 10 минут добавляли диизопропилэтиламин (194 мг, 1,50 ммоль), затем добавляли гидрохлорид 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)-бензонитрила (150 мг, 0,50 ммоль). После этого удаляли ледяную баню и оставляли реакционную смесь для прохождения взаимодействия на ночь при перемешивании при комнатной температуре. ТСХ указывала на израсходование исходного вещества. В реакционный раствор добавляли дихлорметан и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-хлорпиразин-2-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила (185 мг) с выходом 92%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₉H₁₆Cl₂N₄O₂ [М+Н]⁺ m/z, 403,3; эксперимент, 403,0.

2. Синтез трет-бутил-4-((1-(5-((3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)-октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата

К 8 мл диоксана добавляли 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-хлорпиразин-2-карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрил (185 мг, 0,46 ммоль), трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (260 мг, 0,92 ммоль) и диизопропилэтиламин (297 мг, 2,30 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 115°С, перемешивали и проводили взаимодействие в течение ночи при температуре обратной конденсации. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли этилацетат и воду для экстракции. Последовательно промывали органическую фазу 0,05н. HCl и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-4-((1-(5-((3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (109 мг) с выходом 37%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₄H₄₄ClN₇O₄ [М+Н]⁺ m/z, 650,2; эксперимент, 650,2.

3. Синтез соединения трифторацетата 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила

Растворяли соединение трет-бутил-4-((1-(5-((3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (109 мг, 0,17 ммоль) в 6 мл дихлорметана и 3 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту путем упаривания с дихлорметаном с получением соединения трифторацетата 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила, который использовали непосредственно для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₁H₃₇ClF₃N₇O₄ [М+Н]⁺ m/z, 550,1; эксперимент, 550,4.

4. 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрил

К 5 мл диметилсульфоксида добавляли трифторацетат 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбонил)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндолин-1,3-дион (47 мг, 0,17 ммоль) и диизопропилэтиламин (181 мг, 1,40 ммоль). После этого помещали систему на масляную баню при 130°С и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли этилацетат и воду для экстракции. Последовательно промывали органическую фазу 0,05н. HCl и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе и разделяли остаток и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения 2-хлор-4-(((3aR,5r,6aS)-2-(5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила (22 мг) с выходом 16%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₁H₃₇ClF₃N₇O₄ [М+Н]⁺ m/z, 806,3; эксперимент, 806,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,20 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 5,05 (dt, J=13,2, 7,8 Гц, 2Н), 4,43 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 3,91 (dd, J=13,9, 7,3 Гц, 1Н), 3,79 (t, J=11,7 Гц, 1H), 3,67 (d, J=17,5 Гц, 2Н), 3,45 (s, 4Н), 3,01-2,92 (m, 2Н), 2,87 (d, J=23,0 Гц, 1H), 2,76 (s, 2Н), 2,59 (d, J=31,6 Гц, 2Н), 2,33 (s, 3Н), 2,21 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 2,05-1,96 (m, 3Н), 1,83 (d, J=15,2 Гц, 2Н), 1,76-1,58 (m, 4Н), 1,32 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 1,11 (d, J=12,6 Гц, 1Н).

175: 2-хлор-4-(((3aR,5S,6aS)-2-(6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрил

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 806,3; эксперимент, 806,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (s, 1H), 7,87 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (dd, J=7,0, 1,1 Гц, 1H), 7,02-6,87 (m, 2H), 6,81 (dd, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 4,94 (s, 3H), 4,54 (d, J=12,6 Гц, 2H), 4,14 (dd, J=42,5, 8,5 Гц, 3Н), 3,98-3,79 (m, 1H), 3,69 (d, J=11,0 Гц, 1H), 3,44 (ушир., 4H), 3,17-2,67 (m, 7H), 2,60 (s, 4H), 2,36-2,19 (m, 3H), 2,19-2,02 (m, 4H), 1,95 (d, J=11,0 Гц, 3Н).

176: Синтез N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамида

1. Синтез соединения (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметанола

Растворяли соединение (1R,5S,6r)-трет-бутил-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (50 мг, 0,23 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 1,5 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 2 часов ТСХ указывала на израсходование исходного вещества, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания на роторном испарителе с дихлорметаном с получением соединения трифторацетата (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметанола, который непосредственно использовали для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

2. Синтез соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамида

В круглодонную колбу, содержащую трифторацетат (1R,5S,6r)-3-гетеробицикло[3.1.0]гексан-6-илметанола добавляли 5 мл ДМФА и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора, после чего добавляли 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-2-карбоксамид (82 мг, 0,21 ммоль) и карбонат калия (95 мг, 0,69 ммоль). После этого вакуумировали систему и продували газообразным аргоном, повторяя эту процедуру 5 раз, для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. После этого перемещали систему на масляную баню при 80°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Нагревание прекращали, и после охлаждения системы до комнатной температуры в систему добавляли этилацетат (10 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться на 3 минуты для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамида (82 мг, 0,17 ммоль) с выходом 76%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₆ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 467,9; эксперимент, 468,1.

3. Синтез N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6R-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамида

Помещали N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид (80 мг, 0,17 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (144 мг, 0,34 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании при комнатной температуре. На следующий день ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6R)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамида (60 мг) с выходом 76%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₄ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 465,9; эксперимент, 466,1.

4. Помещали N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид (25 мг, 0,05 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (3 мл) и метанол (1 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (18 мг, 0,05 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (32 мг, 0,15 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия на ночь при перемешивании при комнатной температуре. На следующий день отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Останавливали перемешивание и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе. В систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамида (22 мг) с выходом 54%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₁ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 810,3; эксперимент, 810,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,56 (ушир., 1H), 7,68 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=13,6, 7,7 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,94 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,47 (ушир., 1H), 4,31 (ddd, J=13,6, 9,9, 3,5 Гц, 1H), 4,09-3,96 (m, 1H), 3,87 (d, J=10,5 Гц, 2H), 3,61 (d, J=10,4 Гц, 2H), 3,36 (ушир., 4H), 2,97-2,64 (m, 7H), 2,53 (d, J=4,5 Гц, 2H), 2,23-2,10 (m, 5H), 1,66 (dd, J=12,7, 2,7 Гц, 3Н), 1,54-1,37 (m, 3Н).

177: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₂ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 792,3; эксперимент 792,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,47 (s, 1Н), 7,70 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,60 (ушир., 2Н), 4,30 (ddd, J=13,2, 9,7, 3,1 Гц, 1H), 4,09-3,97 (m, 1Н), 3,87 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 3,61 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 3,47 (ушир., 4Н), 2,94-2,73 (m, 3Н), 2,71 (ушир., 4Н), 2,47 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 2,24-2,08 (m, 5Н), 1,71 (dd, J=13,6, 3,7 Гц, 3Н), 1,54-1,39 (m, 2Н).

178: Синтез N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида

1. Синтез соединения (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметанола

Растворяли соединение (1R,5S,6r)-трет-бутил-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (50 мг, 0,23 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 1,5 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 2 часов ТСХ указывала на израсходование исходного вещества, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания на роторном испарителе с дихлорметаном с получением соединения трифторацетата (1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илметанола, который непосредственно использовали для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

2. Синтез соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида

В круглодонную колбу, содержащую трифторацетат (1R,5S,6r)-3-гетеробицикло[3.1.0]гексан-6-илметанола, добавляли 5 мл ДМФА и перемешивали смесь при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора, после чего добавляли 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамид (82 мг, 0,21 ммоль) и карбонат калия (95 мг, 0,69 ммоль). После этого вакуумировали систему и продували газообразным аргоном, повторяя эту процедуру 5 раз, для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. После этого перемещали систему на масляную баню при 80°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Нагревание прекращали, и после охлаждения системы до комнатной температуры в систему добавляли этилацетат (10 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида (91 мг, 0,19 ммоль) с выходом 83%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₃₃N₂O₅ [М+Н]⁺ m/z, 467,9; эксперимент, 468,1.

3. Синтез соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6R)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида

Помещали N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамид (91 мг, 0,19 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (161 мг, 0,38 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании при комнатной температуре. На следующий день ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6R)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида (76 мг, 0,16 ммоль) с выходом 84%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₄O₅ [М+Н]⁺ m/z, 465,9; эксперимент, 466,1.

4. N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамид

Взвешивали N-(1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6R)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамид (35 мг, 0,07 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (3 мл) и метанол (1 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (24 мг, 0,07 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (45 мг, 0,21 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия на ночь при перемешивании при комнатной температуре. На следующий день отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Останавливали перемешивание и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе. В систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида (28 мг, 0,03 ммоль) с выходом 45%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₆O₇ [М+Н]⁺ m/z, 810,3; эксперимент, 810,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,44 (s, 1Н), 8,00 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,71 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,96 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,94 (ушир., 2Н), 3,68 (d, J=9,4 Гц, 2Н), 3,41 (s, 4Н), 2,99-2,68 (m, 6Н), 2,60 (ушир., 2Н), 2,27-2,09 (m, 5Н), 1,78-1,65 (m, 6Н), 1,48 (dd, J=22,4, 10,3 Гц, 2Н).

179: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₂ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 792,3; эксперимент, 792,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,69 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=11,9, 5,0 Гц, 1H), 4,40-4,24 (m, 1H), 4,15-3,99 (m, 1H), 3,91 (ушир., 2H), 3,66 (d, J=8,7 Гц, 2H), 3,51 (ушир., 4H), 2,82 (ddd, J=26,2, 22,5, 13,7 Гц, 7H), 2,52 (ушир., 2H), 2,18 (ушир., 5Н), 1,69 (dd, J=22,6, 11,7 Гц, 5Н), 1,46 (dd, J=22,4, 10,6 Гц, 2Н).

180: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида

1. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-илпиридазин-3-формамид

В круглодонную колбу, содержащую пиперидин-4-илметанол (82 мг, 0,71 ммоль), добавляли 5 мл ДМФА, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-пиридазин-3-формамид (250 мг, 0,64 ммоль) и карбонат калия (294 мг, 2,13 ммоль). После этого вакуумировали систему и продували газообразным аргоном, повторяя эту процедуру 5 раз, для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. После этого перемещали систему на масляную баню при 80°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 4 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Нагревание прекращали, и после охлаждения системы до комнатной температуры в систему добавляли этилацетат (10 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-илпиридазин-3-формамида (218 мг) с выходом 65%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₈ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 470,0; эксперимент, 469,9.

2. N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Помещали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-илпиридазин-3-формамид (50 мг, 0,11 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (72 мг, 0,17 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании при комнатной температуре. Через 2 часа ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (30 мг) с выходом 58%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₆ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 468,0; эксперимент, 467,9.

3. Синтез соединения трет-бутил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата

К 5 мл ДМСО добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндолин-1,3-дион (200 мг, 0,68 ммоль), трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (144 мг, 0,68 ммоль) и DIPEA (264 мг, 2,04 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 140°С и перемешивали в течение 1 часа. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Последовательно промывали органический слой 0,1н. HCl и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (325 мг) с выходом 98%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₇FN₄O₆ [М+Н]⁺ m/z, 486,5; эксперимент, 486,9, 430,9.

4. 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)изоиндолин-1,3-дион

Растворяли соединение трет-бутил-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (200 мг, 0,41 ммоль) в 5 мл дихлорметана, добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре на 3 часа. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 10 мл дихлорметана и 3 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу дихлорметаном (3 мл*3). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)изоиндолин-1,3-диона (142 мг) с выходом 90%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₉H₁₉FN₄O₄ [М+Н]⁺ m/z, 386,4; эксперимент, 387,0.

5. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (30 мг, 0,06 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (3 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)изоиндолин-1,3-дион (24 мг, 0,06 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (38 мг, 0,18 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на полное израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание и в систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*3) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (21 мг) с выходом 39%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,8.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,37 (s, 1H), 7,97 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,10-6,91 (m, 3Н), 6,86 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,0, 5,0 Гц, 1H), 4,50 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 4,32 (t, J=9,6 Гц, 1H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,73 (s, 2Н), 3,59 (ушир., 2Н), 3,35 (ушир., 4Н), 3,02 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,94-2,66 (m, 3Н), 2,49 (ушир., 2Н), 2,29-2,08 (m, 7Н), 1,91 (d, J=11,9 Гц, 3Н), 1,68 (dd, J=22,2, 10,1 Гц, 3Н), 1,46 (dd, J=22,2, 10,3 Гц, 3Н).

181: Синтез N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида

1. Синтез соединения 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила

Растворяли соединение трет-бутил-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)карбамат (2400 мг, 6,33 ммоль) в 24 мл дихлорметана, добавляли 6 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре на 6 часов. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 30 мл дихлорметана и 15 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу смесью дихлорметан/метанол (10:1) (30 мл*3). Объединяли органические слои, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила (1400 мг) с выходом 79%.

2. Синтез соединения 6-хлор-N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)пиридазин-3-формамида

Взвешивали 6-хлорпиридазин-3-карбоновую кислоту (143 мг, 0,90 ммоль) и помещали в 50 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли 10 мл дихлорметана и тщательно перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем перемещали систему на баню с ледяной водой для продолжения охлаждения при перемешивании, после чего добавляли HATU (513 мг, 1,35 ммоль) и DIPEA (233,0 мг, 1,80 ммоль). После этого перемешивали систему на бане с ледяной водой в течение 20 минут и в систему добавляли 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (250 мг, 0,90 ммоль). Перемешивали систему и проводили взаимодействие на бане с ледяной водой. Через 4 часа ТСХ указывала на полное израсходование исходного вещества. Останавливали взаимодействие и в систему добавляли дихлорметан (10 мл) и воду (10 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном (5 мл*3).

Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли путем колоночной хроматографии с получением соединения 6-хлор-N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)пиридазин-3-формамида (312 мг) с выходом 82%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₀H₂₀Cl₂N₄O₂ [М+Н]⁺ m/z, 419,3; эксперимент, 418,9.

3. Синтез соединения N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида

В круглодонную колбу, содержащую трифторацетат ((1R,5S,6r)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метанола (80 мг, 0,35 ммоль), добавляли 5 мл ДМФА, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 6-хлор-N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-пиридазин-3-формамид (130 мг, 0,31 ммоль) и карбонат калия (242 мг, 1,75 ммоль). После этого вакуумировали систему и продували газообразным аргоном, повторяя эту процедуру 5 раз, для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. После этого перемещали систему на масляную баню при 80°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 5 часов ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Нагревание прекращали, и после охлаждения системы до комнатной температуры в систему добавляли этилацетат (10 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида (118 мг) с выходом 77%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₆H₃₀ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 496,0; эксперимент, 495,9.

4. Синтез соединения N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6R)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида

Помещали N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6R)-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамид (60 мг, 0,12 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (102 мг, 0,24 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании при комнатной температуре. Через 5 часов ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6R)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида (40 мг) с выходом 67%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₆H₂₈ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 494,0; эксперимент, 493,9.

5. Синтез соединения N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида

Взвешивали N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6R)-6-формил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамид (40 мг, 0,08 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (29 мг, 0,08 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (51 мг, 0,24 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на полное израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание и в систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиридазин-3-формамида (23 мг) с выходом 34%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,7.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (ушир., 1Н), 8,18 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,99 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,71 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,1, 5,3 Гц, 1H), 4,19 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 4,07 (s, 1H), 3,92 (ушир., 2Н), 3,67 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 3,32 (ушир., 4Н), 2,93-2,68 (m, 7Н), 2,50 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2Н), 2,01 (dd, J=12,9, 7,4 Гц, 1H), 1,28 (s, 6Н), 1,21 (s, 6Н).

182: N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-((1R,5S,6S)-6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,8.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (s, 1H), 8,47 (ушир., 1H), 7,77 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,87 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 3,62 (d, J=10,2 Гц, 2Н), 3,32 (ушир., 4Н), 2,95-2,64 (m, 7Н), 2,48 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 2,21 (dd, J=17,9, 9,8 Гц, 1Н), 2,19-2,09 (m, 2Н), 2,01 (ddd, J=10,1, 8,4, 2,8 Гц, 1H), 1,26 (s, 6Н), 1,21 (s, 6Н).

183: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридазин-3-формамида

1. Синтез 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона

К 5 мл ДМСО добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндолин-1,3-дион (294 мг, 1,00 ммоль), пиперидин-4-илметанол (115 мг, 1,00 ммоль) и DIPEA (388 мг, 3,00 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 140°С и перемешивали в течение 1 часа. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Последовательно промывали органический слой 0,1н. HCl и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (311 мг) с выходом 80%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₉H₂₀FN₃O₅ [М+Н]⁺ m/z, 389,4; эксперимент, 389,7.

2. Синтез 1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-формальдегида

Помещали 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (100 мг, 0,26 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (220 мг, 0,52 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании при комнатной температуре. Через 3 часа ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения 1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-формальдегида (63 мг) с выходом 63%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₉H₁₈FN₃O₅⁺ [М+Н]⁺ m/z, 387,4; эксперимент, 387,7.

3. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридазин-3-формамида

Взвешивали 1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-формальдегид (30 мг, 0,08 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридазин-3-формамид (37 мг, 0,08 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (51 мг, 0,24 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 3 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на полное израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание и в систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридазин-3-формамида (21 мг) с выходом 31%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (ушир., 1H), 8,00 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,86 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 6,71 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 1Н), 4,37-4,27 (m, 1H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,74 (ушир., 2Н), 3,64 (d, J=11,2 Гц, 4Н), 3,38 (dd, J=25,3, 6,9 Гц, 4Н), 2,95-2,67 (m, 5Н), 2,52 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,31-2,28 (m, 2Н), 2,13 (dd, J=14,2, 6,3 Гц, 3Н), 1,86 (d, J=11,9 Гц, 3Н), 1,76-1,54 (m, 4Н), 1,44 (dt, J=21,3, 11,1 Гц, 4Н).

184: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида

1. Соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Помещали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-илпиридазин-3-формамид (80 мг, 0,17 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (110 мг, 0,26 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании при комнатной температуре. Через 2 часа ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (60 мг) с выходом 75%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₆ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 467,9; эксперимент, 468,0.

2. Синтез соединения трет-бутил-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоновой кислоты

Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (60 мг, 0,13 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую кругл од о иную колбу, после чего добавляли дихлорметан (3 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (28 мг, 0,13 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (83 мг, 0,39 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на полное израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание и в систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (70 мг) с выходом 82%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₇O₄ [М+Н]⁺ m/z, 664,2; эксперимент, 664,7.

3. Синтез соединения 6-(4-((2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамида

Растворяли соединение трет-бутил-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (70 мг, 0,11 ммоль) в 6 мл дихлорметана, добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре на 2 часа. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 10 мл дихлорметана и 3 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу дихлорметаном (3 мл*3). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 6-(4-((2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамида (53 мг) с выходом 89%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₀H₃₈ClN₇O₂ [М+Н]⁺ m/z, 564,1; эксперимент, 564,3.

4. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида

К 3 мл ДМСО добавляли 6-(4-((2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамид (28 мг, 0,05 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндолин-1,3-дион (15 мг, 0,05 ммоль) и DIPEA (20 мг, 0,15 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 140°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 1 час при перемешивании. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Последовательно промывали органический слой 0,1н. HCl и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли неочищенный продукт и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (24 мг) с выходом 56%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (ушир., 1H), 7,97 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,37 (d, J=10,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 6,92 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,2 Гц, 1H), 4,51 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 4,32 (ddd, J=13,4, 9,9, 3,5 Гц, 1H), 4,25-3,94 (m, 5Н), 3,04 (t, J=12,2 Гц, 2Н), 2,96-2,63 (m, 6Н), 2,44 (ушир., 2Н), 2,29-2,05 (m, 7Н), 2,03-1,92 (m, 2Н), 1,77-1,60 (m, 6Н), 1,52-1,40 (m, 2Н).

185: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 820,3; эксперимент, 819,8.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,53 (ушир., 1H), 7,97 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,7 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=9,0, 2,2 Гц, 2Н), 6,53 (dd, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,52 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 4,32 (ddd, J=8,4, 7,9, 3,1 Гц, 1H), 4,14-3,85 (m, 5Н), 3,04 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,80 (dddd, J=32,8, 29,2, 14,3, 4,0 Гц, 6Н), 2,44 (ушир., 2Н), 2,27-2,09 (m, 7Н), 2,03-1,93 (m, 2Н), 1,73-1,63 (m, 6Н), 1,51-1,41 (m, 2Н).

186: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

1. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

Помещали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид (300 мг, 0,64 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (10 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (407 мг, 0,96 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании при комнатной температуре. Через 3 часа ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (205 мг) с выходом 68%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₆ClN₅O₃ [М+H]⁺ m/z, 467,9; эксперимент, 468,0.

2. Синтез соединения трет-бутил-6-((1-(5-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата

Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид (70 мг, 0,15 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую кругл од о иную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (32 мг, 0,15 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (95 мг, 0,45 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 6 часов отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на полное израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание и в систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-6-((1-(5-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (80 мг) с выходом 80%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₇O₄ [М+Н]⁺ m/z, 664,2; эксперимент, 664,7.

3. Синтез соединения 5-(4-((2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-2-карбоксамида

Растворяли соединение трет-бутил-6-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (70 мг, 0,11 ммоль) в 5 мл дихлорметана, добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре на 2 часа. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 10 мл дихлорметана и 3 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу дихлорметаном (3 мл*3). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 5-(4-((2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-2-карбоксамида (57 мг) с выходом 91%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₀H₃₈ClN₇O₂ [М+Н]⁺ m/z, 564,1; эксперимент, 564,3.

4. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

К 3 мл ДМСО добавляли 5-(4-((2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-2-карбоксамид (30 мг, 0,05 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндолин-1,3-дион (15 мг, 0,05 ммоль) и DIPEA (19 мг, 0,15 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 140°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 1 час при перемешивании. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Последовательно промывали органический слой 0,1н. HCl и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли неочищенный продукт и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (22 мг) с выходом 52%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,05 (ушир., 1Н), 8,83 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=9,2, 6,6 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 6,94 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,2 Гц, 1H), 4,46 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,08 (tdd, J=22,2, 13,9, 8,5 Гц, 5Н), 2,97 (t, J=12,6 Гц, 2Н), 2,92-2,62 (m, 6Н), 2,49-2,30 (m, 2Н), 2,25-2,07 (m, 7Н), 1,83 (ушир., 5Н), 1,75-1,60 (m, 3Н), 1,46 (dt, J=14,7, 7,3 Гц, 2Н).

187: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 820,3; эксперимент, 819,8.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (s, 1H), 8,61 (ушир., 1H), 7,96 (s, 1Н), 7,65 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 6,53 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,89 (dd, J=12,3, 5,2 Гц, 1H), 4,47 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 4,30 (ушир., 1Н), 4,08-3,91 (m, 5Н), 2,97 (t, J=12,6 Гц, 2Н), 2,91-2,59 (m, 6Н), 2,48-2,29 (m, 2Н), 2,23-2,04 (m, 7Н), 1,85 (ушир., 5Н), 1,73-1,58 (m, 3Н), 1,48 (dt, J=14,7, 7,3 Гц, 2Н).

188: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

1. N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

В круглодонную колбу, содержащую пиперидин-4-илметанол (66 мг, 0,57 ммоль), добавляли 5 мл ДМФА, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-пиразин-2-карбоксамид (200 мг, 0,51 ммоль) и карбонат калия (236 мг, 1,71 ммоль). После этого вакуумировали систему и продували газообразным аргоном, повторяя эту процедуру 5 раз, для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. После этого перемещали систему на масляную баню при 80°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 4 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Нагревание прекращали, и после охлаждения системы до комнатной температуры в систему добавляли этилацетат (10 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (132 мг) с выходом 55%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₈ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 470,0; эксперимент, 469,9.

2. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

Помещали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид (60 мг, 0,13 ммоль) в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем помещали систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы примерно до 0°С в систему добавляли периодинан Десса-Мартина (85 мг, 0,20 ммоль). После этого нагревали систему до комнатной температуры и проводили взаимодействие при перемешивании при комнатной температуре. Через 3 часа ТСХ указывала на практически полное израсходование исходных веществ, взаимодействие останавливали. Проводили вакуумное фильтрование системы через целит и промывали осадок несколько раз малыми количествами дихлорметана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который затем разделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (41 мг) с выходом 67%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₆ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 467,9; эксперимент, 468,0.

3. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-формилпиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид (22 мг, 0,05 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (4 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)изоиндолин-1,3-дион (19 мг, 0,05 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (32 мг, 0,15 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 5 часов отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на полное израсходование исходного вещества. Останавливали перемешивание и в систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (10 мг) с выходом 24%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (s, 1H), 8,09 (ушир., 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,39 (t, J=10,3 Гц, 2Н), 7,00 (dd, J=8,6, 4,9 Гц, 2Н), 6,85 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 5,38-5,32 (m, 1H), 4,92 (dd, J=12,2, 5,1 Гц, 1H), 4,45 (d, J=13,7 Гц, 2Н), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,72 (ушир., 2Н), 3,59 (dd, J=6,1, 4,2 Гц, 2Н), 3,43-3,20 (m, 4Н), 3,01-2,90 (m, 2Н), 2,90-2,64 (m, 3Н), 2,45 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 2,27-2,10 (m, 7Н), 2,06-1,96 (m, 2Н), 1,87 (d, J=13,3 Гц, 3Н), 1,46 (dd, J=21,9, 12,2 Гц, 3Н).

189: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиразин-2-карбоксамид

1. Синтез соединения трет-бутил-6-(5-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата

В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (55 мг, 0,26 ммоль), добавляли 5 мл ДМФА, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 5-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-2-карбоксамид (100 мг, 0,26 ммоль) и карбонат калия (101 мг, 0,78 ммоль). После этого вакуумировали систему и продували газообразным аргоном, повторяя эту процедуру 5 раз, для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. После этого перемещали систему на масляную баню при 80°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 3 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Нагревание прекращали, и после охлаждения системы до комнатной температуры в систему добавляли этилацетат (10 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой этилацетатом (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-6-(5-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (80 мг) с выходом 54%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₉H₃₅ClN₆O₄ [М+Н]⁺ m/z, 567,1; эксперимент, 566,9.

2. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиразин-2-карбоксамида

Растворяли соединение трет-бутил-6-(5-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат (80 мг, 0,14 ммоль) в 5 мл дихлорметана, добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре на 2 часа. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 10 мл дихлорметана и 3 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу дихлорметаном (3 мл*3). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиразин-2-карбоксамида (44 мг) с выходом 64%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₇ClN₆O₂ [М+Н]⁺ m/z, 467,0; эксперимент, 467,7.

3. N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиразин-2-карбоксамид

Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиразин-2-карбоксамид (44 мг, 0,09 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли 1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-формальдегид (35 мг, 0,09 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (57 мг, 0,27 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 4 часа отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Останавливали перемешивание и в систему добавляли дихлорметан (15 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)пиразин-2-карбоксамида (30 мг) с выходом 39%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 838,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,61 (ушир., 1H), 8,02 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,35 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,83 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1H), 6,68 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 4,09-3,92 (m, 1H), 3,71 (ушир., 2Н), 3,61 (d, J=11,2 Гц, 4Н), 3,34 (dd, J=25,3, 6,9 Гц, 4Н), 2,89-2,62 (m, 5Н), 2,48 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,29-2,26 (m, 2Н), 2,11 (dd, J=14,2, 6,3 Гц, ЗН), 1,83 (d, J=11,9 Гц, 3Н), 1,72-1,51 (m, 4Н), 1,48-1,38 (m, 4Н).

190: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₈ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 834,4; эксперимент 833,9.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (ушир., 1H), 7,98 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,14-6,89 (m, 4Н), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=11,3, 5,2 Гц, 1H), 4,31 (ушир., 1H), 4,00 (dd, J=42,4, 8,2 Гц, 4Н), 3,71 (ушир., 5Н), 3,22 (ушир., 5Н), 3,07-2,63 (m, 7Н), 2,50 (ушир., 3Н), 1,73-1,63 (m, 4Н), 1,53-1,39 (m, 3Н), 1,29 (dt, J=24,2, 12,5 Гц, 5Н).

191: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₆H₄₉ClFN₇O₆ [М+Н]⁺ m/z, 850,4; эксперимент, 850,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (ушир., 1H), 7,65 (d, J=8,9 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (d, J=10,9 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,89 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,81 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,86 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,28 (ddd, J=13,8, 10,3, 3,7 Гц, 1H), 4,11-3,97 (m, 1H), 3,89 (s, 4Н), 3,82 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 2,95-2,65 (m, 5Н), 2,38 (ушир., 4Н), 2,24-2,09 (m, 7Н), 1,68 (dd, J=23,2, 10,2 Гц, 5Н), 1,48-1,33 (m, 3Н), 1,28 (dt, J=19,6, 7,3 Гц, 5Н).

192: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₆H₅₀ClN₇O₆ [М+Н]⁺ m/z, 832,4; эксперимент, 832,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (ушир., 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 5,5 Гц, 3Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,95-6,82 (m, 2Н), 6,77 (s, 1H), 6,51 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,87 (d, J=7,4 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=11,6, 4,4 Гц, 1H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,04 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 3,83 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 3,74 (s, 4Н), 3,03-2,60 (m, 5Н), 2,40 (ушир., 4Н), 2,29-2,03 (m, 8Н), 1,68 (dd, J=22,7, 10,5 Гц, 5Н), 1,35 (ddd, J=33,0, 21,7, 9,7 Гц, 7Н).

193: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₄₄ClN₉O₆S [М+Н]⁺ m/z, 826,4; эксперимент, 826,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,06 (ушир., 1Н), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,00 (t, J=5,2 Гц, 2Н), 6,84 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 5,41-5,28 (m, 1H), 4,94 (dd, J=12,2, 5,2 Гц, 1H), 4,31 (t, J=10,0 Гц, 1H), 4,02 (d, J=12,4 Гц, 3Н), 3,91 (s, 4Н), 2,99 (t, J=12,4 Гц, 2Н), 2,94-2,57 (m, 7Н), 2,26-2,07 (m, 6Н), 2,01 (dd, J=12,5, 6,5 Гц, 6Н), 1,54-1,40 (m, 4Н).

194: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(7-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)бензамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₆H₅₀ClN₇O₆ [М+Н]⁺ m/z, 832,4; эксперимент, 832,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (ушир., 1H), 7,67 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,04 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,39 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 5,82 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,4 Гц, 1H), 4,28 (ddd, J=13,7, 10,3, 3,7 Гц, 1H), 4,10-3,99 (m, 1H), 3,95 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 3,65 (s, 4Н), 3,07-2,63 (m, 6Н), 2,42 (ушир., 4Н), 2,28-2,09 (m, 8Н), 1,89-1,80 (m, 6Н), 1,67 (dd, J=23,3, 10,3 Гц, 3Н), 1,39 (dd, J=23,7, 10,4 Гц, 2Н).

195: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

1. Синтез соединения метил-2-(бромметил)-4,5-дифторбензоата

Взвешивали метил-4,5-дифтор-2-метилбензоат (3500 мг, 18,80 ммоль) и помещали в 100 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли 25 мл CCl₄, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему последовательно добавляли NBS (3680 мг, 20,68 ммоль) и дибензоилпероксид (136 мг, 0,56 ммоль). После этого перемещали систему на масляную баню при 70°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. На следующий день ТСХ указывала на практически полное израсходование исходного вещества. Останавливали нагревание и после охлаждения системы до комнатной температуры удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе. Затем в систему добавляли дихлорметан (30 мл) и воду (15 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения метил-2-(бромметил)-4,5-дифторбензоата (3180 мг) с выходом 64%.

2. Синтез соединения 3-(5,6-дифтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона

Взвешивали метил-2-(бромметил)-4,5-дифторбензоат (1500 мг, 5,66 ммоль) и помещали в 100 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли 25 мл ацетонитрила, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему медленно добавляли гидрохлорид 3-аминопиперидин-2,6-диона (931 мг, 5,66 ммоль), а затем по каплям добавляли раствор триэтиламина (1145 мг, 11,32 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). После этого перемещали систему на масляную баню при 80°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 5 часов взаимодействие завершалось согласно анализу ЖХМС. Останавливали нагревание и после охлаждения системы до комнатной температуры удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе.

Затем в систему добавляли дихлорметан (50 мл) и воду (25 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном (20 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (15 мл*2) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения 3-(5,6-дифтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (664 мг) с выходом 42%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₃H₁₀F₂N₂O₃ [М+Н]⁺ m/z, 280,2; эксперимент, 281,1.

3. Синтез трет-бутил-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата

К 5 мл ДМСО добавляли трет-бутил-3-(5,6-дифтор-1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (200 мг, 0,71 ммоль), трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (160 мг, 0,71 ммоль) и DIPEA (275 мг, 2,13 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 140°С и оставляли для прохождения взаимодействия на ночь. На следующий день ТСХ указывала на полное израсходование исходного вещества. Останавливали нагревание и оставляли систему охлаждаться естественным образом до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Последовательно промывали органический слой 0,1н. HCl и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли неочищенный продукт и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (102 мг) с выходом 29%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₅H₃₁FN₄O₅ [М+Н]⁺ m/z, 486,5; эксперимент, 487,1.

4. Соединение 3-(6-фтор-1-оксо-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион

Растворяли соединение трет-бутил-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (65 мг, 0,13 ммоль) в 5 мл дихлорметана, добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре на 3 часа. ТСХ указывала на израсходование исходных веществ, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания с дихлорметаном. К остатку снова добавляли 15 мл дихлорметана и 5 мл воды, а затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Затем в систему по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, доводя рН примерно до 9. После этого оставляли раствор отстаиваться для разделения слоев. Промывали водную фазу дихлорметаном (5 мл*3). Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Разделяли неочищенный продукт и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения 3-(6-фтор-1-оксо-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (49 мг) с выходом 94%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₀H₂₃FN₄O₃ [М+Н]⁺ m/z, 386,4; эксперимент, 387,1.

5. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида

Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (61 мг, 0,13 ммоль) и 3-(6-фтор-1-оксо-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (49 мг, 0,13 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (5 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему добавляли одну каплю ледяной уксусной кислоты. После этого перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (83 мг, 0,39 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 6 часов отбирали образец и проводили ТСХ, и полученный результат указывал на завершение взаимодействия. Останавливали перемешивание и в систему добавляли дихлорметан (20 мл) и воду (10 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (35 мг) с выходом 33%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₉ClFN₉O₅ [М+Н]⁺ m/z, 838,4; эксперимент, 838,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃/CD₃OD) δ 7,97 (dd, J=8,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=5,9, 3,5 Гц, 2Н), 6,87 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н),6,41 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,13 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,51 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 4,33 (dd, J=15,8, 9,5 Гц, 2Н), 4,22 (d, J=15,8 Гц, 1H), 4,04 (ddd, J=10,4, 7,9, 4,0 Гц, 1H), 3,84 (ушир., 4Н), 3,40 (dt, J=3,2, 1,6 Гц, 1H), 3,07 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 2,96-2,74 (m, 3Н), 2,31 (ddd, J=25,5, 12,5, 5,6 Гц, 3Н), 2,18 (d, J=10,6 Гц, 6Н), 1,99 (ушир., 6Н), 1,69 (dd, J=221, 10,1 Гц, 3Н), 1,49 (dd, J=22,2, 10,9 Гц, 3Н).

196: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида

1. Трет-бутил-2-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

Взвешивали 5-бромизобензофуран-1(3Н)-он (2500 мг, 11,74 ммоль), трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (2657 мг, 11,74 ммоль), Pd₂(dba)₃ (540 мг, 0,59 ммоль), Xantphos (341 мг, 0,59 ммоль) и фосфат калия (4984 мг, 23,48 ммоль) и помещали в 150 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли 1,4-диоксан (40 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Затем вакуумировали систему и продували газообразным аргоном, повторяя эту процедуру 7 раз, для обеспечения атмосферы инертного газа в системе. После этого перемещали систему на масляную баню при 100°С для нагревания и проводили взаимодействие в течение ночи при перемешивании. На следующий день ТСХ указывала на израсходование исходного вещества. Останавливали нагревание и охлаждали систему до комнатной температуры. Затем проводили вакуумное фильтрование системы (через целит) и промывали осадок несколько раз малыми количествами диоксана. Объединяли фильтраты и удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растирали в смеси (этилацетат/петролейный эфир = 1/2) с получением соединения трет-бутил-2-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1400 мг) с выходом 33%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₀H₂₆N₂O₄ [М+Н]⁺ m/z, 358,4; эксперимент, 359,2.

2. Синтез соединения 4-(7-(трет-бутоксикарбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-(гидроксиметил)бензойной кислоты

Взвешивали трет-бутил-2-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (1400 мг, 3,91 ммоль) и помещали в 100 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли 18 мл МеОН и 18 мл ТГФ, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре. Затем в систему по каплям добавляли 5 мл водного раствора гидроксида натрия (626 мг, 15,64 ммоль). После этого переносили систему на масляную баню при 45°С для нагревания и проводили взаимодействие в течение ночи при перемешивании. На следующий день ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Останавливали нагревание и после охлаждения системы до комнатной температуры удаляли большую часть растворителя путем выпаривания на роторном испарителе, после чего добавляли 10 мл воды. Затем переносили систему на баню с ледяной водой для охлаждения при перемешивании. Через 10 минут в систему по каплям добавляли разбавленный раствор хлороводородной кислоты (0,5н.), доводя рН примерно до 4-5, а затем в систему добавляли этилацетат. Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который растирали в смеси (этилацетат/петролейный эфир = 1/2) с получением соединения 4-(7-(трет-бутоксикарбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-(гидроксиметил)бензойной кислоты (874 мг) с выходом 59%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₀H₂₈N₂O₅ [М+Н]⁺ m/z, 376,4; эксперимент, 377,2, 321,1, 277,1.

3. Синтез трет-бутил-2-(3-(гидроксиметил)-4-(метоксикарбонил)фенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата

Помещали 4-(7-(трет-бутоксикарбонил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)-2-(гидроксиметил)бензойную кислоту (700 мг, 1,86 ммоль) в 50 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли 8 мл МеОН и 8 мл этилацетата, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре. Затем переносили систему на баню лед-соль для охлаждения при перемешивании. После снижения внутренней температуры системы до -10°С в систему добавляли 3 мл (триметилсилил)диазометана (2,0н.). После этого поддерживали температуру и оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании. Через 30 минут ТСХ указывала на израсходование исходных веществ. В систему добавляли 10 мл воды и 20 мл этилацетата, а затем интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединяли органические слои, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который разделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-2-(3-(гидроксиметил)-4-(метоксикарбонил)фенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (676 мг) с выходом 93%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₁H₃₀N₂O₅ [М+Н]⁺ m/z, 390,5; эксперимент, 391,2, 335,1, 291,2.

4. Трет-бутил-2-(3-(бромметил)-4-(метоксикарбонил)фенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

Взвешивали трет-бутил-2-(3-(гидроксиметил)-4-(метоксикарбонил)фенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (676 мг, 1,73 ммоль) и помещали в 50 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли 10 мл ТГФ, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре до растворения и получения прозрачного раствора. Затем в систему последовательно добавляли трифенилфосфин (682 мг, 2,60 ммоль) и CBr₄ (862 мг, 2,60 ммоль). После этого оставляли систему для прохождения взаимодействия при комнатной температуре при перемешивании. Через 4 часа ТСХ указывала на завершение взаимодействия. В систему добавляли воду (10 мл) и этилацетат (30 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водную фазу этилацетатом. Объединяли органические фазы, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-2-(3-(бромметил)-4-(метоксикарбонил)фенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (147 мг) с выходом 19%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₁H₂₉BrN₂O₄ [М+Н]⁺ m/z, 453,4; эксперимент, 353,1.

5. Трет-бутил-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат

Взвешивали гидрохлорид 3-аминопиперидин-2,6-диона (53 мг, 0,32 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли 4 мл ацетонитрила, а затем тщательно перемешивали систему при комнатной температуре. Затем в систему медленно по каплям добавляли раствор триэтиламина (65 мг, 0,64 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Через 5 минут в систему добавляли раствор трет-бутил-2-(3-(бромметил)-4-(метоксикарбонил)фенил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (147 мг, 0,32 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Затем перемещали систему на масляную баню при 80°С для нагревания и проводили взаимодействие при перемешивании. Через 48 часов взаимодействие завершалось согласно анализу ЖХМС. Останавливали нагревание и после охлаждения системы до комнатной температуры удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе. Затем в систему добавляли дихлорметан (20 мл) и воду (10 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водную фазу дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (35 мг) с выходом 23%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₅H₃₂N₄O₅ [М+Н]⁺ m/z, 468,5; эксперимент, 469,2.

6. Синтез соединения 3-(1-оксо-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона

Растворяли соединение трет-бутил-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (3 5 мг, 0,07 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 3 часов ТСХ указывала на завершение взаимодействия, затем удаляли избыток трифторуксусной кислоты и растворитель путем упаривания на роторном испарителе и удаляли остаточную трифторуксусную кислоту при помощи нескольких процедур упаривания на роторном испарителе с дихлорметаном с получением соединения трифторацетата 3-(6-фтор-1-оксо-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона, который непосредственно использовали для следующего взаимодействия без дополнительной очистки.

7. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида

Взвешивали N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (37 мг, 0,08 ммоль) и трифторацетат 3-(6-фтор-1-оксо-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона (39 мг, 0,08 ммоль) и помещали в 25 мл одногорлую круглодонную колбу, после чего добавляли дихлорметан (3 мл) и метанол (1 мл), а затем перемешивали систему и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (51 мг, 0,24 ммоль). Оставляли систему для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре. Через 5 часов ТСХ указывала на полное израсходование исходных веществ. Удаляли растворитель путем упаривания на роторном испарителе. В систему добавляли дихлорметан (20 мл) и воду (10 мл). Интенсивно перемешивали систему и оставляли отстаиваться для разделения слоев. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл*3). Объединяли органические фазы и последовательно промывали водой (10 мл*2) и насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением неочищенного продукта, который отделяли и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (12 мг) с выходом 18%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₅₀ClN₉O₅ [М+Н]⁺ m/z, 820,4; эксперимент, 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,03 (s, 1Н), 7,97 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=10,5, 6,0 Гц, 2H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,19 (dd, J=13,2, 5,1 Гц, 1H), 4,52 (d, J=12,4 Гц, 2H), 4,38 (d, J=15,7 Гц, 1H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,23 (d, J=15,7 Гц, 1H), 4,05 (ddd, J=11,0, 9,6, 5,1 Гц, 1H), 3,69 (ушир., 4H), 3.05 (t, J=12,3 Гц, 2H), 2,86 (dddd, J=17,0, 12,6, 7,1, 3,9 Гц, 2H), 2,32 (ddd, J=25,5, 12,7, 5,0 Гц, 3Н), 2,24-2,10 (m, 6H), 2,10-1,82 (m, 7H), 1,68 (dd, J=21,7, 9.6 Гц, 6H), 1,46 (dd, J=22,2, 11,0 Гц, 3Н).

197: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(метокси-d₃)фенокси)циклогексил)-3-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₈D₃N₁₀O₇ [М+Н]⁺ m/z, 834,4; эксперимент 835.

198: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

1. Синтез соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила

Последовательно смешивали 4-((1r,3r)-3-амино-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (527 мг, 1,89 ммоль), карбонат калия (392 мг, 2,84 ммоль) и 10 мл ДМФА. В защитной атмосфере азота интенсивно перемешивали смесь, а затем по каплям добавляли раствор метил-2-(бромметил)-6-хлорникотината (500 мг, 1,89 ммоль) в ДМФА. Перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ. В реакционный раствор добавляли воду, трижды экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Трижды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения. К промежуточному соединению добавляли DIEA (734 мг, 1,48 ммоль) и 5 мл 1,4-диоксана и проводили взаимодействие при 100°С в течение двух дней. Подтверждали завершение взаимодействия путем ТСХ, затем разделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (536 мг, 1,25 ммоль) с выходом 66%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₂₁O₂N₃O₂ [М+Н]⁺ m/z, 430,1; эксперимент, 430,1.

2. Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила

В реактор последовательно добавляли соединение 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил (150 мг, 0,35 ммоль), 4-пиперидинметанол (120 мг, 1,05 ммоль), DIEA (225 мг, 1,74 ммоль) и 3 мл ДМФА и в защитной атмосфере азота оставляли полученный раствор для прохождения взаимодействия на ночь при перемешивании при 100°С. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ. В реакционный раствор добавляли воду, трижды экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Трижды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения 3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизопропилпиперидин-5-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизопропилпиперидин-4-ил)пропанамида в виде беловатого твердого вещества (97 мг, 0,19 ммоль) с выходом 55%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₃ClN₄O₃ [М+Н]⁺ m/z, 509,2; эксперимент, 509,2.

3. 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

Растворяли соединение 3-((4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизопропилпиперидин-5-ил)бут-3-ин-1-ил)окси)-N-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизопропилпиперидин-4-ил)пропанамид (60 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл ДХМ, после чего добавляли DMP (60 мг, 1,4 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изоиндол-1,3-дион (41 мг, 1,2 ммоль), затем добавляли 2 мл ДХМ/МеОН (1:1) для растворения реакционной смеси. Затем добавляли ледяную уксусную кислоту (14 мг, 0,24 ммоль) и перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли цианоборгидрид натрия (30 мг, 0,47 ммоль). Перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали реакционный раствор дихлорметаном, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила в виде беловатого твердого вещества (22 мг, 0,19 ммоль) с выходом 22%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₈ClFN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 851,3; эксперимент, 851,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,05 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, J=3,9 Гц, 1H), 6,76 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,87 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,52-4,46 (m, 2H), 4,41 (d, J=12,6 Гц, 3H), 4,18 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,84 (ddd, J=21,4, 21,0, 7,8 Гц, 4H), 2,76-2,63 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,17 (dd, J=21,7, 14,1 Гц, 2H), 2,09 (dd, J=11,2, 4,6 Гц, 1H), 2,02-1,70 (m, 4H), 1,42-1,33 (m, 6H), 1,17 (s, 6H).

199: Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бут-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила

1. 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(3-гидроксибут-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

В реактор последовательно добавляли соединение бут-3-ин-2-ол (178 мг, 2,53 ммоль), 4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (400 мг, 0,84 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (62 мг, 0,084 ммоль), CuI (48 мг, 0,25 ммоль), 1 мл триэтиламина и 3 мл толуола и в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 110°С. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, фильтровали реакционный раствор. Промывали осадок дихлорметаном, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(3-гидроксибут-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила в виде коричневого твердого вещества (300 мг, 0,65 ммоль) с выходом 77%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₇H₂₇ClN₂O₃ [М+Н]⁺ m/z, 463,2; эксперимент, 463,1.

2. Синтез соединения 4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)бут-3-ин-2-ил-4-метил-бензолсульфоната

В реактор последовательно добавляли соединение 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(3-гидроксибут-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил (50 мг, 0,11 ммоль), DMAP (1 мг, 0,11 ммоль), триэтиламин (33 мг, 0,32 ммоль) и 2 мл ДХМ, а затем в защитной атмосфере азота добавляли TsCl (25 мг, 0,13 ммоль) при 0°С. Постепенно нагревали реакционный раствор до комнатной температуры и проводили взаимодействие в течение ночи при перемешивании. ТСХ подтверждала завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением 4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)бут-3-ин-2-ил-4-метилбензолсульфоната в виде беловатого твердого вещества (16 мг, 0,026 ммоль) с выходом 24%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₄H₃₃ClN₂O₅S [М+Н]⁺ m/z, 617,2; эксперимент, 617,2.

3. Синтез соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бут-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила

В реактор последовательно добавляли соединение 4-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндол-5-ил)бут-3-ин-2-ил-4-метил-бензолсульфонат (16 мг, 0,026 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изоиндол-1,3-дион (9 мг, 0,026 ммоль), DIEA (10 мг, 0,077 ммоль) и 1 мл ДМФА и в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 50°С. ТСХ подтверждала завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, трижды экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Трижды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем препаративной ТСХ с получением 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)бут-1-ин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила в виде бледно-желтого твердого вещества (5 мг, 0,006 ммоль) с выходом 24%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₂ClFN₆O₆ [М+Н]⁺ m/z, 805,3; эксперимент, 805,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,53-7,44 (m, 3Н), 7,41 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,34 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,87 (dd, J=12,3, 5,2 Гц, 1H), 4,58 (s, 2Н), 4,34 (s, 1Н), 4,25 (s, 1H), 3,76 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,29 (s, 4Н), 2,83 (dd, J=13,4, 9,9 Гц, 3Н), 2,78-2,65 (m, 4Н), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,43 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 1,37 (d, J=7,5 Гц, 6Н), 1,19-1,17 (m, 6Н).

НС-2954-01

200: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

1. Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

Последовательно смешивали соединение 4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (2,37 г, 9,45 ммоль), карбонат калия (1,96 г, 14,18 ммоль) и 40 мл ДМФА, а затем в защитной атмосфере азота после тщательного перемешивания по каплям добавляли раствор метил-2-(бромметил)-6-хлорникотината (2,5 г, 9,45 ммоль) в ДМФА. Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ. В реакционный раствор добавляли воду, трижды экстрагировали этилацетатом, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который отделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения. К промежуточному соединению добавляли DIEA (4,73 мг, 36,61 ммоль) и 20 мл 1,4-диоксана и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при 100°С на два дня. Подтверждали завершение взаимодействия путем ТСХ, затем разделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила (1,85 г, 4,60 ммоль) с выходом 49%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₀H₁₇Cl₂N₃O₂ [М+Н]⁺ m/z, 402,1; эксперимент, 402,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 4,32 (s, 2Н), 4,27 (dd, J=9,6, 4,0 Гц, 2Н), 2,23 (s, 2Н), 1,98 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,67 (dd, J=17,0, 8,4 Гц, 4Н).

2. 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

В реактор последовательно добавляли соединение 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрил (900 мг, 2,24 ммоль), 4-пиперидинметанол (773 мг, 6,71 ммоль), DIEA (1,45 мг, 11,19 ммоль) и 10 мл NMPh в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 100°С. ТСХ подтверждала завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду, трижды экстрагировали этилацетатом и сушили над безводным сульфатом натрия. Трижды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила в виде беловатого твердого вещества (1,05 мг, 2,18 ммоль) с выходом 98%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₆H₂₉ClN₄O₃ [М+Н]⁺ m/z, 481,2; эксперимент, 481,2.

3. Соединение 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

Растворяли соединение 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил (60 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл ДХМ, после чего добавляли DMP (60 мг, 1,4 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение 2 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изоиндол-1,3-дион (43 мг, 0,092 ммоль), затем добавляли 2 мл ДХМ/МеОН (1:1) для растворения реакционной смеси. Затем добавляли ледяную уксусную кислоту (10 мг, 0,17 ммоль) и перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (71 мг, 0,33 ммоль). Перемешивали полученный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали реакционный раствор дихлорметаном. Объединяли органические фазы, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила в виде беловатого твердого вещества (32 мг, 0,39 ммоль) с выходом 46%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₄ClFN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 822,3; эксперимент, 822,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,40 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,95 (d, J=5,5 Гц, 1H), 4,47 (d, J=13,0 Гц, 2H), 4,27 (dd, J=12,6, 8,7 Гц, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,33 (s, 4H), 2,89 (ddd, J=21,7, 20,6, 8,4 Гц, 4H), 2,78 (dd, J=17,9, 8,4 Гц, 2H), 2,72-2,49 (m, 3H), 2,20 (d, J=22,8 Гц, 4H), 2,16-2,11 (m, 1H), 2,01 (t, J=11,6 Гц, 5H), 1,70 (s, 6H).

201: Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 805,3; эксперимент, 805,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,79 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,88 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 1H), 4,40 (d, J=12,4 Гц, 2H), 4,23 (d, J=7,0 Гц, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,95-2,68 (m, 5H), 2,53 (s, 3H), 2,17 (s, 4H), 2,11 -2,03 (m, 1H), 1,94 (s, 5H), 1,62 (d, J=7,9 Гц, 8H).

202: Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила

Получали целевое соединение в виде беловатого твердого вещества (17 мг, 0,20 ммоль) с выходом 17%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₉ClN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 833,4; эксперимент, 833,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (s, 1Н), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,79 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,88 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 1H), 4,40 (d, J=12,4 Гц, 2H), 4,23 (d, J=7,0 Гц, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,95-2,68 (m, 5H), 2,53 (s, 3H), 2,17 (s, 4H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,94 (s, 5H), 1,62 (d, J=7,9 Гц, 8H).

203: Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

204: Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

Растворяли соединение 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрил (57 мг, 0,070 ммоль) в 1 мл НОАс, после чего добавляли порошок Zn (92 мг, 1,41 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение ночи при 60°С. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, фильтровали реакционный раствор. Промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2 мл ДХМ и триэтилсилан (33 мг, 0,28 ммоль), а затем добавляли 1 мл ТФУК. Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ. Выпаривали растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Объединяли органические фазы, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ (ЭА:МеОН 10:1) с получением беловатого твердого соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила 203 (6 мг, 0,007 ммоль), соответствующего верхнему пятну, с выходом 11%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 810,3; эксперимент, 810,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,16 (s, 0Н), 7,73 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=11,3 Гц, 1H), 6,95 (t, J=4,1 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 5,09 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,43-4,29 (m, 3Н), 4,21 (d, J=16,1 Гц, 3Н), 4,13 (s, 2Н), 3,09 (s, 4Н), 2,88 (dd, J=21,9, 10,5 Гц, 2Н), 2,78 (dt, J=18,1, 5,2 Гц, 2Н), 2,59 (s, 4Н), 2,38-2,24 (m, 6Н), 2,21-2,08 (m, 4Н), 1,94 (d, J=16,5 Гц, 2Н), 1,85 (d, J=11,7 Гц, 3Н), 1,69-1,56 (m, 4Н).

и беловатого твердого соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила 204 (11 мг, 0,014 ммоль), соответствующего нижнему пятну, с выходом 19%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 810,3; эксперимент, 810,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,57 (s, 0Н), 7,73 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=11,3 Гц, 1H), 6,95 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,92 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,80 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,43-4,30 (m, 3Н), 4,21 (d, J=16,0 Гц, 3Н), 4,14 (s, 2Н), 3,15 (s, 4H), 2,98 (s, 2H), 2,90 (t, J=12,2 Гц, 2H), 2,77 (dd, J=11,2, 4,4 Гц, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,33-2,22 (m, 3Н), 2,13 (ddd, J=12,6, 11,1, 7,8 Гц, 3Н), 1,85 (d, J=12,1 Гц, 3Н), 1,70-1,55 (m, 4H).

205: Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила

206: Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила

Растворяли 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил (47 мг, 0,055 ммоль) в 1 мл НОАс, после чего добавляли порошок Zn (92 мг, 1,41 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение ночи при 60°С. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, фильтровали реакционный раствор. Промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2 мл ДХМ и триэтилсилан (33 мг, 0,28 ммоль), а затем добавляли 1 мл ТФУК. Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ. Выпаривали растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Объединяли органические фазы, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ (ЭА:МеОН 10:1) с получением беловатого твердого соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила (18 мг, 0,022 ммоль), соответствующего верхнему пятну, с выходом 39%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₅₀ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 837,4; эксперимент, 837,4.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,15 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,2 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,17 (dd, J=13,3, 5,0 Гц, 1H), 4,55 (s, 2Н), 4,45 (d, J=12,0 Гц, 3Н), 4,35 (d, J=36,4 Гц, 2Н), 4,25 (s, 1H), 3,17 (s, 3Н), 3,05 -2,92 (m, 3Н), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,68 (s, 4Н), 2,33 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,93 (d, J=11,4 Гц, 3Н), 1,44 (d, J=9,2 Гц, 6Н), 1,36 (s, 2Н), 1,29 (s, 2Н), 1,23 (s, 6Н).

И беловатого твердого соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (8 мг, 0,010 ммоль), соответствующего нижнему пятну, с выходом 17%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₅₀ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 837,4; эксперимент, 837,4.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,14 (s, 1Н),6,88 (d, J=10,2 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,17 (dd, J=13,3, 5,0 Гц, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,45 (d, J=12,0 Гц, 3Н), 4,35 (d, J=36,4 Гц, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,05-2,92 (m, 3H), 2,91-2,87 (m, 1H), 2,68 (s, 4H), 2,33 (d, J=6,1 Гц, 3Н), 1,93 (d, J=11,4 Гц, 3Н), 1,44 (d, J=9,2 Гц, 6H), 1,36 (s, 2H), 1,29 (s, 2H), 1,23 (s, 6H).

207: (3-(5-(4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндиго-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-изопропилкарбонат

1. Синтез соединения сложного диэфира хлорметил-изопропил-карбоната

Растворяли соединение хлорметилхлорформиат (2 г, 15,51 ммоль) в 100 мл ДХМ, после чего добавляли триэтиламин (1,57 г, 15,51 ммоль) и изопропанол (932 мг, 15,51 ммоль) при 0°С. Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением сложного диэфира хлорметил-изопропил-карбоната в виде бесцветного маслянистого вещества (523 мг, 3,43 ммоль) с выходом 22%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅H₉ClO₃ [М+Н]⁺ m/z, 153,0; эксперимент, 153,0.

2. (3-(5-(4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндиго-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-изопропилкарбонат

В реактор добавляли соединение 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил (10 мг, 0,012 ммоль), после чего добавляли 1 мл ДМФА и карбонат калия (3 мг, 0,018 ммоль). В реакционный раствор по каплям добавляли раствор сложного диэфира хлорметил-изопропил-карбоната (4 мг, 0,024 ммоль) в ДМФА и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ. В реакционный раствор добавляли воду и трижды экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением беловатого соединения (3-(5-(4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-оксо-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндиго-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-изопропилкарбоната (2 мг, 0,002 ммоль) с выходом 17%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₈H₅₄ClFN₈O₈ [М+Н]⁺ m/z, 925,4; эксперимент, 925,3.

208: Синтез 2-хлор-4-((1S,4r)-4-(2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрила

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 795,3; эксперимент, 795,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,45 (s, 0Н), 7,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,16 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,01 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,42 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,16 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,22 (d, J=17,5 Гц, 2Н), 3,77 (s, 1H), 3,67 (d, J=16,9 Гц, 1H), 3,49 (t, J=16,0 Гц, 1H), 3,35-3,24 (m, 1H),3,17(s, 4Н), 2,90-2,81 (m, 2Н), 2,71 (s, 11Н), 2,52(dd, J=16,4, 8,4 Гц, 2Н), 2,29-2,16 (m, 4Н), 2,00 (s, 2Н), 1,69 (dd, J=20,3, 11,0 Гц, 4Н).

209: Синтез 2-хлор-4-((1S,4r)-4-(2-((3S)-3-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пирролидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрила

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 795,3; эксперимент, 795,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (d, J=11,2 Гц, 1Н), 7,01 (dd, J=8,6, 4,8 Гц, 2Н), 6,87 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,41 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,17 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,42 (d, J=16,0 Гц, 1H), 4,34-4,26 (m, 3Н), 4,23 (s, 2Н), 3,79 (s, 1H), 3,66 (d, J=3,9 Гц, 1H), 3,52 (d, J=9,1 Гц, 1H), 3,27 (s, 5Н), 2,90-2,49 (m, 9Н), 2,34 (dd, J=13,0, 5,5 Гц, 1Н), 2,30-2,14 (m, 5Н), 1,93-1,80 (m, 2Н), 1,70 (s, 4Н).

210: Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила

211: Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила

212: Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила

1. 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(5-оксо-2-(пиперазин-1-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

В реактор последовательно добавляли соединение 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-хлор-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрил (350 мг, 0,81 ммоль), 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин (454 мг, 2,44 ммоль), DIEA (525 мг, 4,07 ммоль) и 40 мл NMP и в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при 100°С. ТСХ подтверждала завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду и трижды экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения, которое растворяли в смеси ДХМ/ТФУК. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, после чего добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали полученный раствор ДХМ, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(5-оксо-2-(пиперазин-1-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила в виде беловатого твердого вещества (280 мг, 0,58 ммоль) с выходом 72%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₆ClN₅O₂ [М+Н]⁺ m/z, 412,2; эксперимент, 412,2.

2. 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил (210)

К 1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксопиперидин-5-ил)пиперидин-4-ацетальдегиду (117 мг, 0,26 ммоль) и 2 мл ДХМ/МеОН (1:1) добавляли 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(5-оксо-2-(пиперазин-1-ил)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил (100 мг, 0,26 ммоль) и растворяли, после чего добавляли ледяную уксусную кислоту (31 мг, 0,52 ммоль). Перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (219 мг, 1,03 ммоль). Перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали реакционный раствор дихлорметаном, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила в виде беловатого твердого вещества (45 мг, 0,055 ммоль) с выходом 21%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₄ClFN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 823,3; эксперимент, 823,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,66 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,30 (d, J=4,4 Гц, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,67 (d, J=12,2 Гц, 2H), 2,94-2,75 (m, 5H), 2,61 (s, 4H), 2,36 (s, 2H), 2,24 (s, 2H), 2,18-2,10 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 4H), 1,70 (dd, J=16,5, 8,1 Гц, 5H), 1,54- 1,36 (m, 3H).

3. 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил (211)

Растворяли 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрил (57 мг, 0,070 ммоль) в 1 мл НОАс, после чего добавляли порошок Zn (92 мг, 1,41 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение ночи при 60°С. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, фильтровали реакционный раствор. Промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2 мл ДХМ и триэтилсилан (33 мг, 0,28 ммоль), а затем добавляли 1 мл ТФУК. Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие в течение ночи при комнатной температуре. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ. Выпаривали растворитель при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали полученный раствор дихлорметаном. Объединяли органические фазы, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ (ЭА:МеОН 20:1) с получением беловатого твердого соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (17 мг, 0,021 ммоль), соответствующего верхнему пятну, с выходом 47%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 809,3; эксперимент, 809,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,12 (t, J=9,9 Гц, 1H), 7,00 (t, J=4,4 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,5 Гц, 1H), 5,19 (dd, J=13,2, 5,1 Гц, 1H), 4,34 (dd, J=54,6, 15,8 Гц, 4H), 4,21 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,99-2,83 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,35 (dt, J=13,0, 8,2 Гц, 2H), 2,30 2,19 (m, 3H), 2,02 (s, 4H), 1,77-1,57 (m, 7H).

212: и беловатого твердого соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (5 мг, 0,006 ммоль), соответствующего нижнему пятну, с выходом 14%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 809,3; эксперимент, 809,2.

213: Синтез N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)никотинамида

214: Синтез N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)никотинамида

213: ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₅₀ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 825,4; эксперимент, 825,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,30 (s, 1H), 8,55 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,16 (d, J=11,2 Гц, 1H), 6,98 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 6,82 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,69 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,23 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,16 (dd, J=13,3, 5,2 Гц, 1H), 4,42 (d, J=16,0 Гц, 3Н), 4,29 (d, J=16,1 Гц, 1H), 4,14 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,19 (s, 3Н), 2,96 (t, J=12,2 Гц, 3Н), 2,86 (dd, J=12,7, 5,2 Гц, 2Н), 2,71 (s, 4Н), 2,35 (s, 4Н), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,93 (d, J=11,9 Гц, 3Н), 1,26 (s, 6Н), 1,22 (s, 6Н).

214: ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₅₀ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 825,4; эксперимент, 825,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,55 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,50 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,01-6,94 (m, 2Н), 6,81 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,69 (d, J=9,1 Гц, 1H), 6,19 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,16 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,47-4,37 (m, 3Н), 4,28 (d, J=16,0 Гц, 1Н), 4,14 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,06 (s, 1Н), 3,21 (s, 4Н), 3,04-2,80 (m, 5Н), 2,66 (s, 4Н), 2,33 (d, J=2,3 Гц, 4Н), 1,92 (d, J=11,7 Гц, 4Н), 1,26 (s, 6Н), 1,21-1,20 (m, 6Н).

215: Синтез N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-(метил-d3)никотинамида

216: Синтез N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-(метил-d3)никотинамида

215: ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₉D₃ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 842,4; эксперимент, 842,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,41 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,07 (d, J=11,1 Гц, 1H), 6,90 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,73 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,58 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,12 (dd, J=13,3, 5,1 Гц, 1H), 4,35 (d, J=15,8 Гц, 3Н), 4,21 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,12 (s, 4H), 2,81 (ddd, J=25,5, 20,8, 12,0 Гц, 4H), 2,70-2,46 (m, 3H), 2,28 (ddd, J=25,8, 12,7, 4,9 Гц, 2H), 2,15 (dd, J=10,2, 5,2 Гц, 1H), 1,91 (d, J=37,5 Гц, 3Н), 1,66 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1,34 (s, 6H), 1,19 (s, 6H).

216: ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₉D₃ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 842,4; эксперимент, 842,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,43 (d, J=11,3 Гц, 1H), 6,90 (d, J=6,9 Гц, 2H), 6,73 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=13,2, 5,0 Гц, 1H), 4,34 (d, J=15,3 Гц, 3Н), 4,19(d, J=15,9 Гц, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,18 (s, 4H), 2,92-2,74 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,27 (dd, J=13,0, 4,9 Гц, 3Н), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,86 (d, J=11,5 Гц, 3Н), 1,67 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 1,18 (s, 6H).

217: Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

1. Синтез соединения трет-бутил-4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата

В реактор последовательно добавляли соединение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-фторизоиндол-1,3-дион (500 мг, 1,81 ммоль), 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин (404 мг, 2,44 ммоль), DIEA (702 мг, 5,43 ммоль) и 10 мл ДМСО и в защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 1 час при перемешивании при 130°С. ТСХ подтверждала завершение взаимодействия. В реакционный раствор добавляли воду и трижды экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (780 мг, 1,76 ммоль) с выходом 97%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₂₆N₄O₆ [М+Н]⁺ m/z, 443,2; эксперимент, 443,2.

2. Синтез соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-(пиперазин-1-ил)изоиндол-1,3-диона

Растворяли соединение трет-бутил-4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат(110 мг, 0,25 ммоль) в 1 мл ДХМ, после чего добавляли 1 мл ТФУК и перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие в течение 1 часа при комнатной температуре. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, упаривали реакционный раствор для удаления растворителя, после чего добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали полученный раствор ДХМ, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-(пиперазин-1-ил)изоиндол-1,3-диона в виде желтого твердого вещества (76 мг, 0,22 ммоль) с выходом 89%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₇H₁₈N₄O₄ [М+Н]⁺ m/z, 343,1; эксперимент, 343,1.

3. Синтез соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

Растворяли соединение 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрил (70 мг, 0,14 ммоль) в 2 мл ДХМ, после чего добавляли DMP (74 мг, 0,17 ммоль) и перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие в течение 2 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-(пиперазин-1-ил)изоиндол-1,3-дион (50 мг, 0,14 ммоль) и 2 мл ДХМ/МеОН (1:1) и растворяли, а затем добавляли ледяную уксусную кислоту (17 мг, 0,29 ммоль). Перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (123 мг, 0,58 ммоль). Перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали реакционный раствор дихлорметаном, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)бензонитрила в виде беловатого твердого вещества (55 мг, 0,068 ммоль) с выходом 47%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 805,3; эксперимент, 805,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,74 (dd, J=8,8, 5,0 Гц, 1H), 7,63-7,49 (m, 2Н), 7,37 (s, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,17 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 6,83 (dd, J=7,4, 4,8 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,8, 5,6 Гц, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,45-4,03 (m, 5H), 3,67 (s, 6H), 3,33 (d, J=25,4 Гц, 4H), 2,92 (t, J=12,7 Гц, 2H), 2,74 (dd, J=38,7, 12,5 Гц, 6H), 2,31 (s, 1H), 2,20 (s, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,99-1,74 (m, 5H), 1,64 (s, 2H), 1,19 (s, 2H).

218: 2-хлор-4-((3aR,5r,6aR)-2-(6-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)октилциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрил

1. Соединение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат

Растворяли соединение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-гидроксигексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (500,0 мг, 2,20 ммоль) в 2 мл ДМФА, после чего добавляли NaH (106,0 мг, 2,6 ммоль) на ледяной бане, а затем, поддерживая температуру, оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 30 минут. Растворяли 2-хлор-4-фторбензонитрил (342,0 мг, 2,2 ммоль) в 2 мл ДМФА и медленно по каплям добавляли в реакционный раствор, а затем проводили взаимодействие в смеси при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для экстракции. Дополнительно промывали органический слой два раза насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде белого твердого вещества (550,0 мг, 1,52 ммоль) с выходом 69%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₉H₂₂ClN₂O₃ (М -56+ Н⁺) m/z, 307,1; эксперимент, 307,1.

2. Синтез соединения трифторацетата 2-хлор-4-((3aR,5r,6aS)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила

Растворяли соединение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (520 мг, 1,40 ммоль) в 2 мл ДХМ и 2 мл ТФУК и перемешивали раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного соединения трифторацетата 2-хлор-4-((3aR,5r,6aS)-октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила (538 мг, 1,40 ммоль) (который использовали непосредственно для следующего взаимодействия) с выходом 100%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₄H₁₄ClN₂O [М+Н]⁺ m/z, 263,1; эксперимент, 263,1.

3. Соединение 2-хлор-4-((((3aR,5R,6aS)-2-(6-хлорпиридазин-3-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрил

К 5 мл ДХМ добавляли соединение 6-хлорпиридазин-3-карбоновую кислоту (159 мг, 1,0 ммоль) и HATU (400 мг, 1,10 ммоль), после чего добавляли DIEA (388,8 мг, 3,10 ммоль) на бане с ледяной водой, затем добавляли трифторацетат 2-хлор-4-((3aR,5r,6aS)-октагидроциютопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила (300,0 мг, 1,0 ммоль). Перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли ДХМ и воду для экстракции, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 2-хлор-4-((((3Ar,5R,6aS)-2-(6-хлорпиридазин-3-карбонил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила в виде бледно-желтого маслянистого вещества (226 мг, 0,60 ммоль) с выходом 56%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₉H₁₆C₁₂N₄O₂⁺ [М+Н]⁺ m/z, 402,1; эксперимент, 402,1.

4. Синтез соединения трет-бутил-4-((1-(6-((3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата

Последовательно смешивали соединения 2-хлор-4-((((3aR,5R,6aS)-2-(6-хлорпиридазин-3-карбонил)гексагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)-бензонитрил (220 мг, 0,50 ммоль) и трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)-пиперазин-1-карбоксилат (186 мг, 0,60 ммоль), затем добавляли 3 мл NMP и DIEA (211,5 мг, 1,6 ммоль). В защитной атмосфере азота оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь при перемешивании при 110°С. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для экстракции. Дополнительно промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-4-((1-(6-((3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бледно-желтого маслянистого вещества (207,0 мг, 0,3 ммоль) с выходом 58,3%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₄H₄₄ClN₇O₄ (М-56+ Н⁺) m/z, 594,3; эксперимент, 594,3.

5. Синтез соединения 2-хлор-4-((3aR,5r,6aS)-2-(6-(4-(пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)гексагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила

Растворяли соединение трет-бутил-4-((1-(6-((3aR,5r,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)гексагидроциклопента[с]пиррол-2-карбонил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (100,0 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл ДХМ и 2 мл ТФУК и перемешивали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Выпаривали растворитель досуха с получением соединения 2-хлор-4-((3aR,5r,6aS)-2-(6-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)гексагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила (102,0 мг, 0,15 ммоль) с выходом 100,0%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₉H₃₅ClN₇O₂ [М+Н]⁺ m/z, 550,3; эксперимент, 550,3.

6. Синтез соединения 2-хлор-4-((3aR,5r,6aR)-2-(6-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)-бензонитрила

К 3 мл ДМСО добавляли 2-хлор-4-((3aR,5r,6aS)-2-(6-(4-(пиперазин-1-илметил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)гексагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрил (102 мг, 0,15 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (47 мг, 0,17 ммоль) и DIEA (60 мг, 0,46 ммоль).Нагревали реакционный раствор до 130°С и перемешивали в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Последовательно промывали органический слой 0,5н. HCl и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 2-хлор-4-((3aR,5r,6aR)-2-(6-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбонил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)окси)бензонитрила (56 мг, 0,07 ммоль) с выходом 69,4%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClN₉O₆⁺ [М+Н]⁺ m/z, 806,3; эксперимент, 806,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (s, 1Н), 7,87 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,06 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,96 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=11,8, 4,9 Гц, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,52 (d, J=12,2 Гц, 2H), 4,28 (dd, J=12,2, 8,0 Гц, 1H), 4,15 (dd, J=12,3, 3,6 Гц, 1H), 3,91 (dt,J=12,8, 10,8 Гц, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,03 (t,J=12,2 Гц, 2H), 2,95-2,70 (m, 5H), 2,61 (s, 3H), 2,43-2,21 (m, 4H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,91 (dd, J=32,7, 13,2 Гц, 5H), 1,73 (s, 3H).

219: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₇O₆ ([М+Н]⁺) m/z: 810,3; эксперимент 810,2.

220: Синтез N-((1s,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-((3aR,6aS)-5-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиримидин-5-карбоксамида

Растворяли соединение трет-бутил-(3aR,6aS)-5-(5-((1s,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиримидин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (100 мг, 0,18 ммоль) в 1 мл ДХМ, после чего добавляли 1 мл ТФУК и перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение 1 часа при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Упаривали реакционный раствор для удаления растворителя, после чего добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали полученный раствор ДХМ, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха с получением промежуточного соединения. Растворяли промежуточное соединение 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(4-оксопиперидин-1-ил)изоиндол-1,3-дион (66 мг, 0,18 ммоль) в 2 мл ДХМ/МеОН (1:1), после чего добавляли ледяную уксусную кислоту (21 мг, 0,35 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетил бор гидрид натрия (149 мг, 0,70 ммоль). Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после этого добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили и упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1s,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-((3aR,6aS)-5-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперидин-4-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиримидин-5-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (19 мг, 0,023 ммоль) с выходом 13%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент, 824,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,71 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,0, 5,4 Гц, 1H), 4,30 (t, J=10,5 Гц, 1H), 3,99 (t, J=11,1 Гц, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,66 (d, J=5,2 Гц, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,89 (dd, J=19,6, 8,7 Гц, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,14 (dd, J=13,6, 6,2 Гц, 3Н), 2,04 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,66 (dd, J=22,9, 10,1 Гц, 1H), 1,46 (dd, J=20,5, 9,6 Гц, 1H), 1,29 (s, 1H).

221: Синтез N-((1r,3R)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((3aR,6aS)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида

В реактор последовательно добавляли соединения N-((1r,3r)-3-(3-xnop-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-оксопиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (30 мг, 0,062 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)изоиндолин-1,3-дион (24 мг, 0,062 ммоль), после чего добавляли 2 мл ДХМ/МеОН (1:1) для растворения реакционной смеси, затем добавляли ледяную уксусную кислоту (8 мг, 0,12 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (53 мг, 0,25 ммоль). Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после этого добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили и упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения N-(1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((3aR,6aS)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (44 мг, 0,052 ммоль) с выходом 83%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 852,3; эксперимент, 852,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,30 (s, 1Н), 8,15 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,98 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,55 (t, J=10,0 Гц, 1Н), 7,40 (t, J=13,2 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,97 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,41 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 4,18 (d, J=9,0 Гц, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,65 (d, J=9,8 Гц, 2Н), 3,45 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 3,20 (dd, J=12,6, 9,9 Гц, 2Н), 3,03 (s, 4Н), 2,93-2,67 (m, 4Н), 2,61 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 2,52 (s, 1H), 1,68 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 1,31-1,23 (m, 8Н), 1,21 (s, 6Н).

222: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-формамида

1. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(гидроксиметил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-формамида

Растворяли соединение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-(гидроксиметил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (161 мг, 0,67 ммоль) в 2 мл ДХМ, добавляли 2 мл ТФУК и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре на 1 час. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, затем упаривали реакционный раствор при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали ДХМ, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамид (218 мг, 0,56 ммоль), 3 мл ДМФА и DIPEA (216 мг, 1,67 ммоль). В защитной атмосфере азота перемешивали раствор и проводили взаимодействие в течение ночи при 110°С. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после чего добавляли воду, а затем трижды экстрагировали этилацетатом, после этого сушили над безводным сульфатом натрия. Промывали органический слой три раза насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(гидроксиметил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-формамида в виде беловатого твердого вещества (151 мг, 0,30 ммоль) с выходом 55%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₆H₃₀ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 496,2; эксперимент, 496,2.

2. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-формамида

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(гидроксиметил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-формамид (60 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл ДХМ, после чего добавляли DMP (61 мг, 1,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие в течение 2 часов при комнатной температуре. ТСХ указывала на завершение взаимодействия. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)изоиндол-1,3-дион (47 мг, 0,12 ммоль) и 2 мл ДХМ/МеОН (1:1) и растворяли, а затем добавляли ледяную уксусную кислоту (14 мг, 0,24 ммоль). Перемешивали реакционный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (102 мг, 0,48 ммоль). Перемешивали полученный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Трижды экстрагировали реакционный раствор дихлорметаном. Объединяли органические фазы, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-формамида в виде беловатого твердого вещества (41 мг, 0,047 ммоль) с выходом 39%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 864,3; эксперимент, 864,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,32 (s, 0Н), 7,90 (dd, J=9,4, 2,5 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,2 Гц, 0Н), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J=12,0, 1,9 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=7,3, 3.3 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=2,3 Гц, 0Н), 6,79 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 0Н), 6,63 (dd, J=9,4, 4,0 Гц, 0Н), 4,85 (dd, J=12,2, 5,4 Гц, 0Н), 4,25 (t, J=9,8 Гц, 0Н), 3,98 (d, J=8,1 Гц, 0Н), 3,69 (d, J=34,5 Гц, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,41 (t,J=10,4 Гц, 2Н), 3,00 (s, 2Н), 2,85-2,64 (m, 2Н), 2,47 (s, 1Н), 2,30-2,14 (m, 3Н), 1,75 (d, J=6,0 Гц, 0Н), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,39 (dd, J=21,6, 9,8 Гц, 1H).

223: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(3-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)азетидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида

В реактор последовательно добавляли соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(3-оксоазетидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (100 мг, 0,23 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-((3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)изоиндолин-1,3-дион (91 мг, 0,23 ммоль), после чего добавляли 2 мл ДХМ/МеОН (1:1) для растворения реакционной смеси, затем добавляли ледяную уксусную кислоту (28 мг, 0,47 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (199 мг, 0,94 ммоль). Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после этого добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(3-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)азетидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (72 мг, 0,090 ммоль) с выходом 38%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₀H₃₉ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 796,3; эксперимент 796,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,54 (s, 1Н), 7,90 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,34 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,93 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,53 (d, J=9,2 Гц, 1H), 4,83 (dd, J=12,0, 5,2 Гц, 1H), 4,31-4,14 (m, 3H), 4,12-4,01 (m, 2H), 3,97 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,69-3,47 (m, 3H), 3,38 (d, J=10,1 Гц, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,80 (d, J=15,4 Гц, 3Н), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,51 (d, J=7,1 Гц, 2H), 2,21-1,99 (m, 5H), 1,68-1,53 (m, 2H), 1,39 (dd, J=22,0, 10,3 Гц, 2H).

224: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент 837,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,73 (s, 1Н), 7,98 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,93 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,41 (dd, J=7,2, 2,5 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,72 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=11,8, 5,3 Гц, 1H), 4,33 (t, J=9,9 Гц, 1H), 4,13-4,00 (m, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,52 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,43 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,31 (s, 4H), 2,98 (s, 1H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,83-2,58 (m, 6H), 2,48 (d, J=26,8 Гц, 3Н), 2,17 (dd, J=16,7, 8,9 Гц, 6H), 1,84 (d, J=10,5 Гц, 2H), 1,74-1,64 (m, 3H), 1,47 (dd, J=22,6, 10,4 Гц, 2H).

225: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(3-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)азетидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₀H₃₉ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 796,3; эксперимент, 796,7.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (s, 0Н), 8,42 (s, 0Н), 7,67-7,52 (m, 1Н), 7,42 (t, J=9,2 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,3 Гц, 0Н), 7,00 (d, J=2,2 Гц, 0Н), 6,86 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 0Н), 4,92 (dd, J=12,1, 5,2 Гц, 0Н), 4,37-4,22 (m, 1H), 4,14 (d, J=4,3 Гц, 1H), 4,03 (d, J=8,0 Гц, 0Н), 3,77-3,58 (m, 1H), 3,48 (d, J=10,1 Гц, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,90 (d, J=12,6 Гц, 1H), 2,77 (dd, J=17,1, 7,5 Гц, 1H), 2,60 (d, J=7,4 Гц, 1H), 2,17 (dd, J=16,2, 11,2 Гц, 2H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,47 (dd, J=22,6, 10,5 Гц, 1H).

226: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамида

1. Синтез соединения трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата

Растворяли соединения 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)циклогексил)окси)-бензонитрил (130 мг, 0,29 ммоль), трет-бутил-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид, 5-формилгексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)2-карбоксилат (78 мг, 0,32 ммоль) в 2 мл ДХМ/МеОН (1:1), после чего добавляли ледяную уксусную кислоту (35 мг, 0,59 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, после этого добавляли триацетилборгидрид натрия (250 мг, 1,18 ммоль). Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после этого добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали дихлорметаном, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилата в виде беловатого твердого вещества (183 мг, 0,28 ммоль) с выходом 93%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₅H₄₆ClN₇O₄ [М+Н]⁺ m/z, 664,3; эксперимент, 664,3.

2. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамида

Растворяли соединение трет-бутил-(3aR,5r,6aS)-5-((4-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)метил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (80 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл ДХМ, добавляли 1 мл ТФУК и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при перемешивании при комнатной температуре на 1 час. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, затем упаривали реакционный раствор при пониженном давлении для удаления растворителя. К остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали ДХМ, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением промежуточного соединения в виде беловатого твердого вещества. В реактор последовательно добавляли промежуточное соединение, 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндолин-1,3-дион (42 мг, 0,14 ммоль), DIEA(78 мг, 0,60 ммоль) и 1 мл ДМСО. В защитной атмосфере азота перемешивали раствор и проводили взаимодействие в течение 1 часа при 130°С. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после чего добавляли воду, а затем трижды экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамида в виде желтого твердого вещества (780 мг, 1,76 ммоль) с выходом 97%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,7.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (s, 0Н), 8,01 (d, J=9,3 Гц, 0Н), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 0Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 0Н), 7,41 (d, J=12,2 Гц, 0Н), 7,08 (d, J=7,3 Гц, 0Н), 6,98 (dd, J=15,1, 2,5 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 0Н), 4,92 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 0Н), 4,32 (t, J=10,0 Гц, 0Н), 4,06 (d, J=8,3 Гц, 0Н), 3,81 (s, 1H), 3,72 (s, 0Н), 3,51 (dd, J=22,5, 7,9 Гц, 1H), 3,34 (d, J=10,7 Гц, 0H), 2,90 (d, J=13,6 Гц, 1H), 2,85 -2,72 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,79 (s, 0H), 1,68 (d, J=11,2 Гц, 2H), 1,47 (dd, J=22,3, 10,4 Гц, 1H).

227: Синтез N-(4-(3-хлор-4-цианофенокси)фенил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₁H₃₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 806,2; эксперимент, 805,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,08-7,98 (m, 2Н), 7,97-7,88 (m, 2Н), 7,73 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,40 (d, J=9,8 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,20 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7,04 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,11 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,54 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 3,26 (s, 4Н), 3,07 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,56 (dd, J=25,7, 14,6 Гц, 5Н), 2,24 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,86 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 1,16 (dd, J=21,3, 10,8 Гц, 2Н).

228: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 837,7.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,35-7,29 (m, 2Н), 6,92 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 4,85 (dd, J=12,2, 5,4 Гц, 1H), 4,32-4,13 (m, 2Н), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,09 (dd, J=18,1, 7,0 Гц, 8Н), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,69 (td, J=15,4, 4,1 Гц, 2Н), 2,43 (s, 1Н), 2,17-2,01(m, 4Н), 1,89 (s, 3Н), 1,79 (d, J=10,5 Гц, 2Н), 1,62 (dd, J=22,4, 9,8 Гц, 3Н), 1,46-1,32 (m, 4Н).

229: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 820,3; эксперимент, 819,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84(d, J=1,2 Гц, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,40-4,23 (m, 3Н), 4,12 3,99 (m, 1H), 3,49-3,32 (m, 4Н), 3,18 (d, J=14,9 Гц, 6Н), 2,96-2,70 (m, 3Н), 2,50 (s, 1H), 2,27-2,10 (m, 5Н), 1,89 (d, J=14,4 Гц, 4Н), 1,84 (s, 2Н), 1,77-1,63 (m, 3Н), 1,48 (dd, J=22,6, 10,2 Гц, 4Н).

230: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

1. Соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

В реактор последовательно добавляли соединения 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамид (1,00 г, 2,56 ммоль), 4-гидроксиметилпиперидин (883 мг, 7,67 ммоль), карбонат калия (1,77 г, 12,78 ммоль) и 12 мл ДМФА. В защитной атмосфере азота оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 3 часа при 80°С. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после чего добавляли воду, а затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида в виде белого твердого вещества (1,09 г, 2,32 ммоль) с выходом 91%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₇ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 470,2; эксперимент, 470,2.

2. Соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (95 мг, 0,20 ммоль) в 2 мл ДХМ, после чего добавляли периодинан Десса-Мартина (128 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали раствор и проводили взаимодействие в течение 3 часов при комнатной температуре. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок дихлорметаном. Промывали фильтрат раствором сульфита натрия, сушили и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали непосредственно для следующего взаимодействия.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₅ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 467,2; эксперимент, 467,9.

3. Синтез соединения трет-бутил-7-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата

Растворяли неочищенное соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид в 1,2-дихлорэтане (2 мл), после чего последовательно добавляли трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (55 мг, 0,24 ммоль), ледяную уксусную кислоту (24 мг, 0,40 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 30 минут при комнатной температуре, после этого добавляли триацетилборгидрид натрия (128 мг, 0,61 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов при комнатной температуре, после чего добавляли ДХМ и воду для экстракции. Промывали органический слой солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-7-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (113,0 мг, 0,17 ммоль) с выходом 85,0%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₃₆H₄₇ClN₇O₄ [М+Н]⁺ m/z, 678,4; эксперимент, 678,0.

4. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида

Растворяли соединение трет-бутил-7-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (50 мг, 0,074 ммоль) в 2 мл CH₂Cl₂ и 2 мл ТФУК. Перемешивали раствор в течение 2 часов при комнатной температуре, а затем упаривали на роторном испарителе для удаления растворителя, после чего добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (24 мг, 0,088 ммоль), 1 мл ДМСО и DIEA (95 мг, 0,737 ммоль). В защитной атмосфере азота перемешивали раствор и проводили взаимодействие в течение ночи при 120°С. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ. В реакционный раствор добавляли воду, а затем трижды экстрагировали раствор этилацетатом. Объединяли органические слои, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (17 мг, 0,020 ммоль) с выходом 27%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₈ClN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 834,3; эксперимент, 834,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,65 (dd, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,53 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 4,47 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 3,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,74 (s, 4Н), 2,99 (t, J=11,8 Гц, 2Н), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 2Н), 2,31 (s, 4Н), 2,11 (s, 4Н), 2,06-1,95 (m, 1Н), 1,84 (dd, J=40,7, 16,8 Гц, 9Н), 1,63 (dd, J=23,7, 10,8 Гц, 2Н), 1,50 (dd, J=22,8, 10,0 Гц, 2Н), 1,16-1,01 (m, 2Н).

231: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2-,2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 852,3; эксперимент, 852,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) S 8,10 (s, 1Н), 7,97 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,98 (d, J=9,8 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,81 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,51 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,05 (dd, J=11,5, 7,4 Гц, 1Н), 3,89 (s, 4Н), 3,04 (s, 2Н), 2,92-2,74 (m, 4Н), 2,37 (s, 3Н),2,22-2,09 (m, 8Н), 1,86 (s, 4Н), 1,64 (d, J=21,2 Гц, 4Н), 1,46 (dd, J=20,7, 8,5 Гц, 3Н).

232: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(7-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3-формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 852,3; эксперимент 851,8.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,11 (s, 1Н), 7,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,59 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1Н), 4,32 (t, J=9,8 Гц, 1Н), 4,05 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3Н), 3,66 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 2,81 (dtd, J=24,4, 13,3, 5,9 Гц, 5Н), 2,24-2,09 (m, 5Н), 1,96 (s, 5Н), 1,69 (d, J=12,2 Гц, 10Н), 1,47 (dd, J=22,5, 10,3 Гц, 6Н).

233: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 852,3; эксперимент 851,8.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (s, 1H), 8,78-8,49 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,1, 5,3 Гц, 1H), 4,45 (d, J=13,2 Гц, 2H), 4,32 (d, J=10,0 Гц, 1H), 4,03 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,17 (s, 5H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,87 (d, J=11,0 Гц, 1H), 2,78 (dd, J=23,8, 12,5 Гц, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,18 (s, 5H), 2,05-1,84 (m, 8H), 1,66 (d, J=10,1 Гц, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,26 (t, J=10,7 Гц, 3Н).

234: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((7-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 852,3; эксперимент, 852,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,95 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,42-7,33 (m, 2Н), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,46 (d, J=13,2 Гц, 2Н), 4,35-4,24 (m, 1H), 4,09-3,98 (m, 1H), 3,16 (d, J=5,2 Гц, 6Н), 3,03-2,87 (m, 3Н), 2,84-2,71 (m, 2Н), 2,55 (s, 2Н), 2,15 (dd, J=14,9, 4,7 Гц, 5Н), 2,06-1,85 (m, 6Н), 1,70 (s, 4Н), 1,53-1,38 (m, 3Н), 1,29 (s, 2Н).

235: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-((1-(2-(2,6-диоксогошеридин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 852,3; эксперимент, 852,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆)δ 11,12 (s, 1Н), 8,57 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,50 (d, J=9,8 Гц, 1H), 3,84 (s, 4Н), 3,60 (d, J=11,8 Гц, 2Н), 3,31 (s, 1H), 2,88 (t, J=11,4 Гц, 3H), 2,59 (d, J=18,3 Гц, 1H), 2,32 (s, 3Н), 2,20-2,00 (m, 5Н), 1,92-1,81 (m, 3H), 1,77 (s, 6Н), 1,55 (ddd, J=32,5, 23,2, 10,3 Гц, 5Н), 1,26 (s, 2Н).

236: Синтез N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-5-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₅F₄N₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 872,3; эксперимент, 872,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,54 (s, 1Н), 7,96 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=7,7, 3,2 Гц, 2H), 7,25 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,4 Гц, 1H), 4,37 (dd, J=22,3, 11,9 Гц, 3H), 4,04 (dd, J=11,5, 7,5 Гц, 1H), 3,24 (d, J=26,5 Гц, 3H), 3,20-3,06 (m, 4H), 2,94-2,67 (m, 3H), 2,26-2,10 (m, 5H), 1,99 (s, 4H), 1,93-1,79 (m, 3H), 1,55-1,40 (m, 4H).

237: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(5-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло [3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридазин-3 формамида

1. Синтез соединения 6-(2,5-диазабициюто[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамида

В реактор последовательно добавляли соединения 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамид (150 мг, 0,38 ммоль), трет-бутил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (114 мг, 0,58 ммоль), карбонат калия (265 мг, 1,92 ммоль) и 2 мл ДМФА. В защитной атмосфере азота оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 3 часа при 80°С. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после чего добавляли воду, а затем трижды экстрагировали этилацетатом. Трижды промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, который разделяли путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения в виде беловатого твердого вещества.

Растворяли промежуточное соединение в 1 мл ДХМ, после чего добавляли 1 мл ТФУК и перемешивали полученный раствор и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 1 часа. Подтверждали завершение взаимодействия путем ТСХ. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, трижды экстрагировали ДХМ, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением соединения 6-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамида в виде беловатого твердого вещества (130 мг, 0,29 ммоль) с выходом 75%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₅ClN₆O₂ [М+Н]⁺ m/z, 453,2; эксперимент, 453,2.

2. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(5-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридазин-3-формамида

К (1R,5S,6r)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-формальдегиду (36 мг, 0,092 ммоль) и 2 мл смеси ДХМ/МеОН (1:1) добавляли 6-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-N-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамид (50 мг, 0,11 ммоль), а затем растворяли смесь с получением прозрачного раствора, после чего добавляли ледяную уксусную кислоту (11 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (78 мг, 0,37 ммоль). Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после этого добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические фазы, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(5-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридазин-3-формамида в виде беловатого твердого вещества (68 мг, 0,083 ммоль) с выходом 90%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₁ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 822,3; эксперимент, 822,0.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (d, J=32,3 Гц, 1H), 8,02 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,89 (t,J=11,6 Гц, 1H), 7,55 (t, J=9,3 Гц, 1H), 7,38 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,73 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,94-4,86 (m, 1H), 4,37-4,26 (m, 1H), 4,12 3,94 (m, 2H), 3,84 (dd, J=8,2, 4,7 Гц, 3H), 3,53 (d, J=6,2 Гц, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,95-2,72 (m, 4H), 2,67 (s, 2H), 2,33 (s, 5H), 2,14 (dd, J=18,6, 7,2 Гц, 6H), 2,09-1,97 (m, 3H), 1,47 (dd, J=22,6, 10,5 Гц, 2H).

238: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(5-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло [3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-и л)пир азин-3-формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₁ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 822,3; эксперимент, 822,0.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,95 (d, J=56,0 Гц, 1Н), 8,83 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=10,3, 4,7 Гц, 2H), 7,39 (dd, J=10,3, 4,7 Гц, 2H), 7,05 (dd, J=7,3, 4,6 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,95-4,88 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,02 (dd, J=11,4, 7,5 Гц, 1H), 3,85 (dd, J=13,9, 6,6 Гц, 3H), 3,72 (dd, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 3,57 (t, J=9,4 Гц, 2H), 3,48 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,94-2,66 (m, 4H), 2,59 (s, 2H), 2,24-2,03 (m, 6H), 1,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 1,71 (d, J=9,7 Гц, 6H), 1,47 (dd, J=22,5, 10,5 Гц, 2H).

239: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-нианофенокси)цйиклогексил)-6-((1r,5S)-8-((1r, 5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопипери дин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло [3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-3-ил)пиридазин-3-формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₃ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 836,3; эксперимент, 836,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,42 (s, 1Н), 8,01 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,93-6,81 (m, 2H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,37-4,26 (m, 1H), 4,13-3,95 (m, 3H), 3,91 (d, J=10,0 Гц, 2H), 3,61 (d, J=8,8 Гц, 4H), 3,45 (d, J=31,8 Гц, 2H), 2,94-2,71 (m, 3H), 2,53 (s, 2H), 2,23-2,10 (m, 5H), 2,04 (s, 2H), 1,86-1,69 (m, 6H), 1,53-1,39 (m, 3H), 1,02 (s, 1H).

240: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((1r,5S)-8-((1r, 5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопипери дин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло [3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-3,8-диазабицию1о[3.2.1] октан-3-ил)пиразин-3 формамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₃ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 836,3; эксперимент, 836,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,85 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,50 (s, 1Н), 7,87 (d, J=0,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,42-7,36 (m, 2Н), 7,05 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,09-4,01 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 2Н), 3,93-3,86 (m, 2Н), 3,60 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 3,58-3,50 (m, 2Н), 3,36 (s, 2Н), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,83-2,71 (m, 2Н), 2,50 (s, 2Н), 2,16 (ddd, J=19,5, 8,5, 5,2 Гц, 5Н), 2,00 (s, 2Н), 1,70 (s, 6Н), 1,47 (dd, J=22,6, 10,5 Гц, 2Н), 1,00 (s, 1H).

241: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2-,2,6-диоксопиперидин-3-yl)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-даазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-3-карбоксамида

1. Соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-3-формамид

В реактор последовательно добавляли соединения 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиразин-3-формамид (300 мг, 0,77 ммоль), 4-гидроксиметилпиперидин (265 мг, 2,30 ммоль), карбонат калия (530 мг, 3,83 ммоль) и ДМФА (5 мл). В защитной атмосфере азота оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 3 часа при 80°С. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после чего добавляли воду, а затем трижды экстрагировали этилацетатом. Объединяли органические слои и трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-3-формамидав виде белого твердого вещества (355 мг, 0,76 ммоль) с выходом 98%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₄H₂₇ClN₅O₃ [М+Н]⁺ m/z, 470,2; эксперимент, 470,2.

2. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1R)-ил)метил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиразин-3-формамида

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиразин-3-формамид (70 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл ДХМ, после чего добавляли DMP (76 мг, 0,18 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)изоиндол-1,3-дион (68 мг, 0,18 ммоль) и 2 мл ДХМ/МеОН (1:1). Растворяли реакционную смесь, а затем добавляли ледяную уксусную кислоту (18 мг, 0,30 ммоль). Перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (126 мг, 0,60 ммоль). Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после этого добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические фазы, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиразин-3-формамида в виде беловатого твердого вещества (86 мг, 0,10 ммоль) с выходом 69%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₄₈ClN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 834,3; эксперимент, 834,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,79 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,52 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,0, 5,2 Гц, 1Н), 4,93 (dd, J=12,0, 5,2 Гц, 1H), 4,46 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 4,32 (t, J=9,9 Гц, 1H), 4,01 (d, J=7,6 Гц, 1H), 3,75 (s, 4Н), 3,08-2,96 (m, 3H), 2,82-2,75 (m, 3H), 2,40 (s, 4Н), 2,15 (dd, J=25,3, 8,7 Гц, 7Н), 1,91 (d, J=22,6 Гц, 6Н), 1,69 (dd, J=22,2, 10,6 Гц, 2Н), 1,48 (dd, J=22,2, 10,9 Гц, 2Н), 1,23 (d, J=18,1 Гц, 2Н).

242: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразин-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент 838,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,24 (s, 1Н), 7,59 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,2 Гц, 2H), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,90 (s, 4H), 3,73 (d, J=11,9 Гц, 2H), 2,95-2,83 (m, 4H), 2,82-2,71 (m, 2H), 2,66 (d, J=30,0 Гц, 4H), 2,23-2,10 (m, 5H), 1,94 (s, 6H), 1,84-1,61 (m, 6H), 1,46 (dd, J=22,8, 10,5 Гц, 2H).

243: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-даазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)гошеридин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-кар боксамида

1. Синтез соединения этил-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата

В реактор последовательно добавляли соединение этил-5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат (200 мг, 1,04 ммоль), 4-гидроксиметилпиперидин (179 мг, 1,56 ммоль), карбонат калия (287 мг, 2,08 ммоль) и ДМФА (5 мл). В защитной атмосфере азота оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 1 час при 60°С. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после чего добавляли воду, а затем трижды экстрагировали этилацетатом. Дважды промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения этил-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (167 мг, 0,61 ммоль) с выходом 59%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₁H₁₇N₃O₃S [М+Н]⁺ m/z, 272,1; эксперимент, 272,1.

2. N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамид

В реактор последовательно добавляли соединение этил-5-(4-(гидроксиметил)-пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилат (80 мг, 0,29 ммоль), 4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (110 мг, 0,44 ммоль) и абсолютный метанол (1 мл) и оставляли реакционный раствор для прохождения взаимодействия при температуре обратной конденсации на два дня. Подтверждали завершение взаимодействия путем ТСХ. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе и очищали остаток путем препаративной ТСХ с получением N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида в виде бледно-желтого твердого вещества (88 мг, 0,18 ммоль) с выходом 63%; ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₂H₂₆ClN₅O₃S [М+Н]⁺ m/z, 476,1; эксперимент, 476,1.

3. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида

Растворяли соединение N-(1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамид (44 мг, 0,92 ммоль) в 2 мл ДХМ, после чего добавляли DMP (47 мг, 0,11 ммоль) и перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Определяли завершение взаимодействия путем ТСХ. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок ДХМ. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта, к которому добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-(пиперазин-1-ил)изоиндол-1,3-дион (41 мг, 0,10 ммоль) и 2 мл ДХМ/МеОН (1:1). Растворяли реакционную смесь, а затем добавляли ледяную уксусную кислоту (11 мг, 0,60 ммоль). Перемешивали смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли триацетилборгидрид натрия (78 мг, 0,60 ммоль). Перемешивали реакционную смесь и проводили взаимодействие при комнатной температуре в течение 2 часов. Взаимодействие завершалось согласно анализу ТСХ, после этого добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединяли органические фазы, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и разделяли путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)-пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида в виде беловатого твердого вещества (50 мг, 0,058 ммоль) с выходом 63%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₆ClN₉O₆S [М+Н]⁺ m/z, 840,3; эксперимент, 840,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,08 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,00 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,78 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,00 (dd, J=23,9, 12,2 Гц, 3H), 3,74 (s, 4Н), 3,19 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,94-2,73 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (ddd, J=17,9, 11,1, 5,1 Гц, 7Н), 1,85 (s, 6Н), 1,70-1,57 (m, 4Н), 1,53 1,40 (m, 2Н), 1,32 (d, J=13,0 Гц, 2Н).

244: Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамида

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₆ClFN₉O₆S [М+Н]⁺ m/z, 858,3; эксперимент 858,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,61-7,52 (m, 1Н), 7,36 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,81 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,1, 5,6 Гц, 1H), 4,33 (t, J=9,9 Гц, 1H), 3,99 (dd, J=19,1, 11,8 Гц, 3H), 3,90 (d, J=1,9 Гц, 4Н), 3,20 (dd, J=12,6, 10,3 Гц, 2Н), 2,44 (s, 4Н), 2,26 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 2,23-2,10 (m, 5H), 2,05 (s, 1H), 1,98-1,79 (m, 7H), 1,66 (dt,J=20,0, 10,1 Гц, 2H), 1,50 (dd, J=22,0, 11,4 Гц, 2H), 1,39-1,29 (m, 2H).

245: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1H-пиразол-4-карбоксамид

Стадия 1: К 10 мл воды последовательно добавляли этил-1Н-пиразол-4-карбоксилат (1,4 г, 10 ммоль) и NaOH (0,8 г, 20 ммоль) и нагревали смесь и проводили взаимодействие при температуре обратной конденсации в течение 2 часов. ТСХ указывала на завершение взаимодействия, охлаждали реакционный раствор естественным образом до комнатной температуры, после чего доводили рН примерно до 4-5 при помощи 6н. раствора хлороводородной кислоты. Фильтровали раствор с получением соединения 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,05 г).

Стадия 2: Растворяли 1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (336 мг, 3 ммоль) в 10 мл ДМФА, после чего последовательно добавляли DIEA (774 мг, 6 ммоль) и HATU (1,36 г, 3,6 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (750 мг, 3 ммоль). Оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 6 часов. После завершения взаимодействия согласно анализу ТСХ гасили реакцию насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). Экстрагировали реакционный раствор этилацетатом (10 мл) и проводили один раз дополнительную обратную экстракцию водного слоя. Объединяли органические слои, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-1H-пиразол-4-формамида (490 мг) с выходом 48%.

Стадия 3: Растворяли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1H-пиразол-4-формамид (344 мг, 1 ммоль) и метил-(1s,4s)-4-((метилсульфонил)окси)-циклогексил-1-карбоксилат (708 мг, 3 ммоль) в 4 мл ДМФА, после чего добавляли карбонат калия (414 мг, 3 ммоль). Оставляли раствор для прохождения взаимодействия на ночь при 80°С. Гасили реакцию 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, экстрагировали смесь 10 мл этилацетата и проводили однократную обратную экстракцию водного слоя. Объединяли органические слои, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением 144 мг соединения метил-(1R,4r)-4-(4-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексан-1-карбоксилата с выходом 30%.

Стадия 4: Растворяли метил-(1R,4r)-4-(4-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексан-1-карбоксилат (144 мг, 0,3 ммоль) в 10 мл метанола, после чего добавляли боргидрид натрия (58 мг, 1,5 ммоль) на ледяной бане. После этого медленно нагревали реакционный раствор до комнатной температуры и перемешивали раствор в течение ночи при 60°С. Гасили реакцию насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). Экстрагировали реакционный раствор этилацетатом (10 мл). Концентрировали органический слой при пониженном давлении и разделяли и очищали остаток путем ТСХ с получением 106 мг соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1Н-пиразол-4-формамида с выходом 77%.

Стадия 5: Растворяли N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-1H-пиразол-4-формамид (106 мг, 0,23 ммоль) в 4 мл дихлорметана, после чего добавляли DMP (127 мг, 0,3 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на ночь. Фильтровали реакционный раствор, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением 88 мг N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1H-пиразол-4-формамида с выходом 85%.

Стадия 6: Растворяли N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1H-пиразол-4-формамид (45 мг, 0,1 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего последовательно добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндол-1,3-дион (76 мг, 0,2 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (12 мг, 0,02 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (78 мг, 0,60 ммоль). Оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 2 часа при комнатной температуре. Гасили реакцию 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали смесь 10 мл этилацетата. Концентрировали органический слой при пониженном давлении, а затем разделяли и очищали путем ТСХ с получением 30 мг соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопипериин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1H-пиразол-4-карбоксамида с выходом 37%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (s, 1H), 7,70 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 5,60 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,0, 5,2 Гц, 1H), 4,16 (m, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,02 (s, 1H), 2,81 (m, 4H), 2,37 (s, 4H), 2,17 (m, 8H), 2,01 (m, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,40 (m, 3H), 1,09 (m, 3H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₉ClN₈O₆ ([M+H]⁺) m/z: 821,4; эксперимент 821,4.

246: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1H-пиразол-4-карбоксамид

Растворяли N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-формилциклогексил)-1H-пиразол-4-формамид (38 мг, 0,08 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего последовательно добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндол-1,3-дион (40 мг, 0,1 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (6 мг, 0,01 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (53 мг, 0,25 ммоль). Оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 2 часа при комнатной температуре. Гасили реакцию 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали смесь 10 мл этилацетата. Концентрировали органический слой при пониженном давлении, а затем разделяли и очищали путем ТСХ с получением 24 мг соединения N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-1-((1r,4R)-4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)циклогексил)-1H-пиразол-4-карбоксамида с выходом 36%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,35 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,0, 5,6 Гц, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,89 (s, 4H), 2,80 (m, 8H), 1,67 (m, 8H), 1,31 (m, 15H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₈ClFN₈O₆ ([M+H]⁺) m/z: 839,4; эксперимент 839,4.

247: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

Стадия 1: Растворяли 3-(7-фтор-4-оксохиназолин-3(4H)-ил)пиперидин-2,6-дион (275 мг, 1 ммоль) и трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (226 мг, 1 ммоль) в 4 мл ДМСО, после чего добавляли DIPEA (258 мг, 2 ммоль). В защитной атмосфере N₂ оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 2 часа при 130°С. Гасили реакцию насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл). Экстрагировали реакционный раствор этилацетатом (10 мл) и проводили один раз дополнительную обратную экстракцию водного слоя. Объединяли органические слои, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением 112 мг соединения трет-бутил-2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата с выходом 23%.

Стадия 2: Растворяли соединение трет-бутил-2-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (112 мг, 0,23 ммоль) в 5 мл дихлорметана, добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при комнатной температуре на 2 часа. Концентрировали раствор при пониженном давлении для удаления растворителя и трифторуксусной кислоты, после чего последовательно добавляли 5 мл дихлорметана и 0,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Несколько раз экстрагировали полученный раствор 5 мл дихлорметана. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали путем колоночной хроматографии с получением 46 мг соединения 3-(4-оксо-7-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)хиназолин-3(4R)-ил)пиперидин-2,6-диона с выходом 53%.

Стадия 3: Растворяли 3-(4-оксо-7-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)хиназолин-3(4H)-ил)пиперидин-2,6-дион (46 мг, 0,12 ммоль) в 3 мл дихлорметана, после чего последовательно добавляли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-формилпиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (93 мг, 0,2 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (12 мг, 0,02 ммоль). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли триацетилборгидрид натрия (51 мг, 0,24 ммоль). Оставляли раствор для прохождения взаимодействия на 2 часа при комнатной температуре. Гасили реакцию 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали смесь 10 мл этилацетата. Концентрировали органический слой при пониженном давлении, а затем разделяли и очищали путем ТСХ с получением 21 мг соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамида с выходом 21%. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,84 (dd, J=8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 6,50 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,14 (d, J=2,8 Гц, 1H), 4,53 (m, 5H), 4,31 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,03 (t, J=12,4 Гц, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,21 (m, 7H), 1,69 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 0,85 (m, 4H). ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₉ClN₁₀O₅ ([M+H]⁺) m/z: 834,4; эксперимент 834,4.

248: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

1. Синтез промежуточного соединения 24-1: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Растворяли соединения 4-((1R,3R)-3-(5-бром-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (1-1) (189 мг, 0,4 ммоль) и пиперидин-4-ил метанол (69 мг, 0,6 ммоль) в 3 мл толуола, после чего добавляли 1 мл триэтиламина, Pd(dppf)₂Cl₂ (30 мг) и CuI (150 мг). В защитной атмосфере N₂ нагревали раствор до 90-100°С и дополнительно перемешивали и проводили взаимодействие в течение 12 часов. После завершения взаимодействия удаляли растворитель путем выпаривания при пониженном давлении. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ПЭ:ЭА=1:1) с получением 163 мг промежуточного соединения 24-1 с выходом 80%. МС (ПЭР): m/z=508 [М+Н]⁺.

2. (1-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил-метансульфонат

Растворяли промежуточное соединение (508 мг, 1 ммоль), полученное на предыдущей стадии, в 10 мл ДХМ, после чего добавляли ТЭА (152 мг, 1,5 ммоль), а затем по каплям добавляли метилсульфонилхлорид (137 мг, 1,2 ммоль) на ледяной бане. Перемешивали смесь и проводили взаимодействие в течение 3 часов. После завершения взаимодействия добавляли 5 мл воды и 20 мл дихлорметана для экстракции. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Не очищали неочищенный продукт и использовали непосредственно для следующего взаимодействия.

3. 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Растворяли соединение (1-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизооктанол-5-ил)пиперидин-4-ил)метил-метансульфонат (промежуточное соединение 24-2) (76 мг, 0,13 ммоль) в 2 мл ДМСО, после чего добавляли 3-(1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-дион (43 мг, 0,13 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 80°С и дополнительно перемешивали в течение 2 часов для завершения взаимодействия. После завершения взаимодействия охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 10 мл воды и 15 мл этилацетата для экстракции. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ДХМ:МеОН=10:1) с получением 62 мг конечного продукта с выходом 58%. МС (ПЭР): m/z=818 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,95 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,15-6,99 (m, 5Н), 5,11-5,01 (m, 1Н), 4,67 (s, 2Н), 4,53 (s, 1Н), 4,28 (t,J=16,7 Гц, 3H), 3,87 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,44 (s, 3H), 2,85 (d, J=11,5 Гц, 3H), 2,72-2,55 (m, 1Н), 2,45-2,29 (m, 2Н), 2,22 (A, J=6,5 Гц, 2Н), 2,04-1,74 (m, 6Н), 1,39 (s, 6Н), 1,22 (d, J=17,3 Гц, 4Н), 1,14 (s, 6Н).

249: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-((4-(2,6-диоксопипери дин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Растворяли соединение (1-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил-метансульфонат (промежуточное соединение 24-2) (76 мг, 0,13 ммоль) в 2 мл ДМСО, после чего добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(пиперазин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (45 мг, 0,13 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 80°С и дополнительно перемешивали в течение 2 часов для завершения взаимодействия. После завершения взаимодействия охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 10 мл воды и 15 мл этилацетата для экстракции. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ДХМ:МеОН=10:1) с получением 61 мг конечного продукта с выходом 56%. МС (ПЭР): m/z=832 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,30 (t,J=19,4 Гц, 3H), 7,11-7,00 (m, 3H), 5,14-5,04 (m, 1H), 4,67 (s, 2Н), 4,53 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,87 (d, J=12,0 Гц, 2Н), 3,45 (s, 3H), 2,84 (t, J=11,7 Гц, 3H), 2,58 (d, J=25,3 Гц, 4Н), 2,22 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,00 (s, 2Н), 1,82 (d, J=9,9 Гц, 3H), 1,39 (s, 6Н), 1,30-1,17 (m, 4Н), 1,16 (d, J=15,4 Гц, 6Н).

250: 2-х лор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндолин-5-ил)го1перазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Растворяли соединение (1-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизооктанол-5-ил)пиперидин-4-ил)метил-метансульфонат (76 мг, 0,13 ммоль) в 2 мл ДМСО, после чего добавляли 3-(5-фтор-1-оксо-6-(пиперазин-1-ил)изопропанол-2-ил)пиперидин-2,6-дион (45 мг, 0,13 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 80°С и дополнительно перемешивали в течение 2 часов для завершения взаимодействия. После завершения взаимодействия охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 10 мл воды и 15 мл этилацетата для экстракции. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ДХМ:МеОН=10:1) с получением 63 мг конечного продукта с выходом 56%. МС (ПЭР): m/z=836 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,03 (s, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,46 (s, 3H), 7,29 (s, 2Н), 7,05 (s, 3H), 5,16-5,03 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 4,53 (s, 2Н), 4,42-4,34 (m, 2Н), 4,29 (s, 2Н), 3,93-3,86 (m, 2Н), 2,94-2,78 (m, 4Н), 2,25-2,21 (m, 2Н), 2,03-1,96 (m, 3H), 1,88-1,76 (m, 4Н), 1,39 (s, 6Н), 1,24 (s, 4Н), 1,14 (s, 6Н).

251: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1-оксоизоиндолин-2-ил))-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Растворяли соединение (1-(2-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-1-оксоизооктанол-5-ил)пиперидин-4-ил)метил-метансульфонат (76 мг, 0,13 ммоль) в 2 мл ДМСО, после чего добавляли 3-(6-фтор-1-оксо-5-(пиперазин-1-ил)изолактам-2-ил)пиперидин-2,6-дион (45 мг, 0,13 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 80°С и дополнительно перемешивали в течение 2 часов для завершения взаимодействия. После завершения взаимодействия охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли 10 мл воды и 15 мл этилацетата для экстракции. Упаривали полученную органическую фазу при пониженном давлении для удаления растворителя. Очищали неочищенный продукт путем ТСХ (ДХМ:МеОН=10:1) с получением 65 мг конечного продукта с выходом 58%. МС (ИЭР): m/z=836 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,99 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=16,3, 10,3 Гц, 2Н), 7,26 (dd, J=16,5, 4,8 Гц, 2Н), 7,07 (d, J=11,7 Гц, 3H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,67 (s, 2Н), 4,53 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,28 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 3,87 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,13 (s, 3H), 2,85 (d, J=13,3 Гц, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,24 (d, J=6,2 Гц, 2Н), 1,99 (s, 2Н), 1,82 (d, J=10,9 Гц, 3H), 1,37 (d, J=11,8 Гц, 6Н), 1,25 (d, J=9,9 Гц, 4Н), 1,14 (s, 6Н).

252: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

253: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

1. Синтез бензил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата

К 20 мл CH₂Cl₂ добавляли бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (2,00 г, 8,00 ммоль) и перемешивали реакционный раствор на ледяной бане, после чего также добавляли ТЭА (2,5 мл, 16,00 ммоль) и MsCl (1,10 г, 7,30 ммоль). После этого удаляли ледяную баню и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при комнатной температуре на 4 часа. Разбавляли реакционный раствор ДХМ, последовательно промывали 1н. раствором хлороводородной кислоты, насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением бесцветного маслянистого соединения бензил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)пиперидин-1-карбоксилата (2,50 г, 7,60 ммоль) с выходом 96%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₅H₂₀NO₅S [М+Н]⁺ m/z, 328,2; эксперимент, 328,2.

2. Соединение трет-бутил-5-((1-((бензокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат

К CH₃CN добавляли соединение бензил-4-(((метилсульфонил)окси)метил)-пиперидин-1-карбоксилат (2,00 г, 6,10 ммоль), 2-ВОС-октагидропирроло[3,4-с]пиррол (1,30 г, 6,10 ммоль), К₂СО₃ (2,10 г, 15,00 ммоль) и KI (199 мг, 1,20 ммоль), а затем нагревали реакционный раствор до 85°С и проводили взаимодействие в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Дополнительно промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного маслянистого соединения трет-бутил-5-((1-((бензокси)карбонил)-пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (1,60 г, 3,60 ммоль) с выходом 60%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₂₅H₃₆N₃O₄ [М+Н]⁺ m/z, 444,2; эксперимент, 444,2.

3. Синтез соединения трет-бутил-5-(пиперидин-4-илметил)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата

Растворяли соединение трет-бутил-5-((1-((бензокси)карбонил)пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (1,60 г, 3,60 ммоль) в МеОН и трижды вакуумировали систему в защитной атмосфере Ar, после чего добавляли Pd/C. Оставляли смесь для прохождения взаимодействия при комнатной температуре на ночь. Фильтровали реакционный раствор через целит и концентрировали фильтрат с получением серого маслянистого соединения трет-бутил-5-(пиперидин-4-илметил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (1,00 г, 3,20 ммоль) с выходом 90%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₁₇H₃₀N₃O₂ [М+Н]⁺ m/z, 400,2; эксперимент, 400,2.

4. Синтез соединения трет-бутил-5-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)-гексагидропирролидоно[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата

К 3 мл 1,4-диоксана добавляли соединения трет-бутил-5-(пиперидин-4-илметил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилат (98 мг, 0,30 ммоль), 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)пиридазин-3-формамид (117 мг, 0,30 ммоль) и ТЭА (60 мг, 0,60 ммоль), а затем нагревали реакционный раствор до 110°С и проводили взаимодействие в течение ночи. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Дополнительно промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-5-((1-(6-(((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирролидоно[3,4-с]пиррол-2(1H)-карбоксилата (70 мг, 0,10 ммоль) с выходом 35%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₃₅H₄₅ClN₇O₄ [М+Н]⁺ m/z, 664,3; эксперимент, 664,3.

5. Соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Растворяли соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (70 мг, 0,10 ммоль) в 1 мл CH₂Cl₂ и перемешивали раствор на ледяной бане, после чего медленно по каплям добавляли 2 мл ТФУК. После этого удаляли ледяную баню и оставляли смесь для прохождения взаимодействия при комнатной температуре на 2 часа. Удаляли растворитель путем выпаривания на роторном испарителе с получением соединения N-((1R,4R)-4-(3-xnop-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (53 мг, 0,09 ммоль) с выходом 95%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₃₀H₃₇ClN₇O₂ [М+Н]⁺ m/z, 564,2; эксперимент, 564,2.

6. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида

К ДМСО добавляли соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-6-(4-((гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид (53 мг, 0,09 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (24 мг, 0,09 ммоль) и DIEA (34 мг, 0,27 ммоль), а затем нагревали реакционный раствор до 130°С и перемешивали в течение 2,5 часа. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)-пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамида (252) (26 мг, 0,03 мг) с выходом 36%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 820,3; эксперимент, 820,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,07-6,94 (m, 3H), 6,87 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,96 (m, 1Н), 4,44 (m, 6H), 4,07 (d, J=10,8 Гц, 1H), 3,69 (d, J=26,3 Гц, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,12-2,60 (m, 9H), 2,28-2,11 (m, 6H), 1,54-1,42 (m, 4H), 1,37 (d, J=15,3 Гц, 2H), 0,90 (t, J=6,5 Гц, 2H).

7. Соединение N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

Получали целевое соединение 253 с выходом 42%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,2; эксперимент, 838,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1H), 8,59 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,64 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,30 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,20-7,01 (m, 2Н), 5,08 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,49 (dd, J=28,6, 8,6 Гц, 3H), 3,91-3,65 (m, 3H), 3,04-2,78 (m, 5Н), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,50 (m, J=1,8 Гц, 5Н), 2,25 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,15-1,97 (m, 4Н), 1,84 (dd, J=31,4, 11,7 Гц, 5Н), 1,69-1,43 (m, 4Н), 1,14 (dd, J=47,4, 16,7 Гц, 3H).

254: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пир азин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₆ClN₉O₆[М+Н]⁺ m/z, 820,3; эксперимент 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,20 (s, 1Н), 8,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,95 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,50 (td, J=9,9, 4,4 Гц, 1Н), 4,42 (d, J=13,0 Гц, 2Н), 3,80 (dd, J=7,8, 3,8 Гц, 1H), 3,73-3,59 (m, 2Н), 3,01-2,79 (m, 6Н), 2,25 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,04-1,94 (m, 2Н), 1,91-1,68 (m, 6Н), 1,66-1,42 (m, 6Н), 1,34 (d, J=5,8 Гц, 1H), 1,27-1,17 (m, 5Н), 1,06 (q, J=12,9 Гц, 2Н), 0,84 (t, J=6,6 Гц, 1H).

255: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,2; эксперимент 838,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1H), 8,56 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,21 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,07 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,36 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,17-7,06 (m, 2Н), 5,08 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,55-4,38 (m, 3H), 3,76 (dt, J=34,4, 9,7 Гц, 3H), 3,01-2,80 (m, 5Н), 2,57 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,50 (р, J=1,8 Гц, 5Н), 2,25 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 2,13-1,97 (m, 3H), 1,91-1,72 (m, 5Н), 1,67-1,40 (m, 4Н), 1,23 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,14-0,97 (m, 2Н).

256: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₆ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 820,3; эксперимент 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1H), 8,71 (s, 2Н), 8,10 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,95 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,85 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 5,06 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,68 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 4,59-4,44 (m, 1H), 3,84-3,59 (m, 3H), 3,01-2,78 (m, 5Н), 2,23 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 2,14-1,95 (m, 4Н), 1,90 (t, J=9,3 Гц, 2Н), 1,77 (d, J=12,6 Гц, 3H), 1,48 (р, J=5,4, 4,7 Гц, 5Н), 1,33 (d, J=5,8 Гц, 1H), 1,27-1,17 (m, 4Н), 0,98 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 0,83 (d, J=1,1 Гц, 1Н).

257: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [M+Н]⁺ m/z, 838,2; эксперимент 838,2.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1Н), 8,72 (s, 2Н), 8,10 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,32-6,97 (m, 2Н), 5,08 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,69 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 4,53 (d, J=4,6 Гц, 1H), 3,74 (d, J=29,2 Гц, 3H), 3,00-2,80 (m, 6Н), 2,60 (d, J=3,3 Гц, 1Н), 2,50 (m, 6Н), 2,25 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,09 (s, 2Н), 1,95-1,85 (m, 2Н), 1,78 (d, J=12,5 Гц, 3H), 1,57-1,42 (m, 4Н), 1,23 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 1,00 (d, J=12,6 Гц, 2Н).

258: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)метил)пиперидин-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₅H₄₈ClN₇O₆[М+Н]⁺ m/z, 818,3; эксперимент, 818,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=19,6, 8,4 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,01-6,76 (m, 4Н), 5,06 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,57-4,43 (m, 1H), 3,86-3,58 (m, 5Н), 3,30-3,19 (m, 2Н), 3,02-2,81 (m, 2Н), 2,71 (t, J=12,1 Гц, 2Н), 2,57 (dd, J=19,0, 7,2 Гц, 4Н), 2,25 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 2,13-2,06 (m, 2Н), 2,04-1,96 (m, 2Н), 1,93-1,84 (m, 2Н), 1,75 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,49 (q, J=12,8 Гц, 4Н), 1,23 (d, 7=7,4 Гц, 2Н), 1,14(m, 6,8 Гц, 2Н).

259: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(5-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₆ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 820,3; эксперимент 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=10,5, 9,1 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,19 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (d, J=9,4 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,53 (dt, J=10,3, 5,8 Гц, 1Н), 4,01 (dd, J=10,2, 6,8 Гц, 2Н), 3,90-3,71 (m, 3H), 3,40 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 3,01-2,80 (m, 5Н), 2,62-2,52 (m, 4Н), 2,24 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,15-2,05 (m, 2Н), 2,00 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 2Н), 1,81-1,42 (m, 8Н), 1,22 (s, 1H), 1,11 (d, J=11,7 Гц, 2Н).

260: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)цшглогексил)-6-(5-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиридазин-3-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [M+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент 838,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1H), 8,57 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85 (dd, J=11,7, 9,0 Гц, 2Н), 7,69 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,45-7,36 (m, 2Н), 7,14 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н),7,01 (d, J=9,5T4, 1H), 5,10 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,54 (td, J=10,3, 5,1 Гц, 1H), 3,82 (m, 3H), 3,57 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 3,46-3,39 (m, 2Н), 3,04-2,78 (m, 5Н), 2,63-2,55 (m, 3H), 2,29 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 2,21-1,96 (m, 4Н), 1,95-1,86 (m, 2Н), 1,85-1,74 (m, 2Н), 1,72-1,58 (m, 3H), 1,51 (q, J=11,5 Гц, 2Н), 1,23 (t, J=6,2 Гц, 4Н).

261: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(9-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-3,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-ил)пиридазин-3 формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₆H₅₁ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 880,3; эксперимент 880,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=22,8, 9,0 Гц, 2Н), 7,70 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,46-7,36 (m, 2Н), 7,32 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,51 (d, J=11,4 Гц, 1H), 3,85 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 3,76-3,52 (m, 4Н), 3,58 (t, J=9,2 Гц, 2Н), 2,87 (t, J=11,9 Гц, 3H), 2,34 (s, 4Н), 2,24-1,96 (m, 6Н), 1,94-1,76 (m, 5Н), 1,50 (d, J=8,2 Гц, 10Н), 1,31-1,11 (m, 5Н).

262: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(9-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-3,9-диазаспиро [5.5] ундекан-3-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₆H₅₂ClH₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 862,3; эксперимент 862,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,61 (d, J=8,2 Гц, 1Н),7,83 (dd, J=23,3, 9,1 Гц, 2Н), 7,65 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,31 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 7,22 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,03 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 3,91-3,80 (m, 1H), 3,68 (d, J=6,3 Гц, 4Н), 2,90 (dq, J=31,6, 9,1, 5,8 Гц, 3H), 2,34 (s, 4Н), 2,12 (dd, J=19,3, 9,1 Гц, 4Н), 2,00 (d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,93-1,73 (m, 5Н), 1,50 (d, J=6,8 Гц, 10Н), 1,29-1,06 (m, 5Н).

263: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((2R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-2-метилпипер азин-1-ил)пиридазин-3-формамид

1. Синтез трет-бутил-(R)-4-(6-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата

К 5 мл NMP добавляли соединения 6-хлор-N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)пиридазин-3-формамид (200 мг, 0,51 ммоль), трет-бутил-(R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 1,00 ммоль) и К₂СО₃ (207 мг, 1,50 ммоль) и оставляли смесь для прохождения взаимодействия на 6 часов при 120°С. Разбавляли реакционный раствор большим количеством ЭА, а затем промывали органическую фазу водой и насыщенным раствором NaCl, соответственно. Сушили органическую фазу над безводным сульфатом натрия, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии с получением соединения трет-бутил-(R)-4-(6-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (135 мг, 0,24 ммоль) с выходом 48%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₅ClN₆O₄ [М+Н]⁺ m/z, 555,2; эксперимент, 555,2.

2. Синтез N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((R)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамида

Получали целевое соединение с выходом 92%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₇ClN₆O₂ [М+Н]⁺ m/z 455,1; эксперимент 455,1.

3. Синтез N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((2R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло [3.1.0] н-гексан-6-ил)метил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамида

Получали целевое соединение с выходом 42%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₆H₅₀ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент 824,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,64 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=9,2, 7,3 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=12,9 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,30 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,19-6,99 (m, 2Н), 5,07 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,71-4,46 (m, 2Н), 4,28-4,16 (m, 1Н), 3,85 (dt, J=9,6, 4,2 Гц, 3H), 3,60 (d, J=9,5 Гц, 2Н), 3,22-3,04 (m, 2Н), 2,97-2,81 (m, 2Н), 2,42-2,23 (m, 3H), 2,17-1,97 (m, 5Н), 1,89 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1,63 (q, J=5,5, 3,2 Гц, 4Н), 1,56-1,44 (m, 2Н), 1,26-1,13 (m, 5Н).

264: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((2R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

1. Синтез трет-бутил-(R)-4-(5-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата

Получали целевое соединение с выходом 52%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₅ClN₆O₄ [М+Н]⁺ m/z 555,2; эксперимент 555,2.

2. Синтез N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((R)-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

Получали целевое соединение с выходом 92%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₂₃H₂₇ClN₆O₂ [М+Н]⁺ m/z, 455,1; эксперимент 455,1.

3. Синтез N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((2R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил-2-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида

Получали целевое соединение с выходом 42%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₆H₅₀ClFN₉O₆ [M+Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент, 824,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,61 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,59 (d, J=12,8 Гц, 1H), 7,36 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,16-6,94 (m, 2Н), 5,07 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,72-4,45 (m, 2Н), 4,21 (d, J=12,7 Гц, 1H), 3,84 (dq, J=12,7, 4,9, 4,4 Гц, 3H), 3,59 (d, J=9,5 Гц, 2Н), 3,24-3,01 (m, 2Н), 2,94-2,79 (m, 2Н), 2,33 (dd, J=11,1, 6,9 Гц, 3H), 2,13-1,96 (m, 5Н), 1,91-1,80 (m, 2Н), 1,70-1,43 (m, 6Н), 1,20 (dd, J=17,2, 6,6 Гц, 5Н).

265: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)-3-метилпипер азин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₆H₅₀ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент 824,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,62 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=14,6, 9,1 Гц, 2Н), 7,60 (d, J=12,8 Гц, 1H), 7,44-7,33 (m, 2Н), 7,19-7,05 (m, 2Н), 5,07 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,54 (dd, J=12,9, 8,3 Гц, 1H), 4,15 (dd, J=39,2, 12,6 Гц, 2Н), 3,84 (dt, J=9,6, 4,6 Гц, 3H), 3,59 (d, J=9,7 Гц, 2Н), 3,09-2,79 (m, 3H), 2,43-2,27 (m, 2Н), 2,15-1,80 (m, 7Н), 1,70-1,57 (m, 4Н), 1,57-1,45 (m, 3H), 1,23 (s, 2Н), 1,05 (d, J=6,1 Гц, 3H), 0,88-0,71 (m, 1Н).

266: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((3R)-4-((1R,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил-3-метилпиперазин-1-и л)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₆H₄₉ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 824,3; эксперимент 824,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,26 (s, 1Н), 8,10 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J=12,8 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,18-6,92 (m, 2Н), 5,06 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,51 (tt, J=9,9, 4,3 Гц, 1H), 4,13 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 3,83 (dd, J=10,3, 5,3 Гц, 3H), 3,58 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 3,27 (d, J=3,4 Гц, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 2Н), 2,34 (td, J=12,7, 7,7 Гц, 2Н), 2,15-1,77 (m, 6Н), 1,71-1,41 (m, 7Н), 1,22 (s, 2Н), 1,05 (d, J=6,1 Гц, 3H), 0,91-0,70 (m, 1H).

267: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-мл)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₄H₄₈ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 834,3; эксперимент, 834,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,74 (s, 2Н), 8,11 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1Н), 5,05 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,72 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 4,59-4,48 (m, 1H), 3,74 (s, 5Н), 3,01-2,81 (m, 3H), 2,55 (d, J=6,5 Гц, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (t, J=6,6 Гц, 4Н), 2,03-1,95 (m, 2Н), 1,91 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 1,77 (q, J=8,3, 5,7 Гц, 6Н), 1,56-1,42 (m, 4Н), 1,24-1,13 (m, 2Н), 1,07-0,93 (m, 2Н).

268: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₄H₄₇ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 852,3; эксперимент 852,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,73 (s, 2Н), 8,11 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,59 (d, J=11,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,89 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,71 (d, J=12,8 Гц, 2Н), 4,54 (dd, J=9,6, 4,6 Гц, 1H), 3,94-3,72 (m, 5Н), 2,99-2,79 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10(q,J=7,2 Гц, 4Н), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 2Н), 1,77 (q, J=5,5, 4,9 Гц, 6Н), 1,57-1,41 (m, 4Н), 1,20 (d, J=21,9 Гц, 3H), 1,01 (q, J=11,4, 10,6 Гц, 2Н), 0,84 (d, J=7,2 Гц, 1H).

269: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-7-азаспиро[3.5] нонан-7-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент 838,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 8,60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,74 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,46 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,35 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,52 (d, J=10,4 Гц, 2Н), 4,03 (d, J=7,1 Гц, 1H), 3,85 (s, 2Н), 3,67 (d, J=30,6 Гц, 5Н), 3,06 (s, 2Н), 2,88 (m, 4Н), 1,99 (s, 2Н), 1,89 (d, J=12,4 Гц, 3H), 1,63 (d, J=9,6 Гц, 7Н), 1,58-1,45 (m, 7Н).

270: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [M+Н]⁺ m/z 838,3; эксперимент 838,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1Н), 8,63 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,84 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 7,70 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,35 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,53 (dt, J=10,7, 6,1 Гц, 1H), 3,85 (dd, J=7,8, 3,8 Гц, 1H), 3,70 (d, J=5,2 Гц, 4Н), 2,96-2,83 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,37 (t, J=4,9 Гц, 4Н), 2,06 (dt,J=32,9, 6,7 Гц, 6Н), 1,94-1,83 (m, 2Н), 1,67 (dt, J=27,9, 5,5 Гц, 9Н), 1,52 (t,J=11,0 Гц, 3H), 1,22 (s, 2Н).

271: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z 820,3; эксперимент 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (s, 1H), 8,61 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=9,2, 7,8 Гц, 2Н), 7,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,23 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,52 (dd, J=9,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,92-3,79 (m, 1Н), 3,70 (s, 4Н), 2,95-2,81 (m, 1H), 2,73 (dd, J=13,7, 6,2 Гц, 1H), 2,50 (р, J=1,8 Гц, 6Н), 2,37 (d, J=6,4 Гц, 4Н), 2,16-1,97 (m, 5Н), 1,89 (d, J=11,4 Гц, 2Н), 1,64 (d, J=9,7 Гц, 5Н), 1,56 (s, 4Н), 1,22 (s, 1H).

272: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(5-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)-ил)пиримидин-5-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 838,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 8,73 (s, 2Н), 8,15 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,47-7,30 (m, 2Н), 7,14 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,60-4,47 (m, 1H), 3,79 (s, 5Н), 3,64-3,54 (m, 3H), 2,87 (td, J=12,9, 11,4, 5,5 Гц, 3H), 2,40-2,25 (m, 3H), 2,22-2,06 (m, 4Н), 1,90 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 1,74 (d, J=5,9 Гц, 5Н), 1,49 (р, J=5,9, 5,5 Гц, 5Н), 1,32-1,13 (m, 4Н).

273: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(7-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиримидин-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 838,3. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 8,74 (s, 2Н), 8,17 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,47 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=12,7, 5,4 Гц, 1H), 4,54 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,82 (d, J=21,0 Гц, 5Н), 3,69 (s, 4Н), 3,10 (dd, J=15,7, 7,7 Гц, 3H), 2,98-2,80 (m, 5Н), 2,14-2,05 (m, 3H), 1,90 (s, 6Н), 1,70 (s, 2Н), 1,56-1,40 (m, 5Н), 1,18-1,12 (m, 1H).

274: N-((1r,4r)-4-(3-бром-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₇BrFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z 880,3; эксперимент 880,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,58 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,81 (t, J=9,4 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,33 (d, J=9,7 Гц, 1H), 7,16 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,77 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,58-4,41 (m, 3H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 4Н), 3,08-2,80 (m, 4Н), 2,64-2,53 (m, 2Н), 2,21 (s, 2Н), 2,14-2,06 (m, 2Н), 2,00 (ddd, J=13,0, 5,5,3,4 Гц, 1H), 1,89 (d, J=11,7 Гц,4Н), 1,81 (d, J=11,4 Гц, 6Н), 1,71-1,43 (m, 5Н), 1,22 (s, 1H), 1,10 (dd, J=18,1, 6,7 Гц, 2Н).

275: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-метилфенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₅₁N₉O₆ [М+Н]⁺ m/z 814,4; эксперимент 814,4.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,5, 6,7 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,93 (dd, J=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,45 (t, J=10,9 Гц, 3H), 3,86 (d, J=9,0 Гц, 1H), 3,74 (s, 4Н), 2,99 (t, J=12,4 Гц, 2Н), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (t, J=9,2 Гц, 3H), 2,00 (dd, J=8,9, 4,3 Гц, 1Н), 1,91 (s, 6Н), 1,76 (q, J=5,4 Гц, 5Н), 1,67-1,44 (m, 5Н), 1,22 (s, 1H), 1,10 (t, J=11,9 Гц, 2Н).

276: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-метоксифенокси)циклогексил)-6-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₅H₅₁N₉O₇ [М+Н]⁺ m/z 830,3; эксперимент 830,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,58 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,80 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=10,5, 8,7 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=9,7 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6,72 (dd, J=6,3, 2,4 Гц, 2Н), 6,65 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,49 (dd, J=13,3, 8,9 Гц, 3H), 3,89 (s, 4Н), 3,75 (s, 4Н), 3,08-2,80 (m, 4Н), 2,12 (d, J=12,9 Гц, 5Н), 2,06-1,96 (m, 2Н), 1,90 (d, J=7,6 Гц, 4Н), 1,78 (s, 5Н), 1,67-1,42 (m, 5Н), 1,23 (s, 2Н), 1,18-1,02 (m, 2Н).

277: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClFN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 838,3; эксперимент, 838,3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1H), 8,60 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,37 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,51 (s, 1Н), 3,82 (d, J=10,1 Гц, 1H), 3,69 (s, 4Н), 2,88 (td, J=16,4, 15,3, 5,5 Гц, 1H), 2,73 (dd, J=13,2, 5,6 Гц, 1H), 2,36 (d, J=5,9 Гц, 4Н), 2,15-1,98 (m, 5Н), 1,86 (s, 2Н), 1,75-1,44 (m, 11Н), 1,23 (s, 4Н), 0,84 (d, J=7,0 Гц, 1H).

278: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-7-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₆ClN₉O₆ [М+Н]⁺ m/z, 820,3; эксперимент, 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=21,0, 2,3 Гц, 2Н), 7,25-7,19 (m, 1Н), 7,11 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,68 (t, J=4,9 Гц, 5H), 2,94-2,68 (m, 3H), 2,34 (t, J=5,0 Гц, 4H), 2,04 (dt, J=30,8, 9,6 Гц, 6H), 1,87 (d, J=12,1 Гц, 3H), 1,60 (dd, J=23,8, 11,0 Гц, 11H), 1,22 (s, 1H).

279: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-3-(4-((2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамид

1. Метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-карбоксилат

С использованием 3-амино-6-бром-1,2,4-триазина в качестве исходного вещества получали метил-3-амино-1,2,4-триазин-6-карбоксилат способом, описанным в литературе (международная заявка РСТ №2015182712). Затем с использованием метил-3-амино-1,2,4-триазин-6-карбоксилата в качестве исходного вещества получали метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-карбоксилат в виде бледно-желтого твердого вещества способом, описанным в литературе (международная заявка РСТ №2015181539). МС: расчет для C₆H₇N₃O₂S [М+Н]⁺: 186,0; эксперимент: 186,3. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,95 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,73 (s, 3H).

2. Метил-3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-карбоксилат

Растворяли метил-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-карбоксилат (5,0 г, 27,00 ммоль) в 200 мл дихлорметана, после чего по частям добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (10,7 г, 62,09 ммоль). Перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего добавляли триэтиламин (10,9 г, 107,99 ммоль), а затем добавляли 4-пиперидинметанол (9,3 г, 80,99 ммоль).

Перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли воду и дихлорметан, затем доводили рН до 8-9 карбонатом натрия. Затем экстрагировали реакционный раствор. Промывали органический слой раствором тиосульфата натрия, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали на колонке с силикагелем с получением соединения метил-3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-карбоксилата (2,0 г, 7,93 ммоль) с выходом 29,9%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₁H₁₇N₄O₃⁺([М+Н]⁺ ) m/z: 253,1; эксперимент 253,1.

3. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-3-(4-гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамида

Растворяли метил-3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-карбоксилат (100,0 мг, 0,39 ммоль) и 4-(((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (149,1 мг, 0,59 ммоль) в 2 мл метанола и 0,3 мл триэтиламина и грели реакционный раствор в течение 36 часов при температуре обратной конденсации. Затем охлаждали раствор до комнатной температуры, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)-3-(4-гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамида (72,0 мг, 0,15 ммоль) с выходом 38,5%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₈ClN₆O₃⁺([М+Н]⁺ ) m/z: 471,2; эксперимент 471,1.

4. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-3-(4-формилпиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамида

Растворяли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-3-(4-гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамид (72,0 мг, 0,15 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли периодинан Десса-Мартина (86 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали раствор в течение 4 часов при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли дихлорметан и воду для экстракции и промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали на роторном испарителе досуха с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-3-(4-формилпиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамида (80 мг, 0,15 ммоль) с выходом 100,0%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₃H₂₆ClN₆O₃⁺([М+Н]⁺) m/z: 469,2; эксперимент 469,3.

5. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-3-(4-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)метил)пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамида

Растворяли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-3-(4-формилпиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-6-формамид (80 мг, 0,15 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-(2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)изоиндолин-1,3-дион (57,0 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл дихлорметана, а затем добавляли одну каплю уксусной кислоты, после чего добавляли триэтоксиборгидрид натрия (126,0 мг, 0,60 ммоль). Перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре. Затем в реакционный раствор добавляли дихлорметан и воду для экстракции и промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем препаративной ТСХ с получением целевого соединения (56 мг, 0,06 ммоль) с выходом 44,9%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₈ClN₁₀O₆ ([М+Н]⁺) m/z: 835,3; эксперимент 835,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,57 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,78 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,51 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 4,94 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 3H), 4,31 (t,J=9,9 Гц, 1Н), 4,13-4,00 (m, 1H), 3,75 (s, 4Н), 3,06 (s, 2Н), 2,93-2,66 (m, 4Н), 2,45 (s, 3H), 2,35-2,07 (m, 8Н), 1,96 (s, 8Н), 1,72-1,63 (m, 2Н), 1,44 (dd, J=17,2, 8,6 Гц, 2Н).

280: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₇ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 820,3; эксперимент 820,3.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,84 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,40 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,51 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1Н), 4,54 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 4,30 (t, J=10,0 Гц, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,75 (s, 4Н), 3,00 (t, J=11,9 Гц, 2Н), 2,91-2,67 (m, 5Н), 2,17 (dd, J=9,1, 5,0 Гц, 5Н), 2,01 (d, J=31,7 Гц, 5Н), 1,75-1,64 (m, 8Н), 1,52-1,44 (m, 2Н).

281: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₇ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 820,3; эксперимент 820,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,14(s, 1Н), 8,01 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 6,86 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 6,78 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 6,52 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,61 (s, 2Н), 4,32 (s, 1H), 4,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,76 (s, 4Н), 3,07 (t, J=12,5 Гц, 2Н), 2,94-2,83 (m, 2Н), 2,82-2,67 (m, 3Н), 2,28-1,87 (m, 10Н), 1,64 (s, 8Н), 1,50-1,42 (m, 2Н).

282: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(7-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₉ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 834,3; эксперимент 834,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,23 (s, 1Н), 7,98 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,59 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,15-3,79 (m, 7H), 2,98 (t, J=12,1 Гц, 2H), 2,92-2,71 (m, 3H), 2,42 (s, 4H), 2,15 (dt, J=12,8, 7,9 Гц, 6H), 1,92 (s, 5H), 1,71 (dd, J=19,8, 10,2 Гц, 8H), 1,46 (dt, J=14,3, 7,3 Гц, 2H).

283: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(7-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₉Cl₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 834,3; эксперимент 834,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (s, 1Н), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 7,06 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,86 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,99-4,92 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,98 (m, 6H), 3,69-3,61 (m, 1H), 2,95 (d, J=55,1 Гц, 9H), 2,18 (m, 6H), 2,00 (m, 5H), 1,55-1,43 (m, 10H).

284: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(7-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 838,3; эксперимент 838,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,12 (s, 1Н), 7,99 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 6,80 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,91 (dd, J=12,2, 5,0 Гц, 1H), 4,57 (d, J=13,0 Гц, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,89 (s, 4H), 3,79 (s, 1H), 3,46 (d, J=6,7 Гц, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,05 (t, J=12,3 Гц, 2H), 2,89 (d, J=14,4 Гц, 1H), 2,82-2,68 (m, 3H), 2,17 (d, J=10,9 Гц, 5H), 2,00 (s, 4H), 1,66 (dd, J=24,2, 11,3 Гц, 8H), 1,49 (d, J=12,1 Гц, 2H).

285: N-((1r,4r)-4-(4-циано-3-(трифторметил)фенокси)циклогексил)-6-(2-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₉ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 886,4; эксперимент 886,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,39 (s, 1H), 7,99 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,46 (d, J=11,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,00 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,39 (t, J=10,1 Гц, 1H), 4,07 (d, J=8,2 Гц, 1H), 3,72 (s, 4H), 3,64 (d, J=12,3 Гц, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,96-2,72 (m, 5H), 2,58 (s, 2H), 2,27-2,09 (m, 5H), 1,90 (d, J=14,8 Гц, 5H), 1,79-1,59 (m, 8H), 1,46 (s, 2H).

286: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1r,5S,6s)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридинамид

1. Синтез трет-бутил-4-(6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

В защитной атмосфере азота к 20 мл толуола добавляли метил-5-бромпимарат (500,0 мг, 2,31 ммоль), Boc-пиперазин (646,0 мг, 3,47 ммоль), Pd₂(dba)₃ (100,0 мг, 0,23 ммоль), BINAP (100,0 мг, 0,23 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,51 г, 4,62 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 100°С и перемешивали в течение ночи, а затем охлаждали раствор до комнатной температуры. Фильтровали реакционный раствор и промывали осадок этилацетатом. Сушили фильтрат, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-4-(6-(метоксикарбонил)-пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (450,0 мг, 1,40 ммоль) с выходом 60,5%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₆H₂₄N₃O₄⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 322,2; эксперимент 322,0.

2. Синтез соединения 5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридинкарбоновой кислоты

Растворяли трет-бутил-4-(6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (450,0 мг, 1,40 ммоль) в 5 мл метанола, после чего добавляли 5 мл 2н. NaOH. Перемешивали реакционный раствор в течение 4 часов при комнатной температуре, после чего доводили рН до 4-5 при помощи 0,5н. HCl. Экстрагировали полученный раствор этилацетатом. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали на роторном испарителе досуха с получением соединения 5-(4-(трет-бутоксикарбонил)-пиперазин-1-ил)пиридинкарбоновой кислоты (450,0 мг, 1,40 ммоль) с выходом 100,0%.

3. Синтез соединения трет-бутил-4-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)карбамоил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

Растворяли 5-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридинкарбоновую кислоту (200,0 мг, 0,65 ммоль), HATU (260,0 мг, 0,71 ммоль) и DIEA (252,0 мг, 1,95 ммоль) в 5 мл дихлорметана, после чего добавляли 4-((1r,4r)-4-аминоциклогексил)окси)-2-хлорбензонитрил (163,0 мг, 0,65 ммоль). Перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов, после чего добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-4-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (300,0 мг, 0,55 ммоль) с выходом 85,5%.

4. Синтез N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(пиперазин-1-ил)пиридинамида

Растворяли трет-бутил-4-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-карбамоил)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,55 ммоль) в 5 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов при комнатной температуре, концентрировали и упаривали на роторном испарителе досуха с получением соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(пиперазин-1-ил)пиридинамида (250 мг, 0,55 ммоль) с выходом 100,0%.

5. Синтез соединения N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((1r,5S,6S)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пиридинамида

Растворяли N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(пиперазин-1-ил)пиридинамид (50,0 мг, 0,11 ммоль) и (1R,5S)-3-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-3-азабицикло[3.1.0]н-гексан-6-формальдегид (43,8 мг, 0,15 ммоль) в 2 мл дихлорметана, а затем добавляли одну каплю уксусной кислоты, после чего добавляли триэтоксиборгидрид натрия (72,0 мг, 0,33 ммоль). Перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре. Затем в реакционный раствор добавляли дихлорметан и воду для экстракции и промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем препаративной ТСХ с получением целевого соединения (50 мг, 0,06 ммоль) с выходом 54,3%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₃ClFN₈O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 809,3; эксперимент 809,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,51 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,7 Гц, 1H), 8,06 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J=12,5 Гц, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,05 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=12,0, 8,3 Гц, 1H), 4,02 (dd, J=11,3, 7,3 Гц, 1H), 3,90 (d, J=10,1 Гц, 2H), 3,60 (d, J=9,3 Гц, 2H), 3,43 (s, 4H), 2,96-2,68 (m, 6H), 2,52 (s, 2H), 2,15 (dd, J=18,8, 7,6 Гц, 5H), 1,69 (d, J=12,0 Гц, 8H), 1,53-1,41 (m, 2H).

287: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-(2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 838,3; эксперимент 838,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=10,8 Гц, 1H), 7,43-7,35 (m, 2Н), 7,01 (t, J=6,6 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,2 Гц, 1H), 4,43 (s, 2Н), 4,31 (t, J=10,1 Гц, 1H), 4,03 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 3,50 (s, 2Н), 3,14 (d, J=31,2 Гц, 6Н), 2,94-2,71 (m, 4Н), 2,17 (d, J=8,4 Гц, 5Н), 1,95 (s, 4Н), 1,66 (d, J=9,9 Гц, 8Н), 1,47 (d, J=11,8 Гц, 2Н).

288: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₇ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 820,3; эксперимент 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,67 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,28 (s, 1H), 7,05 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,30 (d, J=3,7 Гц, 1H), 4,03 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,87 (d, J=13,1 Гц, 2H), 3,76-3,53 (m, 4H), 3,22 (s, 4H), 3,08 (t, J=10,5 Гц, 2H), 2,94-2,70 (m, 3Н), 2,54-2,42 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 5H), 1,89 (s, 6H), 1,69 (dd, J=22,2, 9,7 Гц, 8H), 1,49-1,41 (m, 2H).

289: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 838,3; эксперимент 838,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,83 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,33 (s, 1Н), 7,98 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=11,0 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J=7,7, 4,1 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,30 (dd, J=11,9, 8,2 Гц, 1H), 4,02 (dd, J=11,6, 7,4 Гц, 1H), 3,73-3,57 (m, 6Н), 3,24 (s, 4Н), 2,93 (t, J=10,5 Гц, 2Н), 2,84-2,72 (m, 2Н), 2,44 (s, 1H), 2,20-2,13 (m, 4Н), 1,88 (d, J=12,6 Гц, 10Н), 1,74-1,55 (m, 6Н), 1,47 (dd, J=22,6, 10,3 Гц, 2Н).

290: (3aR,5s,6aS)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил-4-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 868,3; эксперимент 867,7.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,24 (s, 1Н), 8,07 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,04 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,33 (d, J=2,6 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,31 (dd, J=11,8, 8,2 Гц, 1H), 4,06 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,81 (s, 4H), 3,60 (d, J=7,5 Гц, 2H), 3,45 (d, J=10,5 Гц, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,93-2,72 (m, 3H), 2,39-2,02 (m, 8H), 1,99-1,81 (m, 5H), 1,69 (dd, J=22,2, 9,9 Гц, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H).

291: N-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-6-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин)-пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₈ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 840,3; эксперимент 840,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (d, J=9,2 Гц, 1H), 8,00 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (d, J=9,6 Гц, 1H), 6,97 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,51 (d, J=12,2 Гц, 2Н), 4,19 (d, J=9,1 Гц, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,79-3,62 (m, 2Н), 3,17 (t, J=11,7 Гц, 3Н), 3,00-2,88 (m, 3Н), 2,85-2,62 (m, 3Н), 2,12 (s, 5Н), 1,74 (d, J=21,4 Гц, 5Н), 1,28 (s, 6Н), 1,21 (s, 6Н).

292: N-((1s,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамид

1. Синтез соединения N-((1s,4s)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,6aS)-5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамида

Растворяли соединения 6-хлор-N-((1s,4s)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)-циклогексил)пиридазин-3-формамид (200,0 мг, 0,5 ммоль) и (3aR,6aS)-гексагидроциклопента[с]пиррол-5(1Н)-он (128,0 мг, 1,0 ммоль) в 5 мл ДМФА, после чего добавляли карбонат калия (141,0 мг, 1,0 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 80°С и перемешивали в течение ночи. Затем в реакционный раствор добавляли дихлорметан и воду для экстракции и промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения N-((1s,4s)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,6aS)-5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамида (70,0 мг, 0,14 ммоль) с выходом 28,5%.

2. Синтез N-((1s,4s)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамида

Растворяли соединения N-((1S,4S)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,6aS)-5-оксогексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамид (60,0 мг, 0,12 ммоль) и 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(пиперазин-1-ил)изобензил-1,3-дион (45,0 мг, 0,12 ммоль) в 2 мл дихлорметана и 5 мл метанола, а затем добавляли одну каплю уксусной кислоты, после чего добавляли цианоборгидрид натрия (31,0 мг, 0,50 ммоль). Перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре. Затем в реакционный раствор добавляли дихлорметан и воду для экстракции и промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем препаративной ТСХ с получением соединения N-((1s,4s)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-((3aR,5R,6aS)-5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пиридазин-3-формамида (30,0 мг, 0,04 ммоль) с выходом 29,1%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 824,3; эксперимент 824,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J=9,4 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,48 (d, J=10,9 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,72 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 4,05 (dd, J=11,4, 7,3 Гц, 1Н), 3,76 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 3,66 (s, 2Н), 3,49-3,18 (m, 4Н), 2,90 (d, J=10,2 Гц, 2Н), 2,76 (dq, J=13,4, 8,9 Гц, 4Н), 2,42-2,26 (m, 2Н), 2,16 (ddd, J=12,0, 10,1, 3,1 Гц, 5Н), 1,85-1,61 (m, 8Н), 1,46 (dd, J=12,4, 9,8 Гц, 2Н).

293: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((3aR,5R,6aS)-5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 824,3; эксперимент 824,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,84 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,72 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,38-4,24 (m, 1H), 4,03 (dd, J=7,4, 3,4 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=11,0, 7,5 Гц, 2Н), 3,61 (d, J=10,3 Гц, 2Н), 3,33 (s, 4Н), 2,88-2,73 (m, 6Н), 2,43-2,25 (m, 2Н), 2,15 (dt, J=7,5, 6,4 Гц, 5Н), 1,81-1,58 (m, 8Н), 1,48 (dd, J=16,8, 6,3 Гц, 2Н).

294: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-((3aR,5R,6aS)-5-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ил)пиримидин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 824,3; эксперимент 824,2.

295: N-((1s,4s)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((3aR,5R,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₉O₆⁺ ([M+H]⁺) m/z: 824,3; эксперимент 824,2.

295 Синтез промежуточного соединения

1. Синтез соединения (3aR,5R,6aS)-трет-бутил-5-(4-((бензокси)карбонил)-пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата

Растворяли соединения (3aR,6aS)-трет-бутил-5-оксогидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (1,0 г, 4,4 ммоль) и бензил-пиперазин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,4 ммоль) в 20 мл дихлорметана, после чего добавляли 0,2 мл уксусной кислоты, затем добавляли цианоборгидрид натрия (836,0 мг, 13,2 ммоль). Перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре. Затем в реакционный раствор добавляли воду и дихлорметан для экстракции и промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (3aR,5R,6aS)-трет-бутил-5-(4-((бензокси)карбонил)пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоновой кислоты (780,0 мг, 1,8 ммоль) с выходом 40,9%.

2. Соединение (3aR,5R,6aS)-трет-бутил-5-(пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат

Растворяли соединение (3aR,5R,6aS)-трет-бутил-5-(4-((бензокси)карбонил)-пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоновую кислоту (780,0 мг, 1,8 ммоль) в 20 мл метанола, после чего добавляли влажный Pd/C (300,0 мг). Трижды продували систему водородом из баллона. Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре, а затем проводили вакуумное фильтрование через подложку с целитом. Дважды промывали осадок метанолом. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного соединения (3aR,5R,6aS)-трет-бутил-5-(пиперазин-1-ил)гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (530,0 мг, 1,8 ммоль) с выходом 98,8%.

296: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-(4-((3aR,5R,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₅ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 806,3; эксперимент 806,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,86 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=10,2, 2,2 Гц, 2Н), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,71 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,30 (t, J=10,2 Гц, 1H), 4,04 (d, J=4,0 Гц, 1Н),3,93 (d, J=51,6 Гц, 4Н), 3,68-3,58 (m, 2Н), 3,48 (s, 2Н), 2,91-2,72 (m, 7Н), 2,33 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,23-2,06 (m, 5Н), 1,69 (d, J=12,1 Гц, 8Н), 1,52-1,43 (m, 2Н).

297: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((3aR,5R,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₉O₆⁺ ([M+H]⁺) m/z: 824,3; эксперимент 824,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (s, 1H), 8,02 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,99 (t, J=6,3 Гц, 2H), 6,85 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,92 (dd, J=12,2, 5,3 Гц, 1H), 4,36-4,25 (m, 1H), 4,05 (dd, J=11,5, 7,3 Гц, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,59 (s, 4H), 2,95-2,75 (m, 6H), 2,39-2,26 (m, 2H), 2,25-2,09 (m, 5H), 1,68 (dd, J=22,1, 9,7 Гц, 8H), 1,50-1,42 (m, 2H).

298: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((3aR,5R,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₅ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 806,3; эксперимент 806,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,30 (s, 1Н), 8,02 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,99 (dd, J=10,2, 2,2 Гц, 3Н), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,31 (t, J=3,7 Гц, 1H), 4,13-4,00 (m, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,43 (d, J=9,1 Гц, 2H), 2,89-2,73 (m, 6H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,15 (dt, J=12,7, 7,3 Гц, 5H), 1,68 (dd, J=22,2, 9,8 Гц, 8H), 1,50-1,42 (m, 2H).

299: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((3aR,5R,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ид)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-формамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₄ClFN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 824,3; эксперимент 824,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,69 (s, 2Н), 8,36 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J=12,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,92 (d, J=6,6 Гц, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,58 (s, 4H), 2,82 (dd, J=58,5, 14,3 Гц, 6H), 2,30 (s, 2Н), 2,17 (d, J=11,6 Гц, 5H), 1,84-1,50 (m, 8Н), 1,43 (d, J=10,9 Гц, 2Н).

300: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-2-(4-((3aR,5R,6aS)-2-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₂H₄₅ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 806,3; эксперимент 806,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,68 (s, 2Н), 8,36 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,98 (dd, J=7,8, 2,2 Гц, 2Н), 6,84 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 5,85 (d, J=7,7 Гц, 1H), 4,94 (dd, J=12,3, 5,4 Гц, 1H), 4,35-4,22 (m, 1Н), 4,12-3,80 (m, 5Н), 3,67-3,51 (m, 2Н), 3,47-3,35 (m, 2Н), 2,93-2,70 (m, 6Н), 2,35-2,24 (m, 2Н), 2,24-2,09 (m, 5Н), 1,79-1,56 (m, 8Н), 1,42 (dd, J=14,9, 8,8 Гц, 2Н).

301: (3aR,5s,6aS)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)октагидроциклопента[с]пиррол-5-ил-4-(5-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)карбамоил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₅ClN₉O₈⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 850,3; эксперимент 850,2.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1H), 8,63 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,27 (s, 1Н), 8,15 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90-6,80 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,06 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,51 (t, J=9,8 Гц, 1H), 3,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,76-3,68 (m, 4H), 3,59 (dd, J=10,2, 7,4 Гц, 2H), 3,51 (s, 4H), 3,30 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 2H), 2,09 (d, J=10,5 Гц, 2H), 2,00 (dd, J=9,1, 3,9 Гц, 3Н), 1,89 (dd, J=14,7, 8,0 Гц, 4H), 1,66 1,46 (m, 4H).

302: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₇Cl₇O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 792,3; эксперимент 792,2.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,67 (dd, J=13,0, 8,7 Гц, 3Н), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,10-3,90 (m, 4Н), 3,87-3,76 (m, 2Н), 3,09-3,00 (m, 2Н), 2,89 (s, 3Н), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,17 (m, 6Н), 2,04 (m, 6Н), 1,60-1,49 (m, 7Н).

303: N-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидропентен-2-ил)-5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)пиперазин-2-карбоксамид

1. К 200 мл толуола добавляли соединение (3а'R,6а'S)-5,5-диметилтетрагидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксан-2,2'-пентен]-5'(3'Н)-1(3as,6as)-тетрагидропентен-2,5(1Н,3Н)-дион (6,0 г, 43,4 ммоль) и 2,2-диметилпропан-1,3-диол (4,5 г, 43,4 ммоль), а затем добавляли п-толуолсульфокислоту (150,0 мг, 43,4 ммоль). Грели смесь в течение 4 часов при температуре обратной конденсации. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, концентрировали, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (3a'R,6a'S)-5,5-диметилтетрагидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксан-2,2'-пентен]-5'(3'Н)-1 (4,5 г, 20,0 ммоль) с выходом 46%.

2. Соединение (3а'R,5's,6а's)-5,5-диметилгексагидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксан-2,2'-пентен]-5'-ол

Растворяли (3а'R,6а'S)-5,5-диметилтетрагидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксан-2,2'-пентен]-5'(3'Н)-1 (4,5 г, 20,0 ммоль) в 30 мл метанола и 30 мл дихлорметана, после чего по частям добавляли боргидрид натрия (1,5 г, 40,0 ммоль). Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем добавляли воду и дихлорметан для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного соединения (3a'R,5's,6a's)-5,5-диметилгексагидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксан-2,2'-пентен]-5'-ола(3,5 г, 15,5 ммоль) с выходом 77,1%.

3. Соединение (3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидропентен-2(1H)-он

Растворяли (3а'R,5's,6а's)-5,5-диметилгексагидро-1'Н-спиро[[1,3]диоксан-2,2'-пентен]-5'-ол (2,5 г, 11,5 ммоль) в ацетоне (50 мл), после чего добавляли пиридин-4-метилбензолсульфонат (1,1 г, 4,6 ммоль). Грели смесь в течение 4 часов при температуре обратной конденсации. Охлаждали реакционный раствор до комнатной температуры, а затем добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидропентен-2(1Н)-она (0,9 г, 6,2 ммоль) с выходом 58,1%.

4. Соединение (2r,3aR,5s,6aS)-5-(дибензиламино)октагидропентен-2-ол

Растворяли соединение (3aR,5s,6aS)-5-гидроксигексагидропентен-2(1H)-он (0,6 г, 4,3 ммоль) и дибензиламин (0,8 г, 4,3 ммоль) в 20 мл ацетонитрила, после чего добавляли уксусную кислоту (0,2 г, 4,3 ммоль), затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,8 г, 12,8 ммоль). Перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре. Затем в реакционный раствор добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (2r,3aR,5s,6aS)-5-(дибензиламино)октагидропентен-2-ола (250,0 мг, 6,2 ммоль) с выходом 18,1%.

5. Соединение (2r,3aR,5s,6aS)-5-аминооктагидропентен-2-ол

Растворяли соединение (2r,3aR,5s,6aS)-5-(дибензиламино)октагидропентен-2-ол (250,0 мг, 0,7 ммоль) в 5 мл ТГФ, после чего добавляли влажный Pd/C (100,0 мг). Трижды продували систему водородом из баллона. Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре, а затем проводили вакуумное фильтрование через подложку с целитом. Дважды промывали осадок метанолом. Упаривали фильтрат на роторном испарителе досуха с получением неочищенного соединения (2r,3aR,5s,6aS)-5-аминооктагидропентен-2-ола (35,0 мг, 0,2 ммоль) с выходом 32,8%.

6. Соединение 4-((2r,3aR,5s,6aS)-5-аминооктагидропентен-2-ил)окси)-2-хлорбензонитрил

Растворяли соединение (2r,3aR,5s,6aS)-5-аминооктагидропентен-2-ол (35,0 мг, 0,2 ммоль) в ДМФА (3 мл), после чего добавляли NaH (30,0 мг, 0,6 ммоль) на ледяной бане. Затем перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа на ледяной бане, после чего добавляли 2-хлор-4-фторбензонитрил (30,0 мг, 0,2 ммоль). Перемешивали раствор в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем в реакционный раствор добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 4-((2r,3aR,5s,6aS)-5-аминооктагидропентен-2-ил)окси)-2-хлорбензонитрила (25 мг, 0,09 ммоль) с выходом 36,4%.

7. Соединение 5-хлор-N-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)-октагидропентен-2-ил)пиразин-2-карбоксамид

К ДМФА (1 мл) добавляли 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (14,0 мг, 0,09 ммоль), соединение 4-((2r,3aR,5s,6aS)-5-аминооктагидропентен-2-ил)окси)-2-хлорбензонитрил (25,0 мг, 0,09 ммоль) и HATU (32,0 мг, 0,09 ммоль), а затем добавляли DIEA (23,0 мг, 0,18 ммоль). Перемешивали раствор в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем в реакционный раствор добавляли дихлорметан и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 5-хлор-N-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)-октагидропентен-2-ил)пиразин-2-карбоксамида (30,0 мг, 0,07 ммоль) с выходом 80,0%.

8. Соединение трет-бутил-4-((1-(5-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)-октагидропентен-2-карбамоил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

К диоксану (2 мл) добавляли 5-хлор-N-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидропентен-2-ил)пиразин-2-карбоксамид (30,0 мг, 0,07 ммоль), трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (40,1 мг, 0,14 ммоль) и DIEA (27,8 мг, 0,21 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 100°С и перемешивали в течение 6 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-4-((1-(5-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидропентен-2-карбамоил)-пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (30,0 мг, 0,45 ммоль) с выходом 62,8%.

9. Соединение N-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидропентен-2-ил)-5-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид

Растворяли соединение трет-бутил-4-((1-(5-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидропентен-2-карбамоил)пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (30,0 мг, 0,45 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) и дихлорметане (1 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа, и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного соединения N-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидропентен-2-ил)-5-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамида (25,0 мг, 0,45 ммоль) с выходом 100,0%.

10. Соединение N-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидропентен-2-ил)-5-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1 -ил)метил)пиперидин-1 -ил)пиперазин-2-карбоксамид

К 1 мл ДМСО добавляли соединение N-((2s,3aR,5R,6aS)-5-(3-хлор-4-цианофенокси)октагидропентен-2-ил)-5-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-карбоксамид (25,0 мг, 0,45 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (12,0 мг, 0,45 ммоль) и DIE А (57,0 мг, 4,5 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 130°С и перемешивали в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли этилацетат и воду для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем препаративной ТСХ с получением целевого соединения (14 мг, 0,17 ммоль) с выходом 38,8%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₇ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 820,3; эксперимент 820,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,82 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,30 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,03 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 4,95 (dd, J=12,3, 5,2 Гц, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,48 (d, J=13,1 Гц, 2Н), 4,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,49 (s, 2Н), 3,00 (t, J=12,3 Гц, 2Н), 2,90 (d, J=16,9 Гц, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,83-2,72 (m, 2Н), 2,67 (d, J=24,9 Гц, 4Н), 2,47-2,33 (m, 3Н), 2,17 (td, J=14,9, 7,3 Гц, 3Н), 2,01 (dd, J=14,9, 8,1 Гц, 2Н), 1,89 (d, J=13,9 Гц, 2Н), 1,63 (s, 7Н), 1,48 (dd, J=17,5, 8,9 Гц, 2Н).

304: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-4-(4-((1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)окси)-пиперидин-1 -ил)бензамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆ClN₉O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 793,3; эксперимент 793,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 7,97 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,66 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d,J=8,6 Гц, 1Н), 7,15 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,96 (t, J=10,5 Гц, 2Н), 5,08 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,90-3,74 (m, 4Н), 3,74-3,57 (m, 3Н), 3,26 (t, J=10,0 Гц, 2H), 3,03 (t, J=9,9 Гц, 2H), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 2Н), 2,11 (d, J=9,0 Гц, 2H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,90 (d, J=9,5 Гц, 6H), 1,54 (dd, J=21,9, 11,9 Гц, 8H).

305: N-((1r,4R)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-дейтерометилникотинамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆D₃ClFN₈O₅⁺ m/z 814,4; эксперимент 814,3.

306: N-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-6-(4-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-3-оксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-N-дейтерометилникотинамид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₃H₄₆D₃ClFN₈O₅⁺ m/z 814,4; эксперимент 814,3.

307: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(6-фтор-2-(1-метил-2,6-диоксопиперидин-3-ил)-3-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₉ClFN₈O₅⁺ m/z 823,3; эксперимент 823,3.

308: (3-(5-(4-((1-(6-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-пиперазин-1-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,6-диоксопиперидин-1-ил)метил-2,5,8,11-тетраоксопиперидин-13-иламид

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₅₄H₆₇ClFN₈O₁₂⁺ m/z 1073,5; эксперимент 1073,4.

309: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-(4-((4-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-2-метил-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₄₉ClN₉O₅⁺ m/z 818,4; эксперимент 818,4.

¹H ЯМР (400 мгц, CDCl₃) δ 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,9 гц, 1H), 7,83 (d, J=8,8 гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 гц, 1H), 7,03 (t, J=4,4 гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (dd, J=8,7, 2,3 гц, 1H), 6,68 (d, J=8,9 гц, 1H), 4,74 (dd, J=11,2, 5,9 гц, 1H), 4,50 (d, J=12,4 гц, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,55 (d, J=31,2 гц, 4H), 2,97 (dd, J=26,9, 15,2 гц, 4H), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,19 (d, J=5,5 гц, 1H), 2,03 (s, 4H), 1,84-1,64 (m, 10H).

310: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

1. Синтез соединения (2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(1-оксо-5-((триметилсилил)этинил)изоиндол-2-ил)циклобутилокси)бензонитрила

В защитной атмосфере азота к 6 мл толуола добавляли 4-((1r,3r)-3-(5-бром-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (500,0 мг, 1,06 ммоль), этинилтриметилсилан (518,0 мг, 5,28 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (100,0 мг, 0,1 ммоль), CuI (60,0 мг, 0,2 ммоль) и 2 мл триэтиламина. Нагревали реакционный раствор до 100°С и перемешивали в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Проводили вакуумное фильтрование реакционного раствора и промывали осадок этилацетатом. Сушили фильтрат, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(1-оксо-5-((триметилсилил)этинил)изоиндол-2-ил)циклобутилокси)бензонитрила (400 мг, 0,80 ммоль) с выходом 77,2%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₈H₃₂ClN₂O₂Si⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 491,2; эксперимент 491,1.

2. Синтез соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-этинил-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила

Растворяли 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(1-оксо-5-((триметилсилил)-этинил)изоиндолин-2-ил)циклобутилокси)бензонитрил (400 мг, 0,80 ммоль) и TBAF (1 г, 1,60 ммоль) в 10 мл ТГФ. Перемешивали раствор в течение ночи при комнатной температуре. Затем в реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-этинил-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (150 мг, 0,35 ммоль) с выходом 43,9%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₂₅H₂₄ClN₂O₂⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 419,2; эксперимент 419,1.

3. Синтез соединения трет-бутил-3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата

Растворяли 4-йод-1H-пиразол (400 мг, 1,40 ммоль), N-Boc-3-йодазетидин (274 мг, 1,41 ммоль) и K₂CO₃ (292 мг, 2,12 ммоль) в 5 мл ДМФА. Нагревали реакционный раствор до 85°С и перемешивали в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения трет-бутил-3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (380 мг, 1,08 ммоль) с выходом 77,0%.

4. Синтез соединения 1-(азетидин-3-ил)-4-йод-1Н-пиразола

Растворяли трет-бутил-3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (380 мг, 1,08 ммоль) в 2 мл дихлорметана и 2 мл трифторуксусной кислоты. Перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов при комнатной температуре и упаривали на роторном испарителе досуха с получением целевого соединения (180 мг, 1,08 ммоль) с выходом 100,0%.

5. Синтез соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона

Растворяли 1-(азетидин-3-ил)-4-йод-1Н-пиразол (180,0 мг, 1,08 ммоль), 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндолин-1,3-дион (100 мг, 0,339 ммоль) и DIEA (219 мг, 1,70 ммоль) в 3 мл ДМСО. Нагревали реакционный раствор до 130°С и перемешивали в течение 3 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли воду и этилацетат для экстракции. Промывали органический слой насыщенным солевым раствором, сушили, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии насиликагеле с получением соединения 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-диона (150 мг, 0,26 ммоль) с выходом 84,0%.

ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₁₉H₁₆FIN₅O₄⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 524,0; эксперимент 524,0.

6. Синтез соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрила

В защитной атмосфере азота к 1 мл толуола добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фтор-6-(3-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)изоиндолин-1,3-дион (50 мг, 0,10 ммоль), 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-этинил-1-оксоизоиндол-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил (40 мг, 0,10 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (8 мг, 0,01 ммоль), CuI (10 мг, 0,02 ммоль) и 0,3 мл триэтиламина. Нагревали реакционный раствор до 100°С и перемешивали в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Проводили вакуумное фильтрование реакционного раствора и промывали осадок этилацетатом. Сушили фильтрат, упаривали на роторном испарителе досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения (2-хлор-4-((1r,3r)-3-(5-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)этинил)-1-оксоизоиндолин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (15 мг, 0,80 ммоль) с выходом 19,2%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для C₄₄H₃₈ClFN₇O₆⁺ ([М+Н]⁺) m/z: 814,3; эксперимент 814,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,05-7,98 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60-7,49 (m, 3Н), 7,41 (d, J=12,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 5,11-4,98 (m, 1H), 4,97-4,88 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,81-3,69 (m, 3H), 3,23 (td, J=9,8, 5,1 Гц, 1H), 2,99-2,85 (m, 5H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,46 (s, 6H), 1,27 (s, 6H).

311: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с](пиридин-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

1. Синтез метил-6-фтор-4-метилникотината

Выход 50%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₈H₈FNO₂ [М+Н]⁺ m/z, 170,1; эксперимент, 170,1.

2. Синтез метил-4-(бромметил)-6-фторникотината

Выход 45%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₈H₇BrFNO₂ [М+Н]⁺ m/z, 170,1; эксперимент, 170,1.

3. Синтез метил-4-((1r,4r)-4-(3-хлор-4-цианофенокси)циклогексил)амино)-метил)-6-фторникотината

Выход 55%. ЖХ/МС (ИЭР+) расчет для: C₂₁H₂₁ClFN₃O₃ [M+Н]⁺ m/z, 170,1; эксперимент, 170,1.

4. 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(6-фтор-3-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с](пиридин-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

Выход 40%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₂₀H₁₇ClFN₃O₂ [М+Н]⁺ m/z, 386,1; эксперимент, 386,1.

5. Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(6-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)-3-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с](пиридин-2-ил)циклогексил)окси)-бензонитрила

Выход 35%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₂₆H₂₉ClN₄O₃ [М+Н]⁺ m/z, 481,2; эксперимент, 481,2.

6. Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(6-(4-формилпиперидин-1-ил)-3-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с](пиридин-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

Выход 52%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₂₆H₂₇ClN₄O₃ [М+Н]⁺ m/z, 479,1; эксперимент, 479,1.

7. Синтез 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с](пиридин-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрила

Синтезировали согласно предыдущему примеру с выходом 41%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₄ClFN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 479,1; эксперимент, 479,1.

312: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с](пиридин-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

Синтезировали согласно предыдущему примеру с выходом 33%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₇ClN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 791,3; эксперимент, 791,3.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,64 (d, J=0,9 Гц, 1H), 8,06 (s, 1Н), 7,77 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,07-6,99 (m, 2Н), 6,92 (s, 1H), 6,88 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 5,22 (dd, J=13,3, 5,2 Гц, 1H), 4,46 (t, J=14,4 Гц, 3H), 4,34-4,23 (m, 5H), 3,49 (s, 4H), 3,04-2,73 (m, 8H), 2,47 (s, 2H), 2,35 (dd, J=13,0, 5,1 Гц, 1H), 2,24 (d, J=12,6 Гц, 3H), 2,00 (d, J=12,4 Гц, 5H), 1,30 (d, J=20,2 Гц, 6H).

313: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1-оксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с](пиридин-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

Синтезировали согласно предыдущему примеру с выходом 30%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₆ClFN₈O₅ [М+Н]⁺ m/z, 809,3; эксперимент, 809,3.

314: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(6-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-3-оксо-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с](пиридин-2-ил)циклогексил)окси)бензонитрил

Синтезировали согласно предыдущему примеру с выходом 38%. ЖХ/МС (ИЭР⁺) расчет для: C₄₃H₄₅ClN₈O₆ [М+Н]⁺ m/z, 805,3; эксперимент, 805,3.

315: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-[1,4'-дипиперидин]-4-ил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

1. Соединение трет-бутил-4-((6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)этинил)- 1,4'-бипиридин-1'-карбоксилат

Растворяли 4-((1r,3r)-3-(2-бром-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (500 мг, 1,06 ммоль), трет-бутил-4-этинил-1,4'-дипиперидин-1'-карбоксилат (619 мг, 2,12 ммоль) и триэтиламин (0,5 мл) в тетрагидрофуране (20 мл), после чего добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (127 мг, 0,11 ммоль) и CuI (42 мг, 0,22 ммоль) в защитной атмосфере азота. Перемешивали реакционный раствор в течение ночи при комнатной температуре, а затем упаривали на роторном испарителе досуха. Очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол = от 100:1 до 25:1) с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-((6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)этинил)-1,4'-бипиридин-1'-карбоксилата (280 мг, 0,41 ммоль) с выходом 39%. МС: расчет для C₃₉H₄₉ClO₅N₄ [М+Н]⁺: 686,3; эксперимент: 686,4.

2. Соединение 4-((1r,3r)-3-(2-(1,4'-дипиперидин-4-фенилен)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил

Растворяли трет-бутил-4-((6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-2-ил)этинил)-1,4'-бипиридин-1'-карбоксилат (140 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (4 мл), а затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на ледяной бане. Перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа при комнатной температуре и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта 4-((1r,3r)-3-(2-(1,4'-дипиперидин-4-фенилен)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрила, который использовали непосредственно для следующего взаимодействия. МС: расчет для C₃₄H₄₁ClO₅N₂ [М+Н]⁺: 586,3; эксперимент: 586,2.

3. Соединение 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-1,4'-дипиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Растворяли 4-((1r,3r)-3-(2-(1,4'-дипиперидин-4-фенилен)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-хлорбензонитрил (0,12 ммоль, неочищенный продукт предыдущей стадии) и N,N-диизопропилэтиламин (105 мг, 1,2 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл), после чего добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5-фторизоиндол-1,3-дион (36 мг, 0,13 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 110°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 5 часов. Разбавляли реакционный раствор водой (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединяли органические фазы и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), сушили над сульфатом натрия и очищали путем препаративной ТСХ (на силикагеле) (дихлорметан:метанол = 25:1) с получением желтого твердого вещества 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)-1,4'-дипиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (15 мг, 0,018 ммоль) с выходом 9%.

МС: расчет для C₄₇H₄₉ClO₇N₆ [М+Н]⁺: 842,3; эксперимент: 842,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,61 (t, J=15,8 Гц, 1Н), 7,48 (t, J=30,7 Гц, 1H), 7,37-7,05 (m, 3Н), 7,07 (t, J=13,8 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=12,7, 5,2 Гц, 1Н), 4,78 (s, 2Н), 4,52 (s, 1H), 4,28 (d, J=31,9 Гц, 1H), 4,07 (d, J=11,9 Гц, 2Н), 3,01-2,89 (m, 2Н), 2,89-2,63 (m, 4Н), 2,89-2,63 (m, 2Н), 2,37-2,31 (m, 2Н), 2,00-1,97 (m, 2Н), 1,89-1,80 (m, 4Н), 1,63-1,61 (m, 2Н), 1,49-1,43 (m, 2Н), 1,38 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₇H₄₉ClO₇N₆ [М+Н]⁺: 842,3; эксперимент: 842,2.

Следующие соединения 316-402 синтезировали способом, схожим со способом получения соединения 315.

316: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1,4'-дипиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,69 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,22 (t, J=32,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,5, 5,2 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,65 (d, J=10,5 Гц, 2H), 2,90-2,72 (m, 6H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 4H), 1,63-1,58 (m, 4H), 1,38 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₁₃H₁₁FO₃N₃ [M+H]⁺: 860,3; эксперимент: 860,3.

317: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирролино[3,4-b]пиридин-6(7Н)-yl)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,78 (d, J=1,7 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,78 (s, 2Н), 4,52 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,09 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 3,92-3,66 (m, 2Н), 2,95-2,72 (m, 2Н), 2,72-2,57 (m, 2Н), 2,56-2,49 (m, 2Н), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,24-2,06 (m, 2Н), 2,04-1,81 (m, 3Н), 1,73-1,57 (m, 2Н), 1,38 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₅H₄₄ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 814,3; эксперимент: 813,8.

318: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)пиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирролино[3,4-b]пиридин-6(7Н)-yl)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=17,6, 9,5 Гц, 2H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,26-4,09 (m, 2H), 4,04-3,84 (m, 2H), 2,91-2,72 (m, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,42-2,22 (m, 1H), 2,22-2,05 (m, 2H), 2,04-1,87 (m, 3H), 1,74-1,56 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₄₅H₄₃ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 832,3; эксперимент: 831,7.

319: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)азелаиноваякислота-3-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,39-7,15 (m, 3Н), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,78 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,31 (s, 1Н), 3,83 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,51-3,45 (m, 1Н), 3,18-2,99 (m, 4Н), 2,91-2,79 (m, 1H), 2,61-2,50 (m, 2Н), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,77-1,63 (m, 2Н), 1,36 (s, 6Н), 1,29-1,22 (m, 2Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₅H₄₄ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 814,3; эксперимент: 814,3.

320: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)азелаиновая кислота-3-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирролино[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d⁶) δ 11,09 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=11,6 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,4, 5,3 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,66-3,44 (m, 4H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,99-2,78 (m, 3H), 2,63-2,52 (m, 2H), 2,32-2,20 (m, 2H), 2,06-1,90 (m, 2H), 1,83-1,68 (m, 2H), 1,49-1,22 (m, 8H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₄₅H₄₃ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 832,3; эксперимент: 832,3.

321: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1,3'-диазолидин-3-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J=18,3, 8,1 Гц, 2H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 5,03 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,03 (t, J=7,9 Гц, 2H), 3,81 (dd, J=8,8, 4,1 Гц, 2H), 3,64-3,52 (m, 4H), 3,25 (d, J=15,6, 9,3 Гц, 2H), 2,95-2,75 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 1H), 1,38 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₄₃H₄₀ClN₇O₆ [M+H]⁺: 786,3; эксперимент: 785,8.

322: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1'-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1,3'-диазолидин-3-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,64-7,53 (m, 2Н), 7,27 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,04 (d, J=12,8, 5,5 Гц, 1H), 4,78 (s, 2Н), 4,53 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,18 (s, 2Н), 3,94 (s, 2Н), 3,72-3,48 (m, 4Н), 3,25 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 2,85 (t, J=12,8 Гц, 1H), 2,69-2,53 (m, 2Н), 2,09- 1,89 (m, 1H), 1,38 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₃H₃₉ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 804,3; эксперимент:804,2.

323: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-((1'-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1,4'-дипиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)циклогексанокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,01 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (d,J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23 (d,J=8,5ni, 1H), 7,11 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,56 (d, J=10,7 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,14-4,01 (m, 3H), 3,01-2,64 (m, 6H), 2,56-2,50 (m, 3H), 2,310-2,32 (m, 2H), 2,13 (d, J=10,3 Гц, 2H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 8H), 1,71-1,40 (m, 6H). МС: расчет для C₄₅H₄₄ClN₇O₆ [M+H]⁺: 814,3; эксперимент:814,3.

324: 2-хлор-4-((1r,4r)-4-(2-((1'-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-1,4'-дипиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-циклогексанокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,41 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,10 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,59 (t, J=10,8 Гц, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,67 (d, J=11,6 Гц, 2H), 2,98-2,68 (m, 6H), 2,63-2,52 (m, 2H), 2,35-2,32 (m, 2H), 2,16 (d, J=10,7 Гц, 2H), 2,08-1,76 (m, 10H), 1,65-1,56 (m, 6H). MC: расчет для C₄₅H₄₃ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 832,3; эксперимент: 832,2.

325: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,90 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J=12,2, 5,5 Гц, 2H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,42 (s, 4H), 2,96-2,81 (m, 1H), 2,71-2,56 (m, 6H), 2,36 (d, J=24,4 Гц, 2H), 2,17-1,95 (m, 3H), 1,86 (d, J=10,3 Гц, 2H), 1,55-1,29 (m, 10H), 1,16 (s, 6H). МС: расчет для C₄₇H₄₈ClN₇O₆ [M+H]⁺: 842,3; эксперимент: 842,2.

326: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,71 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,21 (s, 4H), 2,85 (dd, J=21,2, 9,5 Гц, 1H), 2,65 (s, 4H), 2,60-2,55 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 3H), 1,85 (d, J=10,6 Гц, 2H), 1,51-1,28 (m, 10H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₄₇H₄₇ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 860,3; эксперимент: 860,3.

327: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-иламино)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1H), 8,05 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,28 (m, 2Н), 7,24 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,55 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,96 (d, J=13,6 Гц, 2Н), 3,67 (s, 1Н), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,05 (t, J=11,3 Гц, 2Н), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,72-2,74 (m, 1Н), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,34 (d, J=7,9 Гц, 4Н), 2,19-2,21 (m, 2Н), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,84 (d, J=10,8 Гц, 2Н), 1,39 (d, J=12,4 Гц, 6Н), 1,32-1,23 (m, 2Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₆H₄₆ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 828,3; эксперимент: 828,3.

328: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(1-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-иламино)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-Дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,51 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,23 (m, 2H), 7,21 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,93 (d, J=13,4 Гц, 2H), 3,28-3,15 (m, 2H), 3,03 (t, J=11,2 Гц, 2H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,75-2,51 (m, 4H), 2,04-1,84 (m, 3H), 1,80 (d, J=9,6 Гц, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,33-1,22 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₄₆H₄₆ClN₇O₆ [M+H]⁺: 828,3; эксперимент: 828,3.

329: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-иламино)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,78 (s, 2Н), 4,53 (s, 1Н), 4,32 (s, 1H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,54 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 3,25 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 2,90-2,75 (m, 3Н), 2,61-2,53 (m, 1Н), 2,43-2,25 (m, 4Н), 2,16 (d, J=9,4 Гц, 2Н), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,85 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 1,41-1,38 (m, 8Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₆H₄₅ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 846,3; эксперимент: 846,3.

330: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-иламино)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,54 (d, J=12,2 Гц, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,01-2,77 (m, 4H), 2,72-2,50 (m, 4H), 2,03-1,80 (m, 5H), 1,47-1,23 (m, 8H), 1,15 (s, 6H). МС: расчет для C₄₆H₄₅ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 846,3; эксперимент: 846,2.

331: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)циклобутил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,33-7,17 (m, 3H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,10 (d, J=13,2 Гц, 2H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,95-2,78 (m, 4H), 2,68-2,55 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 4H), 2,05-1,91 (m, 6H), 1,63 (d, J=11,8 Гц, 2H), 1,48-1,44 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₄₇H₄₈ClN₇O₆ [M+H]⁺: 842,3; эксперимент: 842,3.

332: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-((1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)циклобутил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,5 Гц, ¹H), 7,26 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,64 (d,J=11,4 Гц, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 1H), 3,05 - 2,91 (m, 1H), 2,86 (t, J=12,4 Гц, 3H), 2,62 - 2,49 (m, 5H), 2,13 - 2,03 (m, 3H), 2,03 - 1,90 (m, 3H), 1,76 - 1,53 (m, 4H), 1,38 (s, 6H), 1,124 (s, 6H). MC: расчет для C₄₇H₄₇ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 860,3; эксперимент: 860,3.

333: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,09 (dd, J=12,7, 5,4 Гц, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,53 (s, 1Н), 4,33 (s, 1H), 3,59 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 3,29 (s, 1H), 2,84 (t, J=12,0 Гц, 3Н), 2,79-2,55 (m, 4Н), 2,18-2,16 (m, 4Н), 2,04-2,00 (m, 1Н), 1,90 - 1,88 (m, 2Н), 1,82 - 1,79 (m, 2Н), 1,74 - 1,61 (m, 3Н), 1,39 (s, 6Н), 1,28 - 1,20 (m, 2Н), 1,15 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₈H₄₉ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 874,3; эксперимент: 874,0.

334: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метал)пиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=11,4, 9,7 Гц, 2H), 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,30 - 4,16 (m, 2H), 3,91 - 3,79 (m, 2H), 3,08 - 2,82 (m, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 3H), 2,68 - 2,52 (m, 4H), 2,38 - 2,12 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,74 - 1,58 (m, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,16 (s, 6H). MC: расчет для C₄₆H₄₅ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 846,3; эксперимент: 845,8.

335: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)азелаиновая кислота-3-ил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,41 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,08 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,78 (s, 2Н), 4,53 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,64 - 3,42 (m, 5Н), 3,07 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,85 (dd, J=22,0, 10,1 Гц, 3Н), 2,67 - 2,51 (m, 2Н), 2,32 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 2,08 - 1,94 (m, 1H), 1,77 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 1,47 (s, 1H) 1,38 (s, 6Н), 1,30 -1,25 (m, 2Н), 1,12 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₆H₄₅ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 846,3; эксперимент: 845,8.

336: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(3-(4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)-3-метилбут-1-инил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,09 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,51 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 2,93 - 2,76 (m, 5Н), 2,68 - 2,50 (m, 6Н), 2,07 - 1,95 (m, 1H), 1,48 (s, 6Н), 1,38 (s, 6Н), 1,13 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₄H₄₃ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 820,3; эксперимент: 819,7.

337: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-иламино)-3-метилбут-1-инил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=11,5 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,32 (s, 1H), 3,55 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 3,09 - 2,76 (m, 4Н), 2,62 - 2,49 (m, 2Н), 2,07 - 1,89 (m, 3Н), 1,59 - 1,45 (m, 2Н), 1,42 - 1,35 (m, 12Н), 1,14 (s, 6H). MC: расчет для C₄₅H₄₅ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 834,3; эксперимент: 834,0.

338: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)фенил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,89 (d,J=8,8 Гц, 1H), 7,76 (d, J=11,3 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,58 - 7,45 (m, 3Н), 7,28 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (d, J=9,0 Гц, 3Н), 5,10 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,54 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,45 (s, 4Н), 3,41 (s, 4Н), 2,87 - 2,65 (m, 1H), 2,59 - 2,55 (m, 2Н), 2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,40 (s, 6Н), 1,15 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₇H₄₁ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 854,3; эксперимент: 853,7.

339: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1Н), 8,01 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,61 (d, J=12,3 Гц, 1H), 7,51 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,04 (d, J=12,7, 5,3 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 2,88 (s, 5H), 2,70 - 2,53 (m, 5H), 1,97 (d, J=5,4 Гц, 2H), 1,77 - 1,72 (m, 8H), 1,36 (s, 6H), 1,13 (s, 6H). MC: расчет для C₄₉H₄₉ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 886,3; эксперимент: 885,7.

340: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J=12,0 Гц, 1H), 7,51 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,08-7,00 (m, 1H), 5,06 (d, J=12,8, 5,2 Гц, 1Н), 4,77 (s, 2Н), 4,52 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,69 (s, 2Н), 2,85 (d, J=12,8 Гц, 5Н), 2,74 - 2,53 (m, 5Н), 2,07 - 2,00 (s, 8Н), 1,43 (d, J=11,2 Гц, 2Н), 1,38 (s, 6Н), 1,26 - 1,21 (m, 2Н), 1,13 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₉H₄₉ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 886,3; эксперимент: 886,2.

341: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J=19,2, 9,5 Гц, 2Н), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,4 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1H), 4,80 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,33 (s, 1H), 4,22 (s, 4Н), 3,30 - 3,01 (m, 4Н), 2,99 - 2,75 (m, 2Н), 2,72 - 2,49 (m, 1H), 2,45-2,18 (m, 2Н), 2,12-1,90 (m, 2Н), 1,88-1,71 (m, 2Н), 1,70-1,41 (m, 4Н), 1,39 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₈H₄₇ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 872,3; эксперимент: 871,8.

342: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1Н), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=27,6, 9,5 Гц, 2Н), 7,27 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,90 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,04 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,77 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,31 (s, 1H), 4,21 (s, 4Н), 3,29 - 3,03 (m, 4Н), 2,95 - 2,76 (m, 1Н), 2,67 - 2,51 (m, 2Н), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,09 - 1,85 (m, 4Н), 1,80 - 1,63 (m, 2Н), 1,52 - 1,38 (m, 2Н), 1,38 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н), 1,04 - 0,91 (m, 2Н). МС: расчет для C₄₈H₄₇ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 872,3; эксперимент: 871,8.

343: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 5,07 (dd, J=12,7, 5,2 Гц, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,61 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,16 - 3,08 (m, 1H), 2,91 - 2,85 (m, 2Н), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,32 - 2,30 (m, 2Н), 2,04 - 2,00 (m, 2Н), 1,80 - 1,76 (m, 3Н), 1,72 - 1,48 (m, 7Н), 1,41 (s, 6Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₈H₄₇ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 872,3; эксперимент: 873,3.

344: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,00 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J=12,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,26 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,05 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,61-3,58 (m, 1H), 3,50 - 3,46 (m, 1H), 3,10 (d, J=7,7 Гц, 1H), 2,87 - 2,64 (m, 1H), 2,59 - 2,48 (m, 4H), 2,27 - 2,24 (m, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 7H), 1,49 - 1,32 (m, 8H), 1,15 - 1,19 (m, 8H). MC: расчет для C₄₈H₄₇ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 872,3; эксперимент: 872,0.

345: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 (d,=7,9 Гц, 1H), 7,36-7,21 (m, 2Н), 7,21 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,04 (dd, J=13,0, 5,4 Гц, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,52 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,02 (d, J=12,6 Гц, 2Н), 3,28 (s, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 3Н), 2,78 - 2,50 (m, 4Н), 2,13 - 2,08 (m, 4Н), 2,00 - 1,98 (m, 1H), 1,87 - 1,83 (m, 2Н), 1,78 - 1,75 (m, 3Н), 1,65 - 1,62 (m, 2Н), 1,38 (s, 6Н), 1,14 - 1,07 (m, 8Н). МС: расчет для C₄₈H₅₀ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 856,4; эксперимент: 856,0.

346: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)азетидин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирролино[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (s, 1Н), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,76 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,69 - 6,49 (m, 1H), 5,03 (dd, J=13,0, 5,4 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,11 (t, J=8,1 Гц, 2H), 3,76 - 3,41 (m, 2H), 3,22 - 2,84 (m, 2H), 2,83 - 2,59 (m, 3H), 2,59 - 2,49 (m, 4H), 2,44 - 2,15 (m, 2H), 2,13 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,66 (m, 2H), 1,76 - 1,46 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₄₆H₄₆ClN₇O₆ [M+H]⁺: 828,3; эксперимент: 827,8.

347: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1-((2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперидин-4-ил)метил)азелаиновая кислота-3-ил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирролино[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,63 (d,J=8,5 Гц, 1H), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,5 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,05 (d, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,53 (s, 1Н), 4,32 (s, 1H), 4,01 (d, J=13,3 Гц, 2Н), 3,61 - 3,47 (m, 3Н), 3,07 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 3,00 - 2,80 (m, 3Н), 2,63 - 2,53 (m, 2Н), 2,29 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,74 (d, J=11,5 Гц, 2Н), 1,57 (s, 1H), 1,39 (s, 6Н), 1,20 - 1,03 (m, 8Н). МС: расчет для C₄₆H₄₆ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 828,3; эксперимент: 827,8.

348: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,26 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,04 (d, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 5,02 (d, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,76 (s, 2Н), 4,50 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,66 (s, 2Н), 3,28 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 2,90 - 2,85 (m, 5Н), 2,64 -2,59 (m, 5Н), 2,08 - 1,92 (m, 2Н), 1,88 - 1,54 (m, 8Н), 1,36 (s, 6Н), 1,12 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₉H₅₀ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 868,4; эксперимент: 867,8.

349: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 4,79 (s, 2Н), 4,54 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,67 (s, 2Н), 3,49 - 3,38 (m, 3Н), 3,38 (s, 2Н), 2,93 - 2,73 (m, 4Н), 2,07 - 2,01 (m, 8Н), 1,50 - 1,45 (m, 2Н), 1,39 (s, 6Н), 1,28 - 1,24 (m, 3Н), 1,15 (s, 6H). MC: расчет для C₄₉H₅₀ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 868,4; эксперимент: 868,3.

350: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (s, 1Н), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,77 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 6,62 (dd, J=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 5,03 (dd, J=12,9, 5,5 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,33 (s, 1Н), 4,08 (s, 4Н), 3,25 (s, 4Н), 3,01 - 2,75 (m, 2Н), 2,68 - 2,52 (m, 2Н), 2,41 - 2,17 (m, 2Н), 2,09 - 1,91 (m, 2Н), 1,87 - 1,71 (m, 2Н), 1,69 - 1,41 (m, 4Н), 1,39 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₈H₄₈ClN₇O₆ [M+H]⁺: 854,3; эксперимент: 853,8.

351: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1Н), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (dd,J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,63 (d,J=8,3 Гц, 1H), 5,03 (dd,J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,08 (s, 4H), 3,30 - 3,23 (m, 4H), 2,98 - 2,75 (m, 1H), 2,67 - 2,50 (m, 2H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,21 - 1,85 (m, 4H), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 1,56 - 1,39 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,14 (s, 6H), 1,03 - 0,83 (m, 2H). MC: расчет для C₄₈H₄₈ClN₇O₆ [M+H]⁺: 854,3; эксперимент: 853,8.

352: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (d,J=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (d,J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 2Н), 6,89 (s, 1Н), 5,06 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 4,63 (s, 1Н), 4,54 (s, 1Н), 4,35 (s, 1Н), 3,85 (s, 1Н), 3,42 (s, 2Н), 3,11 (d,J=12,1 Гц, 1Н), 2,89 - 2,67 (m, 2Н), 2,60 - 2,53 (m, 1Н), 2,34 - 2,32 (m, 1Н), 2,25 - 2,23 (m, 1Н), 2,18 - 2,02 (m, 2Н), 1,86 - 1,75 (m, 4Н), 1,74 - 1,50 (m, 6Н), 1,41 (s, 6Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₈H₄₈ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 854,3; эксперимент: 854,3.

353: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1Н), 8,01 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,27 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,04 (dd, J=13,0, 5,3 Гц, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,85 -2,66 (m, 1H), 2,59 - 2,51 (m, 2H), 2,33 - 2,30 (m, 2H), 2,21 - 2,19 (m, 1H), 2,03 -1,73 (m, 7H), 1,45 1,34 (m, 8H), 1,25 1,13 (m, 8H). MC: расчет для C₄₈H₄₈ClN₇O₆ [M+H]⁺: 854,3; эксперимент: 854,0.

354: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1s,3S)-3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1Н), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,33 (s, 1Н), 7,29 - 7,24 (m, 2Н), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,05 (dd,J=12,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,77 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,31 (s, 1Н), 3,40 (d, J=20,9 Гц, 4Н), 3,08 - 2,97 (m, 1Н), 2,93 - 2,79 (m, 1Н), 2,79 - 2,67 (m, 1Н), 2,66 - 2,49 (m, 4Н), 2,39 (s, 4Н), 2,05 - 1,96 (m, 3Н), 1,38 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₅H₄₄ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 814,3; эксперимент: 814,0.

355: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,3r)-3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дотидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 7,29 - 7,24 (m, 2Н), 7,05 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 5,05 (dd, J=12,6, 5,3 Гц, 1Н), 4,78 (s, 2Н), 4,53 (s, 1Н), 4,32 (s, 1Н), 3,43 (s, 4Н), 3,13 - 3,02 (m, 1Н), 2,91 - 2,78 (m, 1Н), 2,60 - 2,50 (m, 2Н), 2,41 (s, 4Н), 2,38 - 2,25 (m, 3Н), 2,27 - 2,13 (m, 2Н), 2,03 - 1,96 (m, 1Н), 1,38 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₅H₄₄ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 814,3; эксперимент: 813,8.

356: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,88 (d,J=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,04 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,09 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,78 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,23 (s, 4H), 3,09 - 2,98 (m, 1H), 2,92 -2,71 (m, 2H), 2,61-2,49 (m, 4H), 2,43 (s, 4H), 2,07 - 1,92 (m, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,14 (s, 6H). МС: расчет для C₄₅H₄₃ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 832,3; эксперимент: 832,0.

357: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,09 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,79 (s, 2Н), 4,53 (s, 1Н), 4,32 (s, 1Н), 3,24 (s, 4Н), 3,17 - 3,07 (m, 1Н), 2,92 -2,79 (m, 1Н), 2,62 - 2,49 (m, 2Н), 2,45 - 2,37 (m, 4Н), 2,36 - 2,26 (m, 3Н), 2,26 -2,15 (m, 2Н), 2,05 - 1,97 (m, 1Н), 1,31 (s, 6Н), 1,18 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₅H₄₃ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 832,3; эксперимент: 831,7.

358: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,30 -3,25 (m, 1H), 3,11 - 2,82 (m, 5H), 2,66 - 2,53 (m, 4H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,14 -1,94 (m, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,15 (s, 6H). MC: расчет для C₄₇H₄₆ClN₇O₆ [M+H]⁺: 840,3; эксперимент: 840,3.

359: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н, 6,96 (s, 1Н), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 5,07 (d, J=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,67 (s, 2Н), 3,31 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 3,20 (s, 1Н), 2,99 - 2,78 (m, 3Н), 2,63 -2,58 (m, 5Н), 2,48 - 2,42 (m, 2Н), 2,33 (s, 2Н), 2,20 (s, 2Н), 2,07 - 2,02 (m, 1Н), 1,40 (s, 6Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₇H₄₆ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 840,3; эксперимент: 840,3.

360: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,03 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d,J=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=12,7 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 5,08 (dd, J=12,5, 5,1 Гц, 1Н), 4,78 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,33 (s, 1Н), 3,72 (s, 2Н), 3,32 (s, 4Н), 3,11 -3,02 (m, 1Н), 2,89 (s, 4Н), 2,60 (s, 1Н), 2,48 - 2,40 (m, 5Н), 2,10 - 2,05 (m, 3Н), 1,40 (s, 6Н), 1,15 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₇H₄₅ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 858,3; эксперимент: 857,8.

361: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((3-(5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 5,08 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,71 (s, 2Н), 3,32 (s, 2Н), 3,20 (s, 1Н), 2,88 - 2,80 (m, 3Н), 2,56 - 2,50 (m, 5H), 2,49 - 2,41 (m, 2H), 2,34 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 2,09 - 2,04 (m, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,16 (s, 6H). MC: расчет для C₄₇H₄₅ClFN₇O₆ [M+H]⁺: 858,3; эксперимент: 858,3.

362: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (dd,J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 6,65 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 5,05 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,74 (s, 4Н), 3,25 - 3,16 (m, 2Н), 2,91 - 2,83 (m, 1Н), 2,68 - 2,57 (m, 2Н), 2,33 (s, 2Н), 2,09 - 1,98 (m, 4Н), 1,75 (s, 6Н), 1,45 - 1,35 (m, 11Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₅₀H₅₂ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 882,4; эксперимент: 882,2.

363: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (d,J=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (t, J=12,2 Гц, 1Н), 7,53 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (d,J=2,2 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,06 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,55 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,89 (s, 4Н), 3,32 (s, 2Н), 2,91 - 2,84 (m, 1Н), 2,67 - 2,56 (m, 2Н), 2,50 - 2,33 (m, 2Н), 2,09 - 2,00 (m, 4Н), 1,76 - 1,68 (m, 6Н), 1,50 - 1,22 (m, 11Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₅₀H₅₁ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 900,4; эксперимент: 900,3.

364: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 6,81 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 5,06 (dd, J=13,0, 5,3 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,46 (s, 2Н), 2,41 - 3,38 (m, 1Н), 3,32 (s, 2Н), 2,93 - 2,84 (m, 1Н), 2,60 - 2,54 (m, 6Н), 2,12 - 1,89 (m, 8Н), 1,77 - 1,75 (m, 2Н), 1,50 - 1,44 (m, 2Н), 1,40 (s, 6Н), 1,31 - 1,24 (m, 2Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₅₀H₅₂ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 882,4; эксперимент: 882,3.

365: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,07 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,71 - 7,50 (m, 2Н), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 6,81 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 5,05 (dd, J=12,6, 5,4 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 4,55 (s, 1Н), 4,35 (s, 1Н), 3,48 (s, 2Н), 3,42 - 3,35 (m, 1Н), 3,28 - 3,17 (m, 2Н), 2,92 - 2,84 (m, 1Н), 2,67 - 2,54 (m, 6Н), 2,02 - 1,91 (m, 2Н), 1,85 - 1,64 (m, 8Н), 1,41 (s, 6Н), 1,35 - 1,29 (m, 2Н), 1,23 - 1,20 (m, 2Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₅₀H₅₂ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 882,4; эксперимент: 882,3.

366: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (s, 1Н), 8,02 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,88 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=12,5 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,03 (t, J=9,1 Гц, 2Н), 5,04 (dd, J=12,7, 5,1 Гц, 1Н), 4,77 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,31 (s, 1Н), 3,60 (s, 2H), 3,55 - 3,42 (m, 2H), 3,28 (s, 1Н), 2,91 - 2,82 (m, 1Н), 2,62 - 2,54 (m, 6H), 2,11 - 1,91 (m, 8H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,48 - 1,40 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,31 - 1,19 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). MC: расчет для C₅₀H₅₁ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 900,4; эксперимент: 900,3.

367: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (t, J=10,2 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=13,5, 4,8 Гц, 2Н), 5,06 (dd, J=13,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,81 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,35 (s, 1Н), 3,64 - 3,60 (m, 2Н), 3,55 - 3,49 (m, 2Н), 3,31 (s, 1Н), 2,87 - 2,85 (m, 1Н), 2,67 - 2,54 (m, 6Н), 2,03 - 1,75 (m, 8Н), 1,68 - 1,63 (m, 2Н), 1,44 (s, 6Н), 1,34 - 1,28 (m, 2Н), 1,20 - 1,17 (m, 2Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₅₀H₅₁ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 900,4; эксперимент: 900,3.

368: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,00 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,84 (dd, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,67 (d, J=9,3 Гц, 1H), 4,93 (dd, J=12,3, 5,3 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,34 - 4,27 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,01 - 2,65 (m, 4H), 2,27 - 2,23 (m, 2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 2,02 - 1,97 (m, 2H), 1,64 - 1,50 (m, 7H), 1,46 (s, 6H), 1,27 (s, 6H). MC: расчет для C₄₉H₅₀ClN₇O₆ [M+H]⁺: 868,4; эксперимент: 868,3.

369: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (d,J=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (dd,J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 6,82 (d,J=8,7 Гц, 1Н), 5,06 (dd,J=13,0, 5,4 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,53 (s, 2Н), 3,44 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,12 (d, J=23,5 Гц, 3Н), 2,88 - 2,65 (m, 1Н), 2,56 (dd, J=16,7, 11,9 Гц, 4Н), 2,18 - 2,15 (m, 2Н), 2,18 - 2,02 (m, 4Н), 1,78 - 1,74 (m, 2Н), 1,47 - 1,33 (m, 8Н), 1,16 (s, 6Н), 1,10 - 1,00 (m, 2Н). МС: расчет для C₄₉H₅₀ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 868,4; эксперимент: 868,3.

370: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,06 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J=18,4, 10,2 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,12 - 7,00 (m, 2Н), 5,06 (dd, J=12,9, 5,5 Гц, m), 4,82 (s, 2Н), 4,54 (s, m), 4,35 (s, 1Н), 3,67 (s, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 3,15-3,05 (m, 4Н), 3,01 - 2,82 (m, 2Н), 2,63-2,51 (m, 2Н), 2,12 - 2,10 (m, 2Н), 2,05 - 1,97 (m, 2Н), 1,85 - 1,81 (m, 2Н), 1,60 - 1,50 (m, 4Н), 1,45 -1,30 (m, 8Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₉H₄₉ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 886,3; эксперимент: 886,3.

371: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(6-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,04 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (d,J=8,8 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=12,6 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 7,06 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 5,07 (dd, J=12,7, 5,0 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,66 (s, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 3,11 - 3,07 (m, 3Н), 2,88 - 2,88 (m, 1Н), 2,66 - 2,54 (m, 4Н), 2,11 - 2,01 (m, 6Н), 1,78 - 1,74 (m, 2Н), 1,50 - 1,39 (m, 8Н), 1,16 (s, 6Н), 1,10 1,00 (m, 2Н). МС: расчет для C₄₉H₄₉ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 886,3; эксперимент: 886,3.

372: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (s, 1Н), 8,04 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,63 (d,J=8,9 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 5,03 (dd, J=12,7, 5,4 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,33 (s, 1Н), 4,06 - 3,78 (m, 4Н), 2,99 - 2,69 (m, 4Н), 2,66 - 2,51 (m, 4Н), 2,15 - 1,94 (m, 3Н), 1,93 - 1,71 (m, 3Н), 1,65 (m, 6Н), 1,30 (s, 6Н), 1,18 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₉H₅₀ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 868,4; эксперимент: 868,3.

373: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1Н), 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7.04 (dd,J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,77 (s, 1Н), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,04 (dd,J=12,9, 5.5 Гц, 1Н), 4,78 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,31 (s, 1Н), 4,13 - 3,68 (m, 4Н), 2,92 - 2,69 (m, 3Н), 2,67 - 2,50 (m, 4H), 2,46 - 2,39 (m, 1Н), 2,16 - 1,81 (m, 8H), 1,50 - 1,30 (m, 8H), 1,32 - 1,22 (m, 2H), 1,13 (s, 6H). MC: расчет для C₄₉H₅₀ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 868,4; эксперимент: 868,3.

374: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,89 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J=15,4, 9,5 Гц, 2Н), 7,27 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,05 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,90 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 5,04 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,52 (s, 1Н), 4,33 (s, 1Н), 4,08 (s, 4Н), 2,98 - 2,74 (m, 3Н), 2,61 - 2,50 (m, 2Н), 2,44 - 2,31 (m, 3Н), 2,12 - 1,92 (m, 4Н), 1,89 - 1,77 (m, 2Н), 1,76 - 1,47 (m, 6Н), 1,39 (s, 6Н), 1,14 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₉H₄₉ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 886,3; эксперимент: 886,3.

375: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d,J=8,7 Гц, 1Н), 7,61 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,93 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 5,07 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 4,09 (s, 4Н), 2,94 - 2,70 (m, 3Н), 2,69 -2,53 (m, 4Н), 2,46 - 2,39 (m, 1Н), 2,24 - 1,75 (m, 8Н), 1,56 - 1,29 (m, 8Н), 1,35 -1,21 (m, 2Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₉H₄₉ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 886,3; эксперимент: 886,3.

376: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,05 (dd,J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 4,55 (s, 1Н), 4,35 (s, 1Н), 3,70 - 3,37 (m, 4Н), 3,05 - 2,82 (m, 2Н), 2,81 - 2,55 (m, 4Н), 2,37 - 1,92 (m, 6Н), 1,98 - 1,48 (m, 10Н), 1,41 (s, 6Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₅₀H₅₂ClN₇O₆ [М+Н]⁺: 882,4; эксперимент: 882,3.

377: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,07 (dd,J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5,06 (dd,J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,53 - 3,37 (m, 4H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 6H), 2,10 - 2,02 (m, 9H), 1,78 (s, 2H), 1,51 - 1,45 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,31 - 1,27 (m, 2H), 1,16 (s, 6H). МС: расчет для C₅₀H₅₂ClN₇O₆ [M+H]⁺: 882,4; эксперимент: 882,3.

378: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (t, J=10,5 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=14,2, 5,1 Гц, 2Н), 5,06 (dd, J=12,8, 5,2 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 4,55 (s, 1Н), 4,35 (s, 1Н), 3,70 - 3,48 (m, 4Н), 2,95 - 2,84 (m, 2Н), 2,70 - 2,55 (m, 4Н), 2,39 - 1,94 (m, 6Н), 1,90 - 1,60 (m, 10Н), 1,41 (s, 6Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₅₀H₅₁ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 900,4; эксперимент: 900,3.

379: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(7-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,04 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,91 (d,J=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J=27,6, 10,2 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,06 (dd, J=13,2, 4,8 Гц, 2Н), 5,07 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,68 - 3,44 (m, 4Н), 2,94 - 2,83 (m, 1Н), 2,67 - 2,59 (m, 6Н), 2,17 - 1,69 (m, 11Н), 1,51 - 1,46 (m, 2Н), 1,40 (s, 6Н), 1,33 - 1,27 (m, 2Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₅₀H₅₁ClFN₇O₆ [М+Н]⁺: 900,4; эксперимент: 900,4.

380: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,82 (s, 1Н), 7,92 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=11,5 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,28 (t, J=12,3 Гц, 1Н), 7,08 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,11 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,82 (d, J=19,3 Гц, 2Н), 4,63 - 4,49 (m, 1Н), 4,37 (s, 1H), 3,24 (s, 4H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,77 - 2,54 (m, 6H), 2,39 - 2,34 (m, 2H), 2,12 - 1,97 (m, 3H), 1,90 - 1,87 (m, 2H), 1,59 - 1,32 (m, 10H), 1,17 (s, 6H). MC: расчет для C₄₆H₄₆ClFN₈O₆ [M+H]⁺: 861,3; эксперимент: 861,3.

381: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,55 - 7,06 (m, 3Н), 7,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,08 (dd, J=12,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,84 (s, 2Н), 4,56 (s, 1Н), 4,37 (s, 1Н), 3,43 (s, 4Н), 2,92 - 2,84 (m, 1Н), 2,71 - 2,55 (m, 6Н), 2,49 - 2,33 (m, 2Н), 2,13 - 2,10 (m, 2Н), 2,03 - 1,99 (m, 1Н), 1,89 - 1,87 (m, 2Н), 1,55 - 1,46 (m, 2Н), 1,43 (s, 6Н), 1,38 - 1,23 (m, 2Н), 1,17 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₆H₄₇ClN₈O₆ [М+Н]⁺: 843,3; эксперимент: 843,0.

382: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

1. Синтез соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(2-(метилсульфинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрила (1054-1)

Растворяли соединение 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(2-(метилтио)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрил (300 мг, 0,68 ммоль) в дихлорметане (20 мл), а затем по частям добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (300 мг, 1,70 ммоль). Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли реакционный раствор водой (20 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 3). Объединяли органические фазы, а затем последовательно промывали насыщенным раствором сульфита натрия (10 мл × 3) и насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного соединения 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(2-(метилсульфинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрила в виде белого твердого вещества (1054-1), которое использовали непосредственно для следующего взаимодействия. МС: расчет для C₂₂H₂₄ClO₄N₃S [М+Н]⁺: 459,1; эксперимент: 459,1.

2. Синтез соединения трет-бутил-4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1054-2)

Растворяли 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(2-(метилсульфинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрил (0,68 ммоль, неочищенный продукт предыдущего взаимодействия) и трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (193 мг, 0,68 ммоль) в дихлорметане (20 мл), после чего добавляли N,N-диизопропилэтиламин (310 мг, 2,38 ммоль). Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляли реакционный раствор дихлорметаном (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол=от 100:1 до 20:1) с получением трет-бутил-4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (1054-2) (365 мг, 0,54 ммоль) с выходом 80% за две стадии. МС: расчет для C₃₆H₄₉ClO₇N₄ [М+Н]⁺: 678,4; эксперимент: 678,3.

3. Синтез 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-оксо-2-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрила (1054-3)

Растворяли трет-бутил-4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (1054-2) (200 мг, 0,30 ммоль) в дихлорметане (4 мл), а затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на ледяной бане. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривали на роторном испарителе досуха. Затем растворяли остаток в дихлорметане (20 мл), последовательно промывали насыщенным раствором карбоната натрия (10 мл × 3) и насыщенным солевым раствором (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-оксо-2-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрила (1054-3), который использовали непосредственно для следующего взаимодействия. МС: расчет для C₃₁H₄₁ClO₇N₂ [М+Н]⁺: 578,3; эксперимент: 578,3.

4. Соединение 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-жиоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

Растворяли 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-оксо-2-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрил (0,14 ммоль, неочищенный продукт предыдущего взаимодействия) и N,N-диизопропилэтиламин (90 мг, 0,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл), после чего добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндол-1,3-дион (60 мг, 0,20 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 110°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 5 часов. Разбавляли реакционный раствор водой (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединяли органические фазы и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем препаративной ТСХ (на силикагеле) (дихлорметан:метанол=25:1) с получением желтого твердого вещества 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (25 мг, 0,029 ммоль) с выходом 21%. МС: расчет для C₄₄H₄₈ClFO₉N₆ [М+Н]⁺: 852,3; эксперимент: 852,3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (d,J=11,5 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,05 (d, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,11 (d, J=12,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,78 (d, J=11,6 Гц, 2Н), 4,67 (s, 2Н), 4,49 (s,1Н), 4,28 (s, 1Н), 3,26 (s, 4Н), 3,15 - 3,01 (m, 3Н), 2,95 - 2,82 (m, 1Н), 2,59 - 2,53 (m, 3Н), 2,23 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 2,10 - 1,78 (m, 5Н), 1,38 (s, 6Н), 1,19 -1,00 (m, 8Н).

383: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 7,90 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,27 (d,J=8,5 Гц, 2Н), 7,05 (dd, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 5,08 (d,J=12,8, 5,3 Гц, 1Н), 4,78 (d,J=11,9 Гц, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 4,49 (s, 1Н), 4,28 (s, 1Н), 3,45 (s, 4Н), 3,09 - 2,82 (m, 4Н), 2,59 - 2,53 (m, 3Н), 2,21 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 2,10 - 1,76 (m, 5Н), 1,38 (s, 6Н), 1,14 - 1,06 (m, 8Н). МС: расчет для C₄₄H₄₈ClN₉O₆ [М+Н]⁺: 834,3; эксперимент: 832,9.

384: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-2-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

1. Соединение трет-бутил-4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоновая кислота

Растворяли 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-хлор-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-2(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил (200 мг, 0,46 ммоль) и трет-бутил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазин-1-карбоксилат (328 мг, 1,16 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл), после чего добавляли карбонат калия (190 мг, 1,38 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 80°С и оставляли для прохождения взаимодействия на ночь при перемешивании. Разбавляли реакционный раствор водой (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединяли органические фазы и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол=от 100:1 до 20:1) с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1056-1) (190 мг, 0,28 ммоль) с выходом 61%. МС: расчет для C₃₆H₄₉ClO₇N₄ [М+Н]⁺: 678,4; эксперимент: 678,3.

2. Соединение 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-оксо-2-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-2(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрил

Растворяли трет-бутил-4-((1-(6-((1r,3r)-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-2,2,4,4-тетраметилциклобутил)-5-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (190 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (4 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) на ледяной бане. Перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривали на роторном испарителе досуха. Затем растворяли остаток в дихлорметане (20 мл), промывали насыщенным раствором карбоната натрия (10 мл × 3) и насыщенным солевым раствором (10 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха с получением неочищенного продукта 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-оксо-2-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрила, который использовали непосредственно для следующего взаимодействия.

МС: расчет для C₃₁H₄₁ClO₇N₂ [М+Н]⁺: 578,3; эксперимент: 578,3.

3. Соединение 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

Растворяли 2-хлор-4-((1r,3r)-2,2,4,4-тетраметил-3-(5-оксо-2-(4-(пиперазин-1-илметил)пиперидин-1-ил)-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-6(7Н)-ил)циклобутилокси)бензонитрил (1056-2) (0,11 ммоль, неочищенный продукт предыдущего взаимодействия) и N,N-диизопропилэтиламин (71 мг, 0,55 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл), после чего добавляли 2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-5,6-дифторизоиндол-1,3-дион (SM-C-2) (42 мг, 0,15 ммоль). Нагревали реакционный раствор до 110°С и оставляли для прохождения взаимодействия на 5 часов. Разбавляли реакционный раствор водой (10 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3). Объединяли органические фазы и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и очищали путем препаративной ТСХ (на силикагеле) (дихлорметан:метанол=25:1) с получением желтого твердого вещества 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндол-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиразин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрила (19 мг, 0,022 ммоль) с выходом 20%. МС: расчет для C₄₄H₄₈ClFO₉N₆ [М+Н]⁺: 852,3; эксперимент: 852,3.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (s, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=11,3 Гц, 1Н), 7,46 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,11 (dd,J=12,6, 4,9 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 4,55 (s, 1Н), 4,43 (d,J=12,7 Гц, 2Н), 4,32 (s, 1Н), 3,29 - 3,10 (m, 4Н), 3,04 - 2,78 (m, 3Н), 2,68 - 2,53 (m, 4Н), 2,44 - 2,18 (m, 4Н), 2,09 - 1,95 (m, 2Н), 1,92 - 1,62 (m, 4Н), 1,40 (s, 6Н), 1,17 (s, 6Н).

385: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-(4-((4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,35 (s, 1Н), 7,28 (dd, J=10,1, 5,8 Гц, 2H), 7,07 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 5,08 (dd, J=12,7, 5,4 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,43 (d, J=12,4 Гц, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,58 - 3,37 (m, 4H), 3,04 - 2,80 (m, 3H), 2,71 - 2,51 (m, 4H), 2,40 - 2,15 (m, 4H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,94 - 1,71 (m, 4H), 1,40 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). МС: расчет для C₄₄H₄₈ClN₉O₆ [M+H]⁺: 834,3; эксперимент: 834,3.

386: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)циклогексил)-этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=12,4 Гц, 1H), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,07 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,62 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,52 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,13 (d, J=8,7 Гц, 1H), 2,95 - 2,63 (m, 2H), 2,57 - 2,63 (m, 1H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 2,35 - 2,32 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 4H), 1,74 - 1,49 (m, 6H), 1,40 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). МС: расчет для C₄₇H₄₆ClFN₈O₆ [M+H]⁺: 873,3; эксперимент: 873,3.

387: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,11 (s, 1Н), 8,81 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,91 (d,J=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,16 (d, J=6,7 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,08 (dd, J=12,9, 5,2 Гц, 1Н), 4,88- 4,83 (m, 2Н), 4,61 - 4,55 (m, 2Н), 4,36 (s, 1Н), 3,79 (s, 1Н), 3,63 (s, 1Н), 3,52 (s, 1Н), 3,14 - 3,11 (m, 1Н), 2,98 - 2,76 (m, 1Н), 2,67 - 2,54 (m, 4Н), 2,33 - 2,25 (m, 1Н), 2,03 - 1,85 (m, 7Н), 1,58 - 1,37 (m, 8Н), 1,23 - 1,16 (m, 8Н). МС: расчет для C₄₇H₄₆ClFN₈O₆ [М+Н]⁺: 873,3; эксперимент: 872,8.

388: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-лигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилииклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,83 (s, 1Н), 7,92 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,07 (dt, J=12,0, 6,0 Гц, 2H), 6,88 (s, 1Н), 5,06 (dd, J=12,9, 5,4 Гц, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,12 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,03 - 2,81 (m, 2H), 2,65 -2,54 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,78 (m, 4H), 1,75 -1,52 (m, 6H), 1,43 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). MC: расчет для C₄₇H₄₇ClN₈O₆ [M+H]⁺: 855,3; эксперимент: 855,3.

389: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((4-(5-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (s, 1Н), 8,81 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,08 - 6,87 (m, 3Н), 5,06 (dd, J=12,9, 5,2 Гц, 1Н), 4,88 - 4,83 (m, 2H), 4,60 (d, J=34,6 Гц, 1Н), 4,55 (s, 1H), 4,36 (s, 1Н), 3,84 (s, 1Н), 3,42 (s, 2H), 3,11 3,09 (m, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 2,67 - 2,55 (m, 4H), 2,25 - 2,19 (m, 1Н), 2,02 - 1,81 (m, 7H), 1,51 - 1,38 (m, 8H), 1,27 - 1,16 (m, 8H). МС: расчет для C₄₇H₄₇ClN₈O₆ [М+Н]⁺: 855,3; эксперимент: 854,9.

390: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,3r)-3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,10 (s, 1Н), 8,88 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (d, J=20,1 Гц, 1Н), 7,29 (dd, J=9,7, 5,6 Гц, 2Н), 7,08 (dd, J=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 5,08 (dd,J=12,9, 5,3 Гц, 1Н), 4,90-4,85 (m, 2Н), 4,55 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 4,38 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 3,46 (s, 4Н), 3,15 - 3,12 (m, 1Н), 2,93 - 2,84 (m, 1Н), 2,68 - 2,55 (m, 2Н), 2,46 - 2,40 (m, 4Н), 2,39 - 2,33 (m, 3Н), 2,30 - 2,28 (m, 2Н), 2,04 - 2,01 (m, 1Н), 1,43 (s, 6Н), 1,17 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₄H₄₃ClN₈O₆ [М+Н]⁺: 815,3; эксперимент: 815,3.

391: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,3r)-3-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиразин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,13 (s, 1Н), 8,88 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,08 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,11 (dd, J=12,8, 5,4 Гц, 1Н), 4,90-4,85 (m, 2Н), 4,56 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 4,38 (s, 1Н), 3,27 (s, 4Н), 3,20 3,15 (m, 1Н), 2,92 - 2,84 (m, 1Н), 2,68 - 2,52 (m, 2Н), 2,47 - 2,29 (m, 9Н), 2,08 - 2,02 (m, 1Н), 1,43 (s, 6Н), 1,18 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₄H₄₂ClFN₈O₆ [M+H]⁺: 833,3; эксперимент: 833,3.

392: 4-((1r,3r)-3-(2-((1r,3r)-3-(4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-метоксибензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,28 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,69 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 6,60 (dd, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 5,08 (dd, J=12,9, 5,5 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 4,49 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,64 - 3,34 (m, 4Н), 3,32 - 3,18 (m, 2Н), 3,17 - 3,03 (m, 1Н), 2,93 - 2,79 (m, 1Н), 2,71 - 2,54 (m, 2Н), 2,48 - 2,37 (m, 4Н), 2,38 - 2,31 (m, 1Н), 2,30 - 2,19 (m, 2Н), 2,08 - 1,95 (m, 1Н), 1,41 (s, 6Н), 1,18 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₆H₄₇N₇O₇ [М+Н]⁺: 810,4; эксперимент: 810,3.

393: 4-((1r,3r)-3-(2-((1r,3r)-3-(4-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2 -метоксибензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,59 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 6,60 (dd, J=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 5,11 (dd, J=12,7, 5,4 Гц, 1Н), 4,82 (s, 2Н), 4,49 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,92 (s, 3Н), 3,33 - 3,17 (m, 6Н), 3,17 -3,10 (m, 1Н), 2,96 - 2,83 (m, 1Н), 2,74 - 2,54 (m, 2Н), 2,47 - 2,37 (m, 4Н), 2,36 -2,33 (m, 1Н), 2,28 - 2,19 (m, 2Н), 2,07 - 1,99 (m, 1Н), 1,42 (s, 6Н), 1,18 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₆H₄₆FN₇O₇ [М+Н]⁺: 828,3; эксперимент: 828,3.

394: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,3r)-3-(4-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирролино[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,99 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,87 (d, J=2,7 Гц, 1Н), 5,59 (d, J=12,1, 5,2 Гц, 1Н), 4,81 (s, 2Н), 4,55 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,28 (d, J=9,0 Гц, 4H), 3,14 - 3,07 (m, 1Н), 2,92 - 2,80 (m, 1Н), 2,37 (s, 5H), 2,23 (s, 2H), 2,04 - 1,93 (m, 1Н), 1,69 (s, 6H), 1,41 (s, 4H), 1,16 (s, 6H). МС: расчет для C₄₁H₄₃ClN₈O₅ [М+Н]⁺: 763,3; эксперимент: 763,3.

395: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,3r)-3-(4-(1-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,04 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,58 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,29 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 5,39 (s, 1Н), 5,32 - 5,07 (m, 1Н), 4,81 (s, 2Н), 4,55 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,51 (s, 4Н), 3,29 - 3,25 (m, 1Н), 3,14 - 3,05 (m, 1Н), 2,80 - 2,75 (m, 1Н), 2,60 - 2,53 (m, 2Н), 2,35 - 2,30 (m, 6Н), 2,24 - 2,20 (m, 2Н), 2,02 - 1,89 (m, 1Н), 1,41 (s, 6Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₁H₄₃ClN₈O₅ [М+Н]⁺: 763,3; эксперимент: 763,3.

396: 2-хлор-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,3r)-3-(4-(3-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-7-ил)пиперазин-1-ил)циклобутил)этинил)-5-оксо-5Н-пирролино[3,4-b]пиридин-6(7Н)-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,06 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,59 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=24,2, 5,8 Гц, 2H), 7,07 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,97 (s, 1Н), 4,81 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,40 (s, 4H), 3,14 3,05 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 3H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 2H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,76 (s, 4H), 1,36 (s, 6H), 1,16 (s, 6H). МС: расчет для C₄₅H₄₅ClN₈O₅ [M+H]⁺: 813,3; эксперимент: 813,3.

397: 2-бром-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)бензонитрил

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ 11,12 (s, 1Н), 8,05 (d, J=1,9 Гц, 1Н), 7,88 (d, J = 8.7 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=13,7, 4.8 Гц, 2Н), 7,10 (dd, J=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,11 (dd, J=12,7, 5,4 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,54 (s, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 3,24 (s, 4Н), 2,92 - 2,84 (m, 1Н), 2,73 - 2,57 (m, 6Н), 2,46 - 2,31 (m, 2Н), 2,12 - 1,99 (m, 3Н), 1,88 (d, J=10,0 Гц, 2Н), 1,49 - 1,35 (m, 10Н), 1,16 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₇H₄₇BrFlN₇O₆ [М+Н]⁺: 904,3; эксперимент: 904,2.

398: 2-бром-4-((1r,3r)-3-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-бензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,09 (s, 1Н), 8,04 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 5,O₇ (dd, J=12,9, 5,3 Гц, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,42 (s, 4H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,72-2,52 (m, 6H), 2,44-2,30 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 3H), 1,86 (d, J=11,0 Гц, 2H), 1,57-1,26 (m, 10H), 1,16 (s, 6H). MC: расчет для C₄₇H₄₈BrlN₇O₆ [M+H]⁺: 886,3; эксперимент: 886,2.

399: 4-((1r,3r)-3-(2-((1r,4r)-4-(4-(2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)-6-фтор-1,3-диоксоизоиндолин-5-ил)пиперазин-1-ил)циклогексил)этинил)-5-оксо-5,7-дигидропирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-2,2,4,4-тетраметилциклобутокси)-2-метоксибензонитрил

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (s, 1H), 8,04 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,73 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,45 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,69 (d, J=1,9 Гц, 1H), 6,60 (dd, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 5,11 (dd, J=12,7, 5,4 Гц, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,49 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,92 (s, 3Н), 3,24 (s, 4Н), 2,96-2,81 (m, 1H), 2,72-2,53 (m, 6Н), 2,44-2,30 (m, 2Н), 2,15-1,97 (m, 3Н), 1,87 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 1,57-1,28 (m, 10Н), 1,18 (s, 6Н). МС: расчет для C₄₈H₅₀FN₇O₇ [М+Н]⁺: 856,4; эксперимент: 856,3.