АНАЛОГИ GLP-1 Российский патент 2006 года по МПК C07K14/605 A61K38/26 A61P3/10 A61P5/50 

Описание патента на изобретение RU2288232C9

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение направлено на пептидные аналоги глюкагон-подобного пептида-1, его фармацевтически приемлемые соли, способы применения таких аналогов для лечения млекопитающих и фармацевтические композиции, применяющиеся для этого, включающие упомянутые аналоги.

Амид (GLP-1) глюкагон-подобного пептида-1 (7-36) синтезируется в L-клетках кишечника в течение тканеспецифичного посттрансляционного процессинга препроглюкагона, предшественника глюкагона (Varndell, J.M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) и высвобождается в кровоток в ответ на прием пищи. Концентрация GLP-1 в плазме увеличивается от уровня, определяемого на голодный желудок, составляющего приблизительно 15 пмоль/л, до максимального послеобеденного уровня, составляющего 40 пмоль/л. Было продемонстрировано, что для данного увеличения концентрации глюкозы в плазме увеличение уровня инсулина в плазме приблизительно в три раза выше при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном (Kreymann, В., et al., Lancet 1987:2, 1300-4). Это связанное с питанием увеличение высвобождения инсулина, известное как эффект инкреции, является в основном гуморальным, и GLP-1 в настоящее время считается наиболее эффективным инкретином у людей. В добавление к инсулинотропному эффекту GLP-1 подавляет секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка (Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) и может улучшать периферийное распределение глюкозы (D'Alessio, D.A. et al., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).

В 1994 г. возможность терапевтического применения GLP-1 была предложена на основании наблюдения, что однократная подкожная доза (п/к)GLP-1 может полностью нормализовать послеобеденные уровни глюкозы у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM) (Gutniak, M.K., et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Считалось, что данный эффект опосредуется как увеличением высвобождения инсулина, так и уменьшением секреции глюкагона. Кроме того, было показано, что внутривенное вливание GLP-1 замедляет послеобеденное опорожнение желудка у пациентов с NIDDM (Williams, В., et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). В отличие от сульфонилмочевин инсулинотропное действие GLP-1 зависит от концентрации глюкозы в плазме (Holz, G.G. 4th, et al., Nature 1993:361:362-5). Так, прекращение GLP-1-опосредованного высвобождения инсулина при низкой концентрации глюкозы в плазме защищает от тяжелой гипогликемии. Данное сочетание активностей дает GLP-1 уникальные эффективные терапевтические преимущества по сравнению с другими агентами, использующимися в настоящее время для лечения NIDDM.

Многочисленные исследования показали, что, если GLP-1 давать здоровым субъектам, то он эффективно влияет на гликемические уровни, а также на концентрации инсулина и глюкагона (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J., et al., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, p.311-326), данные эффекты являются глюкозозависимыми (Kreymann, В., et al., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G.C., et al., Diabetes 38:338-342, 1989). Более того, он также является эффективным для пациентов с диабетом (Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992), нормализуя уровни глюкозы в крови у субъектов, страдающих диабетом типа 2 (Nauck, MA, et al., Diagbetologia 36:741-744, 1993), и улучшая гликемический контроль у пациентов типа 1 (Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996), что повышает возможность его применения в качестве терапевтического агента.

GLP-1 является, однако, метаболически нестабильным, имеет полупериод жизни в плазме (t1/2), составляющий только 1-2 мин in vivo. Экзогенно введенный GLP-1 тоже быстро разрушается (Deacon, C.F., et al., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Такая метаболическая нестабильность ограничивает терапевтическую эффективность природного GLP-1. Следовательно, существует потребность в аналогах GLP-1, которые являются более активными, или метаболически более стабильными, чем природный GLP-1.

Краткое содержание изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение направлено на соединение формулы (I)

(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1,

(I)

где

A7 представляет собой L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, дезамино-His, или удален;

A8 представляет собой Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly;

A9 представляет собой Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp или Asp;

A10 представляет собой Gly, Acc, β-Ala или Aib;

A11 представляет собой Thr или Ser;

A12 представляет собой Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp или X1-Phe;

A13 представляет собой Thr или Ser;

A14 представляет собой Ser или Aib;

A15 представляет собой Asp или Glu;

A16 представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala или Cha;

A17 представляет собой Ser или Thr;

A18 представляет собой Ser или Thr;

A19 представляет собой Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal или X1-Phe;

A20 представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe или X1-Phe;

A21 представляет собой Glu или Asp;

A22 представляет собой Gly, Acc, β-Ala, Glu или Aib;

A23 представляет собой Gln, Asp, Asn или Glu;

A24 представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle или Acc;

A25 представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-CH((CH2)e-X3)-C(O);

A26 представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-CH((CH2)e-X3)-C(O);

A27 представляет собой Glu, Asp, Leu, Aib или Lys;

A28 представляет собой Phe, Pal, β-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha или Trp;

A29 представляет собой Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala или Phe;

A30 представляет собой Ala, Aib или Acc;

A31 представляет собой Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib или Cha;

A32 представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X1-Phe или Ala;

A33 представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys или X1-Phe;

A34 представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-CH((CH2)e-X3)-C(О);

A35 представляет собой Gly, β-Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN-(CH2)m-C(O), Aib, Acc или D-аминокислоту;

A36 представляет собой L- или D-Arg, D- или L-Lys, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)e-X3)-C(O) или удален;

A37 представляет собой Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH2)m-C(O), HN-CH((CH2)n-N(R10R1l))-C(O), D-аминокислоту или удален;

A38 представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-CH((CH2)е-X3)-C(O), Ava, Ado, Aec, или удален;

A39 представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), Ava, Ado, или Aec;

X1 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, OH и галогена;

R1 представляет собой OH, NH2, (C1-C30)алкокси или NH-X2-CH2-Z0, где X2 представляет собой (C1-C12)углеводородный фрагмент, а Z0 представляет собой H, OH, CO2H или CONH2;

X3 представляет собой ,

или -C(O)-NHR12, где X4 представляет собой, в каждом случае независимо, -C(O)-, -NH-C(O)- или -CH2-, и где f представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 29 включительно;

каждый из R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из H, (C1-C30)алкила, (С230)алкенила, фенил(C1-C30)алкила, нафтил(C1-C30)алкила, гидрокси(C1-C30)алкила, гидрокси(C2-C30)алкенила, гидроксифенил(C1-C30)алкила и гидроксинафтил(C1-C30)алкила; или один из R2 и R3 представляет собой , (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил, С(О)Х5, или ;

где Y представляет собой H, OH или NH2;

r равно числу от 0 до 4; q равно числу от 0 до 4;

и X5 представляет собой (C1-C30)алкил, (C2-C30)алкенил, фенил(C1-C30)алкил, нафтил(C1-C30)алкил, гидрокси(C1-C30)алкил, гидрокси(C2-C30)алкенил, гидроксифенил(C1-C30)алкил или гидроксинафтил(C1-C30)алкил;

e представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 4 включительно;

m представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 5 до 24 включительно;

n представляет собой, в каждом случае независимо, целое число от 1 до 5 включительно;

каждый из R10 и R11 представляет собой, в каждом случае независимо, H, (C1-C30)алкил, (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил, -C((NH)(NH2)) или ; и

R12 и R13 каждый представляет собой, в каждом случае независимо, (C1-C30)алкил;

при условии, что:

если A7 представляет собой Ura, Paa или Pta, то R2 и R3 удалены;

если R10 представляет собой (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил, -C((NH)(NH2)) или , то R11 представляет собой Н или (C1-C30)алкил;

(i) по меньшей мере одна аминокислота соединения формулы (I) отличается от соответствующей аминокислоты нативной последовательности hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH2 или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН;

(ii) соединение формулы (I) не является аналогом hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH2 или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, где в единственной позиции произведено замещение на Ala;

(iii) соединение формулы (I) не является (Arg26,34, Lys38)hGLP-1(7-38)-E, (Lys26(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys34(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys26,34-бис(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Arg26, Lys34(Nε-алканоил))hGLP-1(8-36, -37 или -38)-Е, (Arg26,34, Lys36(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е или (Arg26,34, Lys38(Nε-алканоил))hGLP-1(7-38)-Е, где Е представляет собой -ОН или -NH2;

(iv) соединение формулы (I) не является Z1-hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, Z1-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-NH2, где Z1 выбран из группы, состоящей из:

(а)(Arg26), (Arg34), (Arg26,34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36), (Arg38), (D-Arg36), (Arg26,34, Lys36) или (Arg26,36, Lys34);

(b) (Asp21);

(c) по меньшей мере одного из (Aib8), (D-Ala8) и (Asp9); и

(d) (Tyr7), (N-ацил-His7), (N-алкил-His7), (N-ацил-D-His7) или (N-алкил-D-His7);

(v) соединение формулы (I) не является сочетанием любых двух замещений, перечисленных в группах от (a) до (d); и

(vi) соединение формулы (I) не является (N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36 или -37), (Glu15)hGLP-1(7-36 или -37), (Asp21)hGLP-1(7-36 или -37) или (Phe31)hGLP-1(7-36 или -37),

или его фармацевтически приемлемую соль.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутому непосредственно выше соединению, относятся такие соединения, где А11 представляет собой Thr; А13 представляет собой Thr; А15 представляет собой Asp; А17 представляет собой Ser; А18 представляет собой Ser или Lys; А21 представляет собой Glu; А23 представляет собой Gln или Glu; А27 представляет собой Glu, Leu, Aib или Lys; и А31 представляет собой Trp, Phe или β-Nal; или их фармацевтически приемлемые соли.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где А9 представляет собой Glu, N-Me-Glu или N-Me-Asp; А12 представляет собой Phe, Acc, β-Nal или Aic; А16 представляет собой Val, Acc или Aib; А19 представляет собой Tyr или β-Nal; А20 представляет собой Leu, Acc или Cha; А24 представляет собой Ala, Aib или Acc; A25 представляет собой Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-CH((CH2)e-X3)-C(O); A28 представляет собой Phe или β-Nal; A29 представляет собой Ile или Acc; A30 представляет собой Ala или Aib; A32 представляет собой Leu, Acc или Cha; и A33 представляет собой Val, Lys или Acc; или их фармацевтически приемлемые соли.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где A8 представляет собой Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly; A10 представляет собой Gly; A12 представляет собой Phe, β-Nal, A6c или A5c; A16 представляет собой Val, A6c или A5c; A20 представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A22 представляет собой Gly, β-Ala, Glu или Aib; A24 представляет собой Ala или Aib; A29 представляет собой Ile, A6c или A5c; A32 представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A33 представляет собой Val, Lys, A6c или A5c; A35 представляет собой Aib, β-Ala, Ado, A6c, A5c, D-Arg или Gly; и A37 представляет собой Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или удален; или их фармацевтически приемлемые соли.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения, где X4 в каждом случае представляет собой -C(O)-; и R1 представляет собой OH или NH2; или их фармацевтически приемлемые соли.

К предпочтительной группе соединений, относящихся к упомянутой непосредственно выше группе соединений, относятся такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, где R2 представляет собой H и R3 представляет собой (C1-C30)алкил, (С230)алкенил, (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил,

или

.

Предпочтительным соединением формулы (I) является такое соединение, где A8 представляет собой Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly; A10 представляет собой Gly; A12 представляет собой Phe, β-Nal A6c или A5c; A16 представляет собой Val, A6c или A5c; A20 представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A22 представляет собой Gly, β-Ala, Glu или Aib; A24 представляет собой Ala или Aib; A29 представляет собой Ile, А6с или A5c; A32 представляет собой Leu, A6c, A5c или Cha; A33 представляет собой Val, Lys, A6c или A5c; A35 представляет собой Aib, β-Ala, Ado, A6c, A5c D-Arg или Gly; и A37 представляет собой Gly, Aib, β-Ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или удален; X4 в каждом случае представляет собой -C(O)-; e в каждом случае независимо представляет собой 1 или 2; R1 представляет собой OH или NH2; R10 представляет собой (C1-C30)ацил, (C1-C30)алкилсульфонил или , и R11 представляет собой H; или его фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительным из приведенных непосредственно выше соединений является такое, где R10 представляет собой (C420)ацил, (C4-C20)алкилсульфонил или , или его фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы:

(Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2,

((Nα-HEPES-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2,

((Nα-HEPA-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2,

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)цетил)))hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-тетрадецил-пиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-тетрадециламино))hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил),β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH или

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)-OH,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Более предпочтительным из приведенной непосредственно выше группы соединений является соединение формулы:

(Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2,

(Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2,

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2 или

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил),β-Ala37)hGLP-1(7-37)OH

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим более предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы:

(Aib8,35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,24,35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, Glu23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)OH;

(Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)OH;

(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-Aec-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34, Ava37, Ado38)hGLP-1(7-38)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1(7-39)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34, Aun37)hGLP-1(7-37)NH2;

(Aib8,17,35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-1(7-39)NH2;

(Gly8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Ser8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, Glu22,23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, Lys18, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, Leu27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, Lys33, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, Lys18, Leu27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2;

(Aib8,27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2;

(Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38,39)hGLP-1(7-39)NH2;

(Aib8, Lys18,27, β-Ala35 )hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, Lys27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2;

(Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1(7-37)NH2;

(Aib8, Phe31, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Nal28,31)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Nal19,31)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Nal12,31)hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-додеканоил))hGLP-1(7-36)NH2;

(Aib8, B-Ala35, Ser37(O-деканоил))hGLP1(7-37)-NH2;

(Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38, Lys39(Nε-октаноил))hGLP-1(7-39)NH2;

(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-октаноил))hGLP-1(7-37)NH2;

(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-деканоил))hGLP-1(7-37)NH2; или

(Aib8, Arg28,34, β-Ala35, Lys37(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)NH2;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другим более предпочтительным соединением формулы (I) является каждое из соединений, которые отдельно пронумерованы в данном документе ниже в разделе Примеры настоящего описания, или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В следующем аспекте настоящее изобретение предоставляет способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном документе выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

В дальнейшем аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз, нейродегенеративные заболевания, почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, нефротический синдром, цирроз, легочный отек, гипертонию и заболевания, при которых желательно уменьшение потребления пищи, у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I), как определено в данном документе выше, или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительным вариантом упомянутого непосредственно выше способа является такой способ, где подлежащим лечению заболеванием является диабет типа I или II.

За исключением N-концевой аминокислоты, все аббревиатуры (например, Ala) аминокислот в данном описании относятся к структуре -NH-CH(R)-CO-, где R обозначает боковую цепь аминокислоты (например, CH3 для Ala). Для N-концевой аминокислоты аббревиатура относится к структуре (R2R3)-N-CH(R)-CO-, где R обозначает боковую цепь аминокислоты, а R2 и R3 являются такими, как определены выше, за исключением случая, когда A7 представляет собой Ura, Paa или Pta, в данном случае R2 и R3 не присутствуют, так как Ura, Paa и Pta рассматриваются в данном документе как дез-амино аминокислоты. Amp, β-Nal, Nle, Cha, 3-Pal, 4-Pal и Aib являются аббревиатурами следующих α-аминокислот: 4-амино-фенилаланина, β-(2-нафтил)аланина, норлейцина, циклогексилаланина, β-(3-пиридинил)аланина, β-(4-пиридинил)аланина и α-аминоизомаслянной кислоты соответственно. Обозначения других аминокислот: Ura обозначает уроканиновую кислоту; Pta обозначает (4-пиридилтио)уксусную кислоту; Paa обозначает транс-3-(3-пиридил)акриловую кислоту; Tma-His обозначает N,N-тетраметиламидино-гистидин; N-Me-Ala обозначает N-метил-аланин; N-Me-Gly обозначает N-метил-глицин; N-Me-Glu обозначает N-метил-глутаминовую кислоту; Tie обозначает трет-бутилглицин; Abu обозначает α-аминомасляную кислоту; Tba обозначает трет-бутилаланин; Orn обозначает орнитин; Aib обозначает α-аминоизомасляную кислоту; β-Ala обозначает β-аланин; Gaba обозначает γ-аминомасляную кислоту; Ava обозначает 5-аминовалериановую кислоту; Ado обозначает 12-аминододекановую кислоту, Aic обозначает 2-аминоиндан-2-карбоновую кислоту; Aun обозначает 11-аминоундекановую кислоту; и Aec обозначает 4-(2-аминоэтил)-1-карбоксиметилпиперазин, представленный структурой: .

Под Acc подразумевается аминокислота, выбранная из группы, состоящей из 1-амино-1-циклопропанкарбоновой кислоты (A3c); 1-амино-1-циклобутанкарбоновой кислоты (A4c); 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты (A5c); 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (A6c); 1-амино-1-циклогептанкарбоновой кислоты (A7c); 1-амино-1-циклооктанкарбоновой кислоты (A8c); и 1-амино-1-циклононанкарбоновой кислоты (A9c). В приведенной выше формуле гидроксиалкил, гидроксифенилалкил и гидроксинафтилалкил могут содержать 1-4 гидроксильных заместителей. COX5 относится к -C=O·X5. Примеры -C=O·X5 включают, не ограничиваясь ими, ацетил и фенилпропионил.

Соединения, обозначаемые Lys(Nε-алканоил), представлены следующей структурой:

.

Соединения, обозначаемые Lys(Nε-алкилсульфонил), представлены следующей структурой:

.

Соединения, обозначаемые Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)-ацетил)), представлены следующей структурой: .

Соединения, обозначаемые Asp(1-(4-алкил-пиперазин)), представлены следующей структурой:

.

Соединения, обозначаемые Asp(1-алкиламино), представлены следующей структурой:

.

Соединения, обозначаемые Lys(Nε-Аес-алканоил), представлены следующей структурой: .

Переменная n в вышеприведенных структурах равна 1-30. Соединения, обозначаемые Lys(Nε-Асе-алканоил), представлены структурой

.

Полные названия, соответствующие другим аббревиатурам, использующимся в данном документе, являются следующими: Boc обозначает т-бутилоксикарбонил, HF обозначает фтористый водород, Fm обозначает формил, Xan обозначает ксантил, Bzl обозначает бензил, Tos обозначает тозил, DNP обозначает 2,4-динитрофенил, DMF обозначает диметилформамид, DCM обозначает дихлорметан, HBTU обозначает гексафторфосфат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, DIEA обозначает диизопропилэтиламин, HOAc обозначает уксусную кислоту, TFA обозначает трифторуксусную кислоту, 2CIZ обозначает 2-хлорбензилоксикарбонил, 2BrZ обозначает 2-бромбензилоксикарбонил, OcHex обозначает O-циклогексил, Fmoc обозначает 9-флуоренилметоксикарбонил, HOBt обозначает N-гидроксибензотриазол и РАМ смола обозначает смолу 4-гидроксиметилфенилацетамидометил.

Термин "галоген" охватывает фтор, хлор, бром и иод.

Термин "(C1-C30)углеводородный фрагмент" охватывает алкил, алкенил и алкинил, но в случае алкенила и алкинила имеет место С230.

Пептид данного изобретения также обозначают здесь в другом формате, например, (A5c8)hGLP-1(7-36)NH2, с замещенными аминокислотами природной последовательности в первых круглых скобках (например, A5c8 для Ala8 в hGLP-1). Аббревиатура GLP-1 обозначает глюкагон-подобный пептид-1; hGLP-1 обозначает человеческий глюкагон-подобный пептид-1. Числа в круглых скобках относятся к числу аминокислот, присутствующих в пептиде (например, hGLP-1(7-36) обозначает аминокислоты от 7 до 36 в пептидной последовательности человеческого GLP-1). Последовательность hGLP-1(7-37) приведена в Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res,. 40, 1992, pp. 333-342. Обозначение "NH2" в hGLP-1(7-36)NH2 означает, что C-конец пептида является амидированным. hGLP-1(7-36) означает, что C-конец является свободной кислотой. В hGLP-1(7-38) остатки в положениях 37 и 38 представляют собой Gly и Arg соответственно.

Подробное описание

Пептиды данного изобретения могут быть получены с помощью стандартного твердофазного пептидного синтеза. См., например, Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984). Заместители R2 и R3 приведенной выше общей формулы могут быть присоединены к свободной аминогруппе N-концевой аминокислоты с помощью стандартных методов, известных в данной области. Например, алкильные группы, такие как (С130)алкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, такие как (C1-C30)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с помощью восстановительного алкилирования, где свободная гидроксильная группа защищена т-бутиловым эфиром. Ацильные группы, такие как СОЕ1, могут быть присоединены путем конденсации свободной кислоты, например E1COOH со свободной аминогруппой N-концевой аминокислоты, путем смешивания готовой смолы с 3 молярными эквивалентами как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение одного часа. Если свободная кислота содержит свободную гидроксильную группу, например п-гидроксифенилпропионовая кислота, то конденсацию нужно проводить с 3 дополнительными молярными эквивалентами HOBT.

Если R1 представляет собой NH-X2-CH2-CONH2, (т.e. Z0=CONH2), синтез пептида начинают с BocHN-X2-CH2-COOH, которую присоединяют к смоле MBHA. Если R1 представляет собой NH-X2-CH2-COOH (т.e. Z0=COOH), синтез пептида начинают с Boc-HN-X2-CH2-COOH, которую присоединяют к смоле РАМ. Для данной конкретной стадии используют 4 молярных эквивалента Boc-HN-X2-COOH, HBTU и HOBt, и 10 молярных эквивалентов DIEA. Время конденсации составляет приблизительно 8 часов.

Защищенную аминокислоту 1-(N-трет-бутоксикарбониламино)-1-циклогексанкарбоновую кислоту (Boc-A6c-OH) синтезируют следующим образом. 19,1г (0,133 моль) 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) растворяют в 200 мл диоксана и 100 мл воды. Добавляют 67 мл 2н NaOH. Раствор охлаждают на бане, содержащей воду со льдом. К этому раствору добавляют 32,0 г (0,147моль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем диоксан удаляют при пониженном давлении. К оставшемуся водному раствору добавляют 200 мл этилацетата. Смесь охлаждают на бане, содержащей воду со льдом. рН водного слоя доводят приблизительно до 3, добавляя 4н. HCl. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (1х100мл). Два органических слоя объединяют и промывают водой (2х150 мл), сушат над безводным MgSO4, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают в смеси этилацетат/гексаны. Получают 9,2 г чистого продукта, выход 29%.

Boc-A5c-OH синтезируют аналогично Boc-A6c-OH. Другие защищенные аминокислоты Acc могут быть получены средним специалистом в данной области аналогичным способом с помощью приведенных в данном документе инструкций.

При синтезе аналога GLP-1 данного изобретения, содержащего A5c, A6c 10 и/или Aib, время конденсации составляет 2 ч для данных остатков и остатков, следующих непосредственно за ними. Для синтеза (Tma-His7)hGLP-1(7-36)NH2 используют HBTU (2 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF для взаимодействия с N-концевой свободной амногруппой пептида-смолы в последней реакции конденсации; время конденсации составляет приблизительно 2 часа.

Заместители R2 и R3 вышеприведенной общей формулы могут быть присоединены к свободной аминогруппе N-концевой аминокислоты с помощью стандартных методов, известных в данной области. Например, алкильные группы, такие как (С130)алкил, могут быть присоединены с помощью восстановительного алкилирования. Гидроксиалкильные группы, такие как (C1-C30)гидроксиалкил, могут быть также присоединены с помощью восстановительного алкилирования, где свободная гидроксильная группа защищена т-бутиловым эфиром. Ацильные группы, например СОХ1, могут быть присоединены путем конденсации свободной кислоты, например Х1COOH со свободной аминогруппой N-концевой аминокислоты, путем смешивания готовой смолы с 3 молярными эквивалентами как свободной кислоты, так и диизопропилкарбодиимида, в метиленхлориде в течение одного часа. Если свободная кислота содержит свободную гидроксильную группу, например п-гидроксифенилпропионовая кислота, то конденсацию нужно проводить с 3 дополнительными молярными эквивалентами HOBT.

Соединение настоящего изобретения можно анализировать на активность как GLP-1 связывающее соединение в соответствии со следующей процедурой.

Клеточная культура:

Клетки крысиной инсулиномы RIN 5F (ATCC # CRL-2058, Американская коллекция типов культур, Manassas, VA), экспрессирующие рецептор GLP-1, культивируют в модифицированной по Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, и выдерживают при приблизительно 37°C во влажной атмосфере 5% СО2/95% воздух.

Связывание радиоактивно меченого лиганда:

Для изучения связывания радиоактивно меченого лиганда получают мембраны путем гомогенизации клеток RIN в 20 мл охлажденного во льду 50 мМ Трис-HCl с помощью Brinkman Polytron (Westbury, NY) (настройка 6, 15 сек). Гомогенаты дважды промывают с помощью центрифугирования (39000 g/10 мин), и конечные осадки ресуспендируют в 50 мМ Трис-HCl, содержащем 2,5 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл бацитрацина (Sigma Chemical, St. Louis, MO), и 0,1% BSA. Для анализа аликвоты (0,4 мл) инкубируют с 0,05 нМ (125I)GLP-1(7-36) (˜2200 Ки/ммоль, New England Nuclear, Boston, MA), в присутствии или отсутствие 0,05 мл немеченных конкурирующих тестируемых пептидов. После 100 мин инкубации (25°C), связанный (125I)GLP-1(7-36) отделяют от свободного путем быстрой фильтрации через GF/C фильтры (Brandel, Gaithersburg, MD), которые были предварительно смочены в 0,5% полиэтиленимине. Затем фильтры промывают три раза аликвотами объемом 5 мл охлажденного во льду 50 мМ Трис-HCl, и связанную радиоактивность, задержанную на фильтре, считают с помощью гамма-спектрометрии (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Специфичное связывание определяют как разность общего связанного (125I)GLP-1(7-36) и связанного в присутствии 1000 нМ GLP1(7-36) (Bachem, Torrence, CA).

Пептиды данного изобретения могут быть предоставлены в виде фармацевтически приемлемых солей. Примеры таких солей включают, не ограничиваясь ими, соли, образованные органическими кислотами (например, уксусной, молочной, малеиновой, лимонной, яблочной, аскорбиновой, янтарной, бензойной, метансульфоновой, толуолсульфоновой или памоевой кислотой), неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой), и полимерными кислотами (например, танниновой кислотой, карбоксиметилцеллюлозой, полимолочной, полигликолевой, или сополимерами полимолочной-гликолевой кислот). Типичный метод получения соли пептида настоящего изобретения является хорошо известным в данной области и может сопровождаться стандартными методами солевого обмена. Соответственно соль TFA и пептида настоящего изобретения (соль TFA получают в результате очистки пептида с помощью препаративной ВЭЖХ, с элюированием буферными растворами, содержащими TFA) может быть превращена в другую соль, такую как соль уксусной кислоты, путем растворения пептида в небольшом количестве 0,25н. водного раствора уксусной кислоты. Полученный раствор наносят на колонку для полупрепаративной ВЭЖХ (Zorbax, 300 SB, C-8). Вещество с колонки элюируют (1) 0,1н. водным раствором ацетата аммония в течение 0,5 ч, (2) 0,25н. водным раствором уксусной кислоты в течение 0,5 ч и (3) в линейном градиенте (от 20% до 100% раствора В в течение 30 мин) при скорости потока 4 мл/мин (раствор A представляет собой 0,25н. водный раствор уксусной кислоты; раствор В представляет собой 0,25н. раствор уксусной кислоты в смеси ацетонитрил/вода, 80:20). Фракции, содержащие пептид, собирают и лиофилизируют досуха.

Как хорошо известно специалистам в данной области, известные и возможные применения GLP-1 являются разнообразными и многочисленными (см., Todd, J.F., et al., Clinical Science, 1998, 95, pp.325-329; и Todd, J.F. et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, pp.533-536). Таким образом, введение соединений данного изобретения с целью получения агонистического эффекта может иметь такие же эффекты и применения, как сам GLP-1. Данные разнообразные применения GLP-1 могут быть суммированы следующим образом, для лечения: диабета типа I, диабета типа II, ожирения, глюкагономы, секреторных нарушений дыхательных путей, метаболических нарушений, артрита, остеопороза, заболеваний центральной нервной системы, рестеноза, нейродегенеративных заболеваний, почечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома, цирроза, легочного отека, гипертонии и заболеваний, при которых желательно уменьшение потребления пищи. Аналоги GLP-1 настоящего изобретения, которые вызывают антагонистический эффект у субъекта, могут использоваться для лечения следующих заболеваний: гипогликемии и синдрома малабсорбции, связанного с гастроэктомией или резекцией тонкого кишечника.

Соответственно в объем настоящего изобретения входят фармацевтические композиции, включающие, в качестве активного ингредиента, по меньшей мере одно из соединений формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Доза активного ингредиента в композициях данного изобретения может варьировать; однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получить подходящую дозированную форму. Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического эффекта, от способа введения и от продолжительности лечения. В основном эффективная доза для проявления активностей данного изобретения находится в интервале от 1·10-7 до 200мг/кг/день, предпочтительно, от 1·10-4 до 100 мг/кг/день, данная доза может быть введена как разовая доза, или может быть разделена на множество доз.

Соединения данного изобретения могут быть введены с помощью перорального, парентерального (например, с помощью внутримышечной, интраперитонеальной, внутривенной или подкожной инъекции или имплантата), назального, вагинального, ректального, подъязычного или наружного способов введения, они могут входить в состав вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, для предоставления дозировочных форм, соответствующих каждому способу введения.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозировочных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, отличающиеся от таких инертных разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозировочные формы могут также включать забуферивающие агенты. Таблетки и пилюли могут быть также получены с энтеропокрытием.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно использующиеся в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, а также подслащивающие, ароматизирующие агенты и отдушки.

Препараты в соответствии с данным изобретением для парентерального ведения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или сред для лекарства являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое и кукурузное масло, желатин и органические эфиры, подходящие для инъекций, такие как этилолеат. Такие дозировочные формы могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через фильтр, удерживающий бактерии, путем введения в композиции стерилизующих агентов, путем облучения композиций, или путем нагревания композиций. Они могут быть также получены в виде стерильных твердых композиций, которые непосредственно перед использованием могут быть растворены в стерильной воде, или в какой-нибудь другой стерильной среде, подходящей для инъекций.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой свечи, которые могут содержать, кроме активного вещества, эксципиенты, такие как кокосовое масло или суппозиторийный воск.

Композиции для назального и подъязычного введения также получают с использованием стандартных эксципиентов, хорошо известных в данной области.

Кроме того, соединение данного изобретения может быть введено в композицию с замедленным высвобождением, такую как композиции, описанные в следующих патентах и патентных заявках. Патент США № 5672659 описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и полиэфир. Патент США № 5595760 описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент в гель-образующей форме. Заявка США № 08/929363, поданная 9 сентября 1997, описывает полимерные композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и хитозан. U.S. Заявка США № 08/740778, поданная 1 ноября 1996, описывает композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент и циклодекстрин. Заявка США № 09/015394, поданная 29 января 1998, описывает способные к абсорбции композиции с замедленным высвобождением, включающие биоактивный агент. Заявка США № 09/121653, поданная 23 июля 1998, описывает способ получения микрочастиц, включающих терапевтический агент, такой как пептид, в способе масло-в-воде. Заявка США № 09/131472, поданная 10 августа 1998, описывает комплексы, включающие терапевтический агент, такой как пептид, и фосфорилированный полимер. Заявка США № 09/184413, поданная 2 ноября 1998, описывает комплексы, включающие терапевтический агент, такой как пептид, и полимер, несущий неполимеризуемый лактон. Описания вышеприведенных патентов и заявок включены в данный документ в качестве ссылок.

Если не определено иначе, все технические и научные термины имеют такие же значения, которые соответствуют общепринятым в понимании среднего специалиста в области, к которой принадлежит данное изобретение. Кроме того, все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, упомянутые в данном документе, включены в качестве ссылки.

Следующие примеры описывают синтетические способы получения пептида данного изобретения, данные способы хорошо известны специалистам в данной области. Другие способы также известны специалистам в данной области. Примеры приведены с целью иллюстрации и не являются ограничивающими область настоящего изобретения каким-либо образом.

Boc-βAla-OH, Boc-D-Arg(Tos)-OH и Boc-D-Asp(OcHex) были получены от Nova Biochem, San Diego, California. Boc-Aun-OH был получен от Bachem, King of Prussia, PA. Boc-Ava-OH и Boc-Ado-OH были получены от Chem-Impex International, Wood Dale, IL. Boc-Nal-OH был получен от Synthetech, Inc. Albany, OR.

Пример 1

(Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2

Указанный в заголовке пептид синтезируют на пептидном синтезаторе Applied Biosystems (Foster City, CA) модель 430A, который модифицировали для ускорения Boc-химии твердофазного пептидного синтеза. См. Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Используют 4-метилбензгидриламиновую (MBHA) смолу (Peninsula, Belmont, CA) со степенью замещения 0,91 ммоль/г. Boc-аминокислоты (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) используют со следующей защитой боковых цепей: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH и Boc-Trp(Fm)-OH. Синтез проводят в масштабе 0,20 ммоль. Boc-группы удаляют путем обработки 100% TFA в течение 2×1мин. Boc-аминокислоты (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF и проводят конденсацию без предварительной нейтрализации TFA соли пептидной смолы. Время конденсации составляет 5 мин, за исключением остатков Boc-Aib-OH и следующих остатков, Boc-Lys(2CIZ)-OH и Boc-His(DNP)-OH, для которых время конденсации составляет 2часа.

В конце сборки пептидной цепи смолу обрабатывают раствором 20% меркаптоэтанол/10% DIEA в DMF в течение 2×30 мин для удаления группы DNP боковой цепи His. N-концевую Boc-группу затем удаляют путем обработки 100% TFA в течение 2×2 мин. После нейтрализации пептидной смолы с помощью 10% DIEA в DMF (1×1 мин) формильную группу боковой цепи Trp удаляют путем обработки раствором 15% этаноламин/15% вода/70% DMF в течение 2×30 мин. Пептидную смолу промывают DMF и DCM и сушат при пониженном давлении. Конечное расщепление проводят путем перемешивания пептидной смолы в 10 мл HF, содержащем 1 мл анизола и дитиотреитола (24 мг) при 0°C в течение 75 мин. HF удаляют в токе азота. Остаток промывают простым эфиром (6·10мл) и экстрагируют 4н. HOAc (6·10 мл).

Пептидную смесь в водном экстракте очищают с помощью обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя колонку с обращенной фазой VYDAC® C18 (Nest Group, Southborough, MA). Элюирование колонки проводят при линейном градиенте (от 20 до 50% раствора В в течение 105 мин) со скоростью потока 10 мл/мин (раствор A - вода, содержащая 0,1% TFA; раствор В - ацетонитрил, содержащий 0,1% TFA). Фракции собирают и проверяют с помощью аналитической ВЭЖХ. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяют и лиофилизируют досуха. Получают 135 мг белого твердого вещества. Чистота составляет 98,6% на основании анализа с помощью аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением (MS(ES))S дает молекулярную массу, равную 3339,7 (что согласуется с рассчитанным молекулярным весом, составляющим 3339,7).

Пример 2

((Nα-HEPES-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2

Указанное в заголовке соединение (HEPES представляет собой (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту)) можно синтезировать следующим образом: после сборки пептида (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 на смоле MBHA (0,20 ммоль) по способу примера 1 пептидную смолу обрабатывают 100% TFA (2×2 мин) и промывают DMF и DCM. Затем смолу нейтрализуют 10% DIEA в DMF в течение 2 мин. После промывки DMF и DCM смолу обрабатывают 0,23 ммоль 2-хлор-1-этансульфонилхлорида 0,7 ммоль DIEA в DMF в течение приблизительно 1 часа. Смолу промывают DMF и DCM и обрабатывают 1,2 ммоль 2-гидроксиэтилпиперазина в течение приблизительно 2 часов. Смолу промывают DMF и DCM и обрабатывают различными реагентами ((1) 20% меркаптоэтанол/10% DIEA в DMF и (2) 15% этаноламин/15% вода/70% DMF) для удаления DNP-группы с боковой цепи His и формильной группы с боковой цепи Trp, как описано выше, перед конечным HF-отщеплением пептида со смолы.

Пример 3

((Nα-HEPA-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2

Указанное в заголовке соединение (HEPA представляет собой (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинацетил)) можно получить, по существу, следуя методике, описанной в примере 2 для получения ((Nα-HEPES-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2, за исключением того, что 2-бромуксусный ангидрид используют вместо 2-хлор-1-этансульфонилхлорида.

Пример 4

(Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Указанное в заголовке соединение синтезируют, по существу, следуя методике, описанной в примере 1, используя соответствующие защищенные аминокислоты. MS (ES) дает молекулярную массу, равную 3325,7, рассчитанный МВ=3325,8, чистота=99%, выход=85 мг.

Синтез других соединений настоящего изобретения может быть проведен по существу по способу, описанному выше для синтеза (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 в примере 1, но с использованием соответствующих защищенных аминокислот в зависимости от целевого пептида.

Пример 5

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2, описанном в примере 1, за исключением того, что в данном примере используют Fmoc-Lys(Boc)-OH. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF. Миристиновую кислоту (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0мл) в 4 мл DMF в течение 2 мин и проводят конденсацию с Fmoc-Lys-смолой. Время конденсации составляет приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора. Следующие стадии синтеза и процедуры очистки данного пептида были такими же, как в случае синтеза (Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2 в примере 1. Получают 43,1 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Чистота составляет 98% на основании анализа методом аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает значение молекулярного веса, составляющее 3577,7, которое согласуется с рассчитанным значением молекулярного веса, равным 3578,7.

Примеры 6-8

Примеры 6-8 синтезируют по существу по способу, описанному для примера 5, используя соответствующую защищенную аминокислоту и соответствующую кислоту вместо миристиновой кислоты, использующейся в примере 5.

Пример 6: (Aib8,35, Arg28, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2; Выход=89,6 мг; MS(ES)=3577,2, рассчитанный МВ=3578,7; чистота 96%.

Пример 7: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2; Выход=63,3 мг; MS(ES)=3818,7; рассчитанный МВ=3819,5; чистота 96%.

Пример 8: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2; выход=57,4 мг; MS(ES)=3521,5; рассчитанный МВ=3522,7; чистота 98%; кислота - декановая кислота.

Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(Nε-алканоил), может быть проведен по способу, описанному для примера 5, (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(Nε-алканоил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. Если остаток Lys(Nε-алканоил) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(Nε-алканоил). Подходящая кислота, соответствующая желаемому алканоилу, может быть получена от Aldrich Chemical Co., Inc. Milwaukee, Wl, USA, например октановая, декановая, лауриновая и пальмитиновая кислота.

Пример 9

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-4-додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2

В данном синтезе используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF и к ней добавляют 0,25 ммоль 1-додекансульфонилхлорида в 4 мл DMF и 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора. Синтез остального пептида и процедуры очистки были такими же, как в примере 1.

Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(Nε-алкилсульфонил), может быть проведен по способу, описанному в примере 9. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(Nε-алкилсульфонил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. Если остаток Lys(Nε-алкилсульфонил) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(Nε-алкилсульфонил). Подходящий алкилсульфонилхлорид может быть получен от Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH, USA, например, 1-октансульфонилхлорид, 1-декансульфонилхлорид,

1-додекансульфонилхлорид, 1-гексадекансульфонилхлорид и 1-октадецилсульфонилхлорид.

Пример 10

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Lys(Boc)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин для удаления защитной группы Boc. Смолу промывают DMF. 2-Бромуксусную кислоту (2,5 ммоль) предварительно активируют с использованием HBTU (2,0 ммоль) и DIEA (1,0 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 2 мин и добавляют к смоле. Смесь встряхивают в течение приблизительно 10 мин и промывают DMF. Затем смолу обрабатывают 1,2 ммоль пиперазина в 4 мл DMF в течение приблизительно 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 2 ммоль 1-иодтетрадекана в течение приблизительно 4 ч. После промывания с использованием DMF смолу обрабатывают 3 ммоль уксусного ангидрида и 1 мл DIEA в 4 мл DMF в течение приблизительно 0,5 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 1.

Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)), может быть проведен по способу, описанному в примере 10. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys. В процессе стадии алкилирования для остатка Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) используют соответствующий иодалкан. Если остаток Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)).

Пример 11

(Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в синтезе примера 5, за исключением того, что в 36 позиции используют Fmoc-Asp(O-tBu)-OH. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Asp(O-tBu)-OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×15 мин для удаления защитной группы tBu. Смолу промывают DMF и обрабатывают HBTU (0,6 ммоль) и DIEA (1 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 15 мин. К реакционной смеси добавляют 0,6 ммоль пиперазина и смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 3 ммоль 1-иодтетрадекана в течение приблизительно 4 ч. После промывания с использованием DMF смолу обрабатывают 3 ммоль уксусного ангидрида и 1 мл DIEA в 4 мл DMF в течение приблизительно 0,5 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в синтезе примера 1.

Синтез других соединений настоящего изобретения, включающих остаток Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)), проводят по способу, описанному для синтеза примера 11. Аминокислоты Fmoc-Asp(O-tBu)-OH или Fmoc-Glu(O-tBu)-OH используют для остатка Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Asp(OcHex)-OH или Boc-Glu(OcHex)-OH используют для остатка Asp или Glu. В процессе стадии алкилирования для остатка Lys(Nε-(2-(4-алкил-1-пиперазин)ацетил)) используют соответствующий иодалкан. Если остаток Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Asp(1-(4-алкилпиперазин)) или Glu(1-(4-алкилпиперазин)).

Пример 12

(Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-тетрадециламино))hGLP-1(7-36)NH2

В данном примере используются такие же Boc-аминокислоты, как и в примере 5. Первый аминокислотный остаток присоединяют к смоле вручную на шейкере. 2,5 ммоль Fmoc-Asp(O-tBu)OH растворяют в 4 мл 0,5н. HBTU в DMF. К раствору добавляют 1 мл DIEA. Смесь встряхивают в течение приблизительно 2 мин. Затем к раствору добавляют 0,2 ммоль смолы MBHA (степень замещения=0,91 ммоль/г). Смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×15 мин для удаления защитной группы tBu. Смолу промывают DMF и обрабатывают HBTU (0,6 ммоль) и DIEA (1 мл) в 4 мл DMF в течение приблизительно 15 мин. К реакционной смеси добавляют 0,6 ммоль 1-тетрадеканамина и смесь встряхивают в течение приблизительно 1 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин для удаления защитной группы Fmoc. Смолу промывают DMF и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения синтеза. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в синтезе примера 1.

Синтез других соединений настоящего изобретения, содержащих остаток Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино), проводят по способу, описанному для синтеза примера 12. Аминокислоту Fmoc-Asp(O-tBu)-OH или Fmoc-Glu(O-tBu)-OH используют для остатка Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино) соответственно в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Asp(OcHex)-OH или Boc-Glu(OcHex)-OH используют для остатка Asp или Glu соответственно. Если остаток Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино) не является C-концевым, вначале на смоле на пептидном синтезаторе собирают пептидный фрагмент, находящийся сразу перед остатком Asp(1-алкиламино) или Glu(1-алкиламино).

Пример 13

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил),

β-Ala37)hGLP-1(7-37)-OH

Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2 (пример). Используют 270 мг смолы Boc-β-Ala-PAM (Novabiochem, San Diego, California, степень замещения=0,74 ммоль/г). Вначале деблокируют защитную группу Boc на смоле Boc-β-Ala-PAM на шейкере с использованием 100% TFA в течение 2×2 мин. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 5. Получают 83,0 мг указанного в заголовке пептида в виде белого твердого вещества. Чистота составляет 99% на основании анализа методом аналитической ВЭЖХ. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3650,5, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3650,8.

Пример 14

(Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)-OH

Используют такие же Boc-аминокислоты, как в синтезе (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2 (пример). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5ммоль) предварительно активируют, используя HBTU (2,0 ммоль), HOBt (2,0 ммоль) и DIEA (2,5 мл) в DMF (4 мл) в течение приблизительно 2 мин. Данную аминокислоту подвергают конденсации с 235 мг смолы РАМ (Chem-Impex, Wood Dale, IL; степень замещения=0,85 ммоль/г) вручную на шейкере. Время конденсации составляет приблизительно 8 ч. Остальной синтез и процедуры очистки данного пептида являются такими же, как в примере 5. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3579,15, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3579,5.

Синтез других аналогов hGLP-1(7-36)-OH, hGLP-1(7-37)-OH и hGLP-1(7-38)-OH настоящего изобретения, которые содержат остаток Lys(Nε-алканоил), может быть проведен по способу, описанному для синтеза примера 14. Аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH используют для остатка Lys(Nε-алканоил) в пептиде, тогда как аминокислоту Boc-Lys(2CIZ)-OH используют для остатка Lys.

Пример 366

(Aib8, β-Ala35, Aec37)hGLP-1(7-37)NH2

Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Fmoc-Aec-OH (0,40 г, 0,829 ммоль), HBTU (1,5 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (O,5 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере в течение 4 ч при комнатной температуре. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2×20 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3494,8, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3494,99. Чистота 93%; выход 79,1 мг.

Пример 367

(Aib8, β-Ala35, Aec38)hGLP-1(7-38)NH2

Пример 367 синтезируют по существу по способу примера 366. MS(ES)=3551,7, рассчитанный МВ=3552,04; чистота 97%; выход 97,4 мг.

Пример 368

(Aib8, β-Ala35, Aec37,38)hGLP-1(7-38)NH2

Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере в течение 2 ч при комнатной температуре. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF. В реакционный сосуд добавляют Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3663,9, что согласуется с рассчитанной массой, составляющей 3664,26. Чистота 100%; выход 75,3 мг.

Пример 369

(Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-Aec-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Смесь смолы MBHA (0,2 ммоль, степень замещения=0,91 ммоль/г), Boc-Lys(Fmoc)-OH (1,17 г, 2,5 ммоль), HBTU(4 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (1 мл) в реакционном сосуде встряхивают на шейкере при комнатной температуре в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 25% пиперидином в DMF в течение 2·15 мин. Смолу промывают DMF. В реакционный сосуд добавляют Fmoc-Aec-OH (0,289 г, 0,6 ммоль), HBTU (1,12 мл @ 0,5 M в DMF) и DIEA (0,4 мл). Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 30% пиперидином в DMF в течение 2×15 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают смесью декановой кислоты (431 мг, 2,5 ммоль), HBTU (4 мл @ 0,5 М в DMF) и DIEA (1 мл) в течение 10 мин. Смолу промывают DMF и обрабатывают 100% TFA в течение 2×2 мин. Смолу промывают DMF и DCM и переносят в реакционный сосуд пептидного синтезатора для продолжения сборки остальной части пептида, следуя методике, описанной в примере 1. Процедура очистки является такой же, как в примере 1. Анализ методом масс-спектрометрии с электронным распылением дает молекулярную массу, равную 3677,0, что согласуется с рассчитанной молекулярной массой, составляющей 3677,25. Чистота 97,6%; выход 44,8 мг.

Следующие примеры могут быть осуществлены с помощью соответствующих способов, описанных в данном документе выше.

Пример 15: (Aib35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 16: (β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 17: ((Nα-Me-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 18: ((Nα-Me-His)7, Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 19: ((Nα-Me-His)7, Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 20: ((Na-Me-His)7, Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 21:(Aib8, A6с35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 22: (Aib8, A5c35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 23: (Aib8, D-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 24: (Aib8,35, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 25: (Aib8,35, A5c32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 26: (Aib8,35, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 27: (Aib8,24,35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 28: (Aib8,30,35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 29: (Aib8,25,35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 30: (Aib8,35, A6c16,20)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 31: (Aib8,35, A6c16,29,32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 32: (Aib8,35, A6c20,32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 33: (Aib8,35, A6c20)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 34: (Aib8,35, Lys25)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 35: (Aib8,24,35, A6c20)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 36: (Aib8,35, A6c29,32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 37: (Aib8,24,35, A6c29,32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 38: (Aib8,35, A6c12)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 39: (Aib8,35, Cha20)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 40: (Aib8,35, A6c33)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 41: (Aib8,35, A6c20,32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 42: (Aib8, A6c16,20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 43: (Aib8,35, β-Ala22)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 44: (Aib8,22,35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 45: (Aib8,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 46: (Aib8,24,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 47: (Aib8,24,25,35, Glu23, A6c32)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 48: (Aib8,24,25,35, A6c16,20,32, Glu23)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 49: (Aib8, A6c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 50: (Aib8, A5c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 51: (Aib8, Glu23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 52: (Aib8,24, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 53: (Aib8,30, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 54: (Aib8,25, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 55: (Aib8, A6c16,20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 56: (Aib8, A6c16,29,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 57: (Aib8, A6c20,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 58: (Aib8, A6c20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 59: (Aib8, Lys25, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 60: (Aib8,24, A6c20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 61: (Aib8, A6c29,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 62: (Aib8,24, A6c29,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 63: (Aib8, A6c12, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 64: (Aib8, Cha20, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 65: (Aib8, A6c33, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 66: (Aib8, A6c20,32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 67: (Aib8, β-Ala22,35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 68: (Aib8,22, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 69: (Aib8, Glu23, A6c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 70: (Aib8,24, Glu23, A6c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 71: (Aib8,24, Glu23, A6c32, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 72: (Aib8,24,25, Glu23, A6c32, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 73: (Aib8,24,25, A6c16,20,32, Glu23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 74: (Aib8,35, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 75: (Aib8,35, D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 76: (Aib8, β-Ala35, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 77: (Aib8, β-Ala35, D-Lys36)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 78: (Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 79: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 80: (Aib8,35, Arg25,26,34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 81: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 82: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)ОН

Пример 83: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН

Пример 84: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН

Пример 85: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил), D-Ala37)hGLP-1(7-37)ОН

Пример 86: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 87: (Aib8,35, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 88: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 89: (Aib8, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил), β-Ala37)hGLP-1(7-37)ОН

Пример 90: (Aib8,37, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)ОН

Пример 91: (Aib8,35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1(7-37)ОН

Пример 92: (Aib8,35, Arg26,34, Ado37)hGLP-1(7-37)NH2

Пример 93: (Aib8, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил), D-Ala37)hGLP-1(7-37)ОН

Пример 94: (Aib8,37, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 95: (Aib8, Arg26,34, β-Ala37, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)ОН

Пример 96: (Aib8,35, Lys26(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 97: (Aib8,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 98: (Aib8,35, Lys26(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 99: (Aib8, Lys26(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 100: (Aib8, Lys26(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 101: (Aib8, Lys26(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 102: (Aib8,35, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 103: (Aib8,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 104: (Aib8,35, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 105: (Aib8,35, Lys26(Nε-деканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 106: (Aib8,35, Lys25, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 107: (Aib8,35, Lys25, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 108: (Aib8,35, Lys25, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 109: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 110: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 111: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 112: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 113: (Aib8, Lys26(Nε-октаноил), Arg34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 114: (Aib8, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34, β-la35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 115: (Aib8, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 116: (Aib8, Lys26(Nε-деканоил), Arg34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 117: (Aib8,35, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 118: (Aib8,35, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 119: (Aib8,35, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 120: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 121: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 122: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 123: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 124: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 125: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 126: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 127: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 128: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 129: (Aib8,35, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 130: (Aib8,35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 131: (Aib8,35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 132: (Aib8,35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 133: (Aib8,35, Arg26, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 134: (Aib8,35, Arg26, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 135: (Aib8,35, Arg26, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 136: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 137: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 138: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-октаноил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 139: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-деканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 140: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 141: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 142: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-октаноил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 143: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-деканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 144: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 145: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 146: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-октаноил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 147: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-деканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 148: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 149: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-октаноил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 150: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-деканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 151: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример152: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 153: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример154: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример155: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 156: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 157: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 158: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 159: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 160: (Aib8, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 161: (Aib8, Lys34(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 162: (Aib8, Lys34(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 163: (Aib8, А6с32, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 164: (Aib8, Glu23, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 165: (Aib8, Glu23, А6с32, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 166: (Aib8, Arg26, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 167: (Aib8, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 168: (Aib8, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 169: (Aib8, Arg26, Lys34(Nε-деканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 170: (Aib8, Arg25,26, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 171: (Aib8, Arg25,26, Lys34(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 172: (Aib8, Arg25,26, Lys34(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 173: (Aib8, Arg25,26, Lys34(Nε-деканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 174: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-октаноил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 175: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 176: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 177: (Aib8, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 178: (Aib8, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 179: (Aib8, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 180: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 181: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 182: (Aib8, Arg26, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 183: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 184: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 185: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 186: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 187: (Aib8, Lys25, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 188: (Aib8, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил), β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 189: (Aib8, Lys25, Arg26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 190: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 191: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 192: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 193: (Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 194: (Aib8,35, Lys26(Nε-октаноил), А6с32, Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 195: (Aib8,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил), А6с32, Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 196: (Aib8,35, Lys26(Nε-гексадеканоил), А6с32, Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 197: (Aib8,35, А6с32, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 198: (Aib8,35, А6с32, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 199: (Aib8,35, А6с32, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 200: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 201: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 202: (Aib8,35, А6с32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 203: (Aib8,35, А6с32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 204: (Aib8,35, А6с32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 205: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 206: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 207: (Aib8,35, Arg26, А6с32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 208: (Aib8,35, Arg26,34, А6с32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 209: (Aib8,35, Arg26,34, А6с32, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 210: (Aib8,35, Arg26,34, А6с32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 211: (Aib8,35, Arg26,34, А6с32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 212: (Aib8,24,35, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 213: (Aib8,24,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 214: (Aib8,24,35, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 215: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 216: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 217: (Aib8,24,35, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 218: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 219: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 220: (Aib8,24,35, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 221: (Aib8,24,35, Glu23, A6c32, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 222: (Aib8,35, Glu23, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 223: (Aib8,35, Glu23, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 224: (Aib8,35, Glu23, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 225: (Aib8,35, Glu23, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 226: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 227: (Aib8,35, Glu23, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 228: (Aib8,35, Glu23, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 229: (Aib8,35, Glu23, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 230: (Aib8,35, Glu23, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 231: (Aib8,35, Glu23, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 232: (Aib8,35, Glu23, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 233: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 234: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 235: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 236: (Aib8,30,35, Lys26(Nε-октаноил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 237: (Aib8,30,35, Lys26(Nε-тетрадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 238: (Aib8,30,35, Lys26(Nε-гексадеканоил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 239: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 240: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 241: (Aib8,30,35, Arg26, Lys34(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 242: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 243: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 244: (Aib8,30,35, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 245: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 246: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 247: (Aib8,35, Glu23, A6c32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 248: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 249: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 250: (Aib8,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 251: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 252: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 253: (Aib8,24,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 254: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-октаноил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 255: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 256: (Aib8,24,30,35, Glu23, Arg26,34, A6c32, Lys36(Nε-гексадеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 257: ((Nα-HEPES-His)7, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 258: ((Nα-HEPES-His)7, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 259: ((Nα-HEPES-His)7, Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 260: ((Nα-HEPA-His)7, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 261: ((Nα-HEPA-His)7, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 262: ((Nα-HEPA-His)7, Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 263: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 264: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 265: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8,35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 266: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 267: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Arg26,34, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 268: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 269: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8,35, Arg26,34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 270: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 271: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Arg25,26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 272: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8,35, Arg25,26,34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 273: ((Nα-тетрадеканоил-His)7, Aib8, Arg25,26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 274: (Aib8,35, Lys26(Nε-октансульфонил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 275: (Aib8,35, Lys26(Nε-додекансульфонил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 276: (Aib8,35, Lys26(Nε-гексадекансульфонил), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 277: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-октансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 278: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-додекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 279: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-гексадекансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 280: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-октансульфонил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 281: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-гексадекансульфонил)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 282: (Aib8,35, Asp26(1-(4-децилпиперазин)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 283: (Aib8,35, Asp26(1-(4-додецилпиперазин)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 284: (Aib8,35, Asp26(1-(4-тетрадецилпепиразин)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 285: (Aib8,35, Asp26(1-(4-гексадецилпепиразин)), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 286: (Aib8,35, Arg26, Asp34(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 287: (Aib8,35, Arg26, Asp34(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 288: (Aib8,35, Arg26, Asp34(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 289: (Aib8,35, Arg26, Asp34(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 290: (Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 291: (Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 292: (Aib8,35, Arg26,34, Asp36(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 293: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 294: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 295: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 296: (Aib8,35, Arg26,34, Asp38(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 297: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 298: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 299: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 300: (Aib8,35,37, Arg26,34, Asp38(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 301: (Aib8,35, Arg25,34, Asp26(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 302: (Aib8,35, Arg25,34, Asp26(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 303: (Aib8,35, Arg25,34, Asp26(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 304: (Aib8,35, Arg25,34, Asp26(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 305: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 306: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 307: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 308: (Aib8,35, Arg25,26, Asp34(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 309: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 310: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 311: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 312: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp36(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 313: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 314: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 315: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 316: (Aib8,35, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 317: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-децилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 318: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-додецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 319: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-тетрадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 320: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Asp38(1-(4-гексадецилпиперазин)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 321: (Aib8,35, Arg26,34, Glu36(1-додециламино))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 322: (Aib8,35, Glu26(1-додециламино), Arg34)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 323: (Aib8,35, Arg26, Glu34(1-додециламино))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 324: (Aib8,35,37, Arg26,34, Glu38(1-додециламино))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 325: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 326: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 327: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 328: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 329: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 330: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 331: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 332: (Aib8,35, Arg26, Lys34(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 333: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 334: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 335: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 336: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 337: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 338: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 339: (Aib8,35, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 340: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 341: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 342: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 343: (Aib8,35,37, Arg26,34, Lys38(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 344: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 345: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 346: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 347: (Aib8,35, Arg25,34, Lys26(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 348: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 349: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 350: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 351: (Aib8,35, Arg25,26, Lys34(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 352: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 353: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 354: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 355: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys36(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 356: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 357: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 358: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 359: (Aib8,35, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 360: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-децил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 361: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-додецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 362: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-тетрадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 363: (Aib8,35,37, Arg25,26,34, Lys38(Nε-(2-(4-гексадецил-1-пиперазин)ацетил)))hGLP-1(7-38)NH2

Пример 364: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)ОН

Пример 365: (Aib8,35, Lys25, Arg26,34, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)ОН

Пример 370: (Aib8,35, Arg26,34, Ava37, Ado38)hGLP-1(7-38)NH2

Пример 371: (Aib8,35, Arg26,34, Asp37, Ava38, Ado39)hGLP-1(7-39)NH2

Пример 372: (Aib8,35, Arg26,34, Aun37)hGLP-1(7-37)NH2

Пример 373: (Aib8,17,35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 374: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39)hGLP-1(7-39)NH2

Пример 375: (Gly8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 376: (Ser8, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 377: (Aib8, Glu22,23, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 378: (Gly8, Aib35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 379: (Aib8, Lys18, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 380: (Aib8, Leu27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 381: (Aib8, Lys33, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 382: (Aib8, Lys18, Leu27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 383: (Aib8, D-Arg36)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 384: (Aib8, β-Ala35, D-Arg37)hGLP-1(7-37)NH2

Пример 385: (Aib8,27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 386: (Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2

Пример 387: (Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38,39)hGLP-1(7-39)NH2

Пример 388: (Aib8, Lys18,27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 389: (Aib8, Lys27, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 390: (Aib8, β-Ala35, Arg38)hGLP-1(7-38)NH2

Пример 391: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 392: (Aib8, D-Arg35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 393: (Aib8, β-Ala35, Arg37)hGLP-1(7-37)NH2

Пример 394: (Aib8, Phe31, β-Ala35)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 395: (Aib8,35, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 396: (Aib8,35, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 397: (Aib8,35, Nal28,31)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 398: (Aib8,35, Arg26,34, Nal31)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 399: (Aib8,35, Arg26,34, Phe31)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 400: (Aib8,35, Nal19,31)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 401: (Aib8,35, Nal12,31)hGLP-1(7-36)NH2

Пример 402: (Aib8,35, Lys36(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 403: (Aib8,35, Arg34, Lys26(Nε-деканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 404: (Aib8,35, Arg26,34, Lys36(Nε-додеканоил))hGLP-1(7-36)NH2

Пример 405: (Aib8, β-Ala35, Ser37(O-деканоил))hGLP-1(7-37)NH2

Пример 406: (Aib8,27, β-Ala35,37, Arg38, Lys39(Nε-октаноил))hGLP-1(7-39)NH2

Пример 407: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-октаноил))hGLP-1(7-37)NH2

Пример 408: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-деканоил))hGLP-1(7-37)NH2

Пример 409: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-тетрадеканоил))hGLP-1(7-37)NH2

Пример 410: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-додеканоил))hGLP-1(7-37)NH2

Пример 411: (Aib8, Arg26,34, β-Ala35, Lys37(Nε-додеканоил))hGLP-1(8-37)NH2

Физические данные для выборки типичных соединений из соединений, примеры которых приведены в данном документе, показаны в таблице 1.

Таблица 1
примера
Ожидаемая
молекулярная масса
Молекулярная масса MS(ES)Чистота
(ВЭЖХ)
243351,83352,288%263340,173340,999%273353,813353,999%293353,813353,999%453352,63352,597%513326,743326,699%783395,813395,596%1363494349499%3643523,023523,699%3653580,133580,395%3693677,25367797%3703692,283692,498%3713807,373807,398%3723579,113579,797,90%3733337,813338,594%3743779,33779,594%3753297,73297,599%3763327,73327,498%3773398,83398,797,50%3783311,6331193%3793366,853366,597%3803309,83309,499%3813354,83354,597,70%3823350,93350,397,20%3833311,733310,792%3843481,953481,394,30%3853281,763281,698%3863509,023509,199,40%3873665,23665,199%3883365,91336597%3893324,793324,295%39035393539,293%3913381,743381,397%3923410,893409,899%3933481,953481,190%3943286,763286,299,20%3953300,763299,493%3963350,813349,499%3973400,873400,199%3983406,843406,499%3993356,773356,699%4003384,873384,4394%4013400,873401,399%4023466,033466,997,40%4033522,053522,0693%4043550,113550,298%4053567,0999%4063763,383763,295%4073636,153635,899%4083664,213663,399%4093720,323719,599%4103692,273691,799%4113555,133554,199%

Похожие патенты RU2288232C9

название год авторы номер документа
АНАЛОГИ ГПП-1 1999
  • Донг Женг Ксин
  • Кой Дэвид Х.
RU2208015C2
ДИПЕПТИД, СОДЕРЖАЩИЙ НЕПРОТЕИНОГЕННУЮ АМИНОКИСЛОТУ 2012
  • Кристенсен Каспар
  • Раункер Микаэль
  • Северинсен Руне
  • Норрильд Йенс Кристиан
RU2643515C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛЮКАГОН-ПОДОБНОГО ПЕПТИДА-1 (GLP-1) 2004
  • Лау Йеспер
  • Хансен Томас Крусе
  • Мадсен Кьелд
  • Блох Пау
  • Дёрвальд Флоренсио Сарагоса
  • Йохансен Нильс Лангеланд
RU2401276C2
ПЕПТИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЬ, ЯВЛЯЮЩАЯСЯ ОПТИМАЛЬНОЙ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ В ИНЪЕКЦИОННЫХ УСТРОЙСТВАХ 2004
  • Педерсен Тина Бьелдсков
  • Бонде Клод
  • Энгелунд Дорте Кот
RU2421238C2
GLP-1 ПРОИЗВОДНЫЕ 1997
  • Кнудсен Лиселотте Бьерре
  • Хуусфельт Пер Олаф
  • Нильсен Пер Франклин
RU2214419C2
ТВЕРДЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АГОНИСТ GLP-1 И СОЛЬ N-(2-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ)АМИНО)КАПРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ 2011
  • Зауэрберг Пер
  • Бьёррегаард Симон
  • Нильсен Флемминг Сайер
RU2600440C2
ТВЕРДЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АГОНИСТ GLP-1, СОЛЬ N-(8-(2-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ)АМИНО)КАПРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И СМАЗЫВАЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО 2019
  • Педерсен, Бетти, Ломстейн
  • Ниссен, Биргитте
RU2807183C2
СТАБИЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНОТРОПНЫХ ПЕПТИДОВ 2005
  • Лудвигсен Свенн
  • Склайн Мортен
  • Бёвинг Тина Элисабет Готтскальк
  • Бонде Клод
  • Лиллеёре Анна-Метта
  • Энгелунд Дорте Кот
  • Нильсен Бьярн Рёнфельдт
RU2413530C2
ТВЕРДЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АГОНИСТ GLP-1 И СОЛЬ N-(8-(2-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ)АМИНО)КАПРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ 2019
  • Бьеррегард, Симон
  • Лютт, Рахбек, Ульрик
  • Йонас, Сассене, Филип
  • Йерун, Уотер, Йоррит
  • Вегге, Андреас
RU2804318C2
КОМПОЗИЦИИ GLP-1 ПЕПТИДОВ И ИХ ПОЛУЧЕНИЕ 2013
  • Вильхельмсен Томас
  • Элиасен Хелле
  • Хансен Туэ
RU2641198C2

Реферат патента 2006 года АНАЛОГИ GLP-1

Настоящее изобретение относится к новым пептидным аналогам глюкагон-подобного пептида-1 и его фармацевтически приемлемым солям, которые применяют для лечения млекопитающих. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Формула изобретения RU 2 288 232 C9

1. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I)

(R2R3)-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-R1, (I)

где А7 представляет собой L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, дезамино-His или удален;

А8 представляет собой Ala, D-Ala, Aib, Асе, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly;

А9 представляет собой Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp или Asp;

А10 представляет собой Gly, Acc, β-Ala или Aib;

А11 представляет собой Thr или Ser;

А12 представляет собой Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp или X1-Phe;

А13 представляет собой Thr или Ser;

А14 представляет собой Ser или Aib;

А15 представляет собой Asp или Glu;

А16 представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala или Cha;

А17 представляет собой Ser или Thr;

А18 представляет собой Ser или Thr;

А19 представляет собой Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal или X1-Phe;

А20 представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe или X1-Phe;

А21 представляет собой Glu или Asp;

А22 представляет собой Gly, Acc, β-Ala, Glu или Aib;

А23 представляет собой Gln, Asp, Asn или Glu;

А24 представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle или Acc;

А25 представляет собой Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-СН((СН2)е3)-С(O);

А26 представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-СН((СН2)е3)-С(O);

А27 представляет собой Glu, Asp, Leu, Aib или Lys;

А28 представляет собой Phe, Pal, β-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha или Trp;

А29 представляет собой Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala или Phe;

А30 представляет собой Ala, Aib или Acc;

А31 представляет собой Trp, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib или Cha;

А32 представляет собой Leu, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X1-Phe или Ala;

А33 представляет собой Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys или X1-Phe;

А34 представляет собой Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O) или HN-СН((СН2)е3)-С(O);

А35 представляет собой Gly, β-Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN-(CH2)m-C(O), Aib, Acc или D-аминокислоту;

А36 представляет собой L- или D-Arg, D- или L-Lys, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), HN-СН((СН2)е3)-С(O) или удален;

А37 представляет собой Gly, β-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH2)m-C(O), HN-CH((CH2)n-N(R10R11)-C(O), D-аминокислоту или удален;

А38 представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, D- или L-hArg, D- или L-Orn, HN-СН((СН2)n-N(R10R11))-C(O), HN-СН((СН2)е3)-С(O) Ava, Ado, Aec или удален;

А39 представляет собой D- или L-Lys, D- или L-Arg, HN-CH((CH2)n-N(R10R11))-C(O), Ava, Ado, или Aec;

Х1 в каждом случае независимо выбирают из группы, состоящей из (C16)алкила, ОН и галогена,

R1 представляет собой ОН, NH2, (С130)алкокси или NH-X2-СН2-Z0, где Х2 представляет собой (C1-C12)углеводородную группу, а Z0 представляет собой H, ОН, CO2H или CONH2;

X3 представляет собой

или -C(O)-NHR12, где X4 представляет собой в каждом случае независимо -С(O)-, -NH-C(O)- или -СН2- и где f представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 29 включительно;

каждый из R2 и R3 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (C130)алкила, (С230)алкенила, фенил(С130)алкила, нафтил(С130)алкила, гидрокси(С130)алкила, гидрокси(С230)алкенила, гидроксифенил(С130)алкила и гидроксинафтил(С130)алкила; или один из R2 и R3 представляет собой 130)ацил, (С130)алкилсульфонил, С(O)Х5

или

где Y представляет собой Н, ОН или NH2;

r равно числу от 0 до 4; q равно числу от 0 до 4;

X5 представляет собой (С130)алкил, (С230)алкенил, фенил(С130)алкил, нафтил(С130)алкил, гидрокси(С130)алкил, гидрокси(С230)алкенил, гидроксифенил(С130)алкил или гидроксинафтил(С130)алкил;

е представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 4 включительно;

m представляет собой в каждом случае независимо целое число от 5 до 24 включительно;

n представляет собой в каждом случае независимо целое число от 1 до 5 включительно;

каждый из R10 и R11 представляет собой в каждом случае независимо Н, (C130)алкил, (С130)ацил, (С130)алкилсульфонил, -C((NH)(NH2)) или

R12 и R13 каждый представляет собой в каждом случае независимо (С130)алкил,

при условии, что

если А7 представляет собой Ura, Раа или Pta, то R2 и R3 удалены;

если R10 представляет собой (С130)ацил, (С130)алкилсульфонил, -C((NH)(NH2)) или

то R11 представляет собой Н или (С130)алкил;

(i) по меньшей мере одна аминокислота соединения формулы (I) отличается от соответствующей аминокислоты нативной последовательности hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH2 или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН;

(ii) соединение формулы (I) не является аналогом hGLP-1(7-36, -37 или -38)NH2 или hGLP-1(7-36, -37 или -38)ОН, где в единственной позиции произведено замещение на Ala;

(iii) соединение формулы (I) не является (Arg26,34, Lys38)hGLP-1(7-38)-E, (Lys26(Nε-алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys34(Nε-алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Lys26,34-бис(Nε-алканоил))hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е, (Arg26, Lys34(Nε-алканоил)hGLP-1(8-36, -37 или -38)-Е, (Arg26,34, Lys34(Nε-алканоил)hGLP-1(7-36, -37 или -38)-Е или (Arg26,34, Lys34(Nε-алканоил)hGLP-1(7-38)-Е, где Е представляет собой -ОН или -NH2;

(iv) соединение формулы (I) не является Z1-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-ОН, Z1-hGLP-1(7-36, -37 или -38)-NH2, где Z1 выбран из группы, состоящей из

(a) (Arg26), (Arg34), (Arg26,34), (Lys36), (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36), (Arg36), (D-Arg36), (Arg26,34, Lys36) или (Arg26,36, Lys34);

(b) (Asp21);

(c) по меньшей мере одного из (Aib8), (D-Ala8) и (Asp9) и

(d) (Tyr7), (N-ацил-His7), (N-алкил-His7), (N-ацил-D-His7) или (N-алкил-D-His7);

(v) соединение формулы (I) не является сочетанием любых двух замещений, перечисленных в группах от (а) до (d); и

(vi) соединение формулы (I) не является (N-Me-Ala8)hGLP-1(8-36, или -37), (Glu15)hGLP-1(7-36, или -37), (Asp21)hGLP-1(7-36, или -37) или (Phe31)hGLP-1(7-36, или -37),

или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артит, остеопороз, заболевание центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.3. Способ по п.2, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.4. Применение соединения формулы (I) для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из диабета типа I, диабета типа II, ожирения, глюкагономы, секреторных нарушений дыхательных путей, метаболических нарушений, артрита, остеопороза, заболеваний центральной нервной системы, рестеноза и нейродегенеративных заболеваний.5. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib8,35]hGLP-1(7-36)NH2 или его фармацевтически приемлемой соли.6. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагоному, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib8,35]hGLP-1(7-36)NH2 или его фармацевтически приемлемой соли.7. Способ по п.6, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.8. Способ индуцирования агонистического эффекта по отношению к рецептору GLP-1 у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib8,35, Arg26,34, Phe31]hGLP-1(7-36)NH2 или его фармацевтически приемлемой соли.9. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей диабет типа I, диабет типа II, ожирение, глюкагономы, секреторные нарушения дыхательных путей, метаболические нарушения, артрит, остеопороз, заболевания центральной нервной системы, рестеноз и нейродегенеративные заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение упомянутому субъекту эффективного количества соединения формулы [Aib8,35, Arg26,34, Phe31]hGLP-1(7-36)NH2 или его фармацевтически приемлемой соли.10. Способ по п.9, где указанным заболеванием является диабет типа I или диабет типа II.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2288232C9

RU 9108231 A1, 20.03.1997
RU 94046351 A1, 27.10.1996
ПРОИЗВОДНЫЕ ПОЛИПЕПТИДА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНСУЛИНОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ИНСУЛИНА, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА 1993
  • Гленн С.Эндрюс
  • Гэстон О.Доми
  • Майкл Л.Франкер
  • Эрик Р.Ларсон
RU2128663C1
WO 9819698 A1, 14.05.1998
WO 9111457 A1, 08.08.1991.

RU 2 288 232 C9

Авторы

Донг Женг Ксин

Даты

2006-11-27Публикация

1999-12-07Подача