АНАЛОГИ ГПП-1 Российский патент 2003 года по МПК C07K14/605 A61K38/26 A61P5/48 

Таблицы Т%

Изобретение относится к соединениям формулы (R²R³)-А⁷-А⁸-А⁹-А¹⁰-А¹¹-А¹²-А¹³-А¹⁴-А¹⁵-А¹⁶-А¹⁷-А¹⁸-А¹⁹-А²⁰-А²¹-А²²-А²³-А²⁴-А²⁵-А^26-А²⁷-А²⁸-А²⁹-А³⁰-А³¹-А^32-А³³-А³⁴-А³⁵-А³⁶-А³⁷-R¹,
где А⁷-А³⁷ представляют собой различные аминокислотные остатки, значения радикалов см. п.1 формулы. Соединения являются пептидными аналогами глюкагоноподобного пептида-1 и могут использоваться для лечения таких заболеваний, как диабет и ожирение, а также других заболеваний, связанных с ГПП-1. Описаны также фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению. 2 с. и 7 з.п.ф-лы.

1. Соединение формулы (I)
(R²R³)-А⁷-А⁸-А⁹-А¹⁰-А¹¹-А¹²-А¹³-А¹⁴-А¹⁵-А¹⁶-А¹⁷-А¹⁸-А¹⁹-А²⁰-А²¹-А²²-А²³-А²⁴-А²⁵-А²⁶-А²⁷-А²⁸-А²⁹-А³⁰-А³¹-А^32-А³³-А³⁴-А³⁵-А³⁶-А³⁷-R¹,
(I)
где А⁷ представляет собой L-His, Ura, Paa, Pta, D-His, Tyr, 3-Pal, 4-Pal, Hppa, Tma-His, Amp или делетирована, при условии, что если А⁷ представляет собой Ura, Paa, Pta или Hppa, то R² и R³ делетированы;
А⁸ означает Аla, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg или N-Ме-Gly;
A⁹ означает Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp или Asp;
A¹⁰ означает Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe или Аib;
А¹¹ означает Thr или Ser;
А¹² означает Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, β-Nal, Cha, Trp или Х¹-Phe;
А¹³ означает Thr или Ser;
A¹⁴ означает Ser, Thr, Ala или Аib;
A¹⁵ означает Аsp, Ala, D-Asp или Glu;
A¹⁶ означает Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Abu, Ala, D-Ala, Tba или Сha;
A¹⁷ означает Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc или Thr;
A¹⁸ означает Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc или Thr;
A¹⁹ означает Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, β-Nal, Amp или Х¹-Phe;
А²⁰ означает Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Val, Phe или X¹-Phe;
A²¹ означает Glu, Ala или Аsp;
A²² означает Gly, Acc, Ala, D-Ala, β-Ala или Aib;
A²³ означает Gln, Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn или Glu;
А²⁴ означает Ala, Aib, Val, Abu, Tle или Асс;
А²⁵ означает, Ala, Aib, Val, Abu, Tle, Асс, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH₂)_n-NR¹⁰R¹¹)-C(O) или HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O);
A²⁶ означает Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Orn, Amp, НN-CH((CH₂)_n-NR¹⁰R¹¹)-C(O) или HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O);
A²⁷ означает Glu, Ala, D-Ala или Asp;
A²⁸ означает Phe, Ala, Pal, β-Nal, X¹-Phe, Aic, Асс, Aib, Cha или Trp;
A²⁹ означает Ile, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tle, Val, Abu, Ala, Tba или Phe;
A³⁰ означает Ala, Aib, Acc или делетирована;
А³¹ означает Trp, Ala, β-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp или делетирована;
А³² означает Leu, Ala, Acc, Aib, Nle, Ile, Cha, Tle, Phe, X¹-Phe, Ala или делетирована;
А³³ означает Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tle, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, X¹-Phe, Tba, Gaba или делетирована;
А³⁴ означает Lys, Arg, hArg, Orn, Amp, Gaba, HN-CH((CH₂)_n-NR¹⁰R¹¹)-C(O), HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O) или делетирована;
А³⁵ означает Gly или делетирована;
А³⁶ означает L- или D-Arg, D- или L-Lys, D- или L-hArg, D или L-Orn, Amp, HN-CH((CH₂)_n-NR¹⁰R¹¹)-C(O), HN-CH((CH₂)_e-X³)-C(O) или делетирована; А³⁷ означает Gly или делетирована;
Х¹ означает (C₁-C₆)алкил;
R¹ означает OH или NH₂;
Х³ означает

где Х⁴ в каждом случае независимо представляет собой -С(О)-, NH-C(O)- или -СН₂-; f в каждом случае независимо является целым числом от 1 до 29;
каждый из радикалов R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из Н и (С₁-С₃₀) алкила, или один из радикалов R² и R³ означает С(О)Х⁵, в котором Х⁵ является

или

где Y означает ОН, r = 0-4 и q = 0-4;
е независимо для каждого случая является целым числом от 1 до 4;
n независимо для каждого случая является целым числом от 1 до 5;
R¹⁰ и R¹¹ независимо в каждом случае означают Н, (С₁-С₃₀) алкил, -С((NH)(NH₂)), или

при условии, что когда R¹⁰ является -С((NH)(NH₂)), или

R¹¹ представляет собой Н или (С₁-С₃₀)алкил;
R¹² является (С₁-С₃₀)алкилом;
при условии, что (i) по меньшей мере, одна аминокислота соединения формулы (I) не та же самая, что и в нативной последовательности чГПП-1(7-36 или -37)NH₂ SEQ ID NO:1,2) или чГПП-1(7-36 или -37)ОН (SEQ ID NO:3,4); (ii) соединение формулы (I) не является аналогом чГПП-1(7-36 или -37)NH₂ (SEQ ID NO: 1,2) или чГПП-1(7-36 или -37)ОН (SEQ ID NO:3,4), где одно положение замещено Ala; (iii) соединение формулы (I) не является [Lys²⁶(N^ε-алканоил)] чГПП-1(7-36 или -37)Е (SEQ ID NO:5-8), [Lys³⁴(N^ε-aлканоил) чГПП-1(7-36 или -37)-Е (SEQ ID NO:9-12), [Lys^26,34-бис(N^ε-алканоил)] чГПП-1(7-36 или -37)-Е (SEQ ID NO:13-16) [Arg²⁶, Lys³⁴ (N^ε-aлканоил) чГПП-1(8-36 или -37)-Е (SEQ ID NO: 17-20) или [Arg^26,34, Lys³⁶(N^ε-aлканоил) чГПП-1(7-36 или -37)-Е, где Е означает -ОН или -NH₂ (SEQ ID NO:21-24); (iv) соединение формулы (I) не является Z¹ - чГПП-1(7-36 или -37)-OH, Z¹ - чГПП-1(7-36 или -37)-NH_2, где Z¹ выбран из группы, состоящей из (а) [Arg²⁶] (SEQ ID NO: 25-28), [Arg³⁴] (SEQ ID NO: 29-32), [Arg ^26,34] (SEQ ID NO:33-36), [Lys³⁶] (SEQ ID NO:37-40), [Arg²⁶, Lys³⁶] (SEQ ID NO:41-44), [Arg³⁴, Lys³⁶] (SEQ ID NO:45-46), [D-Lys³⁶] , [Arg³⁶] (SEQ ID NO:37-40), [D-Arg³⁶], [Arg^26,34, Lys³⁶] (SEQ ID NO: 49-52) или [Arg^26,36, Lys³⁴] (SEQ ID NO:25-28); (b) [Asp²¹] (SEQ ID NO:53-56); (с) по меньшей мере, одного из [Aib⁸] (SEQ ID NO:57-60), [D-Ala⁸] и [Asp⁹] (SEQ ID NO:61-64); и (d) [Tyr⁷](SEQ ID NO:65-68), [N-ацил-His⁷] (SEQ ID NO: 69-72), [N-алкил-His⁷] (SEQ ID NO:73-76), [N-ацил-D-His⁷] или [N-алкил-D-His⁷] ; (v) соединение формулы (I) не является комбинацией любых из двух замещений, перечисленных в группах от (а) до (d); и (vi) соединение формулы (I) не является [N-Me-Ala⁸] чГПП-1(8-36 или -37) (SEQ ID NO:77,78), [Glu¹⁵] ) чГПП-1(7-36 или -37) (SEQ ID NO:79,80), [Asp²¹] чГПП-1(7-36 или -37) (SEQ ID NO:53,54) или [Phe³¹] чГПП-1(7-36 или -37) (SEQ ID NO:81,82),
или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А¹¹ представляет собой Thr, A¹³ означает Thr; А¹⁴ означает Ser, Aib или Ala; A¹⁷ означает Ser, Ala, Aib или D-Аla; A¹⁸ означает Ser, Ala, Aib или D-Ala; A²¹ означает Glu или Аla; A²³ означает Gln, Glu или Ala; и А²⁷ означает Glu или Ala. 3. Соединение по п. 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А⁹ представляет собой Glu, N-Me-Glu или N-Me-Asp; A¹² означает Phe, Acc или Aic; A¹⁶ означает Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tle или D-Ala; A¹⁹ означает Tyr, 3-Pal, 4-Pal или D-Tyr; A²⁰ означает Leu, Acc, Cha, Ala или Tle; A²⁴ означает Ala, Aib или Acc; A²⁵ означает Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ((CH₂)_n-NH-R¹⁰)-C(O); A²⁸ означает Phe или Ala; A²⁹ означает Ile, Acc или Tle; A³⁰ означает Ala, Aib или делетирована; А³¹ означает Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal или делетирована; А³² означает Leu, Acc, Cha, Ala или делетирована; А³³ означает Val, Acc, Ala, Gaba, Tle или делетирована. 4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где А⁸ представляет собой Ala, D-Ala, Aib, A6c, А5с, N-Ме-Аlа, N-Me-D-Ala или N-Me-Gly; A¹⁰ означает Gly, Ala, D-Ala или Phe; A¹² означает Phe, A6c, или A5c; А¹⁶ означает Val, Ala, Tle, A6c, A5c или D-Val; A²⁰ означает Leu, A6c, A5c, Cha, Ala или Tle; A²² означает Gly, Aib, β-Ala, L-Ala или D-Ala; A²⁴ означает Ala или Aib; A²⁹ означает Ile, A6c, A5c или Tle; А³² означает Leu, A6c, A5c, Cha, Ala или делетирована; А³³ означает Val, А6с, А5с, Аlа, Gaba, Tle или делетирована. 5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой ОН или NH₂. 6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R² представляет собой Н и R³ означает (С₁-С₃₀)алкил


или

7. Соединение по п.1, где указанным соединением является
[D-Ala⁸, Ala^{17,22, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴]-ГПП-1(7-34) NH₂;
[D-Ala^8,23,27, 3-Pal^19,31]чГПП-1(7-35)NH₂;
[Ala^18,23,27, 3-Pal^19,31]чГПП-1(7-35)NH₂; (SEQ ID NO: 83);
[Ala^16,23,27, 3-Pal^19,31]чГПП-1(7-35) -NH₂; (SEQ ID NO: 84);
[Ala^14,23,27, 3-Pal^19,31]чГПП-1(7-35)NH₂; (SEQ ID NO: 85);
[Ala^22,23,27, 3-Pal^19,31]чГПП-1(7-35)NH₂; (SEQ ID NO: 86);
[Hppa⁷] чГПП-1(7-36)NH₂; (SEQ ID NO: 87);
[Ala^15,23,27, 3-Pal^19,31]чГПП-1(7-35)NH₂ (SEQ ID NO: 88);
[Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31]чГПП-1(7-35)NH₂ (SEQ ID NO: 89);
[Ala^22,23,27, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 90);
[Ala^{15,22 ,23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 91);
[Ala^{17,22 ,23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 92);
[Ala^{18,22 ,23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 93);
[Ala^{21,22, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 94);
[Ala^{22,23, 26,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 95);
[Ala^{22,23, 27,32}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 96);
[Ala^{22,23, 26,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 97);
[Ala^{22,23, 27,31}, 3-Pal¹⁹, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 98);
[Ala^{22,23, 27,28}, 3-Pal^19,31, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 99);
[Ala^{22,23, 27,29}, 3-Pal^19,31, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 100);
[Ala^23,27, 3-Pal^19,31, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 101);
[Ala^{20,22, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 102);
[Ala^22,23,27, 3-Pal^19,31, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 103);
[Ala^{17,22, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 104);
[D-Ala¹⁰, Ala^22,23,27, 3-Pal^19,31, Gaba³³] чГПП-1 (7-33)NH₂;
[D-Ala⁸, Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[Ala^17,23,27, 3-Pal^19,26,31] чГПП-1 (7-34)NH₂; (SEQ ID NO: 105);
[D-Ala⁸, Ala¹⁷, 3-Pal^19,31] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31] чГПП-1 (7-34)NH₂; (SEQ ID NO: 106);
[D-Ala⁸, Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31, Tle²⁹] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[D-Ala⁸, Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31, Tle¹⁶] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[D-Ala⁸, Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[D-Ala²², Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[Aib⁸, Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 107);
[D-Ala⁸, Ala^{17, 22, 23, 27}, 3-Pal^19,31] чГПП-1 (7-33)NH₂;
[Aib⁸, Ala^{17, 22, 23, 27}, 3-Pal^19,31] чГПП-1 (7-33)NH₂; (SEQ ID NO: 108);
[Ala^{17,18, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂ (SEQ ID NO: 109);
[Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31, Tle³³, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂; (SEQ ID NO: 110);
[Tle¹⁶, Ala^17,23,27, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂; (SEQ ID NO: 111);
[N-Me-D-Ala⁸, Ala^{17,22, 23,27}, 3-Pal^19,31] чГПП-1 (7-33)NH₂;
[Aib⁸, Ala^{17,18,22, 23,27}, 3-Pal^19,31] чГПП-1 (7-33)NH₂ (SEQ ID NO: 112);
[Ala^{17,18, 22,23,27}, 3-Pal^19,31, Tle^16,20, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂; (SEQ ID NO: 113);
[D-Ala⁸, Ala^{17,18, 22,23,27}, 3-Pal^19,31, Tle¹⁶, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[D-Ala^8,22, Ala^{17,18, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[D-Ala^8,18, Ala^{17,22, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂;
[D-Ala^8,17, Ala^{18,22, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂; или
[D-Ala⁸, Ala^{17,18,22, 23,27}, 3-Pal^19,31, Gaba³⁴] чГПП-1 (7-34)NH₂,
или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п.1, где указанным соединением является
[Aib⁸, A6c³²]чГПП-1(7-36) NH₂ (SEQ ID NO:114);
[A6c ^20,32]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:115);
[Aib⁸]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:116);
[(Tma-His)⁷]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:117);
[A6c⁸]чГПП-1(8-36)-NH₂ (SEQ ID NO:118);
[A6c⁸]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:119);
[A6c^16,20]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:120);
[A6c^29,32]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:121);
[A6c²⁰, Aib²⁴]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:122);
[Aib²⁴, A6c^29,32]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:123);
[A6c^16,29,32]чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:124);
[Ura⁷] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:125);
[Paa⁷] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:126);
[Pta⁷] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:127);
[N-Me-Ala⁸] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:128);
[N-Me-Ala⁸] чГПП-1(8-36)-NH₂ (SEQ ID NO:);
[N-Me-D-Ala⁸] чГПП-1(7-36)-NH₂;
[N-Me-D-Ala⁸] чГПП-1(8-36)-NH₂;
[N-Me-Gly⁸] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:129);
[A5c⁸] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:130);
[N-Me-Gly⁹] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:131);
[A5c⁸, A6c^20,32] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:132);
[Aib⁸, A6c³²] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:133);
[Aib^8,25] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:134);
[Aib^8,24] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:135);
[Aib^8,30] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:136);
[Aib⁸, Cha²⁰] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:137);
[Aib⁸, Cha³²] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:138);
[Aib⁸, Glu²³] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:139);
[Aib⁸, A6c²⁰] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:140);
[Aib⁸, A6c^20,32] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:141);
[Aib^8,22] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:142);
[Aib⁸, β-Ala²²] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:143);
[Aib⁸, Lys²⁵] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:144);
[Aib⁸, A6c¹²] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:145);
[Aib⁸, A6c²⁹] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:146);
[Aib⁸, A6c³³] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:147);
[Aib^8,14] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:148);
[Aib^8,18] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:149);
[Aib^8,17] чГПП-1(7-36)-NH₂ (SEQ ID NO:150); или
[Aib⁸, D-Arg²⁶] чГПП-1(7-36)-NH₂,
или его фармацевтически приемлемая соль. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая глюкагоноподобной активностью ГПП-1, содержащая эффективное количество соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.