СПОСОБ ОРГАНОСОХРАННОГО ЛЕЧЕНИЯ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЫ Российский патент 2006 года по МПК A61K38/43 A61P35/00 A61N5/67 A61N5/10 

Приоритетным направлением в лечении наиболее распространенной злокачественной внутриглазной опухоли - увеальной меланомы является изолированное или комплексное применение различных способов воздействия на опухоль: лучевая терапия (брахитерапия, телетерапия протонами, гелий-ионами или γ-лучами), оперативное вмешательство (транссклеральная локальная резекция), лазерное лечение (фото- и лазеркоагуляция, транспупиллярная термотерапия, фотодинамическая терапия), криовоздействие [2, 3, 4]. Применение различных способов или их комбинации позволяет добиться резорбции опухоли у 90-93% пациентов и уменьшить риск метастазирования в первые 5 лет до 7-14%, по сравнению с частотой метастазирования после удаления глаза - 24-50% [1].

Общеизвестно о высокой радиорезистентности меланомной ткани к облучению. Кроме того, из-за патологически измененной микроциркуляции в опухоли большинство клеток находятся в состоянии хронической гипоксии, вследствие этого чувствительность их к лучевому способу воздействия резко снижена. Все это требует воздействия большой суммарной очаговой дозы за короткое время. Поэтому данный способ лучевого воздействия сопряжен с развитием тяжелых осложнений в достаточно высоком проценте: лучевой катаракты (66%), пролиферативной ретинопатии (25%), нейропатии (24%), гемофтальма (23%), вторичной неоваскулярной глаукомы (7%); таким образом, полученный эффект в органосохранном лечении нивелируется необходимостью энуклеации глаза.

Среди лекарственных средств, позволяющих улучшить микроциркуляцию в ткани, особое место принадлежит препаратам системной энзимотерапии, обладающим высокой эффективностью и безопасностью, например вобэнзиму.

Вобэнзим представляет собой смесь гидролитических ферментов растительного (папаина, бромелайна, рутина) и животного происхождения (трипсина, химотрипсина, панкреатина, амилазы, липазы), которые способны существенно уменьшать инфильтрацию интерстициального пространства белками плазмы, увеличивать элиминацию белкового детрита и депозитов фибрина в очаге. Это обеспечивает улучшение микроциркуляции в зоне повреждения и уменьшение локального отека. Исследования, проведенные в 60-х годах, доказали радиопротективное действие папаина путем связывания свободных радикальных групп [7]. Благодаря комплексному воздействию на отдельные компоненты иммунологических процессов посредством влияния на клеточный и гуморальный иммунитет, способности расщеплять циркулирующие в крови и фиксированные на тканях иммунные комплексы, оказывать регулирующее влияние на компоненты комплемента и адгезивные молекулы, а также выраженному противовоспалительному эффекту и улучшению реологических свойств крови, изменению общей протеолитической активности крови, энзимотерапия широко используется в лечении различных заболеваний, в том числе онкологических [10].

При лечении злокачественных опухолей с использованием препарата данной группы Вобэ-Мугос Е наиболее значимы следующие факторы:

а) подавление продукции адгезивных молекул, способствующих метастазированию опухолевых клеток и развитию постлучевых осложнений;

б) повышение фибринолитической активности крови;

в) повышение чувствительности опухолевых клеток к воздействию лучевой терапии и цитостатических препаратов [5, 6].

Известная схема применения препарата Вобэ-Мугос Е при злокачественных опухолях [5, 6]: от 6 до 12 таблеток в день за 30 - 45 минут до еды, не разжевывая и запивая большим количеством воды (200-250 мл). Для профилактики метастазирования препарат назначают по 1 таблетке в день в течение 7 дней ежемесячно на протяжении первого года и в течение 7 дней каждый второй месяц на протяжении второго года.

При проведении лучевой терапии гидролитические ферменты, входящие в состав препаратов данной группы, позволяют не только повысить радиочувствительность опухоли, но максимально ослабить неблагоприятные факторы облучения, как в раннем, так и в позднем периоде наблюдения [9]. Таким образом, представляет интерес применение системной энзимотерапии, а именно вобэнзима, в системе многокомпонентного органосохранного лечения увеальной меланомы. Однако данных о технологии использования в лечении увеальной меланомы в настоящее время нет.

Известно, что с целью усиления эффекта брахитерапии применяют различные способы воздействия на опухолевую ткань - микроволновая термотерапия, лазерная термотерапия, лазерная фотокоагуляция, системное назначение препаратов цисплатины или железа-59 [2, 4]. Но ни один из них не направлен на предупреждение развития лучевых повреждений.

Целью заявляемого изобретения является повышение эффективности многокомпонентного органосохранного лечения увеальной меланомы и улучшение качества жизни пациентов за счет уменьшения лучевых повреждений.

Указанная цель достигается в первую очередь за счет применения схемы и последовательности приема вобэнзима в многокомпонентном органосохранном лечении увеальной меланомы, которые позволяют использовать его с радиомодифицирующей целью, ускорить процессы резорбции увеальной меланомы и уменьшить выраженность лучевых повреждений органа зрения.

Указанная цель решается за счет того, что при заявляемом способе лечения увеальной меланомы препарат назначают за двое суток до начала контактного транссклерального облучения (брахитерапии), во время облучения по 3 таблетки 3 раза в день за 40 минут до еды, запивая 200-250 мл воды, исключая 8 часов до общего обезболивания при фиксации и снятии β-аппликатора, после удаления β-аппликатора дозу препарата подбирают индивидуально от 4 до 6 таблеток 3 раза в день в течение 3-х месяцев (в период формирования ранних постлучевых осложнений), затем дозу снижают на 2 таблетки до 6-ти месяцев; после транспупиллярной термотерапии, как изолированной, так и в адъювантом лечении после брахитерапии, препарат назначают по 2-3 таблетки 3 раза в день за 2-ое суток до транспупиллярной термотерапии, затем от 4 до 6 таблеток 3 раза в день в течение 2-х месяцев после транспупиллярной термотерапии, далее дозу снижают по 3 таблетки ежемесячно до профилактической дозы (1 таблетка в день); для профилактики развития метастазирования после брахитерапии и/или транспупиллярной термотерапии прием вобэнзима продолжют по 1 таблетке 7 дней ежемесячно в течение первого года, затем по 1 таблетке 3 дня ежемесячно в течение второго года наблюдения.

Проведенные исследования по патентным и научно-техническим источникам информации показали, что предлагаемый способ лечения увеальной меланомы не известен и не следует явным образом из изученного уровня науки и техники, то есть соответствует критерию «новизна». Использование препарата вобэнзим известно в медицинской практике, однако благодаря наличию отличительных действий по их применению, последовательности применения, можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа изобретательскому уровню.

Предлагаемый способ лечения осуществляют следующим образом.

Пациент принимает лекарственный препарат «Вобэнзим» по 3 таблетки 3 раза в день за 40 минут до еды, запивая 200-250 мл воды, исключая 8 часов до общего обезболивания при фиксации и снятии β-аппликатора, после удаления β-аппликатора дозу препарата подбирают индивидуально от 4 до 6 таблеток 3 раза в день в течение 3-х месяцев, затем дозу снижают на 2 таблетки до 6-ти месяцев. Схема лечения после транспупиллярной термотерапии, как изолированной, так и в адъювантом лечении после брахитерапии, была следующая: препарат назначают по 2-3 таблетки 3 раза в день за 2-ое суток до транспупиллярной термотерапии, затем от 4 до 6 таблеток 3 раза в день в течение 2-х месяцев после транспупиллярной термотерапии с последующим снижением дозы по 3 таблетки ежемесячно до профилактической дозы 1 таблетка в день. Для профилактики развития метастазирования после брахитерапии и/или транспупиллярной термотерапии прием вобэнзима продолжали по 1 таблетке 7 дней ежемесячно в течение первого года, затем по 1 таблетке 3 дня ежемесячно в течение второго года наблюдения.

Способ использовали при органосохранном лечении меланомы собственно сосудистой оболочки глаза у 18 пациентов.

Контролем за эффективностью проводимого лечения служило комплексное клинико-инструментальное обследование, которое включало: визометрию, тонометрию, периметрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, внутривенную флюоресцентную ангиографию, ультрасонографическое исследование с цветным доплеровским картированием. При этом оценивали степень резорбции опухоли, изменение ее размеров, цвета, структуры, динамику показателей кровотока, динамику зрительных функций, течение лучевых реакций и развитие осложнений. Кроме того, проводили общеклиническое обследование пациента для выявления метастазов.

У 18 пациентов (исследуемая группа) в многокомпонентное лечение были включены: брахитерапия с радиомодификацией препаратами платины, транспупиллярная термотерапия и вобэнзим.

22 пациентам (контрольная группа) брахитерапия с радиомодификацией препаратами платины и последующей транспупиллярной термотерапией проводилась без использования вобэнзима. В обеих группах больные были сопоставимы по стадиям процесса.

В исследуемой группе через 6 месяцев полная резорбция опухоли с формированием атрофического рубца наблюдалась у 4 пациентов (22%), частичная резорбция (уменьшение элевации опухоли более 50% от исходной) - у 11 пациентов (61%), стабилизация процесса (уменьшение размера опухоли менее 50% от исходных размеров, стабилизация или увеличение ее размеров не более чем на 25%)- у 3 пациентов (17%). Через 12 месяцев полная резорбция опухоли наблюдалась у 15 пациентов (83%), частичная резорбция (уменьшение элевации опухоли более 50%) у 3 пациентов (17%). Остаточная опухоль у 3 пациентов, составляющая до 15-20% от исходной, была подвергнута лазерному лечению - транспупиллярной термотерапии. В исходе через 3-6 месяцев наблюдался полный регресс опухоли у всех пациентов.

В контрольной группе спустя 6 месяцев полная резорбция опухоли с формированием атрофического рубца наблюдалась у 4 пациентов (18%), частичная резорбция - у 12 пациентов (55%), стабилизация процесса - у 6 пациентов (27%). Через 12 месяцев полная резорбция опухоли с формированием атрофического рубца наблюдалась у 14 пациентов (64%), частичная резорбция - у 6 больных (27%), стабилизация процесса - у 2 пациентов (9%), прогрессирование процесса не отмечалось. Остаточная опухоль у 6 пациентов, составляющая до 15-35% от исходной, и у 2 пациентов, составляющая 50-70% от исходной, была подвергнута лазерному лечению - транспупиллярной термотерапии. В исходе через 5-10 месяцев наблюдался полный регресс опухоли у 5 пациентов, частичный регресс у 3 пациентов, прогрессирование процесса не отмечалось.

Полученный клинический результат подтвержден данными ультрасонографического исследования, свидетельствующими об уменьшении акустической плотности опухоли и снижении показателей кровотока до его отсутствия в исследуемой группе в более ранние сроки (до 6 месяцев), чем в контрольной группе. Локального и системного метастазирования при сроках наблюдения до 3 лет в обеих группах не отмечено.

Исследование постлучевых осложнений в обеих группах показало, что в исследуемой группе они отмечались у 4 пациентов (18%): ретиноваскулит -2 (11%), нейроретинопатия - 1 (5,5%), неоваскулярная глаукома - 1 (5,5%). В контрольной группе постлучевые осложнения наблюдались у 9 (41%) больных: некроз коньюнктивы - 1 (4,5%), некроз коньюнктивы с последующим некрозом склеры - 1 пациент (4,5%), парез прямой мышцы - 2 (9%), нейроретинопатия - 2 (9%), катаракта - 3(14%).

После транспупиллярной термотерапии в исследуемой группе осложнений не наблюдалось. В контрольной группе отмечались осложнения у 5 пациентов (62,5%): окклюзия крупных сосудов по смешанному типу у 4 пациентов (40%), частичный гемофтальм у 1 пациента (12,5%).

При клинических исследованиях влияния на организм вобэнзима при проведении многокомпонентного органосохранного лечения меланомы собственно сосудистой оболочки установлены: усиление и ускорение процесса разрушения опухоли, более быстрые темпы регресса образования, уменьшение осложнений, улучшение витального прогноза и качества жизни пациентов.

Все пациенты отметили хорошую переносимость препарата вобэнзим, отсутствие аллергических реакций, улучшение самочувствия.

Приводим клинические примеры использования прототипа (пример 1) и заявляемого способа (примеры 2, 3).

Пример 1. Больная Ю., 74 года. Диагноз: Меланома хориоидеи левого глаза T3N0M0. Офтальмоскопически в центральных отделах глазного дна у диска зрительного нерва - проминирующий очаг желтовато-сероватого цвета с 12 до 3 часов, с бугристой поверхностью, единичными кровоизлияниями, перифокально отслойка сетчатки. По данным ультразвукового исследования с цветовым доплеровским картированием юкстапапиллярно определяется образование неоднородной структуры, с шириной основания 11,1 мм, проминенцией 7,0 мм, при цветном доплеровском картировании кровоток от низко- до высокоскоростного, средне- и высокорезистентный. Проведена брахитерапия, суммарная очаговая доза составила - 132 Гр. Через 3 месяца после проведенного лечения отмечалась слабоположительная динамика, которая клинически определялась в виде уменьшения размеров опухоли, что подтверждалось данными ультразвукового исследования с цветовым доплеровским картированием (образование с шириной основания 9,5 мм, проминенцией 5,1 мм, собственный кровоток - низкоскоростной, высокорезистентный). Через 5 месяцев после лечения у больной развилась постлучевая катаракта, что обусловило резкое снижение зрения до правильной светопроекции и невозможность офтальмоскопического контроля за увеальной меланомой. Спустя 6 месяцев после лечения по данным ультразвукового исследования образование прежних размеров. С органносохранной целью было проведено повторное контактное транссклеральное облучение увеальной меланомы.

Пример 2. Больная Д., 59 года. Диагноз: Меланома хориоидеи левого глаза T3N0M0. Офтальмоскопически в нижне-наружном сегменте глазного дна - экзофитное проминирующее в стекловидное тело образование темно-серого цвета с 3 до 6 часов, с бугристой поверхностью, над ним плоская отслойка сетчатки. По данным ультразвукового исследования с цветовым доплеровским картированием в нижне-наружном сегменте определяется образование умеренно неоднородной эхоструктуры, шириной основания не менее 11 мм, проминенцией 8,6 мм, при цветном доплеровском картировании кровоток среднескоростной, среднерезистентный. Проведена эписклеральная фиксация офтальмоаппликатора с предварительным введением цисплатины 100 мг с радиомодифицирующей целью, суммарная очаговая доза - 128 Гр. Принимала вобэнзим по схеме: за 2 суток до фиксации β-аппликатора по 3 таблетки 3 раза в день за 40 минут до еды, в течение последующих 3-х месяцев по 5 таблеток 3 раза в день и постепенным снижением дозы до 9 таблеток в сутки к началу 7 месяца. Через 6 месяцев после проведенного лечения отмечалась выраженная положительная динамика в виде уменьшения опухолевой ткани по площади и по высоте, формирования атрофии сосудистой оболочки вокруг остаточной опухоли, уменьшения отслойки сетчатки. По данным ультразвукового исследования с цветовым доплеровским картированием определялось образование шириной основания до 7,8 мм, проминенцией 2,7 мм, кровоток в проекции очага на грани артефактов. Через 6 месяцев после брахитерапии проведена транспупиллярная термотерапия на остаточную опухоль и продлен срок приема вобэнзима по 3 таблетки 3 раза в день в течение 2-х месяцев после транспупиллярной термотерапии с последующим снижением дозы по 3 таблетки ежемесячно до профилактической дозы 1 таблетка в день. Для профилактики развития метастазирования прием вобэнзима продолжали по 1 таблетке 7 дней ежемесячно в течение первого года. Через 3 месяца после транспупиллярной термотерапии клинически на фоне атрофического рубца определятся темно-серого цвета небольшой проминенции очаг с участками фиброплазии на его поверхности, отслойка сетчатки отсутствует. По данным комплексного ультразвукового обследования ширина основания до 6 мм, проминенцией 1 мм, кровоток в проекции очага не определяется. В срок диспансерного наблюдения до 12 месяцев получен полный регресс опухоли, признаков ранних и поздних осложнений не отмечено. Острота зрения до и после лечения составила 0,8.

Пример 3. Больная 3., 50 лет. Диагноз: Меланома хориоидеи правого глаза T2N0M0. Клинически юкстапапиллярно у верхней границы диска зрительного нерва офтальмоскопируется серого цвета бугристое образование с единичными точечными кровоизлияниями на поверхности, над ним плоская отслойка сетчатки. По данным ультразвукового исследования с цветовым доплеровским картированием кверху от диска зрительного определяется образование с шириной основания 8-9 мм, проминенцией 4 мм, высота отслойки сетчатки составляет до 1 мм; регистрируются собственные сосуды в опухоли, кровоток среднескоростной, среднерезистентный. Проведена изолированная транспупиллярная термотерапия с предварительным за 2-ое суток приемом вобэнзима по 3 таблетки 3 раза в день, затем по 6 таблеток 3 раза в день в течение 2-х месяцев после транспупиллярной термотерапии с последующим снижением дозы по 3 таблетки ежемесячно до профилактической дозы 1 таблетка в день. Для профилактики развития метастазирования прием вобэнзима продолжали по 1 таблетке 7 дней ежемесячно в течение первого года. На контрольном осмотре через 3 месяца отмечается положительная динамика: офтальмоскопически уменьшение размеров опухоли по площади и по высоте, появление участков кирпичного цвета, отслойка сетчатки отсутствует. Клиническая картина подтверждается данными ультразвукового исследования - кверху от диска зрительного нерва образование с шириной основания 6 мм, проминенцией 3,2 мм, кровоток на грани артефактов. Спустя 6 месяцев после транспупиллярной термотерапии клинически наблюдается светло-серого цвета небольшой проминенции очаг с четкими границами, по данным комплексного УЗИ - проминенция составляет 1,8 мм, кровоток не определяется. Через 10 месяцев получен полный регресс опухоли. Осложнений не отмечено. Острота зрения до лечения составила 0,4, после лечения 0,3.

Таким образом, заявляемое изобретение направлено на повышение эффективности многокомпонентного органосохранного лечения увеальной меланомы и улучшение качества жизни пациентов за счет уменьшения лучевых повреждений.

Литература:

1. Бровкина А.Ф., Вальский В.В., Гусев Г.А и др. Риск метастазирования меланом хориоидеи после брахитерапии. // Вестник офтальмологии. - 2003. - № 2. - С.26-28.

2. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Об эффективности брахитерапии при увеальных меланомах.//Офтальмологический журнал. - 1993. - № 1. - С.1-4.

3. Волков В.В. Лазерное лечение внутриглазной меланомы. // Клиническая офтальмология. - 2001. - С.3-7.

4. Корытова Л.И., Алексеев В.Н., Ильин Н.В. и др. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении заболеваний органа зрения. // Клиническая офтальмология. - 2002. - № 4. - С.164-168.

5.Системная энзимотерапия. Практическое руководство для врачей. // СПб.: 2001 - С.24-25.

6. Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы. - СПб.: Некоммерческое партнерство издателей Санкт-Петербурга, 1999. - С.136-156.

7. Daha M.R. Measurement and role of immune complex in disease. J. Int. Fed. Clin. Chem. 5, 5 (1993) 200-204.

8. Licastro F., Davis L.J., Morini L.C., et al. Cerebrospinal fluid of patients with senile dementia of Alzheimer's type shows an increased inhibition of α-chymotrypsin. Alzheimer's disease and Associated Disorders 8, 4 (1994), 241-249.

9. Loetscher H., Steinmetz M., Lesslauer W. Tumor necrosis factor: Receptors and inhibitors. Cancer cells. 3,6 (1991), 221-226.

10. Warshaw A.L., Femandez-Del Castill C. Pancreatic carcinoma. N. Engl. J. Med. 326 (1992), 455-465.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения увеальной меланомы. Для этого вводят вобэнзим в комплексе с брахитерапией с радиомодификацией и транспупиллярной термотерапией или в комплексе с изолированной транспупиллярной термотерапией, при этом в случае брахитерапии с радиомодификацией вобэнзим вводят за двое суток до брахитерапии по 3 таблетки 3 раза в день, исключая 8 часов до фиксации и снятия β-аппликатора, после чего вобэнзим вводят от 4 до 6 таблеток 3 раза в день в течение 3-х месяцев, затем дозу снижают на 2 таблетки ежемесячно на 4-й, 5-й и 6-й месяцы, далее через 6 месяцев после брахитерапии проводят адъювантную транспупиллярную термотерапию, причем за двое суток до транспупиллярной термотерапии вобэнзим вводят по 2 - 3 таблетки 3 раза в день, а после нее в течение 2-х месяцев по 4 - 6 таблеток 3 раза в день с последующим снижением дозы на 3 таблетки ежемесячно до профилактической дозы 1 таблетка в день; в случае проведения изолированной транспупиллярной термотерапии вобэнзим вводят по той же схеме, что и при адъювантной транспупиллярной термотерапии после брахитерапии; для профилактики развития метастазирования, как в случае после брахитерапии и транспупиллярной термотерапии, так и в случае изолированной транспупиллярной термотерапии, введение вобэнзима продолжают по 1 таблетке 7 дней ежемесячно в течение первого года и по 1 таблетке 3 дня ежемесячно в течение второго года наблюдения. Способ позволяет ускорить процессы резорбции увеальной меланомы за счет применения схемы и последовательности приема вобэнзима с его радиомодифицирующей целью в многокомпонентном органосохранном лечении при уменьшении выраженности лучевых повреждений органа зрения.

Способ органосохранного лечения увеальной меланомы путем многокомпонентного воздействия, отличающийся тем, что вводят вобэнзим в комплексе с брахитерапией с радиомодификацией и транспупиллярной термотерапией или в комплексе с изолированной транспупиллярной термотерапией, при этом в случае брахитерапии с радиомодификацией вобэнзим вводят за двое суток до брахитерапии по 3 таблетки 3 раза в день, исключая 8 часов до фиксации и снятия β-аппликатора, после чего вобэнзим вводят от 4 до 6 таблеток 3 раза в день в течение 3 месяцев, затем дозу снижают на 2 таблетки ежемесячно на 4-й, 5-й и 6-й месяцы, далее через 6 месяцев после брахитерапии проводят адъювантную транспупиллярную термотерапию, причем за двое суток до транспупиллярной термотерапии вобэнзим вводят по 2-3 таблетки 3 раза в день, а после нее в течение 2 месяцев по 4-6 таблеток 3 раза в день с последующим снижением дозы на 3 таблетки ежемесячно до профилактической дозы 1 таблетка в день; в случае проведения изолированной транспупиллярной термотерапии вобэнзим вводят по той же схеме, что и при адъювантной транспупиллярной термотерапии после брахитерапии; для профилактики развития метастазирования, как в случае после брахитерапии и транспупиллярной термотерапии, так и в случае изолированной транспупиллярной термотерапии, введение вобэнзима продолжают по 1 таблетке 7 дней ежемесячно в течение первого года, и по 1 таблетке 3 дня ежемесячно в течение второго года наблюдения.