СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2007 года по МПК A61N5/06 

Описание патента на изобретение RU2290972C2

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к направлению проведения фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований.

Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований за последнее время приобрела большую популярность благодаря высокой эффективности и малой травматичности процесса лечения. Традиционная фотодинамическая терапия заключается в облучении зоны опухоли соответствующим источником света после введения в организм больного опухолетропного препарата, относящегося к классу фотосенсибилизаторов (красителей), инициирующего под действием света образование активных частиц в виде синглетного кислорода, органических радикалов и перекисей, приводящих к гибели опухолевых клеток.

Стандартная процедура ФДТ заключается в следующем /1. S.L. Marcus "Photodynamic Therapy of Human Cancer", Proc. of the IEEE, Vol.80, №6, 1992,869-888./:

- введение фотосенсибилизатора (системное или местное);

- выдержка интервала времени от нескольких минут до нескольких часов (в зависимости от типа фотосенсибилизатора) при помещении пациента в затемненные условия;

- облучение в течение определенного времени (в зависимости от площади поражения, природы фотосенсибилизатора и режимов облучения) зоны опухоли лазерным или ламповым источником света с длиной волны излучения, совпадающей с максимумом поглощения фотосенсибилизатора.

В настоящее время известно о проведении ФДТ в области от 500 до 850 нм, но наиболее эффективными отечественными фотосенсибилизаторами являются Фотогем и Аласенс с максимумом поглощения при длинах волн 630 и 670 нм соответственно. В настоящее время проходят клинические испытания ряд новых более эффективных и более длинноволновых фотосенсибилизаторов, каждый из которых требует своего источника светового излучения.

Доклиническими и клиническими испытаниями показано, что эффективность ФДТ зависит от дозы введенного фотосенсибилизатора, времени после его введения до облучения и режимов облучения (плотности мощности света на опухоли и суммарной плотности энергии света, падающего на опухоль).

Так, эффективная ФДТ кожных новообразований достигается при плотности мощности падающего на опухоль излучения не менее 100 мВт/см2 и суммарной плотности энергии не менее 200 Дж/см2, а при опухолях большого размера эти величины могут доходить до 800 мВт/см2 и 1000 Дж/см2 соответственно. При опухолях другой локализации эти величины могут быть меньше, но современная аппаратура для ФДТ должна обеспечивать выходную мощность на заданной длине волны не менее 2 Вт, чтобы сделать возможным лечение большинства локализаций.

Существующие лазерные /2. Реклама лазера для ФДТ «Металаз-М» / и ламповые /3. Реклама «Аппарата терапевтического для онкологии» типа АТО-1-150/ источники с таким уровнем выходной мощности в достаточно узкой полосе поглощения фотосенсибилизаторов представляют собой весьма сложное и дорогостоящее устройство, требующее для обслуживания специалистов высокой квалификации. Это приводит к тому, что ФДТ может проводиться только в специально оборудованных и укомплектованных центрах. При этом лазерные источники имеют на выходе чрезвычайно высокую плотность мощности, что требует размещения пациента на значительном расстоянии от выходного устройства лазера и его длительной иммобилизации, так как в противном случае нарушается наводка излучения на участок, подвергающийся воздействию. Что касается ламповых источников, то практически невозможно согласовать спектр их излучения со спектром поглощения реальных фотосенсибилизаторов и большая часть излучаемого света расходуется не на лечение, а на нагрев тканей и опухоли, что является небезопасным.

Использование при процедуре ФДТ плотности мощности 100-200 мВт/см2 может приводить к наличию болевых ощущений у значительной части пациентов /4. H.Bonnet, "Chemical Aspects of Photodynamic Therapy", New York, Pergamon Press, 2000/.

По современным представлениям, в эффективность ФДТ основной вклад вносят процессы, в которых возбужденные светом молекулы фотосенсибилизатора взаимодействуют с кислородом /4/. При высокой плотности мощности облучения скорость поступления кислорода в ткани заметно меньше, чем скорость его утилизации в процессе ФДТ, что приводит к обеднению тканей кислородом. Использование света в условиях кислородного голодания влечет за собой необходимость увеличения продолжительности сеанса облучения для достижения терапевтического эффекта.

Сказанное выше свидетельствует о том, что традиционная ФДТ не является оптимизированной с точки зрения согласования скоростей поступления кислорода в облучаемые ткани и его расходования при высоких плотностях мощности света.

При относительно низких плотностях мощности следует ожидать более эффективного образования синглетного кислорода, что приведет к более полной реализации эффектов ФДТ: повреждения сосудов опухоли, прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки, а также активацию иммунного противоопухолевого ответа /4/. При этом вполне очевидно, что дорогостоящая современная аппаратура для ФДТ не оптимальна в режиме сниженной плотности мощности облучения.

Указанные выше недостатки традиционной ФДТ могут быть устранены путем создания и использования недорогих узкоспециализированных малогабаритных источников света и разработки способа проведения ФДТ при низких плотностях мощности света в течение длительного времени, в амбулаторных условиях. При этом следует учесть, что плотность мощности при ФДТ онкозаболеваний не может снижаться сколь угодно значительно, так как при уровне порядка 10 мВт/см2 может происходить стимуляция роста опухоли, а не ее торможение, как это мы обнаружили в предварительных экспериментах.

Известно решение /5. Пат. US 2004/0111132 А1, 10.06.2004/ - устройство для фототерапии с использованием электролюминесцентных панелей в качестве излучателей, включающих источник питания, распределитель излучения в виде прямоугольного элемента из стекла или полимера и устройство включения излучателей. Указанное устройство предназначено для проведения фототерапии с использованием фотосенсибилизаторов при плотности мощности до 1,0 мВт/см2. Указанный уровень плотности мощности непригоден для проведения фотодинамической терапии онкозаболеваний, так как при таком уровне излучения происходит не уничтожение опухоли, а ее стимуляция /1/. Электролюминесцентные панели при настоящем уровне их развития не способны обеспечить уровень плотности мощности, достаточный для повреждения опухолей поверхностной локализации.

Решение задачи повышения эффективности воздействия при фототерапии с помощью светодиодной головки предложено также в /6. Пат. US 5698866 А, 16.12.1997/, в котором облучающая светодиодная головка выполнена с элементами фиксации на теле пациента и имеет светораспределяющий элемент, а ФДТ онкозаболеваний проводится в традиционном режиме (при плотности мощности 110 мВт/см2 до достижения световой дозы 300 Дж/см2). Это устройство содержит практически все основные элементы светодиодного излучателя и описание способа традиционной ФДТ, поэтому может служить прототипом заявляемого устройства.

В изобретении решается задача создания метода проведения ФДТ злокачественных новообразований в щадящем режиме с целью повышения противоопухолевого эффекта процедуры, исключения болевых ощущений у пациентов, снижения оптической перегрузки пациентов и персонала, а также существенного удешевления аппаратуры и ее эксплуатации путем использования режима многократного включения излучения, так что общее время воздействия излучения может достигать часов и десятков часов до подачи на патологический участок световой дозы, равной терапевтической для данного вида опухоли, а плотность мощности при этом не может быть ниже некоторой определенной для каждого вида опухоли минимальной величины.

Указанная задача решается тем, что:

- используют устройство, включающее светодиодный излучатель, светораспределяющее устройство и приспособление для крепления излучателя на патологическом участке, причем длина волны излучения составляет 500-850 нм, а облучение проводят при плотности мощности 30 или 70 мВт/см2 в пределах светового пятна 2×2 см2.

При этом устройство для ФДТ злокачественных новообразований представляет собой светодиод (или светодиодную сборку), смонтированный в корпусе вместе с гомогенизатором светового излучения, обеспечивающим собирание излучения источника света и равномерное облучение зоны известной плотностью мощности, и питаемый батареей или сетевым адаптером с безопасным для пациента напряжением, при этом излучатель удобным образом крепится на теле пациента в местах, требующих облучения, и имеет выключатель, позволяющий включать и выключать облучение.

Схема проведения ФДТ по предлагаемому способу представлена на чертеже.

Здесь поз.1 обозначен светодиодный излучатель, поз.2 обозначен гомогенизатор излучения, поз.3 - сетевой адаптер или батарея, поз.4 - элементы крепления, поз.5 - облучаемый участок.

Предлагаемый способ реализуют следующим образом. Пациенту или экспериментальному животному вводят фотосенсибилизатор, затем прикрепляют подходящим образом, например с помощью пластыря, устройство на опухоли и включают источник излучения. По достижении заданной световой дозы на облучаемом участке устройство выключают, при этом допускаются повторные неоднократные включения и выключения.

Ниже приведены конкретные примеры фотодинамической терапии по предлагаемому способу.

Пример 1.

Опыты проводили на мышах BDF1, самках, с опухолью Эрлиха, привитой подкожно в подлопаточную область справа. Через 6 дней кожу над опухолью эпилировали, наносили мазь, содержащую 20% препарата Аласенс, из расчета 60 мг на мышь. Через 4-6 часов после нанесения мази проводили ФДТ (длина волны 635 нм, плотность мощности светодиодного излучателя 30 мВт/см2 в пределах всей световой зоны 2×2 см2, что обеспечивается светораспределителем в виде восьмигранной правильной призмы из полимера) в течение 1 часа. Световая доза при этом составляла порядка 100 Дж/см2.

Критерием противоопухолевого эффекта являлись показатели торможения роста опухоли (ТРО, %) и критерий активности (К*, %).

Показатели рассчитывали по следующим формулам:

TPO=[(Vk-V0)/Vk]×100%,

где Vk и V0 - объем опухоли в контрольной и опытной группах соответственно.

K*=[(fk-f0)/fk]×100%,

где f0 и fk - средняя удельная скорость роста опухоли в опыте и контроле соответственно.

Полученные результаты со светодиодным излучателем с малой плотностью мощности сравнивались с результатами аналогичных экспериментов, проведенных с применением лазера на парах золота (длина волны 628 нм) при плотности мощности 100 мВт/см2 и световой дозе 90 Дж/см2.

Результаты ФДТ с использованием различных излучателей представлены в таблице 1.

Результаты эксперимента подтверждают сходность реакций опухоли на различные режимы проведения ФДТ, т.е. при меньшей плотности мощности (но при более длительном воздействии излучения) возможно проведение лечения с тем же результатом, что и при мощном воздействии.

Пример 2.

Опыты проводили на мышах линии BALB/c, самцах с привитой карциномой толстой кишки С-26.

Штамм опухоли поддерживался in vitro. Для исследований взвесь опухолевых клеток в концентрации 1 млн./мл прививали мышам подкожно на наружную поверхность бедра. ФДТ начинали на 9 день роста опухоли, когда опухоли достигали в диаметре 5-7 мм.

В качестве фотосенсибилизатора использовали препарат Фталосенс, который вводили внутривенно в дозах, равных 1 мг/кг и 0,5 мг/кг веса мыши в виде 0,1% и 0,05% раствора соответственно.

В качестве излучателя использовали светодиодный излучатель с длиной волны излучения 685±5 нм, соответствующий по спектру излучения спектру поглощения используемого фотосенсибилизатора. Плотность мощности излучения составляла 70 мВт/см2, площадь светового пятна 2,2 см2. ФДТ проводили через 2 часа после введения препарата в течение 15 минут (световая доза 63 Дж/см2).

Результаты опытов (см. таблицу 2) показали, что после ФДТ развивается типичная фототоксическая реакция - отек в зоне облучения с последующим формированием некротического струпа, в последующем наблюдается торможение роста опухоли.

Таблица 2.
Результаты ФДТ с препаратом Фталосенс и светодиодным излучателем с длиной волны излучения 685 нм.
№п/пДоза
Фталосенса,
мг/кг
Время облучения,
мин
Световая доза,
Дж/см2
ТРО,%, на 5
сутки после
облучения
11,0156310020,51563100

Вышеприведенные примеры показывают, что процесс лечения с помощью ФДТ успешно реализуется при пониженной энергетике во всем спектральном диапазоне при соответствующем согласовании спектральных характеристик фотосенсибилизаторов и светодиодных излучателей.

Таким образом, изобретением предложен способ проведения ФДТ злокачественных новообразований в щадящем режиме с повышением противоопухолевого эффекта процедуры, исключением болевых ощущений у пациентов, снижением оптической перегрузки пациентов и персонала, а также существенным удешевлением аппаратуры и ее эксплуатации при обеспечении безопасности процедуры.

Похожие патенты RU2290972C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ 1999
  • Соколов В.В.
  • Филоненко Е.В.
  • Сухин Д.Г.
RU2161053C1
СПОСОБ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НАЧАЛЬНОЙ ФОРМЫ РАКА ВУЛЬВЫ 2010
  • Чиссов Валерий Иванович
  • Новикова Елена Григорьевна
  • Трушина Ольга Ивановна
  • Соколов Виктор Викторович
RU2445991C2
СПОСОБ ЭНДОСКОПИЧЕСКОЙ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НАЧАЛЬНОГО РАКА ПОЛЫХ ОРГАНОВ 1997
  • Соколов В.В.
  • Филоненко Е.В.
RU2163824C2
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 2013
  • Макарова Елена Александровна
  • Якубовская Раиса Ивановна
  • Ворожцов Георгий Николаевич
  • Ластовой Антон Павлович
  • Лукьянец Евгений Антонович
  • Морозова Наталья Борисовна
  • Плотникова Екатерина Александровна
RU2549953C2
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 2013
  • Койфман Оскар Иосифович
  • Лукьянец Евгений Антонович
  • Морозова Наталья Борисовна
  • Плотникова Екатерина Александровна
  • Пономарёв Гелий Васильевич
  • Соловьёва Людмила Ивановна
  • Страховская Марина Глебовна
  • Якубовская Раиса Ивановна
RU2536966C1
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 2012
  • Дудкин Семен Валентинович
  • Игнатова Анастасия Александровна
  • Кобзева Елена Сергеевна
  • Лужков Юрий Михайлович
  • Лукъянец Евгений Антонович
  • Макарова Елена Александровна
  • Морозова Наталья Борисовна
  • Плютинская Анна Дмитриевна
  • Феофанов Алексей Валерьевич
  • Чиссов Валерий Иванович
  • Якубовская Раиса Ивановна
RU2479585C1
ПРЕПАРАТ ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА С ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 2012
  • Чиссов Валерий Иванович
  • Якубовская Раиса Ивановна
  • Миронов Андрей Федорович
  • Грин Михаил Александрович
  • Плотникова Екатерина Александровна
  • Морозова Наталья Борисовна
  • Цыганков Анатолий Анатольевич
RU2521327C1
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА ИЛИ НЕОРГАННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЗАБРЮШИННОГО ПРОСТРАНСТВА 2011
  • Филоненко Елена Вячеславовна
  • Вашакмадзе Леван Арчилович
  • Черемисов Вадим Владимирович
  • Теплов Александр Александрович
  • Алексеев Борис Яковлевич
  • Смирнова Светлана Владимировна
  • Хомяков Владимир Михайлович
RU2486933C1
СПОСОБ ПОДАВЛЕНИЯ РОСТА ОПУХОЛЕЙ 2008
  • Коган Борис Яковлевич
  • Андреева Татьяна Николаевна
  • Бутенин Александр Владимирович
  • Венедиктова Юлия Борисовна
  • Ворожцов Георгий Николаевич
  • Калия Олег Леонидович
  • Лужков Юрий Михайлович
  • Лукьянец Евгений Антонович
  • Негримовский Владимир Михайлович
  • Панкратов Андрей Александрович
  • Пучнова Виола Александровна
  • Фейзулова Райся Курбан-Галиевна
  • Чиссов Валерий Иванович
  • Якубовская Раиса Ивановна
RU2383370C1
СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПЕРЕВИВНОЙ ПОВЕРХНОСТНОЙ СОЛИДНОЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ САРКОМЫ М-1 КРЫС 2021
  • Абрамова Ольга Борисовна
  • Чурикова Татьяна Петровна
  • Козловцева Екатерина Александровна
  • Дрожжина Валентина Владимировна
  • Каплан Михаил Александрович
  • Иванов Сергей Анатольевич
  • Каприн Андрей Дмитриевич
RU2776449C1

Реферат патента 2007 года СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Изобретение относится к медицине, а именно к способам проведения фотодинамической терапии онкологических заболеваний. Способ фотодинамической терапии онкологических заболеваний заключается во введении пациенту фотосенсибилизатора и последующем облучении патологического участка до заданной световой дозы посредством устройства, включающего излучатель, правильную прямоугольную призму из стекла или полимера и приспособление для крепления излучателя на патологическом участке, при этом длина волны излучения излучателя составляет 500-850 нм, а облучение проводят при плотности мощности 30 или 70 мВт/см2 в пределах светового пятна 2×2 см2. Изобретение позволяет эффективно подавлять рост опухоли при значительном снижении плотности мощности оптического излучения, что снижает оптическую перегрузку пациента и исключает болевые ощущения. 1 ил., 2 табл.

Формула изобретения RU 2 290 972 C2

Способ фотодинамической терапии онкологических заболеваний, заключающийся во введении пациенту фотосенсибилизатора и последующем облучении патологического участка до заданной световой дозы посредством устройства, включающего излучатель, правильную прямоугольную призму из стекла или полимера и приспособления для крепления излучателя на патологическом участке, отличающийся тем, что длина волны излучения излучателя составляет 500-850 нм, а облучение проводят при плотности мощности 30 или 70 мВт/см2 в пределах светового пятна 2×2 см2.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2290972C2

US 5698866 А, 16.12.1997
Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания 1917
  • Латышев И.И.
SU96A1
Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1
СПОСОБ ПРОИЗВОДСТВА ИНСТАНТ-ПОРОШКА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОФЕЙНОГО АРОМАТИЗИРОВАННОГО ЯКОНО-АПЕЛЬСИНОВОГО НАПИТКА 2009
  • Квасенков Олег Иванович
  • Троянова Татьяна Леонидовна
RU2370992C1
WO 00/41768 A1, 20.07.2000
US 6602274 В1, 05.08.2003
RU 22118196 С1, 10.12.2003
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕКОГЕРЕНТНЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ТКАНЕЙ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1996
  • Баграев Н.Т.
  • Клячкин Л.Е.
RU2193424C2

RU 2 290 972 C2

Авторы

Баленко Валерий Геннадиевич

Ворожцов Георгий Николаевич

Казачкина Наталья Ивановна

Кармакова Татьяна Анатольевна

Панкратов Андрей Александрович

Мизин Виталий Моисеевич

Плешков Георгий Михайлович

Соколов Виктор Викторович

Юсупалиев Усен

Чиссов Валерий Иванович

Якубовская Раиса Ивановна

Даты

2007-01-10Публикация

2004-11-19Подача