ДЕПО-ПРЕПАРАТЫ АРИЛГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В ВИДЕ СУСПЕНЗИИ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/496 A61K47/38 A61K47/40 A61K9/10 A61P25/18 

Область изобретения

Данное изобретение относится к инъекционным депо-препаратам арилгетероциклических соединений, таких как арилпиперазинил-С₂ и С₄-алкиленгетероциклические соединения, включая зипразидон; и способам их изготовления. Инъекционные депо-препараты данного изобретения дают возможность регулируемого высвобождения активных арилгетероциклических веществ в течение продолжительных периодов времени после введения пациенту путем внутримышечной (в/м) инъекции, например, в конкретном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтическому набору, из которого может быть изготовлена суспензия зипразидона, пригодная в качестве инъекционного депо-препарата.

Предпосылки создания изобретения

Как известно, некоторые арилгетероциклические соединения обладают психотропными эффектам. Зипразидон, в частности, является арилгетероциклическим соединением группы хлороксииндолов, то есть атипичным антипсихотическим средством, часто прописываемым для лечения шизофрении. Атипичные антипсихотические средства, такие как зипразидон, дают явные преимущества по сравнению с традиционным антипсихотическим медикаментозным лечением до такой степени, что они ассоциируются с меньшей частотой побочных эффектов, таких как экстрапирамидные симптомы (ЭПС), и дают большую эффективность лечения пациентов, которые в других случаях не реагировали на более традиционную лекарственную терапию. Некоторые заболевания, такие как шизофрения, может быть особенно трудно лечить при помощи лекарств, поскольку считается, что они являются гетерогенными заболеваниями, в соответствии с чем не все пациенты одинаково реагируют на один и тот же режим лечения. Осложнением этого является та проблема, которая сопутствует долговременному лечению шизофрении, а именно несоблюдение пациентами режимов дозировки. Действительно, обычно полагают, что существенное число пациентов с шизофренией не соблюдают или только частично соблюдают назначенное им лечение. Плохое соблюдение режима лечения может быть причиной рецидива психотического состояния, сводя, таким образом, на нет улучшение, достигнутое сначала при лечении.

Когда соблюдение лечения пациентом представляет проблему, средством спасения иногда является необходимость длительно действующих дозированных лекарственных форм для лекарственного лечения. Эти формы представляют собой такие дозированные лекарственные формы, когда единственное введение, дает замедленное высвобождение лекарственного вещества в течение длительного периода времени. Это, в свою очередь, упрощает режим дозирования, которого необходимо придерживаться пациенту, снижая, таким образом, возможность несоблюдения схемы лечения, что бывает при более точном режиме введения. Среди таких дозированных форм присутствуют депо-препараты, которые можно вводить разными путями, включая внутримышечные инъекции. Дозированная депо-инъекция составляется особым образом так, чтобы обеспечить медленное всасывание лекарственного средства из места введения, часто с сохранением терапевтических уровней этого лекарственного средства в биосистеме пациента в течение дней или недель по времени. Но существуют случаи, когда использование формы депо недоступно. Например, при современной практике, зипразидон вводят один или два раза в день в виде капсулы с немедленным высвобождением (НВ) во время острого и долговременного лечения шизофрении или вводят в виде внутримышечной инъекции с немедленным высвобождением для контроля возбуждения у пациентов с шизофренией.

Зипразидон слаборастворим. Действительно, для внутримышечного препарата с немедленным высвобождением, даже мезилат зипразидона, который обычно является растворимым по сравнению с другими известными солями зипразидона, должен быть дополнительно солюбилизирован, в настоящее время с использованием циклодекстринов, как описано в патенте США №6232304, включенном в описание в виде ссылки.

В случае зипразидона было обнаружено, что его плохая растворимость, которая наводит на мысль о склонности к депо-препарату, в котором лекарственное вещество не должно быть особо растворимым (во избежание разрыва), а высвобождение должно быть пролонгированным, фактически не обеспечивает адекватного фармакокинетического воздействия, когда он вводится по существу в депо-препарате.

Поэтому существует потребность в инъекционном депо-препарате для арилгетероциклических соединений, таких как зипразидон, которые могут обеспечивать доставку лекарственного вещества в течение длительного периода времени в концентрациях, эффективных для лечения, например, шизофрении, у млекопитающих, включая людей. В частности, существует потребность в фармацевтическом наборе, который можно легко использовать для приготовления такого депо-препарата.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение основано на неожиданном обнаружении того факта, что солюбилизированные формы арилгетероциклических соединений, обычно связанные с немедленным высвобождением (или даже при более высоких уровнях), могут быть изготовлены в виде депо-препаратов. В одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическому набору, состоящему из арилгетероциклического соединения, такого как зипразидон, который может быть солюбилизированным или несолюбилизированным, и жидкого носителя, состоящего из вязкого вещества, при условии, что когда арилгетероциклическое соединение является несолюбилизированным, указанная водная жидкость дополнительно включает солюбилизатор.

Подробное описание изобретения

Фармацевтический набор данного изобретения обычно представляет собой инъекционный депо-препарат, имеющий значительно большую растворимость арилгетероциклического лекарственного вещества в данном препарате. В наборе данного изобретения эти улучшенная нагрузка лекарственного вещества и его доставка достигаются использованием солюбилизаторов совместно с веществами, придающими вязкость, для получения регулируемого высвобождения, характеризующего депо-эффект.

Данное изобретение пригодно для лечения психотических заболеваний, таких как шизофрения у млекопитающих, включая людей, нуждающихся в таком лечении. Данное изобретение также пригодно для лечения заболеваний и патологических состояний, лечение которых облегчается введением зипразидона. Таким образом, данное изобретение находит применение, когда показано использование зипразидона, как, например, в патентах США №№6245766, 6245765, 6387904, 5312925, 4831031 и европейском патенте ЕР 0901789, опубликованном 17 марта 1999, которые включены в описание в виде ссылки.

Лекарственные соединения, предполагаемые для использования в данном изобретении, являются арилгетероциклическими соединениями, предпочтительно теми, которые обладают фармакологической активностью, например, антипсихотическими эффектами.

Без ограничения, арилгетероциклическое соединение, представляемое в соответствии с данным изобретением, имеет строение

где

Ar представляет бензоизотиазолил или его оксид или диоксид, каждый, необязательно, замещен одним фтором, хлором, трифторметилом, метокси, циано или нитро; n равно 1 или 2; и

Х и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют бензотиазолил; 2-аминобензотиазолил; бензоизотиазолил; индазолил; 3-гидроксииндазолил; индолил; оксиндолил, необязательно, замещенный одним-тремя из (С₁-С₃)алкила, или одним из хлора, фтора или фенила, причем указанный фенил, необязательно, замещен одним хлором или фтором; бензоксазолил; 2-аминобензоксазолил; бензоксазолонил; 2-аминобензоксазазолинил; бензотиазолонил; бензоимидазолонил или бензотриазолил. Типичные примеры соединений, подпадающих под вышеизложенное определение, описаны в патенте США №4831031, включенном в описание в виде ссылки.

В одном из практических воплощений данного изобретения предпочтительно используют указанные выше соединения, у которых Х и Y вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют оксиндол; более предпочтительно, оксиндольная группа является 6-хлороксиндол-5-илом. В другом из практических воплощений Ar является бензоизотиазоилом; в еще одном из предпочтительных практических воплощений n равно 1. Особенно предпочтительным арилгетероциклическим соединением, к которому относится данное изобретение, является зипразидон, 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, который имеет строение:

Хотя описанное арилгетероциклическое соединение может быть представлено в виде свободного основания, предпочтительно, когда арилгетероциклическое соединение представлено в виде фармацевтически приемлемой соли. Термин «соль» в этом отношении означает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты арилгетероциклических соединений, включая зипразидон. Для целей изготовления набора или препарата данного изобретения соли могут быть безводными или в виде одного или более сольватов, таких как гидраты, включая их смеси. Соли могут быть также представлены в разных полиморфных формах. Например, мезилатные соли арилгетероциклического соединения, зипразидона, могут быть представлены в виде дигидрата или тригидрата, как описано в патентах США №№6110918 и 6245765, которые включены в описание в виде ссылки.

Без ограничения, предпочтительные соли выбирают из группы, состоящей из тозилатной, тартратной, напзилатной, безилатной, аспартатной, эзилатной и мезилатной солей. В особенно предпочтительном воплощении арилгетероциклическое соединение является мезилатом зипразидона, более предпочтительно, в тригидратной форме для целей изготовления набора или препарата. Термин «зипразидон», в соответствии с описанием, если не указано иначе, охватывает все такие формы зипразидона, т.е. свободное основание зипразидона, а также все фармацевтически приемлемые соли зипразидона, включая безводные и гидратные формы таких солей.

Фармацевтический набор согласно данному изобретению представляет инъекционный депо-препарат для доставки арилгетероциклического активного вещества в концентрациях, эффективных для лечения таких заболеваний, как шизофрения, в течение продолжительного периода времени, т.е. в течение периода времени свыше того, который получают с инъекционными системами с немедленным высвобождением. Таким образом, по дополнительному определению инъекционный депо-препарат данного изобретения обеспечивает, например, эффективные уровни активного вещества в плазме в течение, по меньшей мере, примерно 8 часов при использовании обычных объемов для инъекции, например, примерно от 0,1 мл до примерно 3 мл, обычно они равны от примерно 1 мл до примерно 2 мл. Предпочтительно, длительный период, обеспечиваемый по данному изобретению, составляет, по меньшей мере, 24 часа; более предпочтительно, до примерно 1 недели; еще более предпочтительно, от примерно 1 недели до примерно 2 недель или более, включая до примерно 8 недель при использовании объемов для инъекции, указанных выше. Например, в случае зипразидона при практическом осуществлении данного изобретения может доставляться, по меньшей мере, от примерно 0,5 до примерно 350 мгА/мл депо-препарата. Таким образом, с инъекционным объемом, равным примерно 1-2 мл, доставляется от примерно 1 до примерно 700 мгА на инъекцию в течение длительного периода времени. В другом воплощении доставляется от примерно 10 мгА до примерно 560 мгА зипразидона в течение длительного периода времени. В дополнительных воплощениях доставляется от примерно 10 мгА (например, 5 мгА/мл) до примерно 420 мгА зипразидона (например, 210 мгА/мл) на инъекцию в течение длительного периода времени. В еще одном дополнительном воплощении доставляется от примерно 10 мгА/мл (например, 5 мгА/мл) до примерно 280 мгА (например, 140 мгА/мл) зипразидона на инъекцию в течение длительного периода времени. В еще одном дополнительном воплощении доставляется от примерно 10 мгА/мл до примерно 140 мгА (например, 70 мгА/мл) зипразидона на инъекцию в течение длительного периода времени. Предпочтительный период времени, в течение которого такие количества зипразидона доставляются путем инъекции, приведен выше, т.е., по меньшей мере, примерно 8 часов, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 24 часа, более предпочтительно, по меньшей мере, от примерно 1 недели до примерно 2 недель, до примерно 4 недель и до примерно 8 недель также являются предпочтительными.

Фармацевтический набор согласно данному изобретению состоит из, по меньшей мере, двух раздельных компонентов: 1) солюбилизированного или несолюбилизированного арилгетероциклического соединения, и 2) жидкого носителя для превращения арилгетероциклического соединения в инъекционный препарат. Жидкий носитель содержит регулирующее вязкость вещество, и когда арилгетероциклическое вещество солюбилизируют, как указано, он дополнительно содержит солюбилизатор. Когда два компонента из набора приводят в контакт, солюбилизатор действует так, что растворяет арилгетероциклическое соединение достаточно, чтобы получить препарат, обеспечивающий эффект депо. Два компонента могут быть частью единой структуры, например, двухкамерный объект и тому подобное; или более предпочтительно, когда они представлены в отдельных упаковках, таких как флаконы и тому подобное, известным специалистам в данной области. Так, например, первая упаковка, например флакон, содержит арилгетероциклическое соединение, а вторая упаковка, например флакон, содержит жидкий носитель с веществом, создающим вязкость, и солюбилизатором, если необходимо. Наборам, предпочтительно, придана такая форма, чтобы сделать возможным взаимоперемешивание содержимого одного в другом, в предпочтительном практическом осуществлении флаконы изготавливаются из стекла или синтетической смолы и являются прозрачными или окрашенными, например, янтарного цвета. Стекло является предпочтительным, причем, кроме того, янтарный цвет является предпочтительным для арилгетероциклического соединения. Два компонента, включенные в набор данного изобретения, теперь будут дополнительно описаны.

При практическом осуществлении набора данного изобретения арилгетероциклическое соединение является или солюбилизированным, или несолюбилизированным. Термин «солюбилизированное» и родственные вариации этого термина в соответствии с описанием означают, что гетероциклическое соединение обладает растворимостью в воде, которая представлена в избытке его свободной формы или формы соли в степени, достаточной для обеспечения пролонгированной (депо) продолжительности системного воздействия активного вещества при терапевтических уровнях, предусматриваемых данным изобретением. Без ограничения, гетероциклическое соединение может быть «солюбилизированным» с использованием циклодекстрина или другого солюбилизатора для достижения повышенной предполагаемой растворимости. Так, гетероциклическое соединение может быть частично или полностью солюбилизировано и отвечать определению «солюбилизированное». И наоборот, термин «несолюбилизированное» и родственные вариации этого термина в соответствии с описанием означают, что гетероциклическое соединение обладает растворимостью, которая представлена в виде или степени, недостаточной для обеспечения вышеуказанного эффекта депо, как предполагалось. В условиях, когда арилгетероциклическое соединение является несолюбилизированным, жидкий носитель, содержащий вещество, придающее вязкость, дополнительно содержит солюбилизатор. В этом практическом воплощении в жидком носителе присутствует количество солюбилизатора, достаточное для того, чтобы солюбилизировать достаточно гетероциклического соединения, чтобы сделать его растворимым для предназначенной цели получения депо.

Будет понятно, что возможны различные варианты осуществления данного набора, и все они находятся в пределах сути данного изобретения. Например, в одном из воплощений, арилгетероциклическое соединение является достаточно солюбилизированным, чтобы обеспечить эффект депо; в этих обстоятельствах жидкий носитель может содержать, но не обязательно, любой дополнительный солюбилизатор. Солюбилизированное арилгетероциклическое соединение в этом отношении может быть в виде предварительно сформированного комплекса с циклодекстрином, как, например, описано здесь. В другом воплощении арилгетероциклическое соединение может быть частично солюбилизированным, но недостаточно для того, чтобы достичь предназначенного эффекта, т.е. гетероциклическое соединение является «несолюбилизированным» для целей данного описания. В этих обстоятельствах жидкий носитель содержит, по меньшей мере, достаточно солюбилизатора, чтобы возместить разницу для достаточной солюбилизации остающегося несолюбилизированного гетероциклического соединения для обеспечения предназначенного эффекта. В другом воплощении арилгетероциклическое соединение является по существу совсем несолюбилизированным, т.е. «несолюбилизировано» для целей данного описания. В этом случае жидкий носитель содержит достаточно солюбилизатора, чтобы солюбилизировать достаточно, если по существу не все гетероциклическое соединение, чтобы получить эффект депо. В практических осуществлениях, когда арилгетероциклическое соединение не солюбилизировано, и жидкий носитель содержит необходимый солюбилизатор по виду и количеству, предпочтительно, чтобы, когда жидкий носитель контактирует с арилгетероциклическим соединением, этот контакт происходил в течение периода времени, достаточного для осуществления солюбилизации гетероциклического соединения перед инъекцией полученного депо-препарата. Например, двум компонентам нужно позволить контактировать в течение, по меньшей мере, примерно 15 минут, более предпочтительно, от примерно 15 до примерно 45 минут должно пройти, чтобы произошла солюбилизация перед инъекцией. Как будет понятно специалистам в данной области, это время может быть уменьшено до менее чем 15 минут путем, например, нагревания и/или использования ультразвукового облучателя, вихревой мешалки, смесителя и тому подобного. Кроме того, предпочтительно, непосредственно перед инъекцией взбалтывать полученную суспензию, например, встряхивать в течение примерно 1 минуты или более, например, в течение примерно 2 минут.

Для удобства данное изобретение будет теперь дополнительно описано с использованием для примера зипразидона в качестве арилгетероциклического соединения. Должно быть понятно, что следующее далее обсуждение не ограничивает объема данного изобретения, и что методики, описанные далее, относятся к семейству и могут быть адаптированы для семейства арилгетероциклических соединений, которые описаны здесь. Другие методики, которые обеспечивают достижение указанных целей, также могут быть применены и предусмотрены в качестве практического осуществления данного изобретения.

Термин «мгА/мл» в соответствии с описанием относится к весу (в мг) арилгетероциклического соединения, например, зипразидона, на мл композиции, к которой применен данный термин. Для свободного основания зипразидона молекулярная масса = 412,9.

В одном из осуществлений концентрация зипразидона составляет от примерно 0,5 мгА/мл до примерно 350 мгА/мл, например, по меньшей мере, примерно 60 мгА/мл, в депо-препарате данного изобретения, который может включать количество в растворе и количество в суспензии, которые им присущи. Более предпочтительно для зипразидона, чтобы концентрация находилась в интервале примерно от 70 мгА/мл и до примерно 280 мгА/мл депо-препарата, включая между примерно 140 мгА/мл и примерно 210 мгА/мл депо-препарата; более высокие концентрации также входят в объем практического осуществления данного изобретения. Разнообразные методики солюбилизации зипразидона для получения этих уровней концентрации включают, без ограничения, использование циклодекстринов и других солюбилизаторов.

Предпочтительным солюбилизатором является циклодекстрин. Циклодекстрины являются циклическими олигосахаридами с гидроксильными группами на наружной поверхности и пустой полостью в центре. Наружная поверхность обычно является гидрофильной, и, следовательно, циклодекстрины растворимы в воде. Пустая полость, с другой стороны, обычно является гидрофобной. Циклодекстрины обладают способностью образовывать комплексы с гостевыми молекулами, такими как зипразидон. Циклодекстрины, предполагаемые по данному изобретению, включают, без ограничения, α,β,γ-циклодекстрины, метилированные циклодекстрины, гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГПБЦД), гидроксиэтил-β-циклодекстрин (ГЭБЦД), разветвленные циклодекстрины, у которых один или два из глюкозных остатков или мальтозных остатков ферментативно присоединены к кольцу циклодекстрина, этил- и этилкарбоксиметилциклодекстрины, дигидропропилциклодекстрины и сульфоалкилэфиры циклодекстринов, такие как сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (СБЭЦД). Циклодекстрины могут быть незамещенными или замещенными полностью или частично, что известно специалистам в данной области; также можно использовать и смеси циклодекстринов. Предпочтительные циклодекстрины для депо-препарата данного изобретения включают γ-циклодекстрин, ГПБЦД, СБЭЦД или их смеси, причем СБЭЦД являются наиболее предпочтительными.

Циклодекстриновые комплексы с зипразидоном можно сделать растворимыми в воде, как описано в патенте США №6232304, включенном в описание выше в виде ссылки. Для целей данного изобретения предварительно сформированный (твердый) комплекс циклодекстрина и зипразидона можно использовать в качестве первого компонента набора данного изобретения, или циклодекстрин может быть представлен отдельно в депо-препарате для солюбилизации зипразидона, таким образом, как добавлением циклодекстрина в смеси с веществом, придающим вязкость, или другими компонентами в качестве второго компонента набора.

Вещества, придающие вязкость, используемые во втором компоненте набора, включают известные специалистам в данной области вещества, такие как загущенная вода, фармацевтически приемлемые масла и средства на основе масел, полимерные вещества и другие неводные вязкие носители. Предпочтительные придающие вязкость вещества включают, без ограничения, производные целлюлозы, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленэфиры, полиоксипропиленэфиры, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиамины, полиуретаны, полиэфирамиды, полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, сукцинаты, поликарбонаты, поли(малеиновую кислоту), полиаминокислоты, полигидроксицеллюлозу, хитин, сополимеры и терполимеры представленных выше, и их смеси. Предпочтительные производные целлюлозы включают метилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу (NaКМЦ) и гидроксипропилметилцеллюлозу. Предпочтительные полилактиды, полигликоли, их сополимеры и терполимеры включают сополимер молочной и гликолевой кислоты (ПМГК). Также предполагаемыми веществами для придания вязкости для данного изобретения являются гелеобразующие in situ системы, например, стеариновая кислота (СК) и N-метилпирролидоновые комбинации (NМП), ацетоизобутират сахарозы и ПМГК.

В первом воплощении солюбилизации зипразидон солюбилизируют таким циклодекстрином, как СБЭЦД, где циклодекстрин присутствует в концентрации до примерно 60% мас./об.; более предпочтительно, в концентрации примерно 40% мас./об., еще более предпочтительно, в концентрации примерно 30%. В другом воплощении депо-препарат содержит концентрацию циклодекстрина, например, СБЭЦД, равную от примерно 5% до примерно 35%, особенно от примерно 10% до примерно 20%. В предпочтительном аспекте депо-препарат в этом отношении принимает форму водной суспензии, в которой вещество для придания вязкости, например NaКМЦ или тому подобное, присутствует в воде, например, стерильной воде для инъекций, в количестве, достаточном для придания вязкости депо-препарату более 3,2 сПз, предпочтительно между 20 сПз и примерно 200 сПз, более предпочтительно, между примерно 30 сПз и примерно 165 сПз. Например, NaКМЦ может присутствовать в количестве от примерно 0,1% до примерно 3% мас./об., предпочтительно от примерно 0,5% мас./об. до примерно 2% мас./об. Необязательно, можно использовать фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; поверхностно-активное вещество в этом отношении может присутствовать в количестве, например, до примерно 1% мас./об.; предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 0,1%; предпочтительным поверхностно-активным веществом является эфир полиоксиэтиленсорбитана, предпочтительно, полисорбат 80 (твин 80).

Во втором воплощении солюбилизации формируют и выделяют комплекс зипразидона и циклодекстрина в виде твердого вещества. Этот солюбилизированный твердый комплекс можно затем суспендировать в подходящем вязком носителе, включая неводные вязкие агенты, в которых комплекс зипразидон-циклодекстрин нерастворим. Без ограничения, твердый предварительно сформированный комплекс может быть получен лиофилизацией раствора с высокой концентрацией второго воплощения, описанного выше. Лиофилизированный комплекс суспендируют в неводных вязких веществах, включая, без ограничения: кунжутное масло, включая желированное моностеаратом алюминия (МСАЛ; ALMS) кунжутное масло; и желируемые in situ гелеобразующие системы, такие как, например, стеариновая кислота (СК) и комбинации NМП.

Жидкий носитель (второй компонент) набора данного изобретения может быть водным или неводным, с учетом выбора применяемой методики солюбилизации. В предпочтительном практическом осуществлении жидкий носитель является водным, например, включает воду для инъекций. Жидкий носитель содержит один или более из придающих вязкость агентов, описанных выше. В наборе данного изобретения, когда в качестве первого компонента используется несолюбилизированный зипразидон, предпочтительно, чтобы жидкий носитель являлся водным и содержал придающее вязкость вещество из производных целлюлозы; кроме того, предпочтительно, например, чтобы жидкий носитель содержал циклодекстрин в качестве солюбилизатора. Количество вещества, придающего вязкость, и солюбилизатора может меняться в зависимости от, например, показателей дозировки, описанных здесь, хотя конечная вязкость депо-препарата из набора должна быть более 3,2 сПз, предпочтительно, между примерно 30 и примерно 165 сПз.

В предпочтительном воплощении фармацевтический набор состоит из первой упаковки, содержащей порошок зипразидона в количестве, достаточном для обеспечения, по меньшей мере, примерно от 10 мг до примерно 30 мг в сутки зипразидона на, по меньшей мере, примерно 8 часов, более предпочтительно, по меньшей мере, 24 часа, еще более предпочтительно, от примерно 1 до примерно 2 недель, с учетом обычного объема инъекции от примерно 1 мл до примерно 3 мл, предпочтительно, от примерно 1 мл до примерно 2 мл. Зипразидон является предпочтительно мезилатом зипразидона, более предпочтительно, тригидратом мезилата зипразидона. В основном, предпочтительно, когда арилгетероциклическое соединение находится в по существу сухом виде, например, в виде порошка, особенно предпочтительно в виде микронизированного порошка. Кроме того, предпочтительно, когда содержимое первой упаковки стерилизуют, включая, без ограничения, стерилизацию облучением или э-пучком. Предпочтительна стерилизация гамма-облучением или облучением э-пучком, наиболее предпочтительно, гамма-облучением, еще более предпочтительно, гамма-облучением в дозах до примерно 40 kGy, например, от примерно 15 до примерно 35 kGy, причем наиболее предпочтительно, примерно 25 kGy, особенно для мезилата зипразидона.

В предпочтительном осуществлении данного изобретения вторая упаковка содержит водный раствор циклодекстрина в концентрации до примерно 60% мас./об.; вещество для придания вязкости из производных целлюлозы в концентрации от примерно 0,1% мас./об. до примерно 3% мас./об., предпочтительно от примерно 0,5% мас./об. до примерно 3% мас./об. Фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество также может, необязательно, присутствовать во второй упаковке, например, в концентрации до примерно 1% мас./об. Предпочтительно, чтобы, когда арилгетероциклическим соединением является зипразидон, веществом, придающим вязкость, является NaКМЦ, предпочтительно в концентрации, равной примерно от 0,1% до примерно 3%, предпочтительно, примерно от 0,5% до примерно 2% мас./об. Жидкий носитель является водным, предпочтительно стерильной водой для инъекций. Солюбилизатором, предпочтительно, является СБЭЦД, присутствующий в концентрации от примерно 5% мас./об. до примерно 35% мас./об. от указанной воды, и, необязательно, присутствует поверхностно-активное вещество и, без ограничения, предпочтительно является полиоксиэтиленсорбитаном, таким как, например, полисорбат 80, твин 80; более предпочтительно, когда поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации от примерно 0,01 до примерно 0,1% мас./об. Вода для инъекций предпочтительно присутствует в таком количестве, чтобы обеспечить объем для инъекции, равный от примерно 1 до примерно 3 мл на инъекцию. Предпочтительно, вторую упаковку и ее содержимое стерилизуют подходящими средствами, например, стерилизацией паром (автоклавирование) при примерно 121°C в течение 15 минут.

В одном из осуществлений фармацевтический набор данного изобретения состоит из первого флакона с (несолюбилизированным) тригидратом мезилата зипразидона в виде стерилизованного микронизированного порошка, предпочтительно в количестве примерно 239 мг (эквивалентных примерно 175 мгА зипразидона); и второго флакона с водным носителем, состоящим из стерильной воды для инъекций, СБЭЦД, примерно 30% мас./об., примерно 0,5% NaКМЦ мас./об. и примерно 0,02% полисорбата 80 (твин 80); общий объем водного носителя, содержащийся, таким образом, во втором флаконе, составляет примерно 3 мл. Фармацевтический набор данного практического осуществления можно использовать, чтобы получить 2,5 мл водной суспензии зипразидона с содержанием 70 мгА/мл.

Разные воплощения данного изобретения, при которых набор состоит из несолюбилизированного зипразидона (флакон 1) и солюбилизатора (СБЭЦД) и, необязательно, поверхностно-активного вещества (твин 80) в воде для инъекций, из чего получают водную суспензию с 70 мгА/мл зипразидона, пригодную, например, для внутримышечной депо-инъекции, представлены в таблице 1. Таблица 2 представляет воплощения данного изобретения, при которых набор предназначен для изготовления водной суспензии для, например, внутримышечной инъекции, содержащей 140 мгА/мл зипразидона и 210 мгА/мл зипразидона.

Таблица 1
Различные комбинации флаконов и инструкций дозирования для получения водной суспензии с 70 мгА/мл для в/м депо-инъекции№ препаратаФлакон 1: порошок лекарственного веществаФлакон 2: носительИнструкция по дозированию1Мезилат зипразидона30% СБЭЦД + 0,5% NaКМЦСоставляют и сразу же вводят дозу 2Измельченное лекарственное вещество30% СБЭЦД + 0,5% NaКМЦСоставляют и сразу же вводят дозу 3Отношение лекарственного вещества:комплекса 1:10,5% NaКМЦ и 0,1% твин 80Составляют и сразу же вводят дозу 4Мезилат зипразидона30% СБЭЦД + 0,5% NaКМЦ + 0,1% твин 80Вводят дозу после инкубации при 50°C в течение 1 часа5Мезилат зипразидона30% СБЭЦД + 0,1% твин 80Составляют и сразу же вводят дозу 6Мезилат зипразидона40% СБЭЦД + 0,5% NaКМЦСоставляют и сразу же вводят дозу 7Мезилат зипразидона30% СБЭЦД + 0,5% NaКМЦ + 0,1% твин 80Вводят дозу после инкубации при 50°C в течение 1 часа8Мезилат зипразидона30% СБЭЦД + 0,1% NaКМЦ + 0,02% твин 80Вводят дозу после инкубации при 30°C в течение 1 часа9Мезилат зипразидона30% СБЭЦД + 0,5% NaКМЦ + 0,02% твин 80Вводят дозу после инкубации при 30°C в течение 1 часа10Мезилат зипразидона30% СБЭЦД + 0,25% NaКМЦ + 0,02% твин 80Вводят дозу после инкубации при 30°C в течение 1 часа

Следующие примеры являются только иллюстративными; они не должны рассматриваться как ограничивающие объем и сущность данного изобретения.

ПРИМЕР 1

Фармацевтический набор, представляемый данным изобретением, получают следующим образом:

Флакон 1: В 10 мл флакон из стекла янтарного цвета, который предварительно вымыт, вручную добавляют примерно 239 мг тригидрата мезилата зипразидона (эквивалент примерно 175 мгА на флакон). Флакон укупоривают обжимом, после чего стерилизуют гамма-облучением при дозе 25 kGy ± 10%. Флакон 1, который составлен в соответствии с данным изобретением, содержит 239 мг стерильного тригидрата мезилата зипразидона, эквивалентных 175 мгА зипразидона.

Флакон 2: Водную жидкость, содержащую вещество, придающее вязкость, и солюбилизатор, готовят следующим образом: примерно 15 мг NaКМЦ 7Н3SF диспергировали в примерно 1600 мг воды для инъекций при комнатной температуре при перемешивании при 350 об/мин в течение 2 часов до тех пор, пока не завершится растворение и будет достигнута гидратация NaКМЦ. Затем в растворе NaКМЦ растворяют примерно 900 мг СБЭЦД при перемешивании. Добавляют полисорбат 80 в количестве примерно 0,6 мг и добавляют воду для инъекций, чтобы довести весь использованный объем воды для инъекций до примерно 2441,4 мг. Полученный раствор фильтровали через последовательность фильтров, состоящую из 10 мкм полипропиленового фильтра и 6 мкм полипропиленового фильтра. Первые порции фильтрата отбрасывали, а последующий фильтрат собирали. Примерно 3 мл последующего фильтрата добавляли в 10 мл формованный стеклянный флакон типа Flint 1. Флакон закупоривали и герметизировали, а затем стерилизовали автоклавированием при примерно 121°C в течение примерно 15 минут. Во флаконе 2, изготовленном в соответствии с данным изобретением, находится водный носитель (3 мл), содержащий 30% мас./об. СБЭЦД, 0,5% мас./об. NaКМЦ и 0,02% полисорбата 80 (твин 80).

ПРИМЕР 2

В этом примере показаны характеристики растворения зипразидона в отношении концентрации раствора после составления состава с течением времени. Первый комплект из 15 фармацевтических наборов изготавливали в соответствии с примером 1. Второй комплект из 15 фармацевтических наборов, представляющих другое осуществление данного изобретения, изготавливали, применяя ту же методику, что и в примере 1, но при том обстоятельстве, что веществом, придающим вязкость, была NaКМЦ 7LF вместо NaКМЦ 7Н3SF. NaКМЦ 7LF имеет более низкую вязкость, чем NaКМЦ 7Н3SF.

Из каждого набора составляли инъекционную водную суспензию депо-препарата следующим образом. Примерно 2,3 мл водного носителя из флакона-2 вводили шприцом во флакон-1, содержащий порошок зипразидона. Характеристики растворения определяли, используя 15 наборов, указанных выше, для каждого воплощения по методике по 3 набора на 5 разных моментов времени, а именно исходный, через 15 мин, 30 мин, 60 мин и 24 часа. Для каждого момента времени суспензию из 3 наборов фильтровали через 0,22 мкм мембранный фильтр с получением прозрачной надосадочной жидкости для анализа. Флаконы, обозначенные как на «исходный» момент времени, готовили для анализа ВЭЖХ сразу после воспроизведения, один на срок. Полученные характеристики растворения представлены ниже в таблице 3.

Таблица 3Время0,5% NaКМЦ 7LF средняя концентрация±СО (мгА/мл)0,5% NaКМЦ 7Н3SF средняя концентрация±СО (мгА/мл)Исходное (n=3)14,2±1,1918,1±0,4815 мин (n=3)21,4±0,1420,5±1,2130 мин (n=3)22,2±0,1721,5±0,0560 мин (n=3)22,0±0,3621,6±0,4624 часа (n=3)24,7±0,4823,8±0,12

Как видно из таблицы 3, концентрация выходит на плато с примерно 21-22 мгА/мл через 15-60 минут; затем происходит только небольшое повышение концентрации раствора зипразидона, независимо от вязкости носителя. Таким образом, высокая вязкость раствора не влияет на растворимость зипразидона. После воспроизведения суспензионный депо-препарат может быть введен через 15-60 минут без значительного различия в количестве лекарственного вещества в растворе, которое получил бы пациент. Так как концентрация зипразидона не изменяется значительно через 15 минут, практически предпочтительно для этого воплощения данного изобретения использовать период равновесия от примерно через 15 до примерно через 60 минут, более предпочтительно от примерно через 15 до примерно через 45 минут после воспроизведения суспензии перед введением.

ПРИМЕР 3

Этим примером показана характеристика растворения депо-препаратов инъекционной водной суспензии зипразидона по данному изобретению, имеющих 140 мгА/мл и 210 мгА/мл.

Из каждого набора (140 мгА/мл) зипразидона и 210 мгА/мл зипразидона) воспроизводили инъекционный депо-препарат водной суспензии следующим образом; во флаконы, заполненные 959 мг, добавляли 4,4 мл носителя с получением 5 мл суспензии со 140 мгА/мл, и во флаконы, заполненные 1438 мг, добавляли 4,2 мл носителя с получением 5 мл суспензии с 210 мгА/мл. После того, как добавили носитель, используя шприц 5 см³, снабженный иглой 18G, каждый сосуд встряхивали рукой в течение 2 минут и оставляли на желаемый период времени. Перед отбором из образца образцы встряхивали в течение еще 2 минут (за исключением исходного). Образцы собирали в исходный, через 15 минут, 45 минут, 3 часа, 6 часов и 24 часа моменты времени. Два набора или пару флаконов использовали для каждого момента времени и состава препарата. Образцы центрифугировали при 5000 об/мин в течение 5 минут при 25°C. Надосадочную жидкость собирали и фильтровали через 0,45 мкм фильтр (носитель с 10% СБЭЦД) или сначала через 1 мкм, а затем через 0,45 мкм (носитель с 20% СБЭЦД из-за высокой вязкости). Прозрачный супернатант использовали для приготовления образцов для ВЭЖХ и анализировали на концентрацию лекарственного вещества в растворе как растворимость. Как видно из следующих ниже результатов, концентрации растворов зипразидона в препарате значительно выше, чем растворимость мезилата зипразидона.

Таблица 4
Характеристики растворения при составлении водной суспензии со 140 мгА/мл для в/м депо-инъекцииВремяНоситель, содержащий 10% СБЭЦДНоситель, содержащий 20% СБЭЦД1,5% NaКМЦ 7LF, 10% СБЭЦД и 0,1% твин 80 в воде
Средняя концентрация±СО (мгА/мл)1,5% NaКМЦ 7Н3SF, 20% СБЭЦД и 0,1% твин 80 в воде
Средняя концентрация±СО (мгА/мл)Исходный (n=2)8,11±0,0513,97±0,4715 минут (n=2)9,22±0,0617,68±0,3545 минут (n=2)9,24±0,2017,73±0,183 часа (n=2)8,89±0,0517,72±0,246 часов (n=2)9,18±0,0917,54±0,3524 часа (n=2)9,53±0,1917,39±0,37

NaКМЦ 7LF и NaКМЦ 7Н3SF представляют собой марки NaКМЦ с низкой и высокой вязкостью.

Таблица 5
Характеристики растворения при составлении водной суспензии с 210 мгА/мл для в/м депо-инъекцииВремяНоситель, содержащий 10% СБЭЦДНоситель, содержащий 20% СБЭЦД1,5% NaКМЦ 7LF, 10% СБЭЦД и 0,1% твин 80 в воде
Средняя концентрация±СО (мгА/мл)1,5% NaКМЦ 7Н3SF, 20% СБЭЦД и 0,1% твин 80 в воде
Средняя концентрация±СО (мгА/мл)Исходный (n=2)8,52±0,2217,40±0,1415 минут (n=2)9,17±0,1418,07±0,4945 минут (n=2)9,17±0,0517,80±0,563 часа (n=2)8,94±0,2717,29±0,406 часов (n=2)9,23±0,0818,18±0,1724 часа (n=2)9,14±0,1317,56±0,38

NaКМЦ 7LF и NaКМЦ 7Н3SF представляют собой марки NaКМЦ с низкой и высокой вязкостью.

ПРИМЕР 4

В этом примере показаны фармакокинетические характеристики депо-препарата, полученные при использовании фармацевтического набора, изготовленного в соответствии с примером 1. Набор примера 1 составляли путем инъекции примерно 2,3 мл водного носителя из флакона 2 во флакон 1 с получением 2,5 мл водной суспензии с 70 мгА/мл зипразидона. После составления флакон встряхивали в течение примерно 1 минуты, после чего оставляли на примерно 15 минут, затем снова встряхивали в течение примерно 1 минуты. Вязкость составляла от примерно 31 до 165 сПз. Иглой 22 размера 1-1,5 дюйма отбирали 2 мл депо-препарата, воспроизведенного таким образом, с получением дозы с примерно 140 мг зипразидона.

Фармакокинетические (ФК) характеристики представленного выше депо-препарата водной суспензии, полученной из набора данного изобретения, исследовали на собаках биглях и сравнивали со следующим: сравнительный пример (1): препарат с немедленным высвобождением, содержащий солюбилизированный зипразидон, но не содержащий придающего вязкость вещества; и сравнительный пример (2): водная суспензия, содержащая придающее вязкость вещество (СБЭЦД) и нерастворимый зипразидон. Результаты были следующими: сравнительный пример (1) не проявил эффекта депо, т.е. концентрация зипразидона в сыворотке не определялась количественно через 48 часов; не наблюдалось длительной концентрации в сыворотке. Сравнительный пример (2) проявил концентрацию зипразидона в сыворотке 4,6±2,4 нг/мл (среднее по интервалу 12-336 часов). Данное изобретение, с другой стороны, показало концентрацию зипразидона в сыворотке, равную 12,9±3,7 нг/мл, что представляло повышение депо-эффекта примерно на 280% по сравнению с эффектом следующего ближайшего образца, сравнительного примера (2).

ПРИМЕР 5

В таблице 6 показаны фармакокинетические характеристики депо-препаратов водной суспензии, содержащей 140 мгА/мл зипразидона и 210 мгА/мл зипразидона при использовании фармацевтических наборов данного изобретения. Кроме зипразидона каждый препарат содержал 0,1% твин 80; препараты, содержащие 10% СБЭЦД, дополнительно содержали 1,5% NaКМЦ 7LF, и препараты, содержащие 20% СБЭЦД, дополнительно содержали 0,5% NaКМЦ 7Н3SF. Эти характеристики были получены по 6 группам (группы А-F) собак биглей, которым делали инъекции указанных депо-препаратов таким же образом, как описано в примере 4. Результаты представляют нг зипразидона/мл плазмы.

Таблица 6ВремяГруппа А: 140 мгА/мл в носителе, содержащем 10% СБЭЦД; объем инъекции 1 млГруппа В: 140 мгА/мл в носителе, содержащем 10% СБЭЦД; объем инъекции 2 млГруппа С: 210 мгА/мл в носителе, содержащем 10% СБЭЦД; объем инъекции 1 млГруппа D: 140 мгА/мл в носителе, содержащем 20% СБЭЦД; объем инъекции 1 млГруппа Е: 210 мгА/мл в носителе, содержащем 20% СБЭЦД; объем инъекции 1 млГруппа F: 210 мгА/мл в носителе, содержащем 20% СБЭЦВ; объем инъекции 2 мл1 неделя (168 час)25,126,523,430,336,046,22 недели (336 час)40,875,223,822,333,858,03 недели (504 час)10,920,67,717,699,3017,0

ПРИМЕР 6

В этом примере показано получение твердого вещества солюбилизированного зипразидона для использования при осуществлении фармацевтического набора данного изобретения. Солюбилизированный зипразидон в этом примере является предварительно сформированным комплексом зипразидона и циклодекстрина.

Выделенный предварительно сформированный комплекс тригидрата мезилата зипразидона и циклодекстрина СБЭЦД получали следующим образом. Выделенный комплекс зипразидон-СБЭЦД в твердом виде может быть представлен в качестве компонента фармацевтического набора данного изобретения. В одном из воплощений того же набора другой компонент данного набора содержит жидкий носитель, в котором указанный комплекс является нерастворимым, образуя, таким образом, неводную суспензию солюбилизированного зипразидона, когда из набора воспроизводят депо-препарат.

Партию раствора в 1095,3 г готовили на водяной бане при 80°C. После того, как СБЭЦД растворяли в стерилизованной воде для инъекций (СВДИ), к полученному раствору добавляли тригидрат мезилата зипразидона. Во время всего процесса раствор перемешивали магнитной мешалкой. Раствор лекарственного вещества (82 мгА/мл) фильтровали через 0,45 мкм фильтр, и 2 мл аликвоты пипеткой помещали в 20 мл флаконы.

Приготовленные, как указано выше, флаконы с раствором лиофилизировали с получением комплекса зипразидон-СБЭЦД в виде лиофилизированного твердого вещества. Использовали цикл лиофилизации со следующими условиями: 1) стадия замораживания: температура была равна -55°C при 1°C/минуту; 2) первая сушка: от -55°C до -32°C при 0,05°C/минуту, выдерживали при -32°C в течение 7 дней, вакуум 100 мТорр; 3) вторая сушка: от -32°C до 8°C при 0,1°C/мин, выдерживали при 8°C в течение 20 часов, вакуум 70 мТорр, затем от 8°C до 30°C при 0,1°C/минуту, выдерживали при 30°C в течение 20 часов, вакуум 70 мТорр. Комплекс состоял из зипразидона с примерно 80 мгА/мл и примерно 56% СБЭЦД.

Образцы лиофилизированного комплекса суспендировали в разных биосовместимых неводных носителях с длительным высвобождением. Эти препараты и концентрации зипразидона в сыворотке, которые достигаются после их введения собакам биглям, показаны в таблице 7, ниже.

Таблица 7№Депо-препаратСредние концентрации в сыворотке (нг/мл) за период 12-336 часов1Суспензия в кунжутном масле, желированном 2% моностеарата алюминия (ALMC) (60 мгА/мл; 2 мл инъекция)18 нг/мл2Суспензия в 100-300 мг стеариновой кислоты (СК) в NМР (70 мгА/мл, 2 мл инъекция)18,76 нг/мл

ПРИМЕР 7

В этом примере показаны типичные примеры практической дозировки с использованием воплощения набора данного изобретения. Представлен набор, изготовленный в соответствии с примером 1. Воспроизведение из того же набора для получения инъекционного депо-препарата происходит следующим образом:

3 мл шприцом Luer-Lok, снабженным иглой 22G, 1 или 1,5 дюйма, отбирают 2,5 мл жидкого носителя из флакона 2. Пузырьки воздуха удаляют (например, выдавливанием). Объем жидкого носителя доводят до отметки 2,3 мл на шприце. Содержимое флакона 1 взбалтывали (например, закупоренный), чтобы удостовериться, что зипразидон находится на дне флакона. Жидкий носитель в шприце вводят во флакон 1, причем флакон 1 находится в вертикальном положении. Флакон 1 снова взбалтывают (закупоренный), чтобы высвободить какое-либо количество зипразидона из сгиба вокруг дна флакона. Перед тем, как шприц с иглой удаляют из флакона 1, поршень шприца отпускают, чтобы снизить положительное давление, созданное внутри флакона. Шприц с иглой удаляют без давления на поршень. Полученную суспензию взбалтывают (например, перемешивают, встряхивают) в течение 2 минут. Затем флакон оставляют на 30±15 минут. Непосредственно перед введением дозы флакон с воспроизведенной таким образом суспензией взбалтывают (например, встряхивают) в течение 2 минут. Чтобы ввести дозу, используют соответствующий шприц, снабженный иглой 22G, 1 или 1,5 дюйма (или иглой 16-21 размера), чтобы отобрать соответствующий объем однородной суспензии. Захваченные пузырьки можно удалить выдавливанием из цилиндра шприца. Объем суспензии в шприце доводят до соответствующей метки, чтобы ввести дозы от 7 до 140 мгА, как описано на примерах в таблице 8.

Таблица 8Доза, которую нужно ввести (мгА)Тип шприцаОбъем дозы (мл)Фактическая вводимая доза, среднее (СО (мгА)71-мл В-D Luer-Lok шприц0,1 мл7,13±0,21701-мл В-D Luer-Lok шприц1 мл69,08±1,051403 мл В-D Luer-Lok шприц2 мл136,23±2,39

Описаны фармацевтический набор для получения инъекционного депо-препарата арилгетероциклического фармацевтического соединения, такого как зипразидон, и способ изготовления указанного депо-препарата. Фармацевтический набор содержит арилгетероциклическое соединение зипразидон и жидкий носитель, включающий средство, придающее вязкость. В случае, если зипразидон является несолюбилизированным, указанный жидкий носитель дополнительно содержит солюбилизатор, являющийся циклодекстрином. Фармацевтический набор предназначен для лечения шизофрении. Инъекционный депо-препарат зипразидона обеспечивает доставку лекарственного вещества в течение длительного периода времени в концентрациях, эффективных для лечения шизофрении. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Фармацевтический набор для лечения шизофрении, состоящий из:

(i) солюбилизированного или несолюбилизированного арилгетероциклического соединения зипразидона, и

(ii) жидкого носителя, включающего средство, придающее вязкость, при условии, что когда указанное арилгетероциклическое соединение является несолюбилизированным, указанный жидкий носитель дополнительно содержит солюбилизатор, являющийся циклодекстрином.

(i) первую упаковку, содержащую зипразидон; и

(ii) вторую упаковку, содержащую водный раствор циклодекстрина, средство, придающее вязкость, из производного целлюлозы и, необязательно, фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

(i) первую упаковку, содержащую стерильный, микронизированный мезилат зипразидона; и

(ii) вторую упаковку, содержащую раствор из: воды, пригодной для инъекций; СБЭЦД в количестве, достаточном для получения концентрации, равной от примерно 5% до примерно 35 мас./об.% от указанного инъекционного депо-препарата; NaКМЦ, в количестве, достаточном для получения концентрации от примерно 0,1% до примерно 3% от указанного инъекционного депо-препарата; и сложного эфира полиоксиэтилена и сорбита в количестве, достаточном для получения концентрации до 1% указанного инъекционного депо-препарата;

причем указанный раствор (ii) присутствует в количестве, достаточном для получения объема инъекции, равного от примерно 1 до примерно 3 мл инъекции, и указанный зипразидон из (i) присутствует в количестве, эффективном для обеспечения от примерно 10 до примерно 30 мг зипразидона на срок от примерно 1 до примерно 2 недель в указанном инъекционном объеме.