ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2007 года по МПК A61K31/513 A61K47/12 A61P37/04 

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к фармации, а именно к иммуномодулирующим лекарственным препаратам в комплексной терапии ряда заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием организма, в том числе онкологических заболеваний, туберкулеза, хронических неспецифических легочных заболеваний, простудных заболеваний, дерматозов (псориаз, склеродермия и др.), ревматоидного артрита и др.

Среди иммуномодулирующих лекарственных средств известны по литературным данным такие препараты как диуцифон и сульпифон.

Состав диуцифона (Diuciphonum), раскрывается в авторских свидетельствах СССР №322325 и 459228. Диуцифон имеет химическое название пара-пара-(2,4-Диоксо-6-метилпиримидинил-5-сульфонамино)-дифенилсульфон, эмпирическая формула C₂₂H₂₀N₆O₁₀S₃. Представляет собой белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Является производным диаминодифенилсульфона с двумя остатками метилурацила.

Состав сульпифона раскрыт в патенте RU 2136668. Сульпифон (С₂₃H₂₈N₆S₂O₇) представляет собой химическое соединение N,N'-(Сульфонилди-1,4-фенилен)-бис-(N",N"-диметилформамидин)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат и соответствует формуле I

Оба состава диуцифон и сульпифон относятся к группе сульфонопиримидинов и обладают лекарственной активностью в отношении различных иммунодефицитных состояний.

Применяют оба средства для лечения иммунологических состояний, а также в комплексной терапии ряда заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием организма, в том числе онкологических заболеваний, туберкулеза, хронических неспецифических легочных заболеваний, простудных заболеваний, дерматозов (псориаз, склеродермия и др.), ревматоидного артрита, грибковых заболеваний и др.

К недостаткам данных средств относится то, что они обладают недостаточной всасывающей активностью, что не позволяет применять их с высокой эффективностью при лечениях острых и хронических неспецифических легочных заболеваний, острых и хронических хирургических заболеваниях и гнойных заболеваний ухо-горла-носа (отита, тонзиллита и др.).

Задачей изобретений является повышение эффективности использования иммуно-модулирующих свойств препаратов.

Поставленная задача решается иммуномодулирующим лекарственным препаратом, содержащим диуцифон, в соответствии с которым он дополнительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: диуцифон:кислота =1,65:(0,8-0,5).

Поставленная задача также решается вариантом изобретения: иммуномодулирующим лекарственным препаратом, содержащим сульпифон, в соответствии с которым он дополнительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: сульпифон / кислота =1,65/(1-0,5).

В частном воплощении данного изобретения поставленная задача решается препаратом, содержащим в качестве кислоты аскорбиновую кислоту и дополнительно содержит бикарбонат натрия при следующем соотношении компонентов: сульпифон: аскорбиновая кислота / бикарбонат натрия =1,65/1,0/(0,3-0,4).

Препарат получали следующим образом.

Перед смешиванием порошки исходных веществ просеивали через сито с диаметром ячеек 0,8-1 мм.

В лабораторный смеситель загружали отмеренные количества диуцифона или сульпифона и одну кислоту (аскорбиновую, янтарную или лимонную). При осуществлении изобретения в соответствии с п.3 формулы в смеситель загружали аскорбиновую кислоту, а также добавляли необходимое количество бикарбоната натрия. Смешивание во всех случаях проводили при комнатной температуре в течение 1 часа.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В лабораторный смеситель загружали 429 г диуцифона и 260 г одной из вышеперечисленных кислот (аскорбиновой, янтарной или лимонной) и смешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Получали смесь с содержанием диуцифона в количестве 1, 65 частей, и кислоты - 1 части.

Пример 2. В лабораторный смеситель загружали 429 г сульпифона и 130 г одной из вышеперечисленных кислот (аскорбиновой, янтарной или лимонной) и смешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Получали смесь с содержанием сульпифона в количестве 1, 65 частей, и кислоты - 0,5 части.

Пример 3. В лабораторный смеситель загружали 429 г сульпифона, 260 г аскорбиновой кислоты и 100 г бикарбоната натрия. Получали смесь с содержанием сульпифона в количестве 1, 65 частей, аскорбиновой кислоты - 0,5 части и бикарбоната натрия 0,385 частей.

Далее осуществляли изучение влияния полученных препаратов на обмен клеток.

Испытания предлагаемых средств на обмен проводились в сравнении с чистым диуцифоном и сульпифоном.

А. Определялось количество средства в соответствии с примерами 1-3 в крови.

В результате исследований было установлено, что при введении диуцифона внутрь его наивысшая концентрация в крови (4 мкг/мл крови) достигалась через 4 часа, а при введении диуцифона (такая же концентрация) с аскорбиновой кислотой - через 2 часа (эффективнее диуцифона на 50%), с янтарной кислотой - через 2,5 часа (эффективнее диуцифона на 40%) и с лимонной кислотой - через 3,5 часа (эффективнее диуцифона на 10%). Через 21 час после введения концентрация в крови снижалась и через 24 часа после введения препарата внутрь он в крови не обнаруживался.

В результате исследований было установлено, что при введении сульпифона внутрь его наивысшая концентрация в крови (4 мкг/мл крови) достигалась через 3.5 часа. При введении сульпифона с аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия (пример 3) та же наивысшая концентрация достигалась через 1.5 часа - 1 час 20 мин (эффективнее сульфипона на 56%), с янтарной кислотой - через 1 час 50 мин - 2 часа (эффективнее сульфипона на 43%) и с лимонной кислотой - через 2 часа 20 минут - 2.5 часа (эффективнее сульфипона на 15%).

Б. Изучалось применение препаратов больными с острой гнойной хирургической инфекцией, главным образом с перитонитом различной этиологии. Контрольная группа пациентов принимала чистый диуцифон.

Средство применяли по следующей схеме: по одной капсуле утром, в обед после еды (суточная доза диуцифона 0,2 г) в течение 5-7 дней в зависимости от тяжести заболевания наряду со специфическим лечением. В таблице 1 приведены сравнительные данные по срокам лечения гнойно-хирургических заболеваний (суточная доза диуцифона и сульпифона во всех случаях составляла 0,2 г).

Анализ результатов показал, что предложенные средства приводят к увеличению содержания Е- розеткообразующих клеток и к увеличению абсолютного количества Т-лимфоцитов периферической крови. Улучшение показателей иммунитета сопровождалось положительной динамикой клинического течения заболевания - снятием интоксикации, улучшением общего состояния больного, благоприятным течением раневого процесса.

В контрольной группе, несмотря на клиническое выздоровление, «иммунологическое выздоровление» проходило значительно медленнее.

Так, было показано, что имуннокоррегирующее воздействие диуцифона или сульпифона в сочетании с кислотами намного превышает воздействие диуцифона и сульпифона без кислот.

Таким образом, было установлено, что предложенные средства обладают иммуно-стимулирующим эффектом у больных с острыми гнойными воспалительными заболеваниями внутренних органов, осложненных перитонитами.

В. В условиях стационара проводилось лечение больных в возрасте от 15 до 61 года с хроническим гнойным средним отитом и хроническим тонзиллитом.

После проведения курса лечения предложенными средствами отмечалось клиническое улучшение в виде прекращения гноетечения при консервативном лечении хронического гнойного отита, связанное с улучшением иммунологических показателей (см. таблицу 2).

Таблица 2.Больной, возрастЛекарственное средствоКол-во Т - клеток, (×10⁹)До леченияПосле леченияМ-58 летПример 1, аскорбиновая кислота4088А - 15 летПример 1, лимонная кислота5073Е - 58 летПример 1, янтарная кислота6280Д - 20 летПример 2, аскорбиновая кислота5888 Пример 2, лимонная кислота6278 Пример 2, янтарная кислота6072

Г. Проводилось исследование иммуностимулирующего действия на показатели Т-клеточного иммунитета у больных острыми пневмониями.

Было показано, что предложенные средства повышают спонтанную и стимулированную ФГА пролиферативную активность лимфоцитов, количество циркулирующих Ау-то РОК (незрелых Т- лимфоцитов), а также Е- РОК (Т - лимфоцитов), что положительно влияет на течение и исход острых пневмоний. При этом активность диуцифона с аскорбиновой кислотой выше на 50%, с янтарной кислотой - на 40% и с лимонной кислотой - на 10% по сравнению с диуцифоном.

Активность сульпифона с аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия выше активности сульпифона на 56%, сульпифона с янтарной кислотой - на 42% и сульпифона с лимонной кислотой - на 14%.

Д. Проводилось клиническое изучение предложенных лекарственных средств в соответствии с примерами 1-3 в терапии больных с часто рецидивирующей экземой. Было установлено, что на пике клинических проявлений у больных экземой развивается иммунодефицитное состояние, проявляющееся как увеличением количественных и функциональных показателей Т - лимфоцитов, так и уменьшением количества субполяций Т-лимфоцитов-хелиеров, резким снижением спонтанных и комплиментарных нейтрофилов.

Лечение предложенными лекарственными средствами способствовало быстрому регрессу распространенных очагов вторичной инфекции ввиду нормализации иммунного статуса организма, что подтверждалось увеличением числа Т- лимфоцитов, спонтанных и комплиментарных нейтрофилов, а также усилением переваривающей способности нейтрофилов.

При этом активность диуцифона с аскорбиновой кислотой выше на 48% активности чистого диуцифона, диуцифона с янтарной кислотой - на 37% и с лимонной кислотой - на 10%.

Активность сульпифона с аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия выше активности сульпифона на 50%, сульпифона с янтарной кислотой - на 40%.

Е. Проводилось исследование эффективности применения иммуномодулятора сульпифона в соответствии с примерами 2 и 3 больных с хроническим бронхитом в комплексе с этиотропной и патогенетической терапией.

Пациенты отбирались по принципу стратифицированной рандомизации. Группы обследуемых: 98 человек (опытная группа) получали предложенные препараты на основе сульпифона в соответствии с примерами 2 и 3 и базовую терапию; 85 человек (контрольная группа) получали плацебо и базовую терапию. Учитывая роль дисбаланса провоспалительных цитокинов в патогенезе ХБ, применялось лабораторное исследование иммунологических параметров. Исследование позволило выявить более быстрое улучшение клинико-иммунологических показателей (92% - в опытной группе) и тенденцию к улучшению у остальных. Отмечается увеличение продолжительности ремиссий, уменьшение потребности в традиционной терапии.

Необходимо отметить, что сульпифон с аскорбиновой кислотой, обладая прекрасными иммуномодулирующими свойствами, раздражающе действует на слизистую желудка, в то время как сульпифон с аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия такого воздействия на слизистую не оказывает.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предложенные лекарственные средства с высокой эффективностью могут быть применены при наиболее тяжелых острых и хронических хирургических заболеваниях, при различных формах пневмонии, осложненных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой и хроническим гнойным обструктивным бронхитом, при системной экземе, псориазе, склеродермии и др. заболеваниях, при которых длительное время применяют антибиотики, кортикостероиды или другие препараты, угнетающие клеточный иммунитет.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, а именно к иммуномодулирующим лекарственным средствам, содержащим диуцифон или сульпифон (варианты), а также кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: диуцифон (сульпифон)/кислота=1,65/(1,0-0,5). Средство по настоящему изобретению обладает более высокой иммуномодулирующей активностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Иммуномодулирующее лекарственное средство, содержащее диуцифон, отличающееся тем, что дополнительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: диуцифон/кислота=1,65/(1,0-0,5).2. Иммуномодулирующее лекарственное средство, содержащее сульпифон, отличающееся тем, что дополнительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: сульпифон/кислота=1,65/(1-0,5).3. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве кислоты содержит аскорбиновую кислоту и дополнительно содержит бикарбонат натрия при следующем соотношении компонентов: сульпифон/аскорбиновая кислота/бикарбонат натрия=1,65/1,0/(0,3-0,4).