СПОСОБ МОНИТОРИНГА РАЗВИТИЯ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С СИНДРОМОМ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ Российский патент 2007 года по МПК G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к медицине критических состояний.

Системная воспалительная реактивность (СВР) является типовым патологическим процессом, лежащим в основе патогенеза многих заболеваний и более частных синдромов и патологических состояний различной природы. Прежде всего, с позиции синдрома СВР в настоящее время рассматриваются сепсис, тяжелые травмы различной локализации и этиологии, краш-синдром, тяжелые некрозы (инсульты, инфаркты) и многие другие критические состояния. Конечным этапом развития СВР являются системные расстройства микроциркуляции, органная, а затем и полиорганная недостаточность (ПОН), шоковые состояния. Диагностика и, особенно, своевременное прогнозирование синдрома ПОН является центральной задачей клиники неотложных состояний [1]. При этом, если первая задача в той или иной степени решается с помощью использования ряда стандартных шкал оценки ПОН, то для решения задачи относительно надежного прогнозирования ПОН до развертывания клинической картины критического состояния требуются дополнительные условия, и, прежде всего, внедрения в медицинскую практику новых технологий и методологий клинико-лабораторного анализа. Особое место в системе диагностики и прогнозирования ПОН занимают маркеры органного повреждения, связанного с системными микроциркуляторными нарушениями и другими патогенетическими звеньями системного воспаления [2, 3, 4]. В этой связи, можно по-новому взглянуть на хорошо известные клинико-лабораторные методы диагностики инфаркта миокарда - определения в плазме крови «кардиальных маркеров» - тропонина-1 и миоглобина. При этом, накопление в крови миоглобина может быть связано и с различными деструктивными процессами, протекающими не только в миокарде, но и в системе скелетной мускулатуры. Следовательно, этот маркер можно использовать для идентификации системных деструктивных процессов при конкретизации референтных интервалов его концентраций и области применения метода. Кроме того, высокие концентрации миоглобина в крови, приближающиеся к 1000 ng/ml, сами могут становиться факторами системного повреждения, инициируя коагулопатию и системный оксидантный стресс по механизму реакции Фэнтона. В свою очередь, референтные интервалы концентраций миокардиоспецифичной изоформы тропонина-1, лежащие между зонами «норма» и «инфаркт» могут регистрировать уровень микроповреждений тканей сердца - как одного из ключевых органов-мишеней системного деструктивного процесса.

Оценка ПОН с помощью существующих шкал SOFA и др. Основными клинико-лабораторными критериями в этих шкалах выступают превышение определенных количественных порогов уровня в крови общего билирубина (маркер функциональной недостаточности печени), креатинина (почек), степень тромбоцитопении (как один из маркеров ДВС синдрома). Эти признаки рассматриваются в кооперации с клиническими критериями и специальными методами исследования (исследование газов крови и др.), поскольку подтверждение ПОН этими клинико-лабораторными критериями в большинстве случаях не превышает 10-30%. Еще в меньшей степени эти критерии пригодны для прогнозирования ПОН. Клинические критерии ПОН, прежде всего, отражают изменения в системе макрогемодинамики, далеко не в полной степени характеризующих изменения в системе микрогемодинамики, по мнению многих специалистов, главной движущей силы патокинеза системного воспаления.

Лабораторная диагностика инфаркта миокарда по «кардиальным маркерам» - высокочувствительна и специфична (определенные референтные интервалы миокардиоспецифичных тропонинов) к конкретной нозологии, но не предназначена для диагностики и прогноза осложнений иной природы, также приводящих к повреждению миокарда и мышечной ткани в целом, но иного характера, например, системных микроциркуляторных расстройств и связанных с ними микромембранными повреждениями в тканях, имеющих богатую сосудистую сеть.

Другой стороной этого вопроса является то, что в обычных клинических условиях «кардиальные маркеры» проверяют у лиц, имеющих очевидные факторы риска инфаркта миокарда. Между тем, по нашим данным, например, при тяжелых травмах и послеоперационных осложнениях вероятность инфаркта миокарда у лиц, не имеющих очевидных преморбидных факторов риска (относительно молодой возраст, отсутствие в анамнезе ИБС), составляет не менее 1%. Инфаркты в этих случаях диагностируются не всегда своевременно или не диагностируются вообще (особенно, мелкоочаговые инфаркты). Диагностика инфаркта в этих случаях затруднена вследствие отсутствия соответствующих протоколов обследования реанимационных больных, их общим состоянием и, как правило, по нашим данным, высокими уровнями миоглобина плазмы, без прямой зависимости от состояния миокарда (системные нарушения в мышечной ткани).

Анализируя данные способы, можно сказать, что современный уровень оснащения крупных клинических баз: наличие иммуноферментных, иммунохемилюминесцентных автоматов-анализаторов и др. позволяет оценить уровень микроциркуляторных повреждений при ассоциированных с развитием синдрома СВР мышечной ткани в целом и миокарда, в частности, а также своевременно диагностировать у них очаговые изменения в миокарде некротического или инфекционного характера (септический эндомиокардит). Однако существующие в настоящее время методические подходы и протоколы обследования больных не позволяют в полной мере решить эту задачу.

Известны описанные в отечественной и зарубежной литературе методы диагностики ПОН, используемые при критических состояниях в акушерстве, а также использование «кардиальных маркеров» миоглобина и тропонинов-1 и Т для диагностики инфаркта миокарда [2].

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ прогноза развития ПОН в III триместре беременности по результатам исследований белков острой фазы, уровню фибронектина, системы гемостаза, уровню фетальных эритроцитов периферической крови, показателя системы гемодинамики - структурная точка артериального давления, описанный в патенте РФ №2189045. Авторы вычисляют диагностический индекс F по формуле F=K1 0,0018-K2 0,2021865+К3 0,42014-К4 0,00301+К5 0,01114+0,04018, где К1 - структурная точка АД, усл. ед; К2 - уровень D-димеров, нг/мл, К3 - количество активных тромбоцитов, 10⁹/л; К4 - количество фетальных эритроцитов в периферической крови, %; К5 - уровень фибронектина, г/л. И при F менее 0,05 судят об отсутствии угрозы развития полиорганной недостаточности, а при F более 0,05 прогнозируют развитие полиорганной недостаточности. При этом, если F равно 0,07-0,1, прогнозируют повреждение двух систем жизнеобеспечения: сердечно-сосудистой, гепатолиенальной, если F равно 0,1-2, прогнозируют повреждение трех систем: сердечно-сосудистой, гепатолиенальной, гемостаза и максимальный риск развития тромбогеморрагических осложнений, если же F равно 0,2-0,4, прогнозируют развитие необратимых состояний с летальным исходом. Способ позволяет своевременно выявит группу риска развития данного синдрома и мониторировать состояние пациентки в течение гестации.

Данный способ используется только в акушерстве и не может быть перлюстрирован на клиническую практику других направлений медицины.

Задачей изобретения является мониторинг развития критических состояний различного генеза, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реакции. Технический результат заключается в своевременном определении системных микроциркуляторных повреждений мышечной ткани, микроциркуляторных и локальных повреждений миокарда, определяющих развитие ПОН при критических состояниях, ассоциированных с синдромом СВР (сепсис, тяжелая травма). Способ позволяет своевременно выявить группы риска на развитие критических осложнений и вероятности летального исхода, развития осложнений и решить вопрос о необходимости проведения превентивной патогенетической, а в некоторых случаях и этиологической терапии, например при выборе тактики антибактериальной терапии.

Сущность способа состоит в том, что в плазме крови больного определяют содержание миоглобина и тропонина-1, и при уровне тропонина-1 0,2-1 ng/ml и/или уровне миоглобина 60-800 ng/ml за исключением первых 4 суток после прямого массивного повреждения мышечной ткани делают вывод о развитии ПОН при септических и асептических заболеваниях, ассоциированных с СВР, при этом уровень тропонина-1 от 0,2 до 1 ng/ml свидетельствует о развитии микроповреждений миокарда, уровень тропонина-1 1-10 ng/ml свидетельствует о наличии очаговых деструктивных изменений в миокарде, уровень тропонина-1 выше 10 ng/ml свидетельствует о развитии крупноочагового инфаркта миокарда в качестве вторичного осложнения, показатель миоглобина выше 800 ng/ml свидетельствует о неблагоприятном прогнозе развития септических и асептических заболеваний, ассоциированных с СВР.

Способ основан на определении в плазме крови уровня тропонина-1 и миоглобина с последующим определением принадлежности полученных результатов к тому или иному референтному интервалу признаков, характеризующих состояние больного. С помощью математической обработки полученных результатов линейным методом обучения распознавания полученных образов выявлена устойчивая стохастическая связь между уровнями «кардиальных маркеров» в плазме крови и выраженностью системной воспалительной реакции и признаками ПОН при развитии критических состояний различной этиологии. Для каждого фактора определены биологически значимые референтные интервалы:

Для тропонина-1:

1. 0,2-1,0 ng/ml - прогнозируют развитие ПОН при уровне специфичности 87%, при уровне чувствительности - 92%, эффективность - 82%.

2. 1,0-10 ng/ml - прогнозируют наличие очаговых изменений в миокарде (мелкоочаговый инфаркт, септический эндокардит и др.), специфичность и чувствительность более 50%.

3. Более 10 ng/ml - диагностируют вторичные тромбофилические осложнения по варианту инфаркта миокарда, примерно, в 3% случаях критических состояниях, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реакции различного генеза, в том числе у лиц, не имеющих преморбидных факторов риска развития инфаркта миокарда, при уровне специфичности - 100%, чувствительности: при однократном исследовании более 50%, при ежедневном мониторинге - 100%.

Для миоглобина:

1. 60-800 ng/ml - прогнозируют развитие ПОН, за исключением первых 4 суток после прямого массивного повреждения мышечной ткани (ампутации и переломы конечностей, инфаркты миокарда и др.), при уровне чувствительности - более 50%, эффективность - более 70%.

2. Больше 800 ng/ml - прогнозируют более чем 80% ПОН при развитии критических состояний различного генеза, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реакции. Летальность при данных концентрациях миоглобина - более 50%.

Количественную оценку концентрации в плазме крови миоглобина и тропонина-1 проводили иммунохемилюминесцентным способом (закрытая автоматическая система "Immulite", фирма DPC). Для выполнения метода забирают 2 мл венозной крови путем пункции вены на верхней конечности с помощью специальной вакуумной пробирки со стабилизатором - 3,8% раствор цитрата натрия. Соотношение крови и стабилизатора - 9/1. Плазму получают путем центрифугирования со скоростью 1500 оборотов в минуту в течение 10 минут.

Ограничения использования метода:

1. Первые 4 суток от начала развития инфаркта миокарда показатели в большей мере отражают уровень местных, но не системных изменений, в дальнейшем нужно сопоставлять динамику изменений уровня тропонина-1 и миоглобина.

2. Изменения концентраций миоглобина, по нашим данным, в пределах интервала № 2 характерны в первые двое суток после массивного рассечения мышц при операциях (ампутации конечностей), гангренах, а при возникновении выраженных гнойно-воспалительных процессах в скелетных мышцах изменение уровня миоглобина будут отражать динамику не только системных, но и местных деструктивных процессов.

Пример 1. Больная Т., 32 года. Кесарево сечение, кровопотеря более 1 л, шок, ДВС синдром. Через 6 суток - летальный исход. Мониторировалась 8 раз: уровень тропонина-1 на конец первых суток - 246 ng/ml, затем снижение до 8,6 ng/ml на пятые сутки, уровень миоглобина, напротив, повышается с 682 ng/ml до >800 ng/ml (верхняя граница достоверного определения прибора), несмотря на более короткий период полувыведения. Развитие синдрома СВР на всем протяжении процесса подтверждался здесь и далее, высоким уровнем в крови провоспалительных цитокинов (IL-6,8, TNFα) и С-реактивного белка. Наличие крупноочагового инфаркта миокарда подтверждено патолого-анатомическим исследованием, мониторирование «кардиальных» маркеров позволило выявить вторичный инфаркт миокарда (прежде всего, по тропонину-1) и, одновременно - нарастающий характер системных микроциркуляторных расстройств (по миоглобину).

Пример 2. Больная Ш, прерывание беременности по социальным причинам, существенных преморбидных изменений нет. Эмболия околоплодными водами, молниеносная форма ДВС синдрома, уровень цитокинов повышен в несколько тысяч раз. Летальный исход на третьи сутки. Через 5 часов: уровень тропонина-1 - 0,96 ng/ml миоглобина - >800 ng/ml, через 14 часов: тропонин-1 в норме (<0,2 ng/ml), уровень миоглобина тот же (>800 ng/ml). Этот пример показывает, во-первых, что даже эпизодическое повышение тропонина-1 в пределах интервала № 2 является неблагоприятным признаком при развитии критического процесса, а во-вторых, - целесообразность использования определения обоих факторов, взаимно дополняющих друг друга.

Пример. 3. Больной А. Прободная язва, перитонит, через сутки повышение уровня цитокинов умеренно, нет проявлений коагулопатии, несмотря на это, развивается ПОН. Уровень миоглобина в то же время - 256 ng/ml, тропонина-1 - в норме. Через 7 суток состояние улучшилось, уровни цитокинов снизились, уровень миоглобина - 91,9 ng/ml, тропонина-1 - 98 ng/ml. Диагностирован вторичный инфаркт миокарда. В данном случае, относительно высокий для неосложненного сепсиса первоначальный уровень миоглобина свидетельствует о возможности развития вторичных осложнений, а мониторинг уровня тропонина-1 позволил своевременно диагностировать развития вторичного инфаркта миокарда.

Пример. 4. Больной 9, диагноз: перитонит, сепсис, уровень цитокинов - высокий у IL-6, у остальных - умеренный, выявляются маркеры ДВС синдрома (D-димеры и др.); уровень миоглобина: в первые сутки - 53,4 ng/ml, на третьи - 106 ng/ml, на седьмые - 419 ng/ml; соответствующие уровни тропонина-1: норма, норма, 1,5 ng/ml. В данном случае, оба фактора свидетельствуют о неблагоприятной динамике развития инфекционного варианта синдрома СВР.

Пример 5. Больной м73. Тяжелая пневмония, сепсис. На момент госпитализации: тропонин-1 - 0,36 ng/ml, миоглобин - 540 ng/ml, уровни цитокинов повышены в сотни раз, выявляются маркеры ДВС синдрома. В первые же сутки госпитализации проявились признаки ПОН (SOFA 8 баллов). Данный пример можно рассматривать в качестве классического проявления инфекционного системного воспаления, «кардиальные маркеры» подтверждают наличие у больного тяжелого сепсиса.

Пример 6. Больной М. Тяжелая пневмония, сепсис, ДВС, исход неблагоприятный. В первый день госпитализации - относительно умеренная цитокинемия (повышение только в несколько раз), более заметное увеличение С-реактивного белка, уровень тропонина-1 - 7.6 ng/ml, миоглобина - 280 ng/ml. В данном случае, уровень миоглобина, в отличие от цитокинов, подтверждает тяжесть развития процесса, а уровень тропонина-1 - свидетельствует в пользу очагового поражения миокарда. Патолого-анатомическое заключение - септический эндокардит.

Пример 7. Больной А. Атеросклеротический стеноз бедренной артерии, высокая ампутация нижней конечности. Уровень миоглобина: через 2 суток после операции - 99 ng/ml, через 4 суток - >800 ng/ml. Уровни тропонина-1 - в норме. Выраженность цитокинового профиля относительно нормы в среднем возросло от нескольких раз до несколько десятков раз. В данном случае, динамика изменения уровня миоглобина подтверждает отрицательную динамику послеоперационного процесса в целом и высокую вероятность трансформации асептического процесса - в септический.

Пример 8. Больной 27, Атеросклеротический стеноз бедренной артерии, высокая ампутация нижней конечности. Через 2 суток после операции: уровни провоспалительных цитокинов повышены от нескольких раз - до несколько десятков раз (IL-8), С-реактивный протеин - в 8 раз, тропонин-1 - в норме, миоглобин - 308 ng/ml; через 4 суток: IL-6, TNF - в норма, IL-8 повышен в 3 раза, в 2,5 раза повышен уровень С-реактивного белка, тропонин-1 - в норме, уровень миоглобина - 13 ng/ml. В данном случае отмечается положительная динамика развития СВР в послеоперационный период, мониторинг уровня миоглобина позволяет дополнительно объективизировать это заключение.

Таким образом, предлагаемый нами способ позволяет своевременно выявить группу риска развития данных осложнений и решить вопрос о необходимости проведения превентивной патогенетической, а в некоторых случаях и этиологической терапии, например при выборе тактики антибактериальной терапии.

Таблица 1
Предлагаемые референтные интервалы концентрации тропонина-1 (ng/ml) для мониторинга критических заболеваний, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реактивности№ДиапазонОбоснованиеЗначение1<0,2Абсолютная норма у лиц до 60 лет, вероятность превышение этого порога у больных хр. ИБС (старше 75 лет); активным ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, а также в течение 2-4 суток после плановых ампутаций большей части нижней конечности (стенозы бедренной артерии, возраст 57-68 лет) во всех случаях <1-4% (всего, п-236)Можно рассматривать в качестве референтной величины для нормы и большинства некритических для жизни заболеваний20,2-1Предшествует или сопутствует развитию ПОН при тяжелой травме и сепсисе >25% (п-61), тоже, но при летальном исходе >35% (п-15)Можно рассматривать в качестве маркера органной дисфункции при критических заболеваниях различного генеза31-10Наличие очаговых изменений деструктивных изменений в миокарде, выявляются при сепсисе и тяжелых травмах, примерно в 3-4% случаяхМаркер мелкоочаговых деструктивных процессов в миокарде4>103 случая вторичного, по отношению к развитию СВР, инфаркта миокарда (больные: 32 и 38 года - травмы, и 43 года - сепсис)Известный способ диагностики крупноочагового инфаркта миокарда, который при критических вариантах синдрома СВР может развиваться в качестве вторичного осложнения.

Таблица 2
Предлагаемые референтные интервалы концентрации миоглобина (ng/ml) для мониторинга критических заболеваний, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реактивности№ДиапазонОбоснованиеЗначение1<25Абсолютная норма у здоровых до 50 летРеферентный интервал для здоровых людей225-60Характерно у лиц старше 75 лет (примерно в 40%) и больных с системными аутоиммунными заболеваниями (15-20%), через 4 суток после плановой высокой ампутации нижних конечностей в большинстве случаяхВыявление этих концентраций, в большинстве случаях, не позволяет судить о степени критичности процесса, но может быть полезна для мониторинга различных хронических заболеваниях и в геронтологии360-800Более чем в 80% случаях прогнозирует или подтверждает ПОН при сепсисе и травме при учете массивность прямого повреждения мышечной ткани, а также наличия инфаркта миокардаЯвляется очевидной «зоной» риска развития ПОН, а также может выступать в качестве дополнительного критерия ПОН при сепсисе и асептических заболеваниях, ассоциированных с СВР4>800Критический уровень: из 7 больных с тяжелыми травмами - летальный исход в 5 случаяхЯвляется зоной неблагоприятного прогноза при развитии критических заболеваний, включая травмы любой этиологии.

Источники информации

1. Медвинский И.Д., Юрченко Л.Н., Черданцева Г.А., Мазуров В.Д. Способ прогноза развития ПОН в III триместре беременности. - Патент РФ №2189045.

2. Бебешко С.Я., Подземельников Е.В. Способ диагностики нестабильной стенокардии и мелкоочагового инфаркта миокарда. - Патент РФ №2220421.

3. Никитин Ю.П. и др. Миоглобин сыворотки крови у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Терапевтический архив. - М.: Медицина, 1983, №11, с.13-17.

4. Пименов Л.Т. и др. Опыт радиоиммунологического определения миоглобина крови у больных ишемической болезнью сердца. Клиническая медицина. - М.: Медицина, 1982, № 5, с.37-42.

Способ относится к области медицины, а именно к медицине критических состояний. В плазме крови больного определяют содержание миоглобина и тропонина-I и при уровне тропонина I 0,2-1 ng/ml и/или уровне миоглобина 60-800 ng/ml за исключением первых 4 суток после прямого массивного повреждения мышечной ткани делают вывод о развитии полиорганной недостаточности при септических и асептических заболеваниях, ассоциированных с СВР. При этом уровень тропонина I от 0,2 до 1 ng/ml свидетельствует о развитии микроповреждений миокарда, уровень тропонина I 1-10 ng/ml свидетельствует о наличии очаговых деструктивных изменений в миокарде, уровень тропонина I выше 10 ng/ml свидетельствует о развитии крупноочагового инфаркта миокарда в качестве вторичного осложнения, показатель миоглобина выше 800 ng/ml свидетельствует о неблагоприятном прогнозе развития септических и асептических заболеваний, ассоциированных с СВР. Использование способа позволяет повысить точность мониторинга развития критических состояний, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реакции. 2 табл.

Способ мониторинга развития критических состояний, ассоциированных с синдромом системной воспалительной реакции (СВР), включающий исследование крови, отличающийся тем, что в плазме крови больного определяют содержание миоглобина и тропонина-I и при уровне тропонина I 0,2-1 мг/мл и/или уровне миоглобина 60-800 мг/мл за исключением первых 4 суток после прямого массивного повреждения мышечной ткани делают вывод о развитии полиорганной недостаточности при септических и асептических заболеваниях, ассоциированных с СВР, при этом уровень тропонина I от 0,2 до 1 мг/мл свидетельствует о развитии микроповреждений миокарда, уровень тропонина I 1-10 мг/мл свидетельствует о наличии очаговых деструктивных изменений в миокарде, уровень тропонина I выше 10 мг/мл свидетельствует о развитии крупноочагового инфаркта миокарда в качестве вторичного осложнения, показатель миоглобина выше 800 мг/мл свидетельствует о неблагоприятном прогнозе развития септических и асептических заболеваний, ассоциированных с СВР.