СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ БИСФОСФОНАТОВ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/663 A61P19/10 

Настоящее изобретение относится к бисфосфонатам, в частности к применению бисфосфонатов в качестве фармацевтических средств для лечения состояний, характеризующихся аномально повышенным обновлением костной ткани, таких как остеопороз.

Бисфосфонаты широко применяются для ингибирования активности остеокластов, при лечении различных доброкачественных и злокачественных заболеваний, характеризующихся повышенной резорбцией костной ткани. Так, например, в последнее время бисфосфонаты начали применять для продолжительного лечения пациентов, страдающих множественной миеломой (ММ). Такие пирофосфатные аналоги не только уменьшают частоту возникновения случаев, связанных с нарушением скелетной функции, но также улучшают клиническое состояние пациентов и повышают выживаемость. Бисфосфонаты позволяют также предупреждать резорбцию кости in vivo; терапевтическая эффективность бисфосфонатов была продемонстрирована при лечении болезни Педжета, индуцированной опухолью гиперкальцемии, и в последнее время метастазов костной ткани и множественной миеломы (ММ) (см. обзор Н.Fleisch, Bisphosphonates clinical, в: Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient, ред-ры: The Parthenon Publishing Group, New York/London, стр.68-163, 1997). Механизмы ингибирования резорбции костной ткани бисфосфонатами еще недостаточно исследованы и, по-видимому, они варьируются в зависимости от конкретных рассматриваемых бисфосфонатов. Было установлено, что бисфосфонаты образуют прочную связь с гидроксиапатитными кристаллами костной ткани, уменьшают обновление и резорбцию костной ткани, уменьшают уровни гидроксипролина или щелочной фосфатазы в крови и, кроме того, ингибируют как активацию, так и активность остеокластов.

Кроме того, было предложено применять бисфосфонаты для лечения остеопороза. Так, например, в патенте US 4812304 (на имя фирмы Procter & Gamble) предложен метод лечения или предупреждения остеопороза у людей, заключающийся в том, что пациенту, пораженному или имеющему риск поражения остеопорозом, вводят соединение, активирующее клетки костной ткани, и полифосфофонат, ингибирующий резорбцию костной ткани, согласно графику, предусматривающему осуществление одного или нескольких циклов, причем каждый цикл включает: (а) период активации костной ткани продолжительностью от приблизительно 1 до приблизительно 5 дней, в течение которого пациенту вводят активирующее клетки костной ткани количество соединения, которое обладает способностью активировать клетки костной ткани; далее (б) период ингибирования резорбции костной ткани продолжительностью от приблизительно 10 до приблизительно 20 дней, в течение которого пациенту ежедневно вводят этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль или эфир в количестве от приблизительно 0,25 до приблизительно 3,3 мг Р/кг/день; затем (в) период отдыха продолжительностью от приблизительно 70 до приблизительно 180 дней, в течение которого пациент не получает ни соединения, активирующего клетки костной ткани, ни полифосфоната, ингибирующего резорбцию костной ткани.

Так, например, в патенте US 4761406 (на имя фирмы Procter & Gamble) предложен метод лечения или предупреждения остеопороза у людей или низших животных, пораженных или имеющих риск поражения остеопорозом, заключающийся в том, что указанному человеку или низшему животному вводят эффективное количество полифосфоната, обладающего способностью ингибировать резорбцию костной ткани, согласно графику, предусматривающему: (а) период продолжительностью от приблизительно 1 до приблизительно 90 дней, в течение которого ежедневно вводят в ограниченном количестве полифосфофосфонат, который обладает способностью ингибировать резорбцию костной ткани; следующий за ним (б) период отдыха продолжительностью от приблизительно 50 до приблизительно 120 дней; и (в) повторение стадий (а) и (б) два или большее количество раз до тех пор, пока не будет достигнуто абсолютное увеличение массы костной ткани у человека или животного.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что бисфосфонаты, прежде всего обладающие наиболее сильным действием азотсодержащие бисфосфонаты, можно применять для пролонгированного ингибирования резорбции костной ткани при состояниях с аномально повышенным обновлением костной ткани путем периодического введения, причем периоды времени между введениями бисфосфоната являются более продолжительными, чем промежутки времени, которые ранее считались необходимыми для достижения удовлетворительных результатов лечения. В частности, в отличие от того, что можно было ожидать, было установлено, что удовлетворительные результаты лечения можно получать даже в том случае, если интервалы между введением доз существенно превышают продолжительность естественного цикла ремоделирования костной ткани.

В соответствии с вышеизложенным в настоящем изобретении предложен способ лечения состояний, для которых характерно аномально повышенное обновление костной ткани, у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий периодическое введение пациенту эффективного количества бисфосфоната, причем период между введениями бисфосфоната составляет по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.

Кроме того, изобретение относится к применению бисфосфоната для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний, для которых характерно аномально повышенное обновление костной ткани, которое предусматривает периодическое введение бисфосфоната и при котором период между введениями бисфосфоната составляет по меньшей мере приблизительно 6 месяцев.

Виды лечения состояний, характеризующихся аномально повышенным обновлением костной ткани, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают: лечение постменопаузального остеопороза, например, с целью уменьшения риска возникновения обусловленных остеопорозом переломов; предупреждение постменопаузального остеопороза, например, предупреждение постменопаузальной потери костной ткани; лечение или предупреждение остеопороза у мужчин; лечение или предупреждение индуцированного кортикостероидами остеопороза и других форм потери костной ткани в результате побочного действия или непосредственно в результате медикаментозного лечения, например, заместительной терапии с использованием заместителя тиреоидного гормона, дифенилгидантоина; лечение или предупреждение потери костной ткани, связанной с пребыванием в неподвижном состоянии (иммобилизация) или с космическим полетом; лечение или предупреждение потери костной ткани, связанной с ревматоидным артритом, несовершенным остеогенезом, гипертиреозом, нервно-психической анорексией, трансплантацией органов, неплотным прилеганием протеза сустава и лечение других медицинских состояний. Например, лечение таких других медицинских состояний может включать лечение или предупреждение периартикулярных эрозий костной ткани при ревматоидном артрите; лечение остеоартрита, например, предупреждение/лечение субхондриального остеосклероза, субхондриальных кист костной ткани, образования остеофитов и вызываемой остеоартритом боли, например, путем снижения внутрикостного давления; лечение или предупреждение гиперкальциемии, обусловленной повышенной резорбцией костной ткани, являющейся следствием гипертиреоидита, тиреотоксикоза, саркоидоза или гипервитаминоза, обусловленного избыточным количеством витамина D.

В контексте настоящего описания понятия «лечение» или «лечить» относятся как к профилактическому или превентивному лечению, так и к исцеляющему или модифицирующему состояние болезни лечению, включая лечение пациентов, имеющих риск поражения болезнью или в отношении которых имеется предположение, что они поражены болезнью, а также пациентов, которые страдают от заболевания или у которых диагностировано наличие заболевания или медицинского состояния. Согласно наиболее предпочтительным вариантам осуществления изобретение можно применять для профилактического лечения остеопороза и аналогичных заболеваний. Так, например, бисфосфонаты можно регулярно вводить индивидуумам, имеющим риск развития остеопороза, с интервалами между введениями доз, составляющими по меньшей мере 6 месяцев, например бисфосфонаты можно вводить обычным образом женщинам в постменопаузальном периоде с интервалами между введениями доз, составляющими приблизительно 6 месяцев, или реже, например, один раз в год.

Согласно настоящему изобретению интервал между введениями доз бисфосфоната составляет по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, например, введение осуществляют один раз каждые 180 дней, или реже, как правило, один раз в год, или с любым промежуточным интервалом, например, каждые 7, 8, 9, 10 или 11 месяцев. Можно использовать интервалы между введениями доз, превышающие один год, например, осуществлять введение один раз приблизительно через каждые 18 месяцев или приблизительно один раз каждые 2 года, или даже реже, например, с частотой один раз приблизительно каждые 3 года или реже.

Применяемые согласно настоящему изобретению бисфосфонаты обычно представляют собой соединения, ингибирующие резорбцию костной ткани. Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли или любые их гидраты характеризуются наличием двух фосфонатных групп, присоединенных к одному атому углерода, в результате чего образуется структура «Р-С-Р», например, в соединении формулы I:

где Х обозначает водород, гидроксил, амино, алканоил или аминогруппу, моно- или дизамещенную С₁-С₄алкилом;

R обозначает водород или С₁-С₄алкил и

Rx обозначает необязательно замещенную гидрокарбильную группу.

Так, например, бисфосфонаты, которые можно применять согласно изобретению, могут включать следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли или любые их гидраты: 3-амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту (памидроновую кислоту), например, памидронат (APD); 3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, диметил-APD; 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновую кислоту (алендроновую кислоту), например, алендронат; 1-гидроксиэтиденбисфосфоновую кислоту, например, этидронат; 1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиденбифосфоновую кислоту, (ибандроновую кислоту), например, ибандронат; 6-амино-1-гидроксигексан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, аминогексил-ВР; 3-(N-метил-N-н-пентиламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, метилпентил-APD (=ВМ 21.0955); 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, золедроновую кислоту; 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту (ризедроновую кислоту), например, ризедронат, включая ее N-метилпиридиниевые соли, например, йодид N-метилпиридиния, такой как NE-10244 или МЕ-10446; 1-(4-хлорфенилтио)метан-1,1-дифосфоновую кислоту (тилудроновую кислоту), например, тилудронат; 3-[N-(2-фенилтиоэтил)-N-метиламино]-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту; 1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, ЕВ 1053 (фирма Leo); 1-(N-фениламинотиокарбонил)метан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, FR 78844 (фирма Fujisawa); тетраэтиловый эфир 5-бензоил-3,4-дигидро-2Н-пиразол-3,3-дифосфоновой кислоты, например, U-81581 (фирма Upjohn); 1-гидрокси-2-(имидазол[1,2-а]пиридин-3-ил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, YM 529; и 1,1-дихлорметан-1,1-дифосфоновую кислоту (клодроновую кислоту), например, клодронат; YM175.

Предпочтительные бисфосфонаты, которые можно применять согласно настоящему изобретению, представляют собой N-бисфосфонаты, т.е. соединения, которые в дополнение к являющемуся отличительным признаком бисфосфонатов двойному фрагменту (например, «Р-С-Р») включают несущую атом азота боковую цепь, например, соединение формулы I'

где X обозначает водород, гидроксил, амино, алканоил или аминогруппу, моно- или дизамещенную С₁-С₄алкилом;

R обозначает водород или С₁-С₄алкил и

Rx' обозначает боковую цепь, которая содержит необязательно замещенную аминогруппу, или азотсодержащий гетероцикл (включая ароматические азотсодержащие гетероциклы),

и его фармацевтически приемлемые соли или любой его гидрат.

Так, например, N-бисфосфонаты, которые можно применять согласно изобретению, могут включать следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли или любые их гидраты: 3-амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту (памидроновую кислоту), например, памидронат (APD); 3-(1N,N-диметиламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, диметил-APD; 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновую кислоту (алендроновую кислоту), например, алендронат; 1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиденбифосфоновую кислоту, (ибандроновую кислоту), например, ибандронат; 6-амино-1-гидроксигексан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, аминогексил-ВР; 3-(N-метил-N-н-пентиламино)-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, метилпентил-APD (=ВМ 21.0955); 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, золедроновую кислоту; 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту (ризедроновую кислоту), например, ризедронат, включая ее N-метилпиридиниевые соли, например, йодид N-метилпиридиния, такой как NE-10244 или NE-10446; 3-[N-(2-фенилтиоэтил)-N-метиламино]-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту; 1-гидрокси-3-(пирролидин-1-ил)пропан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, ЕВ 1053 (фирма Leo); 1-(N-фениламинотиокарбонил)метан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, FR 78844 (фирма Fujisawa); тетраэтиловый эфир 5-бензоил-3,4-дигидро-2Н-пиразол-3,3-дифосфоновой кислоты, например, U-81581 (фирма Upjohn); 1-гидрокси-2-(имидазол[1,2-а]пиридин-3-ил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту, например, YM 529.

В одном из вариантов осуществления наиболее предпочтительный N-бисфосфонат, который можно применять согласно изобретению, представляет собой соединение формулы II

где Het обозначает имидазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиазол, тиадиазол, пиридин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол или бензимидазольный радикал, необязательно замещенный алкилом, алкоксигруппой, галогеном, гидроксилом, карбоксилом, аминогруппой, необязательно замещенной алкильными или алканоилными радикалами, или бензильный радикал, необязательно замещенный алкилом, нитро-, аминогруппой или аминоалкилом;

А обозначает насыщенный или ненасыщенный углеводородный фрагмент с прямой или разветвленной цепью, несущий 1-8 атомов углерода;

X' обозначает атом водорода, необязательно замещенный алканоилом, или аминогруппу, необязательно замещенную алкилом или алканоилом, и

R обозначает атом водорода или алкил, и его фармакологически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления наиболее предпочтительный бисфосфонат, который можно применять согласно изобретению, представляет собой соединение формулы III

где Het' обозначает замещенное или незамещенное гетероароматическое 5-членное кольцо, выбранное из группы, включающей имидазолил, имидазолинил, изоксазолил, оксазолил, оксазолинил, тиазолил, тиазолинил, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил, где кольцо может быть частично гидрировано и где в качестве заместителей выбирают по меньшей мере один представитель из группы, включающей С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, фенил, циклогексил, циклогексилметил, галоген и аминогруппу, и где два соседних алкильных заместителя Het' вместе могут образовывать второе кольцо;

Y обозначает водород или С₁-С₄алкил;

X'' обозначает водород, гидроксил, аминогруппу или аминогруппу, замещенную С₁-₄алкилом, и

R обозначает водород или С₁-С₄алкил;

а также его фармакологически приемлемые соли и изомеры.

Еще в одном варианте осуществления наиболее предпочтительный бисфосфонат, который можно применять согласно изобретению, представляет собой соединение формулы IV

где Het''′ обозначает имидазолил, 2Н-1,2,3-, 1H-1,2,4- или 4Н-1,2,4-триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил или тиадиазолил, который является незамещенным или в котором один или два атома углерода замещены (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой, фенилом, который в свою очередь может быть моно- или дизамещенным (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой и/или галогеном, гидрокси-, ди(низш.)алкиламино, (низш.)алкилтиогруппой и/или галогеном, и является N-замещенным на атоме азота, который может иметь заместители, (низш.)алкилом или фенил(низш.)алкилом, фенильный фрагмент которого в свою очередь может быть моно- или дизамещенным (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой и/или галогеном, и

R2 обозначает водород, гидрокси, амино, (низш.)алкилтио или галоген, низшие радикалы, несущие до 7 атомов углерода включительно, или его фармакологически приемлемую соль.

Примерами наиболее предпочтительных N-бисфосфонатов, которые можно применять согласно изобретению, являются:

2-(1-метилимидазол-2-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(1-бензилимидазол-2-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(1-метилимидазол-4-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота,

1-амино-2-(1-метилимидазол-4-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

1-амино-2-(1-бензилимидазол-4-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(1-метилимидазол-2-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(1-бензилимидазол-2-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(имидазол-1-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(тиазол-2-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(имидазол-2-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(2-метилимидазол-4(5)-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(2-фенилимидазол-4(5)-ил)этан-1,1-дифосфоновая кислота,

2-(4,5-диметилимидазол-1-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота и

2-(2-метилимидазол-4(5)-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота и их фармакологически приемлемые соли.

Наиболее предпочтительным N-бисфосфонатом, который можно применять согласно изобретению, является 2-(имидазол-1-ил)-1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоновая кислота (золедроновая кислота) или ее фармакологически приемлемая соль.

Фармакологически приемлемые соли предпочтительно представляют собой соли с основаниями, как правило соли металлов из групп Ia, Iб, IIa, IIб Периодической таблицы элементов, включая соли щелочных металлов, например, калиевые и прежде всего натриевые соли, или соли щелочноземельных металлов, предпочтительно кальциевые или магниевые соли, а также аммонийные соли аммиака или органических аминов.

Наиболее предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, в которых один, два, три или четыре, прежде всего один или два кислотных атома водорода бисфосфоновой кислоты замещены фармацевтически приемлемым катионом, в частности, катионом натрия, калия или аммония, прежде всего натрия.

Особенно предпочтительная группа фармацевтически приемлемых солей характеризуется наличием одного кислотного атома водорода и одного фармацевтически приемлемого катиона, прежде всего натрия, в каждой из групп фосфоновой кислоты.

Перечисленные выше конкретные производные бисфосфоновой кислоты являются хорошо известными из литературных источников. Описано также их получение (см., например, ЕР-А-513760, стр.13-48). Например, 3-амино-1-гидроксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту получают согласно методу, описанному в патенте US 3962432, а ее двунатриевую соль согласно методу, описанному в патентах US 4639338 и 4711880, а 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту получают согласно методу, описанному в патенте US 4939130.

Бисфосфонаты (ниже в настоящем описании называемые агентами по изобретению) можно применять в форме изомера или смеси изомеров, если это допустимо, как правило, в виде оптических изомеров, таких как энантиомеры или диастереоизомеры, или геометрических изомеров, как правило, цис-транс-изомеров. Оптические изомеры получают в форме чистых антиподов и/или в виде рацематов.

Агенты по изобретению можно применять также в форме их гидратов или в форме, включающей другие растворители, используемые для их кристаллизации.

Агенты по изобретению предпочтительно применяют в форме фармацевтических композиций, которые содержат терапевтически эффективное количество действующего вещества необязательно в сочетании или в смеси с неорганическими или органическими твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для введения.

Агенты по изобретению можно вводить индивидуально или в сочетании с другими лекарственными средствами, обладающими активностью в отношении костной ткани, либо в виде фиксированных комбинаций, либо раздельно (т.е. как в виде отдельных компонентов, так и в различные моменты времени), включая гормоны, такие как стероидный гормон, например, эстроген; частичный агонист эстрогена или комбинация эстроген-гестаген; кальцитонин или его аналог или производное, например, паратиреоидный гормон кальцитонин лосося, угря или человека или его аналоги, например, РТН (1-84), РТН (1-34), РТН (1-36), РТН (1-38), РТН (1-31)NH₂ или PTS 893; SERM (избирательный модулятор рецептора эстрогена), например, ралоксифен, лазофоксифен, TSE-424, FC1271, тиболон (Livial®); витамин D или его аналоги. Такие дополнительные обладающие активностью в отношении костной ткани лекарственные средства можно вводить более часто, чем бисфосфонат.

Фармацевтические композиции могут представлять собой, например, композиции для энтерального введения, такого как пероральное, ректальное введение, введение путем ингаляции аэрозоля или назальное введение, композиции для парентерального введения, такого как внутривенное или подкожное введение, или композиции для трансдермального введения (например, пассивного или ионофоретического введения).

Предпочтительно фармацевтические композиции адаптируют для перорального или парентерального (прежде всего внутривенного, подкожного, внутримышечного или трансдермального) введения. Наиболее важное значение имеют внутривенное и пероральное, прежде всего внутривенное введение. Предпочтительно действующее вещество, т.е. бисфосфонат, находится в форме, пригодной для парентерального, наиболее предпочтительно внутривенного введения.

Штатный врач больницы может выбрать конкретный путь введения и дозу, учитывая индивидуальные особенности пациента, прежде всего возраст, вес тела, стиль жизни, уровень активности, гормональный статус (например, постменопаузальный) и плотность минеральной костной ткани соответственно.

Доза агентов по изобретению может зависеть от различных факторов, таких как эффективность и продолжительность действия действующего вещества, например, в том числе от относительной эффективности применяемого бисфосфоната, пути введения, видов теплокровных животных и/или пола, возраста, веса тела и индивидуального состояния теплокровного животного.

Как правило, доза, которую вводят теплокровному животному весом приблизительно 75 кг, представляет собой однократную дозу действующего вещества, т.е. бисфосфоната, составляющую 0,005-20 мг/кг, прежде всего 0,01-10 мг/кг.

«мг/кг» служит для обозначения количества лекарственного средства в мг на кг веса тела подлежащего обработке млекопитающего, включая человека.

Указанную выше дозу как правило вводят периодически с интервалом между введениями доз, составляющим по меньшей мере 6 месяцев. Интервал между введениями бисфосфоната может быть более продолжительным, например, удобно осуществлять введение один раз в год, один раз в 18 месяцев или один раз каждые два года, или использовать даже более продолжительный интервал или любой промежуточный интервал.

Композиции в виде однократной стандартной дозируемой формы предпочтительно содержат от приблизительно 1 до приблизительно 90%, а композиции, не представляющие собой однократную стандартную дозируемую форму, предпочтительно содержат от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% действующего вещества. Однократные стандартные дозируемые формы, такие как ампулы, содержащие раствор для инфузии или твердое вещество для приготовления доз раствора для инфузии, капсулы, таблетки или драже, содержат, например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг действующего вещества. Следует иметь ввиду, что эффективная применяемая стандартная доза должна зависеть среди прочего от эффективности бисфосфонатов, интервала между введением доз и пути введения. Так, размер стандартной дозы, как правило, тем меньше, чем больше эффективность бисфосфонатов, и тем больше, чем продолжительнее интервал между введениями доз. Например, для более эффективных N-бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота, для парентерального, например, внутривенного введения, можно применять стандартную дозу от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг. Например, для более эффективных N-бисфосфонатов можно вводить парентерально каждые 6 месяцев стандартную дозу от приблизительно 1 до приблизительно 5 мг; в то время как при парентеральном введении доз один раз в год можно применять дозу от приблизительно 2 до приблизительно 10 мг.

Стандартные дозы можно вводить в виде однократной или разделенной дозы, т.е. дозы, в которой стандартная доза разделена на две или большее количество равных или неравных частей, причем эти части вводят пациенту одновременно, в течение перекрывающихся периодов времени или в различные моменты времени. Если стандартную дозу вводят в виде разделенной дозы в различные моменты времени, то интервал между введениями частей разделенной дозы может составлять от нескольких часов, например 1 ч, до приблизительно 1 месяца (приблизительно 30 дней). Согласно изобретению интервал времени между введением последней части разделенной дозы и введением первой части следующей разделенной дозы составляет по меньшей мере 6 месяцев или более, например приблизительно 1 год.

Так, например, стандартную дозу 10 мг можно вводить в виде двух равных частей по 5 мг с интервалом между введениями частей, составляющим от приблизительно 1 недели до приблизительно 1 месяца, например приблизительно 2 недели. В альтернативном варианте стандартную дозу 5 мг можно вводить, например, в виде двух неравных частей 4 и 1 мг (или 3 и 2 мг) с интервалом между введениями частей от 1-3 дней до 1-3 недель, например, с интервалом, составляющим приблизительно 1 неделю.

Фармацевтические композиции для энтерального и парентерального введения находятся, например, в виде таких стандартных дозируемых форм, как драже, таблетки или капсулы, а также ампулы. Их получают хорошо известным методом, например, с использованием обычных процессов смешения, грануляции, конфекционирования, растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции для перорального введения можно получать путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, при необходимости гранулирования образовавшейся смеси и, если это является целесообразным или необходимым, обработки смеси или гранул после добавления пригодных вспомогательных веществ с получением таблеток или ядер драже.

Пригодные носители представляют собой прежде всего наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты на основе целлюлозы, а также связующие вещества, такие как крахмальные клейстеры, полученные, например, из кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и, если это является целесообразным, разрыхлители, такие как перечисленные выше крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества представляют собой прежде всего агенты для регулирования текучести и замасливатели, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра таблеток наносят пригодные покрытия, которые могут быть устойчивыми к действию желудочных соков, для чего применяют среди прочего концентрированные сахарные растворы, которые необязательно содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или лаковые растворы в пригодных органических растворителях или смесях растворителей, или для получения покрытий, устойчивых к действию желудочных соков, растворы пригодных препаратов на основе целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В покрытия для таблеток или драже можно добавлять красители или пигменты, например, для цели идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.

Другие вводимые пероральным путем фармацевтические композиции представляют собой желатиновые капсулы, заполненные сухим продуктом, а также мягкие запечатанные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы, заполненные сухим продуктом, могут содержать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или веществами, улучшающими скольжение, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости стабилизаторами. В мягких капсулах действующее вещество предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, при этом можно добавлять также стабилизаторы.

Парентеральные композиции представляют собой прежде всего инъецируемые жидкости, которые вводят различными путями, например, внутримышечно, внутрибрюшинно, интраназально, внутрикожно, подкожно или предпочтительно внутривенно. Такие жидкости предпочтительно представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, которые можно приготавливать перед применением, например, из лиофилизированных препаратов, которые содержат действующее вещество индивидуально или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, или из концентрированных растворов. Фармацевтические композиции могут быть стерильными и/или содержать вспомогательные вещества, например консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы.

Композиции, пригодные для трансдермального введения, содержат эффективное количество действующего вещества в сочетании с носителем. Предпочтительные носители включают абсорбирующиеся фармакологически приемлемые растворители, служащие для облегчения прохождения через кожу хозяина. Как правило, устройства для трансдермального введения имеют форму повязки, состоящей из поддерживающего элемента, резервуара, содержащего соединение необязательно в сочетании с носителями, необязательно контролирующего скорость барьера для того, чтобы действующее вещество поступало на кожу хозяина с контролируемой и заранее определенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства для закрепления устройства на коже.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации описанного выше изобретения.

В приведенных ниже примерах понятие «действующее вещество» обозначает любое из указанных выше производных бисфосфоновой кислоты, которое можно применять согласно настоящему изобретению.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Капсулы, содержащие действующее вещество, например пентагидрат динатрийпамидроната, в виде имеющих покрытие пеллетов:

Ядро пеллета:

действующее вещество (измельченное)197,3 мгмикрокристаллическая целлюлоза (Avicel® PH 105)52,7 мг

250,0 мг

+ Внутреннее покрытие:

целлюлоза НР-М 60310,0 мгполиэтиленгликоль2,0 мгтальк8,0 мг

270,0 мг

+ Внешнее покрытие, устойчивое к действию желудочных соков:

Eudragit® L 30 D (твердый)90,0 мгтриэтилцитрат21,0 мгAntifoam® AF2,0 мгвода тальк7,0 мг

390,0 мг

Смесь динатрийпамидроната с Avicel® PH 105 увлажняют водой и разминают, экструдируют и продукт формуют в виде сфер. Затем на высушенные пеллеты последовательно наносят в псевдоожиженном слое внутреннее покрытие, состоящее из целлюлозы НР-М 603, полиэтиленгликоля (ПЭГ) 8000 и талька, и водное устойчивое к действию желудочных соков покрытие, состоящее из Eudragit® L 30 D, триэтилцитрата и Antifoam® AF. Пеллеты с нанесенным покрытием опудривают тальком и заполняют ими капсулы (размер капсул 0) с помощью имеющейся в продаже машины для заполнения капсул, например, поставляемой фирмой Höfliger и Karg.

Пример 2: Монолитная адгезивная трансдермальная система, содержащая в качестве действующего вещества, например, 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновую кислоту:

Состав:

полиизобутилен (ПИБ) 3005,0 г(Oppanol B1, фирма BASF) ПИБ 350003,0 г(Oppanol В 10, фирма BASF) ПИБ 12000009,0 г(Oppanol В 100, фирма BASF) гидрогенизированная углеводородная смола43,0 г(Escorez 5320, фирма Exxon) 1-додецилазациклогептан-2-он20,0 г(Azone, фирма Nelson Res., Ирвин/Калифорния) действующее вещество20,0 гВсего100,0 г

Получение:

Перечисленные выше компоненты вместе растворяют в 150 г нефтяной фракции, имеющей определенную температуру кипения 100-125°С путем вращения на платформе с роллерным механизмом. Раствор наносят на полиэфирную пленку (фирма Hostaphan, Калле) с помощью распределительного устройства с использованием ракели размером 300 мм, получая покрытие с плотностью приблизительно 75 г/м². После сушки (15 мин при 60°С), обработанную силиконом полиэфирную пленку (толщиной 75 мм, фирма Laufenberg) используют в качестве клейкой пленки. Конечные (готовые к применению) системы выдавливают пуансоном требуемой формы размером от 5 до 30 см² с использованием пробивного устройства. Готовые системы запечатывают по отдельности в саше из алюминированной бумаги.

Пример 3: Пузырек, содержащий 1,0 мг сухой лиофилизированной 1-гидрокси-2-(имидазол-1-ил)этан-1,1-дифосфоновой кислоты (смесь ее натриевых солей). После разбавления 1 мл воды получают раствор (с концентрацией 1 мг/мл) для в.в. инфузии.

Состав:

действующее вещество (свободная дифосфоновая кислота)1,0 мгманнит46,0 мгтринатрийцитрат·2Н₂Oприблизительно 3,0 мгвода1 млвода для инъекций1 мл

Действующее вещество вместе с тринатрийцитратом·2Н₂O растирают в 1 мл воды до достижения значения рН 6,0. Затем добавляют маннит, раствор лиофилизируют и лиофилизатом заполняют пузырек.

Пример 4: Ампулы, содержащие действующее вещество, например, пентагидрат динатрийпамидроната, растворяют в воде. После разбавления получают раствор (концентрация 3 мг/мл) для в.в. инфузии.

Состав: Действующее вещество 

(5,0 мг безводного\tab

действующего вещества)19,73 мгманнит250 мгвода для инъекций5 мл

Пример 5: Лечение пациентов

«Многонациональное рандомизированное двойное проводимое на параллельных группах пациентов «вслепую» с использованием плацебо в качестве контроля исследование диапазона доз, безопасности и эффективности применения золедроната в виде внутривенных болюсных инъекций при лечении постменопаузального остеопороза»

Данный опыт представлял собой 12-месячное исследование, направленное на определение дозы и режима доз золедроновой кислоты при ее в.в. введении пациентам, страдающим постменопаузальным остеопорозом. Триста пятьдесят одного пациента случайным образом разделяли на шесть групп, которые подвергали различным режимам обработки. Исключали пациентов, которые незадолго до начала опыта принимали лекарственные средства, обладающие активностью в отношении костной ткани, например бисфосфонаты, эстроген, кальцитонин, ралофиксен или которые имели анамнез метаболических заболеваний костной ткани. Все пациенты проходили обследование перед началом опыта (базовый уровень) и в ходе визитов каждые 3 месяца. Золедроновую кислоту или плацебо при каждом визите вводили путем в.в. болюсной инъекции в периферическую вену в течение 5 мин.

Эффективность оценивали путем сравнения результатов измерений процентного изменения минеральной плотности костной ткани (BMD) относительно базового уровня, проводимого методом абсорбциометрии двойной энергии рентгеновских лучей (DEXA), с плацебо через 6, 9 и 12 месяцев.

В качестве специальных мер безопасности у нескольких пациентов из всех групп обработки через 12 месяцев брали образцы биопсии из подвздошной кости, а также перед началом опыта и через 12 месяцев проводили рентгеноскопию грудной клетки и поясничного отдела позвоночника для выявления случаев возникновения трещин в позвоночнике. Кроме того, в центральной лаборатории оценивали и измеряли каждые 3 месяца степень и продолжительность супрессии биохимических маркеров обновления костной ткани - паратиреоидного гормона (РТН), специфической для костной ткани щелочной фосфатазы (В SAP), сывороточного С-телопептида (СТХ), сывороточного остеокальцина, соотношение уровней N-телопептида(МТХ)/креатинина в моче, соотношение дезоксипиридинолина (d-pyd)/креатинина в моче, соотношение уровней пиридинолина (pyd)/креатинина в моче.

Группы обработки

Плацебо

0,25 мг золедроновой кислоты каждые 3 месяца

0,5 мг золедроновой кислоты каждые 3 месяца

1,0 мг золедроновой кислоты каждые 3 месяца

2,0 мг золедроновой кислоты каждые 6 месяцев

4,0 мг золедроновой кислоты каждые 12 месяцев

Результаты 12-месячного исследования свидетельствуют о том, что во всех группах обработки процентное изменения BMD относительно базового уровня достоверно (р<0,001) превышает соответствующее изменение, выявленное в группе, которую обрабатывали плацебо, и характер этих изменений не похож друг на друга (табл.1).

Таблица 1Обобщение пошаговых сравнений влияния эффективных доз золедроната и плацебо на процентное изменение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника относительно базового уровня; заднепередний отдел (L1-L4), через 12 месяцев подтверждающий анализ ITT популяцияШаг номерНаиболее значительное различиеРазницаСтандартное отклонение разницыНижний 97,5% доверительный пределЗначение р1золедронат 4×0,25 мг-плацебо5,10,553,7<0,0012золедронат 4×0,5 мг-плацебо4,90,563,5<0,0013золедронат 1×4,0 мг-плацебо4,60,533,3<0,0014золедронат 4×1,0 мг-плацебо4,50,553,2<0,0015золедронат 2×2,0 мг-плацебо4,20,573,1<0,001Примечание: Применяли пошаговое множественное сравнение эффективных доз золедроната и плацебо при однонаправленном множественном уровне альфа, составляющем 2,5%, приспособленное для множественных сравнений согласно методу, описанному у Marcus, Peritz и Gabriel (1976).

Минеральная плотность костной ткани увеличивалась по сравнению с плацебо в позвоночнике, бедре, дистальном отделе лучевой кости и во «всем организме». Наличие супрессии биохимических маркеров образования костной ткани и резорбции костной ткани подтверждает и дополняет результаты анализа BDM, свидетельствующие о супрессии обновления костной ткани до пременопаузального уровня в течение 6- и 12-месячных интервалов введения доз.

Результаты измерений BMD свидетельствуют о том, что введение золедроновой кислоты с большими интервалами времени, т.е. каждые 6 или 12 месяцев, может приводить к статистически достоверному и значимому с медицинской точки зрения безопасному увеличению массы костной ткани. Можно предполагать, что эти данные кроме того свидетельствуют о том, что вероятно новая костная ткань сохраняется более одного года без введения дополнительной дозы лекарственного средства или что возможно дальнейшее образование костной ткани. Можно предполагать, что повторная обработка в виде дополнительных циклов каждые 6, 12 месяцев или реже будет приводить к дальнейшему увеличению BMD. Следует ожидать, что увеличение массы костной ткани будет сопровождаться уменьшением риска перелома вследствие остеопороза.

Изобретение касается использования N-бисфосфонатов, таких как золедроновая кислота и ее производные, которые можно применять для продолжительного ингибирования резорбции костной ткани при состояниях, характеризующихся аномально повышенным обновлением костной ткани, например при остеопорозе, путем периодического введения в дозах от 2 до 10 мг. При этом периоды между введениями являются более продолжительными по сравнению с периодами, которые до настоящего времени считались необходимыми, а именно интервал между введениями доз составляет более 6 месяцев. Таким образом, изобретение обеспечивает удовлетворительные результаты лечения при интервалах между введениями доз препарата, существенно превышающих продолжительность естественного цикла ремоделирования костной ткани. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения состояний, характеризующихся аномально повышенным обновлением костной ткани у пациентов, нуждающихся в таком лечении, заключающийся в том, что пациенту периодически вводят золедроновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или любой ее гидрат в количестве от 2 до 10 мг, при этом между введениями составляет более 6 месяцев.2. Способ по п.1, где период между введениями составляет по меньшей мере 1 год.3. Способ по п.1 для профилактического лечения остеопороза, где период между введениями составляет два года или более.4. Способ по п.1 для профилактического лечения остеопороза, где период между введениями составляет 18 месяцев или более.5. Способ по п.1, где золедроновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или любой ее гидрат вводят парентерально.6. Способ по п.1, где золедроновую кислоту, или ее фармацевтически приемлемую соль, или любой ее гидрат вводят внутривенно, подкожно, внутримышечно или трансдермально.7. Применение золедроновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой соли, или любого ее гидрата для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний, характеризующихся аномально повышенным обновлением костной ткани, при котором лекарственное средство включает от 2 до 10 мг золедроновой кислоты, или ее фармацевтически приемлемой соли, или любого ее гидрата, и это количество является эффективным при режиме введения, когда период между введениями составляет более 6 месяцев.8. Применение по п.7, где период между введениями составляет по меньшей мере один год.9. Применение по п.7 для профилактического лечения остеопороза, где период между введениями составляет год или более.10. Применение по п.7 для профилактического лечения остеопороза, где период между введениями составляет два года или более.