СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2007 года по МПК A61F9/08 A61K31/409 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей.

Среди опухолей органа зрения внутриглазные опухоли занимают второе место, уступая по частоте лишь новообразованиям век. Среди внутриглазных опухолей выделяют опухоли сетчатки и новообразования сосудистого тракта глаза. Они встречаются практически в любом возрасте. В детском возрасте превалируют опухоли сетчатки. В основном они представлены ретинобластомами. Львиную долю опухолей взрослого населения составляют новообразования сосудистого тракта нейроэктодермального происхождения (пигментные и беспигментные невусы и меланомы). Меньшая их часть имеет мезодермальное происхождение (гемангиомы) [Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения. - Москва, Медицина. - 1980 - стр.23].

Уровень техники

Лечение внутриглазных опухолей подразделяется на два основных вида: органосохранное и ликвидационное.

На протяжении почти 4-х веков единственным и безальтернативным методом лечения всех внутриглазных опухолей оставалась энуклеация. Однако за последние полвека, благодаря достижениям лучевой медицины в арсенале офтальмологов появились новые технологии, позволяющие не только разрушить опухоль, но и сохранить глаз как орган. Сегодня среди этих технологий предпочтение отдается тем органосохраняющим методам, которые обладают избирательностью воздействия, а следовательно, менее травматичны для функционально значимых структур глаза, не вовлеченных в неопластический процесс. Именно эти методы являются более перспективными для зрительных функций.

Сегодня наибольшей популярностью среди органосохраняющих видов лечения пользуются лучевые способы лечения: брахитерапия, лазерная фотодеструкция, термотерапия, фотодинамическая терапия с применением фотосенсибилизаторов.

Каждый из приведенных методов лечения имеет свои достоинства и недостатки, как, впрочем, свои показания и противопоказания к их применению.

Лазерная фотодеструкция (синоним: лазеркоагуляция) как самостоятельный метод лечения имеет очень ограниченные показания. Она производится при постэкваториальных опухолях маленького размера, когда их толщина не превышает 1,5 мм, а диаметр не выходит за пределы 12 мм [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.116-118]. Обязательным условием для ее проведения является абсолютная прозрачность оптических сред и максимальный мидриаз, что позволяет осуществлять полный контроль в ходе процедуры лазерной фотодеструкции.

Для лазерной фотодеструкции внутриглазных опухолей используется аргоновый (диапазон излучения 488 нм), криптоновый (диапазон излучения 568-647 нм) лазеры. При воздействии указанного спектра излучения происходит поглощение световой энергии тканевыми структурами глаза - пигментным эпителием сетчатки и хориоидеей с последующим ее превращением в тепловую энергию. Такой тип воздействия вызывает денатурацию белков, составляющих основу жизнедеятельности опухолевых клеток с последующей их гибелью [там же]. Механизм гибели опухолевых клеток: коагуляционный некроз с последующим бесклеточным склерозом.

Недостатками способа являются его ограниченные возможности: он не показан при опухолях толще 1,5 мм. Проникающая способность излучения в указанном спектральном диапазоне волн невысока. Кроме того, воздействие в указанном режиме сопровождается формированием плотной коагуляционной пленки, которая препятствует дальнейшему проникновению лазерных лучей [Jalkh АЕ, Trempe CL, Nasrallah, et al Treatment of small choroidal melanomas with photocoagulation. // Ophthalmic Surg - 1988 - vol.19 - pp.738-742. Lanzetta P; Virgili G; Ferrari E; Menchini U. Diode laser photocoagulation of choroidal hemangioma // Int Ophthalmol. - 1995 - vol.96 - №4 - pp.239-247].

Транссклеральная брахитерапия - один из распространенных способов лечения внутриглазных опухолей. Он широко применяется при опухолях экваториальной и постэкваториальной локализации. Способ основан на коротко дистантном (контактном) воздействии на основание опухоли со стороны склеры различных радиоактивных источников излучения. Радионуклеиды помещены на матрице, расположенной в специальном герметичном контейнере из нержавеющей стали, имеющем форму сферического сегмента толщиной 1 мм. Эта конструкция носит название офтальмоаппликатора. Офтальмоаппликатор помещают на склеру (на место проекции основания опухоли на склеру), фиксируя его за специальные дужки узловыми швами.

Показания к брахитерапии определяются размерами опухоли [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.124-134]. Они ограничиваются в высоту 5 мм и максимальным диаметром - 14 мм. Юкстапапиллярные опухоли не должны проминировать более чем на 3 мм, их радиальный размер не должен превышать 9,5 мм, а меридиональный - не более 1/3 (120°) окружности диска зрительного нерва (ДЗН). Ограничения в размерах при планировании брахитерапии обусловлены двумя моментами: во-первых, размерами и формой современных аппликаторов, максимально подогнанных к размерам глазного яблока, во-вторых, максимально допустимой площадью облучения тканей глаза, превышение которой сопряжено с осложнениями, влекущими за собой гибель глаза. Тип аппликатора также зависит от толщины опухоли. В странах бывшего СССР используют рутениевые и стронциевые аппликаторы. За рубежом с успехом применяются ¹²⁵I и ⁶⁰Со [Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (¹⁰⁶Ru/¹⁰⁶Rh) ofchoroidal melanomas: 20 years' experience. // Br J Ophthalmology - 1986 - vol.70 - pp.844-851; Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation:¹²⁵I brachytherapy versus helium irradiation. // Ophthalmology.- 1989 - vol.96 - pp.1708-1715; Tjho-Heslinga R.E., Davelaar J., Kemme H.M. Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience. // Radiother Oncology. - 1999 - vol.53 - №2 - pp.133-137].

Успех лечения определяется точным расчетом поглощенной дозы и не менее точной установкой аппликатора над опухолью с перекрытием ее границ. Аппликатор устанавливается в зоне локализации опухоли после предварительной маркировки места ее проекции на склеру. Маркировка границ меланомы производится с помощью транспупиллярной диафаноскопии на операционном столе в условиях наркоза и максимального медикаментозного мидриаза. При невозможности определения границ опухоли диафаноскопически (в случаях беспигментных меланом), используют офтальмоскопический контроль [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.124-134].

Оценка эффективности брахитерапии проводится не ранее 6 месяцев, когда появляются первые признаки формирования хориоретинального рубца вокруг опухоли и регрессия (уплощение) самого опухолевого узла. Принято считать брахитерапию эффективной, если при сроках наблюдения до 12 месяцев наступила регрессия до 50% от исходного объема опухоли и имеет место клиническая стабилизация процесса [там же]. При неполной регрессии опухоли возможны рецидивы роста или рост опухоли из-под рубца [Karlsson UL, Augsburger JJ, Shields JA, et al. Reccurence of posterior uveal melanoma after 60Co episcleral plaque therapy. // Ophthalmology - 1989 - vol.96 - pp.382-388].

При этом в случае рецидива роста, или при неполной регрессии, по истечении года или несколько ранее (но не ранее 6 месяцев с момента первой брахитерапии), возможна повторная брахитерапия. Однако при этом, ресурсы и переносимость склеры к повторному облучению весьма ограничены. При суммарной дозе облучения на склеру, приближающейся к 300 Гр, развивается склеромаляция, при которой дальнейшие попытки сохранить глаз бесперспективны [Зарубей Г.Д. Радиотерапия опухолей глаза. - Москва. - 1982 г. - Диссертация на соискание ученой степени доктора мед наук - 343 стр.].

По данным отечественных авторов до 60% облученных меланом успешно регрессируют до хориоретинального рубца в сроки до 1,5 года [там же]. В целом эффективность брахитерапии меланом составляет 62,6-87%, по данным различных авторов, со стабилизацией заболевания в 31% случаев, при 5-летнем сроке наблюдения [Pacher S, Stoller S, Lesser ML, et al. Long-term results of iodine 125 brachytherapy in the management of uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1993 - vol.100 - pp.1547-1554; Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (¹⁰⁶Ru/¹⁰⁶Rh) of choroidal melanomas: 20 years' experience. // Br J Ophthalmology - 1986 - vol.70 - pp.844-851; Char CH, Castro JR, Quivey JM, et al. Uveal melanoma radiation: ¹²⁵I brachytherapy versus helium irradiation. // Ophthalmology.- 1989 - vol.96 - pp.1708 - 1715; Tjho-Heslinga R.E., Davelaar J., Kemme H.M. Results of ruthenium irradiation of uveal melanomas: the Dutch experience. // Radiother Oncology. - 1999 - vol.53 - №2 - pp.133-137].

Брахитерапия чревата широким спектром осложнений. В зависимости от времени их развития они делятся на ранние и поздние. Кроме того, в зависимости от возможности курабельности, они классифицируются на обратимые и необратимые. К ранним осложнениям относятся иридоциклиты, повышение внутриглазного давления, экссудативная отслойка сетчатки, отслойка сосудистой оболочки, частичный гемофтальм. Указанные состояния купируются с помощью медикаментозной терапии. Применение гипотензивных, мидриатиков, противовоспалительных препаратов позволяет справиться в подавляющем большинстве случаев [Руководство по офтальмоонкологии. - под ред. А.Ф.Бровкиной. - Москва. - Медицина - 2002. - стр.124-134].

У 44% больных с юкстапапиллярными меланомами развивается оптическая нейропатия с атрофией зрительного нерва [Archer D, Gardiner T. Ionizing radiation and the retina. // Curr Opin Ophthalmol. - 1994. - Vol.5. - P.59-65]. При обширных зонах облучения преэкваториальной и экваториальной локализации спустя 1,5 года после брахитерапии на фоне полностью регрессировавшей опухоли может развиться ишемия сетчатки, приводящая к неоваскулярной глаукоме [Kim МК, Char DH, Castro JL, et al. Neovascular glaucoma after helium ion irradiation for uveal melanoma. // Ophthalmology. - 1986. - Vol.93. - P. 189-193]. Это состояние не купируется обычными антиглаукоматозными препаратами и, как правило, заканчивается энуклеацией после многочисленных попыток устранить гипертензию. Кратковременного эффекта можно достичь с помощью криаппликации цилиарного тела [там же].

Лучевая катаракта развивается в более отдаленные сроки наблюдения [Seddon JM, Gragoudas ES, Egan KM, et al. Uveal melanomas near the optic disc or fovea, visual results after irradiation. // Ophthalmology. - 1987. - Vol.94. - P.354-361; Madreperla SA; Hungerford JL; Plowman PN. Choroidal hemangiomas: visual and anatomic results of treatment by photocoagulation or radiation therapy. // Ophthalmology. - 1997 - vol.104 - №11 - pp.1773-1778; discussion 1779].

При больших лучевых дозах на поверхность склеры возможны лучевые некрозы с последующим развитием дефектов в склере, которые покрываются донорской склерой.

Таким образом, достоинством брахитерапии является большая эффективность способа по сравнению с лазеркоагуляцией.

К недостаткам относятся: строгое ограничение по размерам опухоли, ограничение по кратности использования способа, большая продолжительность реабилитации и широкий спектр перечисленных осложнений с высокой вероятностью их развития.

Термотерапия представляет собой другой лучевой способ лечения внутриглазных опухолей, где в качестве источника излучения используют инфракрасное излучение диодного лазера на длине волны 810 нм. Эффект термотерапии основан на сочетании объемной гипертермии опухоли от 45 до 65° и коагуляции внутриопухолевых сосудов. Термотерапия бывает двух видов - транспупиллярная и трансклеральная.

Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) производится с помощью диодных лазеров различных моделей (например, OcuLight SLx, IRIS Medical instruments. Inc.) с длиной волны 810 нм. Мощность лучевого воздействия варьирует от 360 до 1000 mW, диаметр пучка колеблется от 1,5 до 3 и 10 мм. Указанные параметры зависят от степени пигментации, размера опухоли и места ее расположения. Экспозиция облучения колеблется от 30 до 90 секунд [Robertson D.M. Buettner H., Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas. // Trans Am Ophthalmol. Soc. - 1999 - vol.97 - pp.407-434]. При направленном воздействии диодного лазера указанными параметрами в течение 60 секунд температура в зоне воздействия повышается до 45-65°С [Journee-de-Korver HG, Verburg-van der Marel EH, Oosterhuis JA, et al. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma. // Lasers Light Ophthalmol. - 1992. - Vol.4. - P.175-180. Oosterhuis JA, Journee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme НМ, Bleeker JC. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. - 1995. - Vol.13. - P.315-321].

Первоначальным показанием к ТТТ служили опухоли толщиной до 5 мм, расположенные в заднем полюсе глаза. В 30% случаях полная регрессия опухоли (высотой до 3 мм) наступает в течение 3-х месяцев. При неполной регрессии термотерапию можно повторять до получения плоского хориоретинального рубца. В ряде случаев регрессия опухоли при однократном сеансе ТТТ может длиться на протяжении целого года наблюдения [там же]. В 13,3-18% опухоль может оказаться резистентной к этому методу лечения, так же как и к любому другому лучевому, включая брахитерапию [Oosterhuis JA, Journee de Korver HG, Kakebeeke Kemme HM, et al. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas. // Arch Ophthalmology. - 1995 - vol.113 - pp.315-321].

Эффективность ТТТ достаточно высока. Так, по данным J.К.Shields, 94% опухолей (диаметром 7 мм и толщиной 2,8 мм) полностью регрессируют. 2% случаев требуют повторных сеансов ТТТ. 6% случаев оказываются резистентными к ТТТ и заканчиваются энуклеацией. Зрительные функции сохраняются на прежнем уровне или улучшаются - в 58%, ухудшаются - в 42%. Снижение зрительных функций объясняется макулярной локализацией опухоли, сосудистой обструкцией или вторичной постлучевой ишемизацией [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol.1 - pp.676-679].

Среди осложнений, встречающихся при ТТТ, выделяют субретинальную хориоидальную неоваскуляризацию (6-13,8%), частичный гемофтальм (в 3,4%), локальную тракционную отслойку сетчатки (в 20% случаев), отслойку сетчатки, вызванную погрешностями, допущенными в ходе ТТТ (перфорацией сетчатки в макулярной области, 1%), экссудативную нейросенсорную отслойку, витреит [Balestrazzi A., Blasi M.A. Retinal detachment due to macular hole after transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2001 - vol.21 - №4 - pp.384-385], окклюзию центральных сосудов сетчатки (в 20,6%), приводящую к потере центрального зрения [102]. Shields указывает, что риск ретинальной тракции значительно возрастает при опухолях, распространяющихся от макулы в височную сторону [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol.1 - pp.676-679]. ТТТ юкстапапиллярных меланом сопряжена с высоким риском развития ретинальной неоваскуляризации из-за обструкции большой ретинальной сосудистой аркады, обусловленной воздействием лучевой энергии [там же]. Kiratli приводит в качестве одного из осложнений ТТТ пигментную дисперсию в стекловидном теле [Kiratli Н., Bilgic S., Cal P. Intravitreal pigment dispersion as a complication of transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2000 - vol.20 - №4 - pp.408-409]. Другие авторы указывают, что многократные ТТТ опухолей приводят к их кальцификации [Mosci С; Polizzi A; Zingirian M. Transpupillary thermotherapy for circumscribed choroidal hemangiomas: first choice in therapy. // Eur J Ophthalmol. - 2001 - vol.11 - №3 - pp.316-318.

Таким образом, к достоинствам ТТТ следует отнести: неинвазивность, сравнительно высокую эффективность, возможность проведения сеансов облучения в амбулаторных условиях, возможность повторения сеансов, сохранение зрительных функций.

Недостатками можно считать: неполную регрессию в ряде случаев, высокую частоту рецидивов опухолевого роста, возможность развития лучевой резистентности и ряд постлучевых осложнений.

Установлено, что эффективность ТТТ можно усилить, введя различные контрастирующие вещества, накапливающиеся в опухолях и имеющие максимум поглощения в спектральном диапазоне волн лазерного излучения. Этот научный факт лег в основу инфракрасной ТТТ.

Инфракрасная ТТТ. Известно, что эффективность ТТТ густо пигментированных опухолей лучше, чем при беспигментных опухолях хориоидеи. В литературе встречаются работы, указывающие на возможности усиления эффективности ТТТ, благодаря применению контрастного вещества - индоцианина зеленого. Контраст вводится внутривенно за 50-60 минут до ТТТ [Kamal A; Watts AR; Rennie IG. Indocyanine green enhanced transpupillary thermotherapy of circumscribed choroidal haemangioma. // Eye. - 2000 - vol.14 - №5 - pp.701-705. Journee-de Korver H., de Boer A.G. Infrared thermotherapy of amelanotic tumors. Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.124]. Адъювантный потенциал индоцианина зеленого доказан гистоморфологически: усиливается зона и глубина некроза, вызванного ТТТ.

Наряду с ТТТ, при которой излучение доставляют через зрачковую диафрагму, все более широко в офтальмоонкологии начали использовать транссклеральную термотерапию (TST) с использованием того же типа лазерного излучения, что и при ТТТ. Облучение проводят с помощью специального световода, который приводят в непосредственный контакт со склерой, в проекции основания опухоли. Предварительно маркируют границы опухоли на склере, проводят трансиллюминацию глазного яблока с противоположной стороны через склеру или через зрачок.

Склера выносит облучение мощностью до 2500 mW, что сопровождается повышением температуры до 44,5°С на поверхности склеры и достичь температуры на границе опухоль-склера - 60°С. При воздействии в таком режиме некроз охватывает до 5 мм толщины опухоли [Keunen J.E.E., Oosterhuis, Rem A.I., Journee-de Korver H. Transcleral thermotherapy in choroidal melanoma: first results. // Abstract book International Congress Ocular Oncology. - Amsterdam, the Netherlands, - 2001 - pp.107]. Предварительные экспериментальные данные показали, что склера выдерживает температурные воздействия до 60°С в течение 10 минут без структурных изменений [там же].

На сегодняшнем этапе знаний ясно, что опухоли с развитой сосудистой сетью, анастомозирующей с короткими задними цилиарными артериями на основании узла, с трудом поддаются ТТТ. Возможности одной ТТТ в этом случае ограничены по глубине на 5 мм, а следовательно, опухоль, которая хорошо питается благодаря анастомозам, расположенным в основании, сохраняет высокую вероятность рецидива роста после ТТТ.

Поиск офтальмоонкологов новых органосохраняющих способов лечения свидетельствуют о том, что проблема далека от разрешения.

Ближайший аналог изобретения. На рубеже XX-XXI веков появился и начал активно внедряться новый способ, получивший название фотодинамической терапии (ФДТ) внутриглазных опухолей. Суть способа заключается в том, что пациенту вводят фотосенсибилизатор (ФС), который в определенные сроки (они для каждого ФС различны) избирательно накапливается в опухоли, при этом, создается некий коэффициент контрастности между концентрацией препарата в патологическом очаге и окружающими здоровыми тканями глаза. Разница в концентрации препарата в патологическом очаге и окружающей нормальной ткани позволяет сфокусировать воздействие исключительно в опухоли. Облучают лазерным воздействием на длине волны, находящейся в максимуме спектра поглощения используемого фотосенсибилизатора. Развивается каскад фотодинамических реакций, основным биологическим эффектом которых является деструкция опухоли. При этом в качестве фотосенсибилизаторов могут быть использованы различные природные и синтетические красители [ed. Evangelos S. Gradoudas et al. Photodynamic therapy of ocular diseases. - Lippincott Williams Wilkins - USA - 2004 - p.272]. Облучение проводят традиционно транспупиллярно, то есть, через максимально расширенный зрачок.

Способ апробирован и нашел применение за рубежом в лечении внутриглазных опухолей. Лучшие результаты ассоциируются с мало пигментированными опухолями, к которым относятся беспигментные меланомы, остеомы и гемангиомы хориоидеи [В Jurklies, G Anastassiou, S Ortmans, et al. "Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma." // Br J of Ophthalmology - 2003 - Vol.87 - P.84-89; Madreperla SA. "Choroidal hemangioma treated with photodynamic therapy using verteporfin." // Arch Ophthalmol. - 2001. - Vol.119 - N 11 - P.1606-1610; Porrini G. Giovannini A. et al // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680; Battaglia Parodi M, Da Pozzo S, et al. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization associated with choroidal osteoma. // Retina. - 2001. - Vol.21. - P.660-711].

ФДТ применяется даже в тех случаях, когда ТТТ или брахитерапия не показана или заведомо не эффективна. Так, если противопоказанием для применения брахитерапии или термотерапии при гемангиоме хориоидеи является серозная отслойка сетчатки, то ФДТ таких опухолей протекает благоприятно. В ходе ФДТ, наряду с полной регрессией гемангиом, имеет место резорбция субретинального экссудата. Эффект сохранялся до 18 месяцев [Robertson DM. // Photodynamic therapy for choroidal hemangioma associated with serous retinal detachment. Arch Ophthalmol. - 2002. - Vol.120. - P.1155-1161].

В качестве ближайшего аналога мы взяли ФДТ внутриглазных опухолей с Визудином. Визудин применяли в качестве ФС, исходя из расчета дозы 6 мг на м² поверхности тела. Препарат вводили внутривенно. Облучали транспупиллярно на лазере, модели Visulas 6905 (Carl Zeiss-Meditech AG, Jeud Germany) с длиной волны 689 нм. При опухолях, превышающих 2 мм в толщину, световая доза лучевого воздействия составляла 100 Дж/см², а продолжительность сеанса - 186 сек, а при опухолях до 2 мм, соответственно, - 75 Дж/см ² и 125 секунд [Porrini G, Giovannini A, Amato G, loni A, Pantanetti M. // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680].

Как видим из представленных данных, способ, безусловно, эффективен, даже в тех случаях, где брахитерапия или термотерапия не может быть использована. Метод обладает рядом бесспорных достоинств:

Во-первых, он неинвазивен.

Во-вторых, сеансы облучения при гипоэффекте могут повторяться.

В-третьих, ФДТ может проводиться в амбулаторных условиях, что более комфортно для пациента.

Однако метод не лишен недостатков.

К серьезным недостаткам ФДТ с Визудином относят широкий спектр осложнений, которые можно классифицировать на общие или системные и специальные офтальмологические или местные.

Среди местных осложнений ФДТ выявлены хемоз, ирит, катаракта, витреит, отслойка сетчатки и сосудистой оболочки [Barr H, Kendall С, Reyes-Goddard J, Stone N. Clinical aspects of photodynamic therapy. // Sci Prog. - 2002. - Vol.85. - P.131-150; Holz T. Exudative Complications After Photodynamic Therapy. // Arch Ophthalmol. - 2003. - Vol.121. - P.1649-1652].

Среди системных эффектов отмечена кожная фоточувствительность [Barbazetto IA, LeeTC, Rollins IS et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy. // Am. J Ophthalmol. - 2003. - Vol.135. - 898-899].

Способ также имеет ограниченные показания. Установлено, что чем более пигментирована опухоль, тем хуже эффективность и меньше глубина проникновения излучения в опухолевую ткань, а следовательно, возможна неполная деструкция опухоли [Kim RY, Hu LK, Foster BS, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness. // Ophthalmology. - 1996. - Vol.103. - P.2029-2036. Gonzalez VH, Hu LK, Theodossiadis PC, et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1995. - Vol.36. - P.871-878]. Неполный эффект в будущем ассоциируется с рецидивами роста опухоли, а следовательно, с повторными курсами ФДТ.

Наши предварительные экспериментальные исследования раскрыли перспективность их применения при офтальмоонкологических проблемах.

Задачей нашего изобретения являлась разработка более эффективного способа лечения внутриглазных опухолей, чем наш ближайший аналог, и вместе с тем, лишенного его недостатков.

Мы предположили, что одним из способов повышения эффективности ФДТ может стать транссклеральный подход для лазерного воздействия. Дело в том, что опухоли, развивающиеся в хориоидее, исходно имеют выраженную подводящую или питающую сеть сосудов, расположенных в основании. Воздействие через зрачок оказывает лишь частичный эффект. Целесообразнее лишать ее питания, вызывая фототромбоз подводящих магистральных сосудов, и таким образом вызывать некроз опухоли.

Взяв способ ФДТ с Визудином при внутриглазных опухолях за ближайший аналог изобретения, мы разработали собственный способ ФДТ, основанный на применении отечественного фотосенсибилизатора фотосенса и транссклеральном проведении лазерного воздействия.

Поставленная задача решается за счет проведения фотодинамической терапии путем внутривенного введения фотосенсибилизатора в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса и воздействия лазерным излучением на длине волны 675 нм, при этом в качестве фотосенсибилизатора используют Фотосенс, а облучение проводят транссклерально через 48-72 часа после введения препарата и определения места проекции основания опухоли на склеру трансиллюминационным путем, облучают экспозиционной дозой 80-800 мВт/см² с помощью цилиндрического световода, располагая его на таком расстоянии от склеры, чтобы диаметр пучка лазерного излучения перекрывал на 1-2 мм диаметр основания опухоли в месте проекции ее на склере.

Минимальная доза вводимого фотосенса определялась нами эмпирическим путем вначале на экспериментальных моделях внутриглазных опухолей у животных по коэффициенту контрастности. Этот показатель мы определяли с помощью специальной установки, разработанной для этих целей. Она получила название лазерная электронно-спектральная установка для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля фотодинамической терапии ЛЭСА-01-"Биоспек" ГОСТ Р 50460-92 (Регистрационное удостоверение МЗ РФ №29/05020400/0617-00 от 27.07.2000).

Метод диагностики основан на:

- различиях в интенсивности флуоресценции здоровой и опухолевой ткани при возбуждении лазерным излучением,

- избирательности накопления ФС и возможности его обнаружения по характерным спектрам флуоресценции.

Коэффициент контрастности не достигал отметки 4,0 при введении доз Фотосенса ниже 0,1 мг/кг. А при введении дозы Фотосенса выше 1,0 мг/кг веса развивалась кожная фототоксичность. Эти данные и легли в основу фиксированного диапазона терапевтических доз Фотосенса, которые в последующем были перенесены в клинику.

Также эмпирически нами было установлено, что только коэффициент контрастности позволяет проводить строго дозированное лучевое воздействие, направленное избирательно на патологический очаг в глазу. При этом используется принцип максимально щадящего отношения к функционально сохранным тканям глаза. Для достижения эффективности коэффициент контрастности не должен опускаться за отметку 4. Такая разница в накоплении фотосенса развивается в сроки от 48 до 72 часов с момента введения Фотосенса.

Доза вводимого фотосенса, как и доза облучения определяется размерами внутриглазной опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше требуется концентрация Фотосенса и мощность лазерного воздействия. Больший опухолевый массив требует использования больших суммарных лучевых доз.

Вместе с тем, экспериментально установлено, что высокая разовая доза, превышающая 800 мВт/см², ассоциируется с повышением риска развития катаракты, а при дозе ниже 80 мВт/см² эффекты ФДТ не развиваются.

Облучение проводят транссклерально после маркировки границ опухоли на склере трансиллюминационным путем, фокусируя лазерное излучение на патологический очаг с помощью специального световода. При этом световод располагают на таком расстоянии от зоны воздействия, чтобы пучок света перекрывал основание опухоли на 1-2 мм.

Высокий коэффициент контрастности (>10), развивающийся в указанные сроки, позволяет дать планируемую суммарную лучевую дозу одномоментно без особого риска повреждения окружающих здоровых тканей глаза. Такой подход позволяет вызывать фототромбозы хориокапилляров и питающих магистральных сосудов, расположенных в ложе опухоли.

Таким образом, предлагаемый нами способ ФДТ внутриглазных опухолей, так же как и способ, взятый нами за ближайший аналог, состоит из предварительного внутривенного введения фотосенсибилизатора с последующим проведением лазерного воздействия. Но, при этом, наш способ имеет существенные отличия от аналога, заключающиеся, во-первых, в том, что в качестве фотосенсибилизатора мы предлагаем применять Фотосенс вместо Визудина.

Во-вторых, мы предлагаем проводить ФДТ в строго установленные для этого временные интервалы, при которых за счет депонирования Фотосенса в опухоли создается высокая контрастность патологического очага по отношению к окружающим здоровым тканям глаза. Фотосенс обладает способностью избирательно накапливаться в опухоли в сроки от 48 до 72 часов с момента внутривенного введения препарата.

В-третьих, мы предлагаем при проведении ФДТ доставку излучения осуществлять транссклерально со стороны основания опухоли.

ФДТ проводят на лазерной установке с длиной волны 675 нм (максимум спектра поглощения Фотосенса).

Преимуществами предлагаемого нами способа, на наш взгляд, является избирательность или строго адресная доставка лучевого воздействия в опухолевую ткань, представляющую депо фотосенса. Это позволяет свести к минимуму постлучевые осложнения ФДТ в виде хемоза, ирита, катаракты, витреита, отслойки сетчатки и сосудистой оболочки.

Мы реализовали наше изобретение на практике и получили подтверждение его эффективности и простоты в техническом выполнении.

Техническим результатом изобретения является полноценная деструкция опухоли, расположенной в технически трудно доступной зоне - в глазу.

Технический результат достигается благодаря строгому выполнению последовательности действий: внутривенному введению определенных доз фотосенсибилизатора Фотосенса, находящихся в диапазоне 0,1-1,0 мг/кг веса, проведению ФДТ в строго установленные сроки спустя 48-72 часа после введения ФС, а также строго индивидуальному планированию световых доз лазерного воздействия в зависимости от размера опухоли, а также благодаря доставке лазерного излучения на длине волны 675 нм транссклерально со стороны основания опухоли.

Изобретение осуществляется следующим образом.

На первом этапе внутривенно вводят фотосенсибилизатор Фотосенс из расчета дозы 0,1-1,0 мг/кг веса больного.

Спустя 48 часов с момента внутривенного введения Фотосенса проводят индивидуальное планирование режима лучевого воздействия. Параметры мощности излучения определяются массивом опухоли. Чем больше толщина опухоли, тем сильнее должно быть лучевое воздействие. Для опухолей высотой 2 мм достаточно излучение мощностью 80 мВт/см². Опухоли высотой 5 мм требуют больших мощностей, например, 500 мВт/см².

Больного вводят в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли, проводят транссклеральную или транспупиллярную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру.

Согласно маркировочным границам проводят ФДТ лазерным воздействием на диодном лазере с длиной волны 675 нм.

Лучевое воздействие осуществляют транссклерально с помощью специального световода, формируя пучок света с диаметром пятна, размеры которого захватывают 1-2 мм кольцо здоровых тканей, расположенных кнаружи от маркировочных границ проекции основания опухоли на склере.

Пример 1. Пациент С., 65 лет. Диагноз: меланома хориоидеи (ст. T2N0M0) правого глаза. На левом глазу начальная сенильная катаракта. Исходные размеры опухоли в высоту составили 3,0 мм, в диаметре 7 мм. Больному ввели Фотосенс из расчета 0,3 мг/кг веса. Через 48 часов больного в условиях операционной ввели в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли, провели транссклеральную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру. Провели маркировку границ проекции опухоли на склеру. Они вывелись на расстоянии 11 мм от лимба в секторе 5-7 часов. Задняя граница опухоли находилась в 20 мм от лимба.

ФДТ провели транссклерально, при этом доза облучения составила 350 мВт/см². Световод располагали так, чтобы диаметр светового пятна перекрыл опухоль с захватом здоровых тканей на 1,5 мм вокруг.

Спустя 2 месяца имела место регрессия опухоли с уменьшением размеров до 1,0 мм в высоту. Через 3 месяца на месте бывшей опухоли сформировался плоский хориоретинальный рубец.

У всех пациентов, пролеченных разработанным нами способом, развился положительный клинический эффект в виде полной или частичной регрессии опухоли. Осложнений не отмечено.

Таким образом, предлагаемый способ лечения внутриглазных опухолей вполне эффективен, может быть использован в практике офтальмологов.

Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей. Внутривенно вводят фотосенсибилизатор фотосенс из расчета 0,1-1,0 мг/кг веса больного. Через 48-72 часа с момента введения фотосенса проводят фотодинамическую терапию лазерным излучением на длине волны 675 нм, при этом облучение подводят транссклерально после определения места проекции основания опухоли на склеру трансиллюминационным путем. Облучают экспозиционной дозой 80-800 мВт/см² с помощью цилиндрического световода, располагая его на таком расстоянии от склеры, чтобы диаметр пучка лазерного излучения перекрывал на 1-2 мм диаметр основания опухоли в месте проекции ее на склере. Способ позволяет повысить эффективность лечения больных с внутриглазными опухолями.

Способ лечения внутриглазных опухолей, заключающийся в проведении фотодинамической терапии путем внутривенного введения фотосенсибилизатора с последующим лазерным облучением, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют Фотосенс в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса больного, облучают через 48-72 ч с момента введения Фотосенса на длине волны 675 нм с экспозиционной дозой 80-800 мВт/см², при этом доставку излучения осуществляют после определения места проекции опухоли на склеру и маркировки ее границ транссклерально с помощью цилиндрического световода, располагая его на таком расстоянии от склеры, чтобы диаметр пучка лазерного излучения, сфокусированного на склере, перекрывал на 1-2 мм диаметр основания опухоли в месте ее проекции.