СПОСОБ ПРОВЕДЕНИЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ Российский патент 2008 года по МПК A61N5/67 A61B5/01 A61B18/04 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а точнее к офтальмоонкологии, и предназначено для локального разрушения внутриглазных опухолей.

Уровень техники. Известны способы локального разрушения опухолей:

Гипертермия

Термотерапия

Фотодинамическая терапия

Все перечисленные способы основаны на применении физического воздействия - лазерного излучения. Каждый из перечисленных способов обладает своими достоинствами и недостатками, так же как и своими механизмами разрушения опухоли.

Так, известен способ термотерапии (ТТ). Термотерапия представляет собой способ разрушения внутриглазных опухолей постэкваториальной локализации, где в качестве источника излучения используют инфракрасное излучение диодного лазера на длине волны 810 нм. Эффект термотерапии основан на сочетании коагуляции клеточных белков опухоли в температурном диапазоне 45-65°С и внутрисосудистой коагуляции опухолевых сосудов. Однако в некоторых случаях применение высоких температур сопряжено с риском повреждения здоровых тканей. Например, метод непригоден при опухолях преэкваториальной локализации, при которых термотерапия сопровождается развитием катаракты, индуцированной температурным лазерным воздействием [Robertson D.M. Buettner H., Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas. // Trans Am Ophthalmol. Soc. - 1999 vol.97 - pp.407-434]. Другими не менее грозными осложнениями являются - фиброз стекловидного тела, субретинальная неоваскуляризация, преретинальный фиброз или тромбоз центральной артерии и/или вены сетчатки, а также склеромаляция [Journee-de-Korver HG, Verburg-van der Marel EH, Oosterhuis JA, et al. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma. // Lasers Light Ophthalmol. - 1992. - Vol.4. - P.175-180. Oosterhuis JA, Journee-de-Korver HG, Kakebeeke-Kemme HM, Bleeker JC. Transpupillary thermothcrapy in choroidal melanoma. // Arch Ophthalmol. - 1995. - Vol.13. - P.315-321].

Другие авторы добавляют к ним частичный гемофтальм (в 3,4%), локальную тракционную отслойку сетчатки (в 20% случаев), отслойку сетчатки, вызванную погрешностями, допущенными в ходе ТТ (перфорацией сетчатки в макулярной области - 1%), экссудативную нейросенсорную отслойку, витреит [Balestrazzi A., Blasi M.A. Retinal detachment due to macular hole after transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2001 - vol.21 - №4 - pp.384-385], окклюзию центральных сосудов сетчатки (в 20,6%), приводящую к потере центрального зрения [там же]. Shields указывает, что риск ретинальной тракции значительно возрастает при опухолях, распространяющихся от макулы в височную сторону [Shields J.A., Shields C.L, De Potter P, et al. Transpupillary thermotherapy in management of choroidal melanoma. // Eye. - 1997 - vol.1 - pp.676-679]. ТТ юкстапапиллярных меланом сопряжена с высоким риском развития ретинальной неоваскуляризации из-за обструкции большой ретинальной сосудистой аркады, обусловленной воздействием лучевой энергии [там же]. Kiratli приводит в качестве одного из осложнений ТТ пигментную дисперсию в стекловидном теле [Kiratli Н., Bilgic S., Cal P. Intravitreal pigment dispersion as a complication of transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma. // Retina. - 2000 - vol.20 - №4 - pp.408-409]. Другие авторы указывают, что многократные ТТ опухолей приводят к их кальцификации [Mosci С; Polizzi A; Zingirian М. Transpupillary thermotherapy for circumscribed choroidal hemangiomas: first choice in therapy. // Eur J Ophthalmol. - 2001 - vol.11 - №3 - pp.316-318.

Таким образом, к достоинствам ТТ следует отнести: неинвазивность, сравнительно высокую эффективность, возможность проведения сеансов облучения в амбулаторных условиях, возможность повторения сеансов, сохранение зрительных функций.

Недостатками можно считать: неполную регрессию в ряде случаев, высокую частоту рецидивов опухолевого роста, возможность развития лучевой резистентности и целый ряд постлучевых осложнений, перечисленных выше.

При гипертермии, развивающейся при воздействии излучением диодного лазера в диапазоне длин волн 670-810 нм, риск развития осложнений намного ниже. Гипертермия предполагает повышение температуры в опухоли всего до 42-45°С. Тем не менее развитие катаракты или других упомянутых выше осложнений также не исключено.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - принципиально новый метод лечения злокачественных новообразований, появившийся на рубеже XIX-XX веков. ФДТ представляет собой метод локальной активации светом накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора (ФС). Это приводит в присутствии кислорода к развитию фотохимической реакции с разрушением опухолевых клеток. Прямой фототоксический эффект ФДТ сочетается с фототромбозами, которые приводят к гипоксии опухоли.

Способ апробирован и нашел применение за рубежом в лечении внутриглазных опухолей. Лучшие результаты ассоциируются с мало пигментированными опухолями, к которым относятся беспигментные меланомы, остеомы и гемангиомы хориоидеи [В.Jurklies, G.Anastassiou, S.Ortmans, et al. «Photodynamic therapy using verteporfin in circumscribed choroidal haemangioma.» // Br J of Ophthalmology. - 2003 - Vol.87 - P.84-89; Madreperla SA. «Choroidal hemangioma treated with photodynamic therapy using verteporfin.» // Arch Ophthalmol. - 2001. - Vol.119 - №11 - P.1606-1610; Porrini G, Giovannini A, et al // Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680; Battaglia Parodi M, Da Pozzo S, et al. Photodynamic therapy for choroidal neovascularization associated with choroidal osteoma. // Retina. - 2001. - Vol.21. - P.660-711; Robertson DM. // Photodynamic therapy for choroidal hemangioma associated with serous retinal detachment. Arch Ophthalmol. - 2002. - Vol.120. - P.1155-1161]. Показано, что в ходе ФДТ наряду с полной регрессией гемангиом имеет место резорбция субретинального экссудата. Эффект сохраняется до 18 месяцев.

Сегодня в арсенале офтальмоонкологов появилось много различных фотосенсибилизаторов. Потенциально они могут быть пригодны для ФДТ внутриглазных опухолей.

Как видим из представленных данных, ФДТ, безусловно, эффективна.

Способ обладает рядом бесспорных достоинств:

Во-первых, он - неинвазивен.

Во-вторых, сеансы облучения при гипоэффекте могут повторяться.

В третьих, ФДТ может проводиться в амбулаторных условиях, что более комфортно для пациента.

Однако способ не лишен недостатков.

К серьезным недостаткам ФДТ с некоторыми фотосенеибилизаторами (например, Визудином) относят широкий спектр осложнений.

Среди осложнений ФДТ выявлены хемоз, ирит, катаракта, витреит, отслойка сетчатки и сосудистой оболочки [Barr H, Kendall С, Reyes-Goddard J, Stone N. Clinical aspects of photodynamic therapy. // Sci Prog. - 2002. - Vol.85. - P.131-150; Holz T. Exudative Complications After Photodynamic Therapy. // Arch Ophthalmol. - 2003. - Vol.121. - P.1649-1652].

Задачей предлагаемого изобретения является разработка эффективного способа ФДТ опухолей органа зрения с минимизацией осложнений.

Задача решается за счет контролирования температуры в зоне облучения, которая может повышаться при неадекватно подобранной световой дозе.

Известно, что ФДТ как органосохранный способ лечения внутриглазных опухолей является более избирательным, более щадящим, а потому более предпочтительным при опухолях некоторых локализаций. Однако неадекватный выбор режима лазерного воздействия, в частности плотности мощности световой дозы, может привести к плавному переходу фотодинамического эффекта в гипертермический и/или в термотерапевтический. Не случайно в списке осложнений, ассоциированных с фотодинамической терапией внутриглазных опухолей, в качестве первых осложнений ФДТ, указанных в литературе, перечислены ириты, катаракта, экссудативная отслойка сетчатки, преретинальный фиброз и т.д. Как видим из представленных данных, осложнения при ФДТ практически повторяют те, что встречаются при ТТ. А следовательно, могут быть связаны с развитием гипертермии (до 45°С) или термотерапии (свыше 45°С), вызванными чрезмерно высокой плотностью мощности световой дозы.

Реализация биологических эффектов ФДТ не требует применения высокой температуры. Достаточна субпороговая или пороговая величина, при которой отсутствует нагрев тканей глаза. При небольших опухолях или беспигментных внутриглазных опухолях ФДТ - наиболее оптимальный вариант лечения, предполагающий сохранность высоких зрительных функций.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий проведение фотодинамической терапии внутриглазных опухолей. Как известно, ФДТ можно проводить с различными фотосенсибилизаторами. В нашем аналоге в качестве фотосенсибилизатора (ФС) авторы применяли Визудин исходя из расчета дозы 6 мг на м² поверхности тела пациента. Препарат вводили внутривенно. Облучали на лазере модели Visulas 6905 (Carl Zeiss-Meditech AG, Jeud Germany) с длиной волны 689. При опухолях, превышающих 2 мм в толщину, световая доза лучевого воздействия составляла 100 Дж/см², а продолжительность сеанса - 186 сек, а при опухолях до 2 мм соответственно - 75 Дж/см² и 125 секунд [Porrini G, Giovannini A, Amato G, Ioni A, Pantanetti M. //Photodynamic therapy of circumscribed choroidal hemangioma. // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110. - P.674-680].

Подбор световой дозы при ФДТ внутриглазных опухолей выполняется эмпирическим путем и зависит от ряда обстоятельств, в частности от степени пигментации опухоли. Густо пигментированные меланомы требуют использования высоких световых доз, в ходе которых развиваются гипертермия или термотерапия, приводящие к вышеперечисленным осложнениям. К этим осложнениям может присоединиться разрыв сосудов с нарушением целостности сосудистой стенки и повышением риска развития метастазирования. Безусловно, при опухолях больших размеров (выше 5 мм толщиной) возможно совмещение эффектов ФДТ и гипертермии или термотерапии. Таким образом, все указанные эффекты нуждаются в дозировании, а осложнения ФДТ - в минимизации.

Мы предположили, что для решения такой задачи необходимо оценивать величину нагрева тканей в зоне опухоли и окружающей ткани. Для этого можно использовать любой источник регистрации тепла, например тепловизорную камеру или термопару. Однако в последнем случае к поверхности объекта ФДТ подсоединяются датчики. Мы предпочли использовать тепловизорную камеру «CEDIP-450» (страна-производитель: Франция). Чувствительность камеры составляла 0,1 градуса по Цельсию.

ФДТ мы проводили пациентам с внутриглазными опухолями. В качестве ФС использовали фотосенс, который вводили внутривенно. Затем проводили ФДТ на лазерной установке. В ходе ФДТ проводили регистрацию температуры опухоли и окружающих тканей с помощью тепловизора.

Применив тепловизор, мы установили порог плотности мощности световой дозы, при которой развиваются гипертермия. Этот порог для различных опухолей оказывался различным. Тепловизор позволял дозировать эффекты за счет дозирования световой дозы. Это привело к снижению риска развития осложнений и повышению эффективности ФДТ как способа органосохранного лечения в целом.

Преимуществами предлагаемого способа является строгая дозированность биологических эффектов за счет контроля температуры нагрева опухоли и окружающих тканей в зоне ФДТ с помощью тепловизора. Это позволяет свести к минимуму постлучевые осложнения ФДТ в виде хемоза, ирита, катаракты, витреита, отслойки сетчатки и сосудистой оболочки, гемофтальма.

Мы реализовали наше изобретение на практике и получили подтверждение его результативности и простоты в техническом выполнении.

Техническим результатом предлагаемого способа является предупреждение осложнений ФДТ, связанных с белковокоагулирующими эффектами, развивающимися при температуре выше 42 градуса по Цельсию.

Технический результат достигается за счет ограничения световой дозы лазерного излучения в процессе проведения ФДТ на основе учета пограничного значения локальной температуры зоны облучения величиной 42°С. Измерение температуры возможно с помощью любого прибора, позволяющего измерить температуру, например термопары или тепловизора.

При этом не играет роли тот факт, какое лазерное излучение и с какой длиной волны мы использовали, также, впрочем, как не играет существенной роли вид выбранного ФС. Принципиально важно, чтобы используемое лазерное излучение имело длину волны, находящуюся в максимуме поглощения используемого ФС, что входит в понятие фотодинамической терапии.

Например, мы проводили ФДТ с применением лазерного излучения на длине волны 675 нм с Фотосенсом, но с таким же успехом можно проводить ФДТ на длине волны 669 с Радахлорином и т.д.

Технический результат достигается за счет контроля температуры в ходе ФДТ в зоне облучения, и прекращения облучения при достижении этой температуры 42°С.

Изобретение осуществляется следующим образом.

На первом этапе внутривенно вводят любой ФС, например Фотосенс.

На втором этапе проводят ФДТ. Облучение проводят лазерным воздействием.

В ходе ФДТ проводят с помощью тепловизора контроль температуры окружающих тканей и опухоли. При появлении гипертермии (42°С) лазерное воздействие прекращают, сеанс ФДТ прерывают.

Пример 1. Пациент С, 65 лет. Диагноз: юкстапапиллярная гемангиома хориоидеи (ст. T1N0M0) правого глаза. На левом глазу начальная сенильная катаракта. Исходные размеры опухоли в высоту составили 2,0 мм, в диаметре 7 мм.

Больному ввели Фотосенс. Провели ФДТ, при в ходе которого с помощью тепловизора измеряли температуру в опухоли, при достижении последней 42 градуса С облучение было остановлено.

Спустя 4 месяца имела место полная регрессия опухоли с формированием плоского хориоретинального рубца. Осложнений отмечено не было.

Пример 2. Пациентка 28 лет. Диагноз; меланома хориоидеи (ст. T1N0M0) левого глаза. Размеры опухоли 2,5 мм в высоту и 13 мм в диаметре. Пациентке ввели Визудин. Провели ФДТ лазерным излучением в процессе ФДТ, контролировали в зоне облучения температуру, при достижении ее 42°С лазерное воздействие было прервано.

Спустя 4 месяца имела место регрессия опухоли до плоского хориоретинального рубца. Осложнений зафиксировано не было.

Положительный клинический эффект в виде полной или частичной регрессии опухоли имел место у всех пролеченных этим способом больных. Осложнений не отмечено.

Таким образом, предлагаемый нами способ лечения внутриглазных опухолей вполне эффективен несмотря на ограничение световой дозы при проведении ФДТ, вполне безопасен и может быть использован в практике офтальмологов.

Изобретение относится к медицине, офтальмологии, и может быть использовано для проведения фотодинамической терапии внутриглазных опухолей. Для этого проводят лазерное воздействие. Одновременно с этим осуществляют регистрацию температуры в зоне облучения. По достижении температуры 42°С облучение прекращают. Способ позволяет избежать осложнений, развивающихся при гипертермии и термотерапии, повысить безопасность фотодинамической терапии внутриглазных опухолей.

Способ проведения фотодинамической терапии внутриглазных опухолей, отличающийся тем, что одновременно с лазерным воздействием осуществляют регистрацию температуры в зоне облучения и, по достижению этой температуры 42°, облучение прекращают.