1. Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексану и его фармацевтическим солям, к композициям, включающим (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, а также к способам лечения или предотвращения рецидивов депрессии, тревожных расстройств, расстройств аппетита или недержания мочи у пациентов, включающим введение указанным пациентам (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Предпосылки создания изобретения
Депрессия является одним из самых распространенных психических заболеваний, уровень заболеваемости которой превышает 10% всего населения. Депрессия характеризуется чувством глубокой печали, отчаяния, замедлением психических процессов, снижением способности к концентрации внимания, пессимистическим беспокойством, возбуждением и сниженной самооценкой (Harrison's Principles of Internal Medicine 2490-2497 (Fauci et al., eds., 14th ed. 1998)). Депрессия может иметь физические проявления, включающие бессонницу, гиперсомнию, анорексию, потерю веса, переедание, снижение энергии, снижение либидо и нарушение нормальных циркадных ритмов активности, нарушение терморегуляции и эндозинных функций. Фактически, до 10-15% индивидуумов, подверженных депрессии, проявляют суицидальное поведение (R.J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431 (9th ed. 1996)).
В патенте США № 4 435 419 (Epstein et al.) описано рацемическое соединение (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан для использования в качестве антидепрессанта.
Введение рацемической (то есть 50:50) смеси (+)- и (-)-энантиомеров любого вещества, например (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, пациенту может иметь неблагоприятные последствия. Во-первых, рацемическая смесь может быть фармакологически менее активной, чем один из ее энантиомеров, что делает рацемические препараты неэффективными. Во-вторых, рацемическая смесь может быть более токсичной для пациента, чем один из ее энантиомеров, так что введение рацемической смеси может приводить к развитию нежелательных побочных эффектов у пациента.
Соответственно, имеется явная потребность в данной области техники в энантиомере (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, при этом такой энантиомер должен быть предпочтительно по существу свободным от соответствующего противоположного энантиомера, что позволит преодолеть один или оба из указанных выше недостатков.
Цитирование любой из ссылок в разделе 2 данной заявки не должно рассматриваться как признание того, что такая ссылка отражает уровень достигнутой техники относительно настоящего изобретения.
3. Краткое описание сущности изобретения
В одном варианте настоящее изобретение относится к (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексану и его фармацевтически приемлемым солям. (+)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли полезны для применения при лечении и профилактике рецидивов депрессии у пациента.
Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим эффективное количество (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящие композиции могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый наполнитель. Указанные композиции полезны для лечения или предотвращения рецидивов депрессии у пациента.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рецидивов депрессии у пациента, включающему введение пациенту, при необходимости такого лечения или предотвращения, эффективного количества (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рецидивов тревожных расстройств, расстройств аппетита или недержания мочи у пациента, включающему введение пациенту, при необходимости такого лечения или предотвращения, эффективного количества (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно, (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль, в особенности при использовании в способах или композициях, согласно настоящему изобретению по существу свободен от соответствующего (-)-энантиомера, т.е. (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана. Указанная энантиомерная чистота может быть достигнута при использовании методик хроматографического разрешения, таких как хиральная хроматография или технология имитации подвижного слоя, или химическим разделением путем использования оптически активных разрешающих агентов.
Для лучшего понимание настоящего изобретения ниже приводится его подробное описание и примеры, которые иллюстрируют настоящее изобретение, но не рассматриваются как ограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения.
4. Подробное описание изобретения
Авторы настоящей заявки обнаружили, что (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли обладают удивительной и неожиданно более сильной активностью, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан при лечении или предотвращении рецидивов депрессии у пациента.
4.1. Определения
Термин "по существу свободен от соответствующего (-)-энантиомера" означает, что содержится не более 5 мас.% соответствующего (-)-энантиомера, предпочтительно примерно не более 2 мас.% соответствующего (-)-энантиомера, более предпочтительно не более 1 мас.% соответствующего (-)-энантиомера.
Термин "соответствующий (-)-энантиомер" при использовании относительно (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли означает (-)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль.
Термин "пациент" означает животное, включая, но не ограничиваясь такими животными, как корова, обезьяна, лошадь, овца, свинья, курица, индейка, перепелка, кошка, собака, мышь, крыса, кролик и морская свинка, и более предпочтительно млекопитающих, и наиболее предпочтительно человека.
Фраза "фармацевтически приемлемая соль" в контексте настоящего описания обозначает соль, образованную из кислоты и основной азотсодержащей группы (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана. Предпочтительные соли включают, не ограничиваясь приведенным списком, такие соли, как сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глютамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (то есть 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
4.2. (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан
(+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, предпочтительно свободный от соответствующего (-)-энантиомера, может быть получен из (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с использованием методов хиральной хроматографии, таких как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с использованием подходящей, предпочтительно хиральной, колонки. (±)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан может быть получен с использованием способов, описанных в патенте США № 4 435 419 (Epstein et al.).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан может быть получен при разделении (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана методом хиральной хроматографии с использованием полисахарида в стационарной фазе и органического элюента. Предпочтительно полисахарид представляет собой крахмал или производное крахмала. Может быть успешно использована хиральная ВЭЖХ колонка, например колонка CHIRALPAK AD, производимая компанией Дайцел (Daicel) и коммерчески доступная от компании Хирал Текнолоджиз, Инк. (Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania), более предпочтительно она представляет собой колонку CHIRALPAK AD для проведения ВЭЖХ размером 1 см × 25 см. Предпочтительный элюент представляет собой углеводородный растворитель с откорректированной полярностью в сочетании со смешивающимся полярным органическим растворителем. Предпочтительно органический элюент содержит неполярный углеводородный растворитель, присутствующий в количестве от примерно 95 об.% до примерно 99,5 об.%, и полярный органический растворитель, присутствующий в количестве от примерно 5 об.% до примерно 0,5 об.%. В предпочтительном варианте углеводородный растворитель представляет собой гексан и смешивающийся полярный органический растворитель представляет собой изопропиламин.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения для разрешения (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана может быть использована альтернативная хроматографическая методика, известная как хроматография по методу имитации подвижного слоя (ИПС). ИПС все больше становится методом выбора для проведения крупномасштабного разделения энантиомеров в фармацевтической промышленности (см. Chemical and Engeneering News, 2001, Vol.79, No.20, p.47).
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения разделение рацемического (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с получением (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана может быть достигнуто путем использования оптически активных разделяющих кислот, действующих через образование диастереомерных солей, которые впоследствии подвергают разделению. Используемые обычно для таких целей хиральные кислоты включают: винную и О-ацилвинную кислоты, миндальную и О-замещенную миндальную кислоты, 1,1'-бинафтил-2,2'-диилгидрогенфосфат, камфорную кислоту, камфорно-сульфоновую кислоту и другие легко доступные оптически активные кислоты (которые относятся к коммерчески доступным или легко синтезируются).
Обсуждение способов разделения стеромеров приводится в работах Eliel and Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York 1994, p.297-464 и содержащихся в них ссылках.
4.3. Терапевтическое использование (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
Согласно настоящему изобретению, (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, для лечения или предотвращения расстройств, которые включают, но не ограничиваются приведенным списком, следующие расстройства: депрессию, тревожные расстройства, расстройства пищевого поведения и недержание мочи. В одном варианте изобретения термин "лечение" или "терапия" относится к ослаблению такого расстройства или по меньшей мере одного явно различимого симптома его. В другом термин "лечение" или "терапия" относится к ослаблению по меньшей мере одного измеряемого физического параметра, необязательно ощущаемого пациентом. В еще одном варианте термин "лечение" или "терапия" относится к ингибированию развития такого расстройства, проявляющемуся либо физически, например, путем нормализации явно различимого симптома, либо физиологически, например, путем нормализации физического параметра, или в виде обоих вариантов нормализации. В еще одном варианте осуществления изобретения термин "лечение" или "терапия" относится к задержке начала развития такого расстройства.
4.3.1. Ослабление депрессии с использованием (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
В некоторых вариантах осуществления изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, предпочтительно млекопитающему, более предпочтительно человеку, в качестве превентивной меры против развития рецидива депрессии. В контексте настоящего описания термин "предотвращение" или "предупреждение" относится к снижению риска возникновения рецидивов у пациентов, страдающих от депрессии. В одном варианте осуществления изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту в качестве превентивной меры против развития рецидива. Согласно данному варианту осуществления изобретения пациент может иметь генетическую предрасположенность к депрессии, такую как наличие в семейном анамнезе биохимического дисбаланса в мозге, или не генетическую предрасположенность к депрессии. Соответственно, (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться для лечения одного проявления депрессии и предотвращения другого.
(+)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться для лечения или предотвращения рецидивов эндогенной депрессии, монополярной депрессии, депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза, ажитированной депрессии, биполярной депрессии, послеродовой депрессии, тревожной депрессии, депрессии с навязчивым состоянием, депрессии, связанной с заболеванием, вызывающим судороги, дистимии, сезонных аффективных расстройств, суточных колебаний настроения, депрессии, связанной с менопаузой, и депрессии, связанной с соматическим заболеванием, злоупотреблением алкоголем или химическим веществами.
4.3.2. Ослабление тревожных расстройств при использовании (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
(+)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли также полезны для лечения и предотвращения рецидивов тревожных расстройств (обзор по тревожным расстройствам см. Derogatis L. R. & Wise, T. N., "Anxiety and Depressive Disorders in Medical Pateint", Washington, DC, American Psychiatric Press, 1989, и содержащиеся в работе ссылки). Такие расстройства включают, не ограничиваясь приведенным списком, панические расстройства, паническую атаку, агорафобию, расстройства генерализованной тревоги, обсессивно-компульсивные расстройства, фобические расстройства и посттравматические стрессовые расстройства, ряд из которых будет далее подразделен на подклассы, как приведено ниже.
Связанные с фобией расстройства включают, не ограничиваясь приведенным списком, специфические фобии, такие как акрофобия, алгофобия, арахнофобия, астрафобия, авиафобия, клаустрофобия, цинофобия, демофобия, гематофобия, монофобия, никтофобия, патофобия, пирофобия, танатофобия и зоофобия; общая социальная фобия, специфические социальные фобии и фобические расстройства, особо не определенные (ОНО).
Обсессивно-компульсивные расстройства включают, не ограничиваясь приведенным списком, трихотилломанию, дисморфоз тела, расстройства, связанные с определенными привычками, тики, болезнь Туретта и обсессивно-компульсивные расстройства, особо не определенные (ОНО).
Расстройства, связанные с посттравматическим состоянием включают, не ограничиваясь приведенным списком, острое стрессовое расстройство и посттравматические расстройства, особо не определенные (ОНО).
4.3.3. Другие расстройства, облегчаемые при использовании (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
Расстройства, которые могут быть облегчены при использовании (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, включают также расстройства аппетита, недержание мочи, причем они не ограничиваются приведенными в описании конкретными расстройствами, поскольку конкретное первичное расстройство может проявляться в виде различных типов расстройств. Так, например, в патенте США 6 132 724 (Blum) гиперактивное расстройство, протекающее по типу дефицита внимания, может проявляться в виде злоупотребления алкоголем, химическими веществами, абсессивно-компульсивного поведения, расстройств обучения, проблем чтения, увлечения азартными играми, маниакальных симптомов, фобий, панических атак, оппозиционного отклоняющегося поведения, кондуктивного расстройства, академических проблем в процессе школьного обучения, курения, аномального сексуального поведения, шизоидного поведения, соматизированного расстройства, депрессий, расстройств сна, расстройства генерализованной тревоги, заикания и тиков. Кроме того, клинические термины, используемые в описании для обозначения специфических расстройств, могут быть найдены в кратком руководстве по критериям диагностики Американской психиатрической ассоциации (Quick Reference to the Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Disorders, Fourth Edition). The American Psychiatric Association, Washington, D. C., 1994, 358 pages). Конкретные расстройства, имеющие отношение к указанным расстройствам, могут быть приведены в указанной работе.
Расстройства пищевого поведения включают, не ограничиваясь приведенным списком, нервно-психическую анорекию, расстройства аппетита, связанные с тягой к шумным застольям, нервно-психическую булимию, относящуюся к расстройству не послабляющего типа, нервно-психическую булимию, относящуюся к расстройству послабляющего типа, и расстройства аппетита, особо не определенные (ОНО).
Недержание мочи включает, не ограничиваясь приведенным списком, недержание, стрессовое недержание мочи, недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, функциональное недержание, неврогенное недержание и недержание, связанное с простатэктомией.
4.4. Терапевтическое/профилактическое введение и композиция согласно настоящему изобретению
В связи со своей активностью (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли могут с успехом использоваться в ветеринарии и медицине. Как указывалось выше, (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемые соли полезны при лечении или предотвращении рецидивов депрессии, тревожных расстройств, расстройств аппетита и расстройств, связанных с недержанием мочи у пациента.
В случае введения пациенту (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят в виде компонента композиции, которая необязательно включает фармацевтически приемлемый носитель. Настоящие композиции, которые включают (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно вводят перорально. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть также введены с помощью любого другого приемлемого пути введения, например посредством инфузии или инъекции болюсом, путем абсорбции через эпителиальный или кожно-слизистый слой (например, через слизистую ротовой полости, ректальную слизистую или слизистую кишечника и т.п.) и могут также вводиться вместе с другим биологически активным средством. Введение может быть системным или местным. Известны различные системы доставки, например инкапсулирование в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и т.п., и все они могут использоваться для введения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и его фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых вариантах настоящие композиции могут включать (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и/или одну или более его фармацевтически приемлемых солей.
Способы включают, не ограничиваясь приведенным списком, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный, пероральный, подъязычный, интрацеребральный, внутривлагалищный, чрескожный, ректальный способы, а также путем ингаляции или местное введение, в частности, в уши, нос, глаза или кожу. Режим введения выбирает лечащий врач. В большинстве случаев введение приводит к высвобождению (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли в кровяное русло.
В некоторых вариантах можно желательно вводить (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль местно. Такой режим может быть достигнут, например, без ограничения приведенным перечнем путем местной инфузии во время хирургического вмешательства, путем местного нанесения, например, при наложении раневой повязки после хирургии, путем инъекции, с помощью катетера, с помощью суппозитория или посредством имплантата, причем указанный имплантат может представлять собой пористый, непористый или желатинообразный материал, включая мембраны, такие как сиаластиновые мембраны или волокна.
В некоторых вариантах можно желательно вводить (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль в центральную нервную систему с использованием подходящего способа, который включает внутривенную, интратекальную и эпидуральную инъекции. Внутрижелудочковая инъекция может быть осуществлена с помощью внутрижелудочкового катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Оммайя (Ommaya reservoir).
Может также проводиться легочное введение, например, с использованием ингалятора или небулайзера и композиции с создающим аэрозоль агентом, путем перфузии во фторуглероде или в синтетическом поверхностно-активном веществе, приемлемом для легочного введения. В ряде вариантов осуществления изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемая соль могут быть изготовлены в виде суппозитория с использованием традиционных связующих веществ и носителей, таких как триглицериды.
В другом варианте осуществления изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемая соль могут доставляться в виде везикулы, в частности, в виде липосомы (см. Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treat et al., In Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss. New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp.317-327; см. в основном ibid.)
В еще одном варианте осуществления изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемая соль могут быть доставлены посредством системы контролируемого высвобождения (см., например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp.115-138 (1984)). Могут также использоваться другие системы с контролируемым высвобождением, которые обсуждаются в обзоре Лангера (Langer, 1990, Science 249: 1527-1533). В одном варианте может использоваться насосная система (см. Langer, supra, Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507, Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). В еще одном варианте могут использоваться полимерные материалы (Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.) CRC Press, Boca Ration, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; см. также Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J.Neurosurg. 71:105). В еще одном варианте систему с контролируемым высвобождением помещают недалеко от целевой клетки или ткани для доставки (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, например, вблизи от позвоночника или мозга, что требует лишь фракцию системной дозы.
Композиции согласно настоящему изобретению могут необязательно включать соответствующее количество фармацевтически приемлемого носителя, с тем чтобы была получена форма, необходимая для введения пациенту.
В определенном аспекте термин "фармацевтически приемлемые" означает, что данные средства были одобрены регламентирующим агентством Федерального правительства или правительства штата или указаны в Фармакопее США или других признанных фармакопеях как средства, подходящие для использования на животных, особенно млекопитающих, и более определенно для употребления людьми. Термин "носитель" относится к разбавителю, адъюванту, наполнителю или носителю, который может вводиться вместе с соединением согласно настоящему изобретению. Такие фармацевтические носителя могут представлять собой жидкость, такую как вода, масла, включая масла нефтяного, животного, растительного, синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Фармацевтический носитель может представлять солевой раствор, аравийскую камедь, желатин, крахмальную пасту, тальк, кератин, коллоидный силикагель, мочевину и т.п. Кроме того, могут использоваться вспомогательные средства, стабилизаторы, загустители, смазывающие агенты и красители. При введении пациенту фармацевтически приемлемые носители должны быть предпочтительно стерильными. Вода является предпочтительным носителем в случае внутривенного введения соединения согласно настоящему изобретению. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина могут также использоваться в качестве жидких носителей, в частности, для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические носители также включают наполнители, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое пастеризованное молоко, глицерин, пропиленгликоль, вода, этанол и т.п. Композиции согласно настоящему изобретению могут, при желании, включать небольшие количества смачивающих агентов и эмульгаторов или буферных агентов для поддержания pH.
Композиции согласно настоящему изобретению могут иметь форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, шариков, капсул, содержащих жидкость, порошков, композиций с пролонгированным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, распыляемых форм, суспензий и любых других форм, приемлемых для использования. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемый носитель представляет собой капсулу (см., например, патент США № 5 698 155). Другие примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей описаны в справочнике Ремингтона (Remington's Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed. Mack Publishing Co. Easton, PA, 19th ed., 1995, pp.1447-1676), который включен в настоящее описание в качестве ссылки.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят в состав композиции с использованием традиционных методик получения фармацевтических композиций, применяемых для перорального введения людям. Композиции для перорального введения могут иметь, например, форму таблеток, леденцов, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального введения могут содержать одно или более дополнительных средств, например, подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; вкусовые вещества, такие как мята, масло грушанки или вишня; красители и консерванты, с тем чтобы придать фармацевтическому препарату приятные вкусовые качества. Кроме того, в случае, если указанная форма представляет собой таблетку или пилюлю, композиции могут быть покрыты оболочкой для задержки разложения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что таким образом обеспечивает пролонгированное действие в течение длительного периода времени. В случае перорально вводимой композиции приемлемы также селективно проницаемые мембраны, окружающие осмотически активные соединения. В случае указанных форм жидкость из окружения капсулы впитывается указанным осмотически активным соединением, которое набухает, замещая средство или композицию, содержащую данное средство, через имеющееся отверстие. Такие платформы для доставки могут обеспечивать профиль доставки по существу нулевого порядка в отличие от острых профилей композиций с мгновенным высвобождением. Может также использоваться материал, задерживающий высвобождение, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут включать стандартные носители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, натрий-сахарин, целлюлозу и карбонат магния. Такие носители предпочтительно имеют фармацевтическую степень чистоты. В типичном случае композиции для внутривенного введения включают стерильный изотонический водный буфер. При необходимости композиции могут также включать солюбилизирующее средство.
В другом варианте осуществления изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены с получением композиции для внутривенного ведения. Композиции для внутривенного введения могут необязательно включать местный анестетик, такой как лигнокаин для ослабления боли в месте инъекции. В основном ингредиенты вводятся либо отдельно, либо в смеси друг с другом в составе стандартной дозированной формы, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметически запаянном контейнере, таком как ампула или саше с указанием количества активного вещества. В том случае, когда (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль вводятся путем инфузии, указанное средство может быть помещено, например, в инфузионную бутыль, содержащую стерильную воду или солевой раствор фармацевтического степени чистоты. В том случае, когда (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль вводят инъекцией, может прилагаться ампула со стерильной водой для инъекций или солевым раствором, так чтобы ингредиенты могли быть смешаны перед введением.
Количество (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли, которые будут эффективными при лечении конкретного депрессивного расстройства, тревожного расстройства, расстройства аппетита или недержания мочи, зависит от природы расстройства или состояния, что может быть определено с использованием стандартных клинических методик. Кроме того, для целей идентификации оптимальных доз могут помочь тесты in vitro или in vivo. Точная доза, которую следует использовать в каждом конкретном случае, будет также зависеть от способа введения, от тяжести заболевания или расстройства и определяется лечащим врачом с учетом обстоятельств каждого пациента. Однако приемлемый диапазон дозировок для перорального введения в целом составляет от примерно 0,2 миллиграмма до примерно 2,0 миллиграммов (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм веса тела в день. В определенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения пероральные дозы составляют от примерно 0,01 миллиграмма до примерно 100 миллиграммов на килограмм веса тела в день, более предпочтительно от примерно 0,1 миллиграмма до примерно 75 миллиграммов на килограмм веса тела в день, и более предпочтительно от примерно 0,5 миллиграмма до примерно 50 миллиграммов на килограмм веса тела в день, и еще более предпочтительно от примерно 1 миллиграмма до примерно 30 миллиграммов на килограмм веса тела в день. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения пероральная доза составляет от примерно 1 миллиграмма до примерно 3 миллиграммов (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли согласно настоящему изобретению на килограмм веса тела в день. Приведенные количества в расчете на дозу относятся к общему вводимому количеству, так что, если вводят (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и/или его одну или более фармацевтически приемлемых солей, то предпочтительные дозировки соответствуют их общему вводимому количеству. Пероральные композиции предпочтительно содержат от примерно 10 мас.% до 95 мас.% активного ингредиента.
Приемлемый диапазон дозировок для внутривенного (в/в) введения составляет от примерно 0,01 миллиграмма до примерно 100 миллиграммов на килограмм веса тела в день от примерно 0,1 миллиграмма до примерно 35 миллиграммов на килограмм веса тела в день и от примерно 1 миллиграмма до примерно 10 миллиграммов на килограмм веса тела в день. Приемлемый диапазон дозировок для интраназального введения в целом составляет от примерно 0,01 пг/кг веса тела в день до примерно 1 мг/кг веса тела в день. Суппозитории в основном содержат от примерно 0,01 миллиграмма до примерно 50 миллиграммов (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли на килограмм веса тела в день и включают активный ингредиент в количестве от примерно 0,5 мас.% до примерно 10 мас.%.
Дозировки, рекомендуемые для внутрикожного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного, подъязычного, внутрицеребрального, внутривлагалищного, чрескожного введения или для ингаляции находятся в диапазоне от примерно 0,001 миллиграмма до примерно 200 миллиграммов на килограмм веса тела в день. Подходящие дозировки для местного введения находятся в диапазоне от примерно 0,001 миллиграмма до примерно 1 миллиграмма, в зависимости от площади введения. Значения эффективных доз могут быть получены экстраполяцией с использованием кривых доза-ответ, полученных in vitro или на модельных тест-системах на животных. Такие модели на животных и системы известны в технике.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим упаковкам или наборам, включающим один или более сосудов, содержащих (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль. Необязательно к такому(им) контейнеру(ам) может прилагаться описание в виде аннотации от правительственного агентства, контролирующего производство, использование или продажу фармацевтических или биологических продуктов, и в указанной аннотации отражается наличие разрешения данным агентством производства, использования или продажи средства для целей введения человеку. В определенном варианте осуществления изобретения набор содержит (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и/или одну или более его фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте осуществления изобретения набор включает терапевтическое средство и (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль.
(+)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан и его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно анализируют in vitro или in vivo с точки зрения подтверждения желательной терапевтической или профилактической активности перед использованием людьми. Так, например, может использоваться тест in vitro для определения того, что предпочтительно вводить: (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан, его фармацевтически приемлемую соль и/или другое терапевтическое средство. Модельные системы на животных могут использоваться для определения безопасности и эффективности средства.
Другие методы также известны специалистам в данной области и они включены в область настоящего изобретения.
4.5. Комбинированная терапия
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в комбинированной терапии в сочетании по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством. (+)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль и другое терапевтическое средство могут действовать аддитивно или более предпочтительно синергически. В предпочтительном варианте композицию, включающую (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, вводят одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может быть частью той же самой композиции или может находиться в другой композиции, отличающейся от той композиции, которая включает (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композицию, включающую (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перед или после введения другого терапевтического средства. Поскольку многие расстройства, для лечения которых полезно применение (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемых солей, являются хроническими, то в одном варианте осуществления настоящего изобретения комбинированная терапия включает чередование введения композиции, включающей (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемую соль, и композиции, включающей другое терапевтическое средство. Продолжительность введения (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, его фармацевтически приемлемой соли или другого терапевтического средства может составлять, например, один месяц, три месяца, шесть месяцев, год или он может растянуться на более длительный период, такой как вся жизнь пациента. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, в том случае, когда данную композицию вводят одновременно с другим терапевтического средством, которое может давать побочные эффекты, включающие токсичность, но не ограничивающиеся ею, такое другое терапевтического средство может быть с успехом введено в дозе, которая ниже порога, при котором проявляется побочное неблагоприятное действие.
Другое терапевтическое средство может представлять собой антидепрессант. Полезные антидепрессанты включают, не ограничиваясь приведенным списком, амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, тримипрамин, амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сетралин, венлафаксин, бупропион, нефазодон, тразодон, феуэлзин, транилципромин и селегилин.
Другое терапевтическое средство может быть также анксиолитиком. Полезные анксиолитики включают, не ограничиваясь приведенным списком, бензодиазепины, такие как алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, халазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; средства, отличные от бензодеазепинов, такие как биспирон; и транквилизаторы, такие как барбитураты.
Другое терапевтическое средство может быть также антипсихотическим средством. Полезные для использования антипсихотические средства включают, не ограничиваясь приведенным списком, фенотиазины, такие как хлорпромазин, мезоридазина безилат, тиоридазин, ацетофеназина малеат, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин; тиоксантины, такие как хлорпротиксен и тиотиксен; и другие гетероциклические соединения, такие как клозапин, галоперидол, локсапин, молиндон, пимозид и рисперидон. Предпочтительные антипсихотические средства включают хлорпромазин-HCl, тиоридазин-HCl, флуфеназин-HCl, тиотиксен-HCl и молиндон-HCl.
Другое терапевтическое средство может быть средством против ожирения. Средства против ожирения, применяемые в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь приведенным списком, агонисты β-адренергического рецептора, предпочтительно агонисты β-3-рецептора: фенфлурамин, дексфенфлурамин, сибутрамин, бупропион, флуоксетин; фентермин; амфетамин; метамфетамин; декстроамфетамин; бензфетамин; фендиметразин; фенметразин; диэтилпропион; мазиндол и фенилпропаноламин.
5. Пример: (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан
5.1 Разделение рацемата с помощью хиральной хроматографии
К 279 мг гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, полученного с использованием описанных в литературе методик (Epstein et al., J. Med. Chem., 24:481-490 (1981)), добавляют 7 мл смеси гексан:изопропиловый спирт (9:1) и затем 8 капель диэтиламина. К полученной смеси добавляют изопропиловый спирт по каплям до образования раствора. Указанный раствор концентрируют до объема 6 мл с использованием потока газа гелия и далее шесть аликвот концентрата по 1 мл подвергают хроматографическому разделению с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в системе ВЭЖХ с колонкой Daicel CHIRALPAK AD размером 1 см × 25 см (Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania). Элюцию проводят при температуре окружающей среды с использованием смеси гексан:раствор изопропилового спирта (95:5, объем/объем), содержащий 0,05% диэтиламина, в качестве подвижной фазы со скоростью течения 6 мл/мин. Собирают фракцию, элюирующуюся в диапазоне примерно 21,5-26 минут и концентрируют с получением первого остатка, который растворяют в минимальном количестве этилацетата. С помощью потока азота этилацетатный раствор выпаривают с получением второго остатка, который растворяют в 1 мл диэтилового эфира. К указанному раствору диэтилового эфира добавляют 1 мл диэтилового эфира, насыщенного газообразной хлористоводородной кислотой. Образуется бесцветный осадок, который отфильтровывают, промывают 2 мл диэтилового эфира и сушат с получением 73,4 мг гидрохлорида (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана: оптическое вращение [α]25 D=+60° в метаноле при концентрации 2 мг/мл; достигается 99,7% энантиомерный избыток.
5.2. Разделение рацемата путем использования L-ди-(О-бензоил)винной кислоты в качестве хирального разделяющего агента
2,68 г (0,0101 моль) образца - гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, в соответствии с методикой Эпштейна с соавт. (Epstein et al., J. Med. Chem., 1981, 24:481-490), растворяют в 50 мл воды и указанный раствор подщелачивают до pH 11 с использованием 10 н. гидроксида натрия и осажденное свободное основание экстрагируют 25 мл дихлорметана. Указанный раствор сушат над сульфатом натрия и фильтруют. К данному фильтрату добавляют раствор 3,70 г (0,1030 моль) L-ди-(О-бензоил)винной кислоты в 25 мл метанола и указанный раствор кипятят до кристаллизации. Смесь охлаждают до комнатной температуры и оставляют на один час. Кристаллы собирают с получением 3,21 г бесцветных кристаллов, которые кипятят в 50 мл метанола, и указанную смесь охлаждают в ледяной бане и далее фильтруют с получением 2,04 г бесцветных кристаллов, Тпл 185-187°С моносоли (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с L-ди-(О-бензоил)винной кислотой. Указанную соль перемешивают с 5 н. водным раствором гидроксида натрия и высвободившееся свободное основание экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают разбавленным раствором гидроксида натрия, затем водой, после чего сушат над сульфатом натрия. Указанный продукт отфильтровывают и фильтрат обрабатывают раствором HCl в эфире до окончания осаждения. Кристаллы собирают фильтрованием и сушат на воздухе с получением 0,748 г гидрохлорида (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана в виде бесцветных кристаллов, Тпл 173-173°С, (α)=+64,2°, С=6,7, MeOH, который по существу свободен от соответствующего (-)-энантиомера.
6. Пример: Сравнение активности (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана
6.1. Тест на связывание с норэпинефриновым переносчиком
Антидепрессантные свойства гидрохлорида (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана сравнивают с антидепрессантными свойствами гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с использованием стандартного теста на связывание с норэпинефриновым переносчиком.
6.1.1. Материалы и методы
Тест на связывание с норэпинефрином проводят с использованием методик, опубликованных в литературе (Raisman et al., Eur. J. Pharmacol. 78: 345-351 (1982) и Langer et al., Eur. J. Pharmacol. 72: 423 (1981)). Источником рецептора являются мембраны переднего мозга крысы; радиолиганд представляет собой [3H]-низоксетин (60-85 Ci/ммоль) с конечной концентрацией лиганда 1,0 нМ; неспецифическая детерминанта [1,0 мкм]; стандартное соединение и позитивный контроль представляют собой (±)-десметилимипрамин-HCl. (+)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-HCl получают по методике примера 5, описанной выше. Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 30 мМ NaCl и 5 мМ KCl, при температуре 0°С-4°С в течение 4 часов. Реакцию завершают быстрым фильтрованием в вакууме на стекловолокнистых фильтрах. Определяют уровень радиоактивности, оставшейся на фильтрах, и сравнивают его с контрольными значениями для оценки взаимодействия исследуемого соединения с сайтом связывания норэпинефрина. Полученные данные приведены ниже в Таблице 1.
6.1.2. Результаты
Тест на связывание с норэпинефриновым переносчиком
Приведенные в Таблице 1 данные показывают, что (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-HCl обладает значительно большей афинностью к сайту связывания норэпинефрина, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-HCl. Успешное ингибирование повторного связывания норэпинефрина сопровождается избавлением от одного или более симптомов депрессии (R.J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psyhiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Pherapeutics 431-459 (9th ed. 1996). В этой связи, (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль будут значительно более активны, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль для лечения или предотвращения рецидива депрессии у пациента.
6.2. Тест на связывание с серотониновым переносчиком
Антидепрессантные свойства гидрохлорида (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана сравнивают с антидепрессантными свойствами гидрохлорида (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана с использованием стандартного теста на связывание с серотониновым переносчиком.
6.2.1. Материалы и методы
Тест на связывание с серотонином проводят по методикам, описанным в литературе (D'Amato et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 242: 364-371 (1987) и Brown et al., Eur. J. Pharmacol. 123: 161-165 (1986)). Источником рецептора являются мембраны переднего мозга крысы; радиолиганд представляет собой [3H]-циталопрам (70-87 Ci/ммоль) с конечной концентрацией лиганда 0,7 нМ; неспецифическая детерминанта представляет собой кломипрамин [1,0 мкм]; и стандартное соединение и позитивный контроль представляют собой (±)-десметилимипрамин. (+)-1-(3,4-Дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-HCl получают по методике примера 5, описанной выше. Реакцию проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), содержащем 120 мМ NaCl и 5 мМ KCl при температуре 25°С в течение 60 минут. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме на стекловолокнистых фильтрах. Уровень оставшейся на фильтрах радиоактивности определяют с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии и сравнивают его с контрольными значениями для оценки взаимодействия исследуемого соединения с сайтом связывания с серотониновым переносчиком. Полученные данные приведены ниже в Таблице 2.
6.2.2. Результаты
Тест на связывание с серотониновым переносчиком
Приведенные в Таблице 2 данные показывают, что (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-HCl обладает значительно большей афинностью к сайту связывания серотонина, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана-HCl. Успешное ингибирование повторного связывания серотонина сопровождается избавлением от одного или более симптомов депрессии (R.J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431-459 (9th ed. 1996)). В этой связи, (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемая соль будут значительно более активны, чем (±)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан или его фармацевтически приемлемая соль в плане лечения или предотвращения рецидивов депрессии у пациента.
Настоящее изобретение не ограничивается по тематике приведенными вариантами, раскрытыми в примерах, которые следует рассматривать лишь как иллюстрацию некоторых аспектов изобретения, и любые функционально эквивалентны варианты охватываются рамками настоящего изобретения. В действительности, различные модификации изобретения в дополнение к тем вариантам, которые показаны в настоящей заявке, будут очевидны для специалистов в данной области и все они охватываются рамками предлагаемой формулы изобретения.
В описании приведены ссылки на работы, полное раскрытие которых включено в качестве ссылок.
Изобретение относится к новому (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексану или его фармацевтически приемлемым солям, по существу свободных от соответствующего (-)-энантиомера. Соединение связывается с норэпинефриновым и серотониновым переносчиками, что позволяет использовать его в фармацевтической композиции для лечения депрессии, или состояния тревоги, или расстройства пищевого поведения. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.
| US 4435419, 06.03.1984 | |||
| US 4131611, 26.12.1978 | |||
| US 4231935, 04.11.1980 | |||
| Способ получения 3-бензил-3-азабицикло-(3,1,0)-гексана | 1979 |
|
SU969158A3 |
