Изобретение относится к спосоf6aM получения нового производного 3-азабицикло-(3.1.0)-гексана, которое может найти применение в качестве промежуточного соединения в синтезе биологически активных веществ .
В литературе широко описана реакция восстановления кетон.ов алюминийгидридными агентами 1.
Целью изобретения явлйется .разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения 3-бензил-З-азабицикло 3.1.0)-гексана, заключающемуся а том, что на 3-бензил-З-азабицикло-(3.1.0)-гексан-2,4-дион действуют комплексным восстановительным реагентом на основе гидрида алюминия при температуре от до температуры кипения реакционной среды, в результате чего обеспечивается избирательное восстановление карбонильных групп.
При этом предпочтительными восстановительными реагентами являются литийалюминийгидрид и, вособенноети, натрий-бис(2-метоксиэтокси)алюминийдигидрид или натрийалюминийдиэтилдигидрид.
Кроме того, процесс ведут при 60ИО С.
Как правило, используют избыток восстановительного реагента на основе гидрида алюминия. В зависимости от конкретного восстановительного реtoагента может использоваться избыток до шестикратного, предпочтительно двукратного количества. Предпочтительно используют избыток от 10 дб 40%, например 20-40%. Возможно приISменение любого подходящего растворителя, например ароматического углеводорода, такого как толуол или зфир. Гидридные восстановительные реагенты зачастую поставляются в виде раство20ров или дисперсий в жидких углеводородах. Подобные продукты могут использоваться непосредственно, если углеводород не мешает протека1нию требуемой реакции, или же углеводород
25 может быть удален. Восстановление предпочтительно проводят смапиванием реагентов и нагревом перемешиваемой смеси до умеренно повышенных температур, например 50-120. В случае необходимости реагенты могу быть смешаны первоначально при пон женной температуре, .например при , а затем вместе нагреты. П лученную смесь обрабатывают водой или водным раствором основания щелочного металла для разрушения избытка восстановительного реагента производят фильтрацию для удаления неорганических солей, а растворите отгоняют для получения сырого треб мого продукта, из которого чистый продукт может быть выделен обычным методами. В альтернативе может ока заться полезной стадия разделения фаз. Пример 1.А. Получение (цис, транс)-1,2-циклопропанкарбо/новой кислоты (.17. После .удаления влаги перемешиваемую смесь 43,3 кг (0,01 г/юль) 56%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 200 мл толуола обрабатывают 10-20 мл смёсиЮО (1 моль) этилакрилата и 122,6 г (1 моль) этилхлорацетата с последующим добавлением нескольких капель этанола. По прошествии индукционного периода около 1 ч начинается устойчивое выделение газа и тепла. Затем осторожно добавляют каплями при охлаждении на ледяной ванне остающийся смесевой эфирный реагент для поддержания температуры реакции на уровне SO-Be C. После окончания добавления (4ч) смесь охлаждают, промывают водой и ос тиают MgS04.Дис тилляция дает диэтил- цис(транс)-1, циклопропандикарбонат, (lA) в виде бесцветной жидкости, т.кип.78-89°С (0,7 торр). (Значение из литературы: 50-90° С, 1 торр). Омыление 190,1 г (1,02 моль) про дукта (1А) обеспечивают добавлением 116,0 г (2,90 моль) гидроокиси натрия в 780 мл воды при кипении с об ратным холодильником в течение 5 ч. После удаления этанола на центробехшом испарителе остающийся раство подкисляют небольшим избытком 12 н. хлористоводородной кислоты (268 МП, 3,3 моль).Результирующую смесь разгоняют до сухого остатка. Тверды остаток экстрагируют горячим этилацетатом (3)500 мл) . Упаривание рас творителя из осущенных (MgSO) экстрактов дает продукт (1), т.пл.108128 с (с выделением газа). В. 3.-Бензил-3-азабицикло-( 3.1.0) -гексан-2,4-да10н (2). Смесь 128,1 г (0,984 моль) продукта (1), 100 мл воды и 105,5 г {0,984 моль) бензиламина нагревают при 180° С в течение 2 ч при одновременной отгонке воды. Затем смесь несколько охлаждают и теплую смесь медленно подают в 1000 мл изопропилового спирта. Смесь тщательно охлаждаю и фильтруют с получением неочйщенногсэ продукта (2), т.пл.90150С. Основной побочный продукт представляет собой нециклический материал, образованный из транс-изомера кислоты; Его отделение от продукта (2) весьма затруднено. Он не мешает проведению последующего восстановления продукта 2у, но образовывает побочный продукт, от которого продукт (3) отделяется довольно легко, стадия В (а). В. 3-Бензил-3-азабицикло-(3.1.0)гексан (3) . а) 142,3 г (0,707 моль) продукта стадии Б добавляют порциями к охлаждаеьжэй на льду и перемешиваемой суспензии 105,6 г (1,59 моль) дисперсии 57,2% литийалюминийгидрида/минеральное масло в 2000 мл тетрагидрофурана, причем температуру смеси выдерживают на у эовне 15° С или ниже этой температуры. СМесь осторожно доводят до температуры -кипения с обратным холодильником и кипятят при этой температуре в течение 4 ч, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. На протяжении 3 ч дoбaвJiяют 200 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия, а затем 150 мл воды. Добавляют целит и смеоьфильтруют для удаления неорганических солей. Фильтрат осушают MgSQj , растворитель отгоняют и остаток дистиллируют в присутствии нескольких капель противовспенивателя марки Дау кКорнинг Антифоум А с получением продукта (3), т.кип.73-74 С (0,01 торр). б) 63,2% (0,486 моль) продукта () добавляют порциями к 150 мл тионилхлорида. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение часа, затем разгоняют. Остаток дистиллируют с получением ангидрида цис-1,2-циклопропандикарбоновой кислоты (За), Т.КИП. 134°С (10 торр). 2,14 г (0,02 моль) бензиламина осторожно добавляют к 2,24 г (0,02 моль) продукта (За); реакция крайне, экзотермическая. Смесь нагревают до 180с в течение 2 ч. После охлаждения остаток перекристаллизовывается из изопропилового спирта с получением 3-бензил-3-азабицикло 3.1.0)гексан-2,4-диона в виде белых игл, т.ш1.90-91°С (Зб). Осажденный (О с) раствор 305 мл (1,09 моль) 70%-ногс натрий-бис-(2-метоксиэтокси) алюминийгидрида в бензоле, разбавленный 600 мл эфира, обрабатывают 48,7 г 0,25 моль) продукта (Зб). Смесь перемешивают при в течение получа са и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После стояния при комнатной температуре на протяжении ночи избыток гидрида металла разрушают осторожным добавлением холодной воды. Смесь фильтруют после добавления диатомитового кремнезема (целит) . Отделяют эфирный слой и водный слой экстрагирую эфиром. Скомбинированные органические слои осушают MgSQi. Эфир и 2-метоксиэтанол отгоняют при пониженном давлении с получением продукта (3) в виде масла. Дистилляция дает продукт (3), т;кип. 79-80С (0,01 торр) .10
Г. 3-Азабицикло-(3.1.0)-гексан(4).
Каталитическую гидрогенизацию (2,05 г, 10%-ный палладий на древесном угле) 40,5 г (0,234 моль) не- 15 продистиллированного продукта (3), : методика (б), в 150 мл этанола проводят с помощью аппарата Парра (начальное давление 4,5 ати, комнатная температура) на протяжении ночи. 20 После отфильтровывания катализатора этанол подвергают фракционной отгонке на колонке Вигре размера 40 см. Продукт содержит идентифицируемые (ЯМР) количества этанола. -Собирают 25 две фракции: т.кип.104-110 С, 7,78 г, чистота 84% и т.кип.110-114С, ,00 г, чистота 94%. Относительные количества продукта (4) и примесного этанола в этих фракциях определяют, ол ЯМР-анализом.
Д. 3-Азабицикло-(3.1.0)-гексана гидрохлорид (5).
82,6 г (0,476 моль) продукта (3), методика (а), в 100 мл абсолютного ,е спирта подвергают каталитической гидрогенизации (4 г, 10%-ный палладий на древесном угле) в аппарате Парра в течение 5 сут при комнатной температуре, причем давление водорода поддерживают на уровне 4,5 ати. Катализатор отделяют, добавляют 39,7 МП (0,476 моль) концентрированной хлористоводородной кислоты и раствор концентрируют при пониженном давлении. Последние слои воды и эта- 45 нола удаляют азеотропной дистилляцией с бензолом с получением продукта (5), т.ш1.158-1б1 С. Аналитический образец, т.пл.161-163 с (с выделением газа), получают растиранием ука- 50 занного продукта с холодным изопропанолом.
Пример 2. А. Цис и трансиэтилциклопропан-1,2-дикарбоксилаты.
50-литровый стеклянный реактор, борудованный мешалкой, делительной оронкой, гнездом для термопары и олодильником, заполняют азотом. Загружают гидрид натрия (6360 г,50% в асле, 132,5 М) и трижды промывают 60 сухим толуолом (5, 2,5 и 3 л), прием растворитель последовательно удаяют по фильтровальной трубке. Вслед за добавлением сухого толуола (6 л) вводят порцию (1 л) смеси этилхлор- ., 65
ацетата (16,2 кг, 132,5 М), этилакрилата (13,25 кг, 132,5 М, стабилизированного добавлением 0;02% гидрохинона) и сухого толуола (12 л). Суспензию перемаиивают и добавляют абсолютный этанол (3 мл) в качестве инициатора для минимизации индукционного периода. Реакция начинается спустя час.
Применение охлаждения смесью изопропанол-твердая углекислота ведет к снижению внутренней температурят до . Добавление сырья (смесь эфировтолуол) продолжают при таком расходе, чтобы температура кубового ос;татка составляла 10-20 С в случае ис,пользования охладительной ванны от -20 до 40°С. Полное время добавления составляет 11,5 -ч и по прошествии еще 2 ч реакция по существу заканчивается .
После перемешивания на протяжении ночи содержимое охлаждают до и медленно добавляют раствор ледяной уксусной кислоты (1,5л, 26 М) в толуоле (3 л), доводя рН до приблизительно 6. Эту смесь затем медленно добавляют при интенсивном перемешивании в 100-литровый сосуд, содержащий воду (12,5 л), измельченный лед (10 кг) и концентрированную хлористоводородную кислоту (4,5 л).,
На протяжении этой операции поддерживается высокая кислотность. Для целей переноса используют дополнительную 25-литровую порцию воды. -Фазы разделяются -и органический слой промлвают деминерализованной водой (10 л). Скомбинированный водный раствор повторно экстрагируют толуолом (5 л) . Толуол отгоняют на центробежном испарителе при 60 с/25 мм рт.ст. с получением неочищенного продукта (27,9 кг, цис/транс отношение 75:25).
Дистилляция в аппарате Клайзена дает смесь цис- и транс-диэтилциклопропан-1,2-дикарбоксилатов, т.кип. 75-90 С при 0,5-1 мм рт.ст. (18,08 кг, цис/транс отношение 72:28); выход 73% в расчете на исходные эфиры.
Б. Ангидрид циклопр6дан-1,2-дикарбоновой кислоты (6).
Смесь диэтилциклопропан-1,2-дикарбоксилатов (28,3 кг, цис/транс отношение 72;28, 152,5 м), муравьиной кислоты (70 л 98%-ного продукта, 1818 М) и концентрированной серной кислоты (610 мл 98%-ного продукта, 11,2 м) доводят до кипения с обратным холодильником при перемешивании в 100-литровом стекляйном реакторе. Отгоняют этилформиат. Реакцию прекращают и оставляют охлаждаться на ночь. Для нейтрализации сернокислотного катсшизатора добавляют муравьинокислый натрий (1,7 кг, 25 М) и м равьиную кислоту отгоняют в вакуум на центробежном испарителе. На это стадии неочищенные смесевые кислота содержащие сульфат натрия, весят 22,7 кг. Неочищенные .кислоты раств ряют Б уксусном ангидриде (40 л) пр 40-50 с и осуществляют дегидратаци ную циклизацию добавлением этого р твора к перемешиваемому уксусному ангиот иду (10 л), выдерживаемому пр . На это требуется 1,5 ч и реакция была доведена в течение еще 1 ч при 125-140°С. После охлаж дения до нерастворимый материал (сульфат натрия) удаляют фильтра цией через слой целита. Уксусную ки слоту и избыток уксусного ангидрида удаляют центробежным испарением в вакууме. Дистилляция в аппарате Клайзена после отгонки легкокипящих фракций дает продукт (б), т.кип.105-120 0 при 0,2-1,0 мм рт.ст (10,4 кг, 92,9 М), который легко кристаллизуется при охлаждении, т.пл.60-55 С. Выход по стадиям ацидолиза и дегидратации составляет 85% в расчете на цис-составляющее циклопропандиэфира. Кубовый остаток имеет вес 5,19 кг и состоит из полимерного транс-ангидрида. В. 3-Бёнзил-З-азабицикло-(3.1.0) гексан-2, 4-дион (7). Перемешиваемую 16-литровую реакционную колбу загружают продуктом (6), 3,37 кг, 20, 1М, и повышают те пературу до 75С. Нагрев прекращают и осторожно добавляют бензиламин (3,22 кг, 30,1 М).. Температура растет на протяжении часа до и в этот момент загружают 2 кг. Нагрев возобновляют для поддержания температуры на 155-165 с при одновременной отгонке воды в слабом то; ке азота с использованием ловушки Дина-Старка.. Добавление бензиламина завершают спустя 2 1/4 ч и реакцию доводят при 175-180С в течение еще 1,5 ч. Содержимому реактора дают возможность охлаждаться до и добавляют его при перемешивании к изопропанолу (12,5 л). После охлаждения до 10 С продукт выделяют филь трацией. Воздушная сушка дает продукт (7), 5,44 кг, 27, 1М , т.пл. 93-95 с, что составляет выход 90% по продукту (6). Г. 3-Бензил-3-азабицикло-(3.1.0) гексан (8). Облицованный стеклом реактор на 250 л с мешалкой якорного типа продувают и заполняют азотом. Затем за гружают. натрий-бис-(2-метоксиэтокси алюминиИдигидрид (63 кг, 61,5 л, 75 вес./об.% в толуоле, 212,5 М) и сухой (азеатропный) толуол (25 л). и все это доводят до 60°С. В сухом толуоле при (85 л) растворяют продукт (7)(17,1 кг, 85 М) и добавляют на протяжении 3,5 ч к восстановительному агенту без нагрева извне. Температура растет от до . за это время. Реакцию доводят в течение получаса при .. После охлаждения до Медленно вводят раствор гидроокиси Натрия (8,5 кг, 212,5 М) в воде (80 л). После введения первых 1,5 л выделение водорода прекращается и температуре легко регулируется на уровне 15-25°С с охлаждением водой; полное время до.бавления щелочи составляет 1,5 ч. Органический слой промывают деминерализованной водой (30 л) и скомбинированные водные слои повторно экстрагируют с толуолом (10 л). Отгон растворителя на центробежном испарителе дает неочищенный продукт (15,48 кг). Дистилляция в аппарате Клайзена дает продукт (.8), т.кип. 95-100 С при 0,2-0,5 мм рт.ст. (13,57 кг, 78,4 М), при выходе 92%. Д. 3-АзабИ1дакло-С3.1.0)-гексан (9). 5%-ный палладий на угле (250 г) суспендируют с метанолом (1,2 л), которая охлажден до .. В 10-литровый автоклав из нержавеющей стали . с мешалкой якорного типа загружают продукт (8), 2,6 кг, 15,0 М, суспензию катализатора и дополнительную порцию метанола (.4 л) . Реактор закрывают, трижды продувают азотом, дважды - водородом и, наконец, доводят давление водорода до 18 ати. По прошествии 4 ч давление доводят до 28 ати и выдерживают его на этом уровне в течение ночи. Спустя.21 ч конверсия исходного материала составляет 95%.Дополнительные 4 ч реакции (всего 25 ч) дают полное исчезновение продукта (8). Катализатор удаляют фильтрацией и промывают метанолом. Отгоняют толуол-метанольный азеотроп. Продукт (9) получают с выходом 95%. Всё это, время обеспечивают атмосферу азота гФормула изобретения Способ получения 3-бензил-З-азабицикло-(3.1.0)-гексана, отличающийся тем, что 3ензил-3-азабицикло 3.1.0)-гексан-2,4-дион восстанавливают комплексным алюминийгидридным агентом при температуре от до температуры кипения реакционной среды. 2. Способ по П.1, отличающий с я тем, что в качестве комплексного алюминийгидридного агента используют литийалюминийгидрид.
996915810
натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминий-Источники информации,
дигидрид,. натрийалюминййдиэтилдигид- принятые во внимание при экспертизе РИД.1. Тейлорд Н. Восстановление ком3. Способ по П.1, о тли чаю-плексными гидридами металлов. М.,
щ и и с я тем, что процесс ведут при Иэд-во иностр. лит., 1959, с.17б60-110 С.5 177. .
