ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ СВОЙСТВАМИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/405 A61P35/00 A61P29/00 A61P37/02 C07D209/26 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам, воздействующим на иммунную систему и подавляющим рост раковых клеток, а также и к производству таких препаратов.

Известен лекарственный препарат "Натрия нукленат" - натриевая соль нуклеиновой кислоты, являющийся препаратом иммунологического действия, представляющий собой белый или слегка желтоватый, легко растворимый в воде с образованием опалесцирующих растворов порошок, обладающий способностью стимулировать миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, повышать фагоцитарную активность макрофагов и активность факторов неспецифической резистентности (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, Медицина, 1985, т.2, с.172).

Этот препарат обладает широким спектром биологической активности, однако инъекции этого препарата вызывают болезненные ощущения, что приводит к необходимости одновременного введения пациентам обезболивающих средств.

Известен лекарственный препарат "Циклофосфан", выпускаемый в виде белого кристаллического порошка, растворимого в воде, легко растворимого в спирте, трудно - в изотоническом растворе натрия хлорида (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, Москва, Медицина, 1985, т.2, с.433-434).

Этот препарат обладает относительно широким противоопухолевым спектром, а также является иммунодепрессивным средством, однако при его применении могут наблюдаться побочные явления, например головокружения, тошнота и рвота, часто через некоторое время после применения отмечается выпадение волос на голове.

Известен препарат "Лейкомакс", выпускаемый в виде стерильного лиофилизированного растворимого в воде порошка, оказывающий выраженное влияние на кроветворение и функциональную активность лейкоцитов, не влияя на рост В-лимфоцитов (Справочник "Лекарственные препараты зарубежных фирм в, России", Москва, Астрафармсервис, 1993, с.351).

Этот препарат используют при лечении лейкопении при недостаточности костного мозга, для восстановления миелоидного кроветворения при инфекциях на фоне нейропении, а также для ускорения кроветворения после химиотерапии, при СПИДе. Однако его применение вызывает повышение температуры и аллергические реакции.

Известна натриевая соль хлоркрезоксиуксусной кислоты, обладающая биостимулирующими свойствами, но из-за ее токсичности ограничена в применении (авторское свидетельство №614087, СССР, МПК С 07 С 51/52, Б.И. №25 от 05.07.78 г.)

Известно, что индолилуксусная кислота является гормоном растений или ауксинами. По своему химическому составу этот гормон близок к триптофану. При оксидазном окислении она декарбоксилируется, превращаясь в радикал скатола (Gasarian I.G., L.M. et all. Identification of skatolyl hydroperoxide and its rolein the peroxidase-cataliset oxidation of indol - 3 yl acetic acid / Biochein. J. - 1998, v.333. - NI. P.233-232, Савицкий В.А., Рожкова A.M. и др., Существование центра связывания индолил-3-уксусной кислоты в пероксидазах растений. Структурное сходство пероксидаз на ауксинсвязывающих белков. Биохимия, 1998, т.63, №6, с.749-754).

Основная роль индолилуксусной кислоты изгибать растения к свету. Она концентрируется на темной стороне растения, противоположной освещению. Все работы, посвященные ИУК, опубликованы и посвящены биохимии растений. Основной механизм действия на раковые клетки - это погашение гипотетической фотохимической реакции в них. Из биохимических реакций известно, что она переводит пероксидазные реакции в оксидазные. Индолилуксусная кислота (ИУК) связывается с перексидазной в реакциях конкурентного ингибирования. Причем связывание ингибитора не зависит от рН среды. ИУК может превращать пероксидазу в высокоспецифичную оксигеназу. А кислород собственно и убивает раковые клетки.

В патентной и научно-технической литературе сведений об использовании солей индолилуксусной кислоты не обнаружено.

Данное изобретение относится также и к способу получения лекарственных препаратов.

Известен способ получения лекарственного препарата - 2-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-дион натриевая соль дигидрата, включающий получение исходного продукта, например 3-аминофталгидразида, который подвергают реакции молекулярной перегруппировки с последующим воздействием гидроксидом натрия и наделением целевого продукта (патент РФ №2138264, МПК А 61 К 31/50, Б.И. №27 от 27.09.99 г.).

Этот способ позволяет повысить выход целевого продукта, однако его использование ограничено возможностью получения только указанного препарата.

Известен способ получения аддукта кристаллогидратов натриевых солей хлоркрезоксиуксусной, крезоксиуксусной кислот и бикарбоната натрия, включающий пропускание (барботирование) через смесь крезоксиуксусной и ледяной уксусной кислот хлора в количестве 70-80% от необходимого для полного хлорирования и обработку полученной смеси водным раствором бикарбоната натрия, взятым в мольном избытке к смеси с последующим удалением несвязанной воды (авторское свидетельство СССР №614087, МПК С 07 С 51/52). Известный способ не обеспечивает возможности получения солей индолилуксусной кислоты.

Известно, что водные раствори оснований обладают способностью взаимодействовать с кислотами с образованием солей.

Задачей изобретения является создание и использование лекарственных средств, обладающих широким спектром действия, не вызывая побочных явлений.

Поставленная задача решается тем, что в качестве лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующим, противовоспалительным и противоопухолевым свойствами, применяют натриевую, калиевую и литиевую соли индолилуксусной кислоты.

Способ получения лекарственных препаратов - натриевой, калиевой, литиевой солей индолилуксусной кислоты - заключается в том, что на индолилуксусную кислоту воздействуют раствором NaOH или КОН, или LiOH, затем в полученный солевой раствор добавляют нагретую до t=50-80°С дистиллированную воду и, перемешивая, выдерживают при этой температуре до получения чистого прозрачного раствора, затем его охлаждает до температурю 4-10°С, а полученный целевой продукт в виде выпавшего в качестве осадка белого или слегка розового кристаллического порошка высушивают, причем нагретую дистиллированную воду добавляют в соотношении, мас.%: индолилуксусная кислота - (0,002-0,2), вода - остальное.

Проведенные исследования показали, что полученные лекарственные препараты обладают анаболической активностью, стимулируют клеточные и гуморальные факторы защиты организма, оказывают противовоспалительное и противоопухолевое действие. Это подтверждено инструментальными, лабораторными обследованиями пациентов путем проведения анализа крови с целью проверки иммунологических показателей лейкоцитарной и лимфоцитарной систем.

Данные лекарственные препараты могут приниматься перорально в виде порошка или таблеток во время или после еды, причем их применение в широком диапазоне дозировок (от 10 мг до 5 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а их эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) выше, чем у известных препаратов.

Химическая индивидуальность натриевой, калиевой и литиевой солей индолилуксусной кислоты доказывалась методом тонкослойной хроматографии на пластинках Culefol UV-254 наличием одного пятна на хроматограмме в системе бутанол: 25% водный раствор аммиака при соотношении 1:1:1 Rf=0,60. Проявление хроматограмм проводилось прокаливанием этих пластинок над газовой горелкой, а также над парами иода.

Возможность применения предложенных лекарственных препаратов подтверждается примерами.

Пример 1. Больная Р., 49 лет. Диагноз: неходжкинская лимфома. Больна в течение 12 лет, проведено несколько курсов химиотерапии. В последние 2 года состояние ухудшилось - появилась одышка и гигантские лимфоузлы на шее и в паху. При обращении: состояние тяжелое. Бледные кожные покровы с цианотичным оттенком. Стридорозное дыхание. В области шеи слева плотное образование 11×10 см, болезненно спаянное с прилежащими тканями. На рентгенограмме от 23.03.2003 г. в средостении опухолевое образование 4×3 см. Приступообразный кашель и удушье.

Анализ крови от 20.03.2003 г.: лейкоциты до 20 тысяч, эритроциты - 3,5 млн, тромбоциты - 99 тыс.ед..

Проведено лечение лекарственным препаратом - натриевой солью индолилуксусной кислоты: 300 мг по 2 раза в день во время еды совместно с препаратом флюоресцентного ряда в течение месяца. Отмечено резкое улучшение состояния после первых 10 дней приема препарата. Приступы удушья прекратились.

После проведенного 2-месячного курса лечения: опухоль на шее практически исчезла, при пальпации эта зона безболезненная. На рентгенограмме опухоль также не обнаруживается. Анализ крови от 23.05.2003: Лейкоциты - 5,5 тыс., эритроциты - 6,5 млн., тромбоциты 350 тыс. ед. В настоящее время состояние хорошее, рецидивов заболевания не было.

Пример 2. Больной Л., 63 лет. Диагноз: карцинома (3-4) степени легких с метастазами в печень.

При обращении состояние крайней тяжести. На рентгенограмме у корня правого легкого образование с нечеткими контурами 4×6 см. В плевральной полости выпот. На УЗИ печени 3 метастаза средних размеров. Проведено лечение лекарственным препаратом - калиевая соль индолилуксусной кислоты, в течение 2-х месяцев совместно с приемом препарата фосфоресцентного ряда.

Первые 7 дней 450 мг по 3 раза в день во время еды, затем в течение 3-х недель по 300 мг по 3 раза в день, далее в течение месяца по 200 мг по 2 раза после еды.

На пятый день после начала лечения отмечено улучшение общего состояния, отменено применение обезболивающих препаратов. В процессе дальнейшего лечения наблюдалась положительная динамика. Через 2 месяца состояние больного нормализовалось, на рентгенограмме и УЗИ первичная опухоль и метастазы не определяются.

Пример 3. Больной Б., 26 лет. диагноз: гепатит С, цирроз печени, асцит.

Предшествующий обращению год больного лечили инъекциями комплекса препаратов: интерферон по схеме. Эффекта нет. Предложена трансплантация печени, от которой больной отказался.

Проведено лечение препаратом - литиевая соль индолилуксусной кислоты по 500 мг 3 раза в день, дополнительно инъекции препарата люминисцентного ряда 1 раз в день в разовой дозе 250 мг. На 5 день исчезли боли в области печени, на 15-й день инъекции отменены. Лечение продолжено только препаратом литиевая соль индолилуксусной кислоты по 300 мг 2 раза в день. К концу 4-й недели после начала лечения явления асцита уменьшились. Показатели крови нормализовались на 4-й неделе лечения, наличие вируса на тест-системах не определяется.

Пример 4. Больная С., 49 лет. диагноз: грипп.

Больна в течение 2-х недель, астения, предыдущее лечение известными средствами не дало эффекта.

Проведено лечение препаратом - натриевая соль индолилуксусной кислота по 250 мг×2 раза в день в течение 14 дней.

По данным обследования больной через 4 дня от начала лечения данным лекарственным препаратом симптомы гриппа исчезли. Через 4 дня общее состояние улучшилось, температура в норме. Показатели крови нормализовались.

Пример 5. Больная К., 60 лет. Диагноз: нейтропеническая лихорадка вследствие цитостатической химиотерапии по поводу хронической лейкемии.

Проведено лечение препаратом - натриевая соль индолилуксусной кислоты по 150 мг×2 раза в день совместно с пигментом во время еды в течение первых 2-х недель лечения, а затем в течение еще 2-х недель по 100 мг×2 раза в день.

После месяца лечения состояние больной нормализовалось, по результатам анализов крови количество нейтрофилов в %: палочкоядерных - 6,0 (при поступлении - 5,3), сегментоядерных - 79,0 (при поступлении - 47,6).

При продолжении курса химиотерапии больной рекомендован во время лечения профилактический прием указанного препарата по 50-100 мг 1-2 раза в день.

Формула индолилуксусной кислоты (С₉Н₉О₃):

Формула натриевой (калиевой, литиевой) соли индолилуксусной кислоты (C₉H₈NO₃Na) (K; Li):

Предложены противовоспалительные лекарственные препараты, воздействующие на иммунную систему и подавляющие рост раковых клеток, и их получение. Выявлены иммуномодулирующее (по показателям уровня лейкоцитов в крови больных и по результатам лечения больных вирусной инфекцией или вследствие цитостатической химиотерапии), противовоспалительное (по нормализации СОЭ и по результатам лечения асцита) и противоопухолевые свойства (снижение размера лимфомы, карциномы) натриевой, калиевой и литиевой солей индолилуксусной кислоты. Указанные соли получают воздействием на индолилуксусную кислоту раствором NaOH, КОН или LiOH, добавлением в полученный раствор нагретой дистиллированной воды, выдерживанием до получения прозрачного раствора, охлаждением и высушиванием. Препараты не вызывают аллергических или иных побочных явлений, а эффективность выше ранее известных. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.

1. Применение натриевой, калиевой и литиевой солей индолилуксусной кислоты в качестве лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующим, противовоспалительным и противоопухолевым свойствами.2. Способ получения лекарственных препаратов по п.1, включающий воздействие на индолилуксусную кислоту раствором NaOH или КОН или LiOH, отличающийся тем, что в полученный солевой раствор добавляют нагретую до t=50-80°C дистиллированную воду и, перемешивая, выдерживают при этой температуре до получения чистого прозрачного раствора, затем его охлаждают до t=4-10°C, а полученный целевой продукт в виде выпавшего в качестве осадка белого или слегка розового кристаллического порошка высушивают.3. Способ по п.2, отличающийся тем, что нагретую дистиллированную воду добавляют в соотношении, мас.%: индолилуксусная кислота - 0,002-0,2, вода - остальное.