ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ Российский патент 2007 года по МПК A61K103/30 A61P13/04 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Авторы заявляют приоритет предварительной заявки 60/285901, поданной 23 апреля 2001 согласно 35 U.S.С § 119(е). Содержание этой заявки включено в описание в качестве ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения уролитиаза (мочекаменная болезнь) путем введения солей редкоземельных металлов, например солей лантана, чтобы связать пищевые оксалаты и предотвратить их абсорбцию в желудочно-кишечном тракте.

Предпосылки изобретения

Нефролитиаз или уролитиаз является обычным заболеванием, которое определяется как образование камней в мочевом тракте, такое как мочекаменная болезнь. Это заболевание представляет серьезную проблему для здоровья. В зависимости от локальных состояний от 1 до 14% населения страдает от такого состояния. Экономические потери от уролитиаза в США оцениваются как 1,83 биллиона долларов в 1993 (Grases et al. International Urology and Nephrology, 31(5), pp.591-600 (1999). Существующие в настоящее время способы предотвращения/лечения уролитиаза не легки и не столь эффективны, например таблетки цитрата калия.

Оксалат кальция является основным компонентом почечных камней. Количество оксалата, которое выделяется с мочой, оказывает значительное влияние на супернасыщение оксалата кальция и образование камней в почках (R.Holmes, et al. Kidney International, 59, pp. 270-276 (2001). Известно, что оксалат кальция связан с артритом (Reginato AJ, Kurnic BRC "Calcium oxalate and other crystals associated with kidney disease and arthritis" Semin Arthritis Rheum 18:198, 1989).

В РСТ публикации WO 99/22744 предлагается использование алифатических полиаминов для снижения уровня оксалатов в пищеварительном тракте. В этой публикации предполагается пероральный прием полиаминов, необязательно в присутствии ферментов, таких как оксалатдекарбоксилаза или оксалатоксидаза, которые могут разлагать оксалаты. Раскрыты различные формы для перорального введения. Содержание этой публикации включено в описание в качестве ссылки.

Гидраты карбоната лантана [La₂(СО₃)₃] раскрыты в патенте США 5968976 и в WO 96/30029 для лечения гиперфосфатемии у пациентов с почечной недостаточностью путем снижения повышенных уровней фосфатов. Такое лечение особенно подходит для пациентов, подвергающихся почечному диализу. Эти соединения особенно предпочтительны.

Существует необходимость в агентах, которые связывают оксалат и тем самым ингибируют или предотвращают образование камней в почках. В настоящем изобретении эту проблему решают за счет использования редкоземельных соединений для снижения уровней оксалатов у животных, включая людей.

Ссылки на указанные выше документы не предполагают того, что любые из них представляют известный уровень знаний. Все заявления относительно даты или содержания этих документов основаны на информации, доступной заявителям, и не содержат никаких предположений относительно правильности этих данных или содержания этих документов. Кроме того, все документы, упомянутые в этой заявке, полностью включены в описание в качестве ссылки.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам контроля, предотвращения или лечения субъектов, которые относятся к группе риска или у которых уже наблюдаются симптомы отложения в почках оксалатов, т.е. камней в почках, посредством перорального введения солей редкоземельных металлов, например солей лантана, которые обладают высокой связывающей оксалаты способностью.

Так, один из аспектов настоящего изобретения относится к способу ингибирования образования почечных камней у субъекта, причем этот способ включает введение в желудочно-кишечный тракт указанного субъекта эффективного количества нетоксичной соли редкоземельного металла, необязательно в форме гидрата. В типичных вариантах изобретения соль редкоземельного элемента представлена формулой

где RE представляет редкоземельный катион, Х представляет нетоксичный анион, а и b представляют относительные величины, соответствующие условию образования нейтральной соли, и с принимает значения 0-10.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу регулирования абсорбции оксалата из желудочно-кишечного тракта субъекта, причем этот способ включает введение соединений формулы (1) нуждающемуся в таком лечении субъекту.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к использованию необязательно гидратированной нетоксичной соли редкоземельного металла для получения лекарственного препарата для лечения субъекта, относящегося к группе риска, или проявляющего симптомы образования в почках камней на основе оксалатов.

Краткое описание рисунков

ФИГ.1А и 1В демонстрируют удаление оксалата за счет использования 0,1 М гидратов карбоната лантана, т.е. тетрагидрата карбоната лантана (La₂(СО₃)₃·4Н₂O) (ФИГ.1А) и пентагидрата лантана (La₂(СО₃)₃·5Н₂O) (ФИГ.1В), при рН 7,0, с использованием раствора оксалата, содержащего 0,01 М оксалата натрия и 8,5 г/л хлорида натрия.

ФИГ.2 представляет сравнение связывания оксалата тетрагидратом карбоната лантана при значениях рН от 3,0 до 7,0.

ФИГ.3А и 3В демонстрируют конкурентное связывание 0,01 М оксалатного и 0,1 М фосфатного раствора с использованием 0,1 М карбоната лантана при рН 3,0 (ФИГ.3А) и рН 7,0 (ФИГ.3В).

ФИГ.4А и 4В демонстрируют связывание оксалата карбонатом иттрия [Y₂(СО₃)₃·3Н₂O] (ФИГ.4А) и карбонатом церия [Се₂(СО₃)₃·ХН₂O] (ФИГ.4В) (поставляет Aldrich) при рН 3,0 и рН 7,0.

ФИГ.5 демонстрирует удаление оксалата при использовании хлорида лантана при рН 7,0.

ФИГ.6 демонстрирует удаление оксалата и фосфата с использованием карбоната лантана при значениях рН, изменяющихся с рН 3,0 до рН 7,0.

Способы осуществления настоящего изобретения

В настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, в которых используют нетоксичные соли редкоземельных металлов, необязательно в форме гидратов. Редкоземельные катионы обычно являются трехвалентными катионами ряда лантанидов, включая (но не ограничиваясь ими) La, Се, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y и Sc, предпочтительно La, Y и Се. Катион уравновешен отрицательно заряженными противоионами или смесями противоионов, выбранных из карбоната, хлорида, формиата и ацетата, предпочтительно карбоната. Индексы а и b в формуле (1) зависят от природы противоиона и выбраны так, чтобы получить нейтральную соль. Могут присутствовать гидратные молекулы воды и, если они присутствуют, может быть до 10 гидратных молекул воды, предпочтительно меньше восьми и более предпочтительно меньше семи.

Предпочтительными солями редкоземельных металлов являются соли иттрия, лантана и церия. Эти соли редкоземельных металлов могут быть уравновешены противоионами, такими как ацетаты, хлориды или карбонаты, причем наиболее предпочтительны карбонаты. Предпочтительны также гидратные формы этих солей, особенно гидраты с содержанием гидратной воды менее 7 молей воды на моль соли, предпочтительно 3-5 молей гидратной воды.

Композиции настоящего изобретения созданы для удаления оксалатов из желудочно-кишечного тракта. Введение этих композиций осуществляют предпочтительно в верхнюю часть пищеварительного тракта путем обычного перорального приема. Соединения эффективны в интервале рН, который охватывает эти участки, от рН 2 в желудке до рН 7 в участках, расположенных ниже желудка. Композиции настоящего изобретения не подвергаются разрушению при высоких значениях рН и, таким образом, нет необходимости принимать специальные предосторожности, такие как создание желудочных покрытий для форм для перорального введения.

Считают, что условия, которые способствуют образованию камней в почках, связаны с нарушениями нормальной абсорбции оксалатов в кишечнике; поэтому ингибирование такой абсорбции по-видимому поможет контролировать эти условия. Не желая связывать себя какой-либо теорией, заявители специально включают почечные камни в один ряд с условиями, на которые влияет избыточная абсорбция оксалатов из желудочно-кишечного тракта. Кроме того, неправильная абсорбция оксалатов в желудочно-кишечном тракте сама по себе является состоянием, которое требует лечения. Последствия такой неправильной абсорбции включают симптомы наличия в почках камней, но в других органах могут образовываться другие отложения оксалатов точно так же, как уровни оксалатов в потоке крови сами по себе могут оказаться вредными. Таким образом, любой субъект, у которого уровень содержания оксалатов в крови или в сыворотке выше нормы, также является кандидатом для лечения в соответствии со способом настоящего изобретения. Способы определения уровней оксалатов в пище, в крови и в сыворотке известны специалистам.

Фармацевтические композиции для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением могут быть обработаны и приготовлены в формах, которые хорошо известны специалистам. Хорошо известны также подходящие разбавители, носители, эксципиенты и другие компоненты. Желательно, чтобы эти композиции были в дозированных формах, обеспечивающих разовую суточную дозу, или в формах, соответствующих суточной дозе, разделенной на части. Для определения подходящего уровня доз можно использовать обычные фармакологические методики. Подходящие формы, соответствующие всем способам введения, известны специалистам и их можно найти в Remington' s Pharmaceutical Science, last ed., Mack Publishing Co., Easton, PA. Подходящие формы для перорального введения включают твердые формы для перорального приема, такие как таблетки, капсулы и драже, и жидкие формы, такие как суспензии или сиропы. Помимо разбавителей или носителей формы, для перорального приема обычно включают неактивные ингредиенты, такие как загустители, улучшающие вкус компоненты и окрашивающие агенты. На соединения в фармацевтической композиции может быть нанесено покрытие или они могут быть обработаны таким образом, чтобы обеспечить формы с замедленным выделением активного ингредиента. Предпочтительной формой дневной дозы является форма таблетки, например форма жевательной таблетки.

Под термином "лечение" подразумевают либо облегчение уже существующего состояния, либо ингибирование ухудшения состояния или возникновение состояния, которое еще не существует или которое существует в форме, потенциально прогрессирующей до нежелательного уровня. Таким образом, термин "лечение" включает как терапевтическое, так и профилактическое использование.

Индивидуумы, которых можно лечить способами настоящего изобретения, включают тех, у кого имеются симптомы наличия камней в почках, тех, у которых подтвержден диагноз наличия камней в почках, или тех, у которых наличие камней в почках подозревают по альтернативным симптомам этого состояния. Любыми подходящими субъектами для лечения способами настоящего изобретения являются те, состояние которых улучшится от удаления оксалатов из кишечника; например субъекты, пищевой рацион которых включает потребление высоких уровней оксалатов. Также индивидуумы, семейный анамнез которых указывает на риск несоответствующей абсорбции оксалата из кишечника. Практикующие врачи смогут на основании доступного им диагностического оборудования определить тех индивидуумов, которые получат преимущество от регулирования абсорбции оксалатов в желудочно-кишечном тракте.

Подлежащие введению композиции могут включать дополнительные активные ингредиенты, такие как алифатические полиамины, раскрытые, как указано выше в WO 99/22744, и любые другие лекарственные средства, совместимые с солями редкоземельных металлов, которые могут быть назначены для лечения других состояний, испытываемых субъектом. Безотносительно к какой-нибудь теории считают, что соединения редкоземельных металлов настоящего изобретения образуют нерастворимые материалы с пищевыми оксалатами и выводят нерастворимые оксалаты из организма субъекта, не давая им возможности попасть в мочевую систему.

Раскрыв настоящее изобретение в общих чертах, далее приведены следующие примеры для более легкого понимания сущности изобретения, причем примеры приведены только в иллюстративных целях и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение, если нет специальных указаний.

Примеры

Пример 1

Анализ связывания оксалатов

Для оценки удаления оксалата из исходного раствора посредством карбоната лантана был разработан анализ связывания оксалата. Этот анализ основан на анализе связывания фосфата, который был разработан для оценки удаления фосфата из исходного раствора карбонатом лантана (патент США 5968976). Кроме того, условия для буфера были подобраны таким образом, чтобы имитировать условия в желудке и в тонком кишечнике. Короче, 50 мл исходного раствора оксалата натрия, содержащего 8,5 г/л хлорида натрия, доводят до нужного значения рН, используя 5 н. HCl и автотитратор Mettler-Toledo DL58. Тестируют различные комбинации концентраций оксалата и карбоната лантана для определения условий максимального удаления. Перед добавлением нужного количества карбоната лантана отбирают образец 2 мл, который служит образцом в нулевой момент времени. Объем буфера доводят до 50 мл, снова добавляя 2 мл исходного буфера оксалата обратно в буфер, с установленным рН и добавляют карбонат лантана. Включают таймер и в течение 20 минут отбирают образцы по 2 мл через определенные промежутки времени, их фильтруют через шприц-фильтр 0,02 мкм (Whatman Antop 10#6809 1002). Профильтрованные образцы анализируют на содержание оксалатов, используя модифицированную версию диагностического набора для анализа оксалатов Sigma Diagnostics' Oxalate Assay Kit (Sigma #591-D), и получают стандартную кривую для оксалата. Модификация анализа оксалатов включает оценку только 25 мкл соответствующим образом разбавленного профильтрованного образца вместо 50 мкл, а также использование только 0,5 мл оксалатного реагента Oxalate Reagent A (Sigma #591-10) и только 50 мкл Oxalate Reagent В (Sigma #591-2). Кроме того, образцы оценивают по поглощению на длине волны 590 нм в 96-луночном микропланшете Falkon, используя считывающее устройство Molecular Devices Spectramax 190.

В соответствии с результатами анализа, представленными на ФИГ.1, связывание оксалата оказалось наивысшим, когда 50 мл оксалатного буфера, содержащего 0,01 М оксалата натрия и 8,5 г/л хлорида натрия, доводят до рН 7 и карбонат лантана добавляют до концентрации 0,1 М (2,74 г La₂(СО₃)₃·4Н₂O (ФИГ.1А) или 0,1 М (2,65 г La₂(СО₃)₃·5Н₂O (ФИГ.1В). Чтобы обеспечить максимальную точность результатов, профильтрованные образцы оценивали при разбавлении 1/20. ФИГ.1А и 1В демонстрируют, что различные гидратные формы карбоната лантана, тетрагидрата карбоната лантана и пентагидрата карбоната лантана могут эффективно связывать оксалат при рН 7,0.

Описанную выше процедуру повторяют для различных значений рН в интервале от 3 до 7. Полученные результаты представлены на ФИГ.2. Эти результаты показывают, что тетрагидрат лантана может связывать оксалат в этом интервале значений рН (3-7), причем предпочтительное связывание наблюдается при рН 6-7.

Пример 2

Конкурентное связывание оксалата и фосфата с использованием карбоната лантана

Найдя подходящие комбинации концентраций оксалата и карбоната лантана, провели также анализ конкурентного связывания оксалата и фосфата карбонатом лантана. Анализ конкурентного связывания основан на анализе связывания фосфатов, разработанном ранее для оценки удаления фосфатов из исходного раствора карбонатом лантана (патент США 5968976), а также на результатах текущих исследований с использованием оксалата. Короче, приготавливают исходный раствор, содержащий 0,1 М безводного динатрийфосфата, 0,01 М оксалата натрия и 8,5 г/л хлорида натрия. Затем 50 мл этого исходного раствора доводят либо до рН 3, либо до рН 7, используя 5 н. HCl и автотитратор Mettler-Toledo DL58. Непосредственно перед добавлением карбоната лантана отбирают 2 мл образец, который служит образцом в нулевой момент времени. Объем буфера снова доводят до 50 мл, добавляя 2 мл исходного оксалат/фосфатного буфера обратно в буфер с установленным рН, и добавляют карбонат лантана. Карбонат лантана добавляют таким образом, чтобы его концентрация 0,1 М присутствовала в 50 мл фосфат/оксалатного буфера либо с рН 3, либо с рН 7. Включают таймер и в течение двадцати минут отбирают образцы по 2 мл через определенные промежутки времени, их фильтруют через шприц-фильтр 0,02 мкм (Whatman Antop 10#6809 1002). Как представлено на ФИГ.3, профильтрованные образцы анализируют в отношении удаления как оксалата, так и фосфата. Удаление оксалата оценивают, анализируя 1/20 разбавления каждого из образцов, используя модифицированную версию диагностического набора для анализа оксалатов Sigma Diagnostics' Oxalate Assay Kit (Sigma #591-D), и получают стандартную кривую для оксалата. Модификации анализа оксалатов включают оценку только 25 мкл соответствующим образом разбавленного профильтрованного образца вместо 50 мкл, а также использование только 0,5 мл оксалатного реагента Oxalate Reagent A (Sigma #591-10) и только 50 мкл Oxalate Reagent В (Sigma #591-2). Кроме того, образцы оценивают по поглощению на длине волны 590 нм в 96-луночном микропланшете Falkon, используя считывающее устройство Molecular Devices Spectramax 190. Удаление фосфатов оценивают, анализируя 1/500 разбавления каждого из образцов, используя диагностический набор Sigma Diagnostics' Inorganic Phosphorous Assay Kit (Sigma #670-C), и получают стандартную кривую для неорганического фосфора. Анализ на фосфор осуществляют в соответствии с указаниями Sigma Procedure #670.

На ФИГ.3А и 3 В представлены результаты конкурентного анализа связывания для оксалатных растворов по сравнению с фосфатными растворами. Одним из основных пищевых компонентов, который может конкурировать с оксалатами, является фосфат. Уровни содержания в пище фосфатов примерно в 10 раз превышают уровни содержания оксалатов. Поглощение с пищей фосфата составляет от 800 до 1500 мг/день и примерно 300 мг Р/на прием пищи. Поглощение с пищей оксалатов составляет примерно 100 мг/день. На ФИГ.3 представлены результаты исследования потенциального конкурентного эффекта фосфата на связывание оксалата карбонатом лантана. В присутствии 10-кратного избытка фосфата пентагидраткарбоната лантана, как показано, предпочтительно связывает оксалат по сравнению с фосфатом при рН 7,0 (ФИГ.3В), оптимальном значении рН, при котором карбонат лантана, как было показано, связывает оксалат (ФИГ.2). Предпочтительное связывание фосфата продемонстрировано при рН 3,0 (ФИГ.3А). Таким образом, эти результаты показывают, что даже в присутствии 10-кратного избытка фосфата карбонат лантана все еще эффективно связывает оксалат, а различные значения рН для оптимального связывания фосфата и оксалата показывают далее, что фосфат не мешает связыванию оксалата.

Пример 3

Связывание оксалатов дополнительными соединениями редкоземельных металлов

Эти результаты демонстрируют, что соли других лантанидов могут эффективно связывать оксалаты, как это показано в примере 1. Как представлено на ФИГ.4, как 0,1 М карбонат иттрия (ФИГ.4А), так и 0,1 М карбонат церия (ФИГ.4В) оказались столь же эффективны, что и 0,1 М карбонат лантана при связывании оксалата при рН 7, но менее эффективны при рН 3.

Хлориды и ацетаты редкоземельных металлов - лантана, иттрия и церия анализировали также при рН 7 в отношении связывания оксалатов, используя аналитическую процедуру Примера 1. Анализ был аналогичен изложенному в Примере 1 за исключением того, что после того как рН оксалатного раствора доводили до нужного значения, используя 5 н. HCl, рН поддерживали 1 н. NaOH. Это было необходимо, так как оба хлоридных соединения, так же как и ацетатные соединения, заметно снижали величину рН раствора после их добавления. Как представлено на ФИГ.5, при рН 7 хлорид лантана довольно быстро связывает оксалат.

Аналогичные результаты были получены для хлорида церия, так же как и для хлорида иттрия. Ацетаты редкоземельных металлов анализировали также как при рН 3, так и при рН 7, однако результаты показывают, что ни один из редкоземельных ацетатов не связывает оксалат достаточно хорошо ни при одном из значений рН.

Пример 4

Имитация изменения рН в пищеварительном тракте

Для имитации прохождения карбоната лантана через пищеварительную систему был проделан последний эксперимент, в котором изучали удаление как оксалата, так и фосфата по мере изменения величины рН от рН 3 (т.е. рН желудка) до рН 7 (т.е. значения, сходного со значением рН в кишечнике). Этот эксперимент направлен на доказательство возможностей карбоната лантана выступать в качестве связующего оксалаты соединения в пищеварительном канале, где существуют и высокий уровень конкурирующего фосфата, и изменение величины рН с 3 в желудке до рН 7 в тонком кишечнике. Предварительные результаты показали, что (1) связывание оксалатов оптимально вблизи нейтральных значений рН, (2) карбонат лантана может успешно конкурировать с фосфатом при рН 7 и (3) способность связывания уменьшается при рН 3.

Вначале 0,1 М карбонат лантана добавляют к раствору, содержащему 0,1 М фосфата и 0,01 М оксалата при рН 3. Удаление как оксалата, так и фосфата регистрируют в течение десяти минут. Через десять минут рН постепенно повышают до рН 7. Образцы отбирают при значениях рН 4, 5, 6 и 7 для того, чтобы оценить изменения в количестве оксалатов и фосфатов, присутствующих в растворе. Как видно на ФИГ.6, после достижения значения рН 7 состав раствора регистрируют еще в течение десяти минут. Результаты показывают, что карбонат лантана может успешно связывать оксалат в присутствии избытка фосфата в условиях рН, которые наблюдаются при переходе из желудка в тонкий кишечник.

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии, и может быть использовано для предотвращения мочекаменной болезни. Изобретение касается фармацевтической композиции, ее применения и способов лечения состояний, характеризующихся нежелательной абсорбцией оксалата из желудочно-кишечного тракта, с помощью введения такой композиции, которая включает, по крайней мере, одну нетоксичную соль иона редкоземельного металла, необязательно в гидратированной форме, например лантана [La]₂[CO₃]₃·cH₂O. Композицию вводят в желудочно-кишечный тракт в количестве, эффективном для лечения состояния, характеризующегося нежелательной абсорбцией оксалата из желудочно-кишечного тракта. Изобретение обеспечивает связывание нерастворимых оксалатов независимо от уровня рН, препятствуя их попаданию в мочевую систему. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 ил.

1. Способ лечения состояния, характеризующегося нежелательной абсорбцией оксалата из желудочно-кишечного тракта субъекта, причем способ включает введение в желудочно-кишечный тракт указанного субъекта, нуждающегося в таком лечении, эффективного количества соли редкоземельного металла и одного или более из нетоксичных противоионов, причем эта соль необязательно гидратирована, в количестве, эффективном для ингибирования абсорбции оксалата из желудочно-кишечного тракта.2. Способ по п.1, где состоянием является мочекаменная болезнь.3. Способ по п.2, где указанный субъект подвержен риску мочекаменной болезни.4. Способ по п.1, где указанным редкоземельным металлом является иттрий, церий или лантан.5. Способ по п.1, где указанный противоион включает ацетат, хлорид или карбонат.6. Способ по п.5, где указанным редкоземельным металлом является иттрий, церий или лантан.7. Способ по п.6, где указанной солью является карбонат лантана.8. Способ по п.1, где указанная соль имеет формулу

где RE представляет трехвалентный ион из ряда лантанидов, выбранный из La, Се, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Y и Sc; где Х представляет отрицательно заряженный противоион, выбранный из СО₃, Cl и ацетата;

где а и b выбраны так, чтобы получить нейтральную соль;

и где с принимает значения 0-10.