ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ NPY Российский патент 2007 года по МПК C07D215/42 C07D215/46 C07D401/04 C07D401/12 C07D401/14 C07D405/12 C07D405/14 C07D409/12 A61K31/4709 A61P3/04 A61P9/00 

Настоящее изобретение относится к новым производным хинолина, полезным в качестве лигандов рецептора нейропептида Y (NPY), особенно антагонистов нейропептида Y (NPY).

Изобретение прежде всего относится к соединениям формулы

в которой

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилалкилкарбонила, арила, аралкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилалкилкарбонила, карбоксициклила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO₂-, арил-SO₂-, гетероциклил-SO₂- или амино-SO₂-, или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют от 5- до 10-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно включает второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси;

R³ представляет собой водород, алкил, амино или галоген;

R⁴ представляет собой водород, галоген, гетероциклил, амино или алкил;

А представляет собой от 5 до 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, который присоединен к кольцу хинолина и, необязательно, второй гетероатом, который выбран из кислорода, серы или азота, и где кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, гидрокси, амино, ацетиламино, циано, гидроксиалкила, алкоксиалкила, циклоалкилалкокси и циклоалкилалкоксиалкила;

и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры являются новыми и имеют ценные фармакологические свойства. Они являются лигандами нейропептида, например антагонистами рецептора нейропептида, и, в частности, они являются селективными антагонистами рецептора Y5 нейропептидов Y.

Нейропептид Y представляет собой пептид из 36 аминокислот, который широко распространен в центральной и периферийной нервной системе. Этот пептид медиирует множество физиологических действий благодаря его различным подтипам рецептора. Исследования на животных показали, что нейропептид Y является мощным стимулятором потребления пищи, и было показано, что активация рецепторов Y5 нейропептида Y приводит к гиперфагии и уменьшению термогенеза. Поэтому соединения, которые антагонизируют нейропептид Y в подтипе рецептора Y5, обеспечивают подход для лечения нарушений приема пищи, таких как ожирение и гиперфагию.

Применяемый в настоящее время подход имеет тенденцию к медицинскому вмешательству для стимулирования потери веса или профилактики увеличения веса. Это достигается с помощью контроля над аппетитом, который устанавливается гипоталамусом, важной мозговой областью, которая, как доказано, управляет потреблением пищи. Было доказано, что нейропептид Y (NPY) является одним из самых сильных центральных медиаторов потребления пищи у нескольких видов животных. Увеличенные уровни NPY приводят к большему потреблению пищи. Было описано, что в контроле над аппетитом и увеличении веса играют роль различные рецепторы нейропептида Y (NPY). Вмешательство в эти рецепторы, вероятно, уменьшит аппетит и, следовательно, остановит увеличение веса. Уменьшение и длительное поддержание веса тела могут также благоприятно влиять на связанные факторы риска, такие как артрит, сердечно-сосудистые заболевания, диабет и почечная недостаточность.

Соответственно, соединения формулы I, их соли и эфиры могут использоваться для профилактики или лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их вышеуказанные соли и эфиры как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, включающие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, применение указанных соединений, солей и эфиров для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи, таких как гиперфагия и особенно ожирение, и применение указанных соединений, солей и эфиров для получения лекарственных средств для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.

В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью с 1-8 атомами углерода, предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода и особенно предпочтительно алкильную группу с прямой или разветвленной цепью с 1-4 атомами углерода. Примерами C₁-C₈алкильных групп с прямой и разветвленной цепью являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил.

Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и предпочтительно циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами С₃-С₈циклоалкила являются циклопропил, метилциклопропил, диметилциклопропил, циклобутил, метилциклобутил, циклопентил, метилциклопентил, циклогексил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил и особенно циклопентил.

Термин "алкокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, где термин "алкил" имеет указанное ранее значение, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, предпочтительно метокси и этокси и наиболее предпочтительно метокси.

Термин "арил", отдельно или в комбинации, обозначает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу, которая необязательно имеет один или несколько, особенно от одного до трех, заместителей, каждый независимо выбранный из галогена, трифторметила, амино, алкила, алкокси, арилокси, алкилкарбонила, циано, карбамоила, алкоксикарбамоила, метилендиокси, карбокси, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, гидрокси, нитро и т.п. Предпочтительные заместители арила, предпочтительно фенила, независимо выбраны из галогена, трифторметила, алкила, алкокси, циано и нитро. Примерами арила являются фенил, цианофенил, метоксифенил, фторфенил и метилфенил.

Термин "аралкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную или циклоалкильную группу как определено ранее, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной или двумя, особенно предпочтительно ни одной, арильными группами, и где термин арил определен ранее. Примерами являются бензил, бензил, замещенный гидрокси, алкокси или галогеном, предпочтительно фтором.

Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации, обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический от 4- до 10-членный гетероцикл, который содержит один или несколько, предпочтительно один или два, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, кислород и особенно азот являются предпочтительными. При необходимости, он может быть замещен на одном или нескольких атомов углерода галогеном, алкилом, алкокси, оксо, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом и т.д. и/или на вторичном атоме азота (то есть -NH-) алкилом, циклоалкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом или на третичном атоме азота (то есть =N-) окси, галогеном, алкилом, циклоалкилом и предпочтительно алкокси. Примерами таких гетероциклических групп являются пиридинил, фурил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил, тиофенил и азепанил, где каждое из этих колец может быть необязательно замещено одним или несколькими, предпочтительно одним, заместителями, независимо выбранными из алкила и галогена. Особенно предпочтительным является пирролидинил, пиридинил, фурил, тиофенил и хлорпиридинил.

Термин "карбоксициклил", отдельно или в комбинации, обозначает частично ненасыщенные от 4- до 10-членное карбоциклическое кольцо, где необязательно один или несколько атомов углерода замещены галогеном, алкилом, циклоалкилом, алкокси, оксо, арилом, предпочтительно алкилом. Примером карбоксициклила является инданил.

Термин "амино", отдельно или в комбинации, обозначает первичную, вторичную или третичную аминогруппу, связанную через атом азота, со вторичной аминогруппой, несущей алкильный или циклоалкильный заместитель, и третичной аминогруппой, несущей два одинаковых или различных алкильных или циклоалкильных заместителя, или два азотных заместителя вместе образуют кольцо, такие как, например, -NH₂, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, пирролидинил и пиперидино. Особенно предпочтительной является первичная аминогруппа.

Термин "циклоалкилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкильными группами, и где термин алкил и циклоалкил имеют указанное ранее значение.

Термин "циклоалкилалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу циклоалкилалкил-С(О)-, где циклоалкилалкил определен ранее.

Термин "циклоалкилалкокси", отдельно или в комбинации, обозначает алкоксигруппу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкильными группами, и где термины алкокси и циклоалкил имеют указанное ранее значение.

Термин "циклоалкилалкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, циклоалкилалкоксигруппами, и где термины алкил и циклоалкилалкокси имеют указанное ранее значение.

Термин "гетероциклилалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу гетероциклилалкил-С(О)-, где гетероциклилалкил определен ранее.

Термин "аралкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу аралкил-С(О)-, где аралкил определен ранее.

Термин "алкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу алкил-(СО)-, где термин алкил имеет указанное ранее значение.

Термин "циклоалкилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу циклоалкил-(СО)-, где термин циклоалкил имеет указанное ранее значение.

Термин "арилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу арил-(СО)-, где термин арил имеет указанное ранее значение.

Термин "алкоксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, алкоксигруппами, и где термины алкил и алкокси имеют указанное ранее значение.

Термин "гидроксиалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, гидроксигруппами, и где термины алкил и гидрокси имеют указанное ранее значение.

Термин "гетероциклилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, гетероциклильными группами, и где термины алкил и гетероциклил имеют указанное ранее значение.

Термин "гетероциклилкарбонил", отдельно или в комбинации, обозначает группу гетероциклил-(СО)-, где термин гетероциклил имеет указанное ранее значение.

Термин "карбоксициклилалкил", отдельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, которая замещена одной или несколькими, предпочтительно одной, карбоксициклическими группами, и где термины алкил и карбоксициклил имеют указанное ранее значение.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод и предпочтительно фтор, хлор или бром и особенно хлор.

Термин "циано", отдельно или в комбинации, обозначает группу -CN.

Термин "нитро", отдельно или в комбинации, обозначает группу -NO₂.

Термин "гидрокси", отдельно или в комбинации, обозначает группу -ОН.

Термин "карбонил" относится к группе формулы -С(O)-.

Примерами фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I являются соли с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота, салициловая кислота и щавелевая кислота. Предпочтительными являются гидрохлоридные соли. Соединения формулы I со свободными карбоксигруппами могут также образовывать соли с физиологически совместимыми основаниями. Примерами таких солей являются соли с щелочными металлами, щелочноземельными металлами, аммониевые и алкиламмониевые соли, такие как Na, К, Са, или тетраметиламмониевые соли. Соединение формулы I могут также присутствовать в форме цвиттерионов.

Соединения формулы I могут находиться также в виде сольватов, например гидратов. Сольватация может быть произведена в ходе способа получения или может происходить, например, как последствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I (гидратация). Термин фармацевтически приемлемые соли также включает фармацевтические пригодные сольваты.

Термин фармацевтически приемлемые эфиры соединений формулы I обозначает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы в функциональных группах для получения производных, которые способны преобразовываться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически нестабильные эфирные производные, такие как метоксиметильные эфиры, метилтиометильные эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобно метаболически нестабильным эфирам, которые способны образовывать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, входят в объем данного изобретения.

Более подробно, например, группы СООН соединений согласно формуле I могут быть этерифицированы. Алкильные и аралкильные эфиры являются примерами подходящих эфиров. Метиловые, этиловые, пропиловые, бутиловые и бензиловые эфиры являются предпочтительными эфирами. Метиловые и этиловые эфиры являются особенно предпочтительными. Дальнейшими примерами пригодных фармацевтических эфиров являются соединения формулы I, где гидроксигруппы могут быть этерифицированы. Примерами таких эфиров являются формат, ацетат, пропионат, бутират, изобутират, валериат, 2-метилбутират, изовалериат и N,N-диметиламиноацетат. Предпочтительными эфирами являются ацетат и N,N-диметиламиноацетат.

Термин "ингибитор липазы" относится к соединениям, которые способны ингибировать действия липаз, например желудочных и панкреатических липаз. Например, орлистат и липстатин, как описано в US 4598089, являются сильными ингибиторами липаз. Липстатин является природным продуктом микробного происхождения, а орлистат является результатом гидрирования липстатина. Другой ингибитор липаз включает класс соединений, обычно упоминаемый как панклицины. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Термин "ингибитор липазы" относится также к полимерным связывающим липазы ингибиторам, например, описанным в WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc). Эти полимеры характеризуются тем, что они были замещены одной или несколькими группами, которые ингибируют липазы. Термин "ингибитор липазы" также включает фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Термин "ингибитор липазы" предпочтительно относится к орлистату.

Орлистат - известное соединение, полезное для контроля или профилактики ожирения и гиперлипидемии. См. US 4598089 от 01.07.1986, который также раскрывает способы получения орлистата, и US 6004996, который раскрывает соответствующие фармацевтические композиции. Далее подходящие фармацевтические композиции описаны, например, в WO 00/09122 и WO 00/09123. Дополнительные способы получения орлистата раскрыты в ЕР 185359, 189577, 443449 и 524495.

Предпочтительно орлистат вводится орально в дозе от 60 до 720 мг в день в раздельных дозах два - три раза в день. Предпочтительно субъекту вводится доза от 180 до 360 мг, наиболее предпочтительно 360 мг в день ингибитора липазы, предпочтительно в раздельных дозах два или особенно три раза в день. Субъект - предпочтительно полный или толстый человек, то есть человек с показателем массы тела 25 или более. Вообще предпочтительно, чтобы ингибитор липазы вводился приблизительно через один или два часа после приема пищи, содержащей жир. Вообще, для введения определенного выше ингибитора липазы предпочтительно, чтобы лечение проводилось для человека с наследственным ожирением и индексом массы тела 25 или более.

Орлистат может вводиться людям в обычных оральных композициях, таких как таблетки, покрытые таблетки, твердые и мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые могут использоваться для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, являются лактоза, другие сахара и сахарные спирты, подобно сорбиту, манниту, мальтодекстрину или другие наполнители; поверхностно-активные вещества, подобно лаурилсульфату натрия, Brij 96 или Tween 80; дезинтегрирующие вещества, подобно натрийгликолированному крахмалу, кукурузному крахмалу или его производным; полимеры, подобно повидону, кросповидону; тальк; стеариновая кислота или ее соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические составы могут содержать консервирующие агенты, солюбилизаторы, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульсифицирующие агенты, подслащивающие агенты, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие агенты и антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически полезные вещества. Составы могут быть удобно представлены в единичных дозированных формах и могут быть получены любыми методами, известными в фармацевтической области. Предпочтительно орлистат вводится в соответствии с формулировкой, показанной в примерах и в US 6004996 соответственно.

Соединения формулы I могут содержать несколько асимметричных центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.

В описании, используемом в настоящей заявке, кольцевые атомы хинолинового кольца пронумерованы следующим образом:

где R³ присоединен во 2 положении и R⁴ присоединен в 6 положении.

Предпочтительными являются соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I.

Далее предпочтительными являются соединения формулы I, в которой R¹ и R² независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, арила, аралкила, арилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, карбоксициклила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO₂-, арил-SO₂-, гетероциклил-SO₂- или амино-SO₂- или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют от 5- до 10-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно включает второй гетероатом, выбранный из азота или кислорода, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси; и

А представляет собой от 5 до 7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, который присоединен к кольцу хинолина, и необязательно второй гетероатом, который выбран из кислорода, серы или азота, и где кольцо необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, гидрокси, амино, ацетиламино, циано, гидроксиалкила и алкоксиалкила.

Предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R³ представляет собой водород или алкил. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ представляет собой водород. Далее предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R³ представляет собой алкил. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R³ представляет собой метил.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой водород или алкил. Далее предпочтительными являются соединения формулы I, в которых R⁴ представляет собой водород или метил. Особенно предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R⁴ представляет собой водород.

Другим предпочтительным воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которых R⁴ представляет собой амино, особенно пирролидинил.

Также предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкоксиалкилом или гидроксиалкилом. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин, необязательно замещенный гидроксиметилом или метоксиметилом.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкилом или алкокси.

Далее предпочтительными являются соединения в соответствии с формулой I, в которых А представляет собой пирролидин или азепан, необязательно замещенные алкилом, алкокси, алкоксиалкилом или гидроксиалкилом. Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которых А представляет собой пирролидин, необязательно замещенный гидроксиметилом, метоксиметилом, метокси или этокси.

Другим предпочтительным воплощением осуществления настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой I, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород или алкил, а другой независимо выбран из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, нафтила, фенилалкила, нафтилалкила, фенилкарбонила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, тиофенила, пиридинила, фурила, тиофенилалкила, пиридинилалкила, фурилалкила, тиофенилкарбонила, пиридинилкарбонила, фурилалкила, инданила, карбоксициклилалкила, амино, алкил-SO₂-, арил-SO₂-, тиофенил-SO₂-, пиридинил-SO₂-, фурил-SO₂- или амино-SO₂-, и где фенильные и нафтильные группы необязательно замещены одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила, циано, галогена, алкокси и трифторметила,

или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют азепановое, 3,4-дигидро-1H-изохинолиновое, пиперидиновое, пирролидиновое или морфолиновое кольцо, которое необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород или метил, а другой независимо выбран из алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, цианофенила, алкоксибензила, цианофенилкарбонила, фторфенилкарбонила, тиофенилалкила, пиридинилкарбонила, фурилкарбонила, алкил-SO₂-, пиридил-SO₂-, пиридинила и циклоалкилкарбонила.

Особенно предпочтительным воплощением осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы I, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород или метил, а другой независимо выбран из алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, циано фенила, алкоксибензила, цианофенилкарбонила, фторфенилкарбонила, тиофенилалкила, пиридинилкарбонила, фурилкарбонила, алкил-SO₂- и пиридил-SO₂-.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых один из R¹ и R² представляет собой водород, а другой - отличный от водорода заместитель.

Примеры предпочтительных соединений формулы I:

1. (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

2. (2-метоксиэтил)метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

3. (R)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;

4. (R,S)-циклопропилметил-[2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-ил]амин;

5. (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;

6. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;

7. циклопропилметил-(4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

8. 2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;

9. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклобутанкарбоновой кислоты;

10. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-иламин;

11. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фениламин;

12. 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрил;

13. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;

14. 3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамид;

15. (2-метоксиэтил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

16. изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

17. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;

18. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;

19. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(2-трифторметилбензил)амин;

20. (2,3-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

21. [2-(2-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

22. циклопропилметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

23. (2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

24. индан-1-ил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

25. метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фениламин;

26. 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)метил]бензонитрил;

27. (4-фторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

28. 4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

29. (2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин

30. (2,6-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

31. бензгидрил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

32. этил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин;

33. фуран-2-илметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

34. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)тиофен-2-илметиламин;

35. 7-азепан-1-ил-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин;

36. 2-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

37. 4-метокси-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

38. 4-фтор-Н-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

39. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)изоникотинамид;

40. (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин;

41. (2-метилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

42. (3,5-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

43. (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;

44. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-нафталин-1-илметил-амин;

45. [1-(4-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

46. гидрохлорид N-(2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-ил)ацетамида;

47. гидрохлорид 2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-иламина;

48. (4-метиламибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

49. метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;

50. (3-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

51. (2,4-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

52. (4-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

53. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин;

54. 7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин;

55. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин;

56. (2-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

57. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин;

58. (4-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

59. 2-метил-7-пиперидин-1-ил-4-пирролидин-1-илхинолин;

60. 2-метил-4,7-дипирролидин-1-илхинолин;

61. 2-метил-7-морфолин-4-ил-4-пирролидин-1-илхинолин;

62. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(3-метилтиофен-2-илметил)амин;

63. (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;

64. N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;

65. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

66. N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метансульфонамид;

67. 4-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензолсульфонамид;

68. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид пиридин-3-сульфоновой кислоты;

69. (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты;

70. N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензолсульфонамид,

71. (2-хлорпиридин-3-ил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

72. (R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

73. (R)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

74. (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид;

75. (R)-4-фтор-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

76. (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

77. (S)-{1-[2-метил-7-(пиридин-3-иламино)хинолин-4-ил]пирролидин-2-ил} метанол;

78. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

79. (S)-{1-[7-(2-хлорпиридин-3-иламино)-2-метилхинолин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол;

80. [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

81. (S)-4-циано-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

82. (S)-4-фтор-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

83. (S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

84. (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;

85. (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

86. (S)-4-циано-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

87. [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

88. [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

89. (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

90. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] никотинамид;

91. (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

92. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

93. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-4-фторбензамид;

94. (S)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

95. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;

96. (S)-2-(4-хлорфенил)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид;

97. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-пиридин-2-илацетамид;

98. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид;

99. (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(3-трифторметилфенил)ацетамид;

100. (S)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

101. (S)-(4-фторфенил)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;

102. (S)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

103. [4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

104. (S)-Н-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид;

105. (S)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин;

106. (S)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

107. (S)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

108. (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-(4-фторфенил)амин;

109. (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] пиридин-3-иламин;

110. [4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

111. (R/S)-4-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-иламино]бензонитрил;

112. (S)-4-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

113. (S)-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

114. (R)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид;

115. (S)-N-[4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид;

116. (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;

117. N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид.

Примерами особенно предпочтительных соединений формулы I являются

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты;

2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид;

4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрил;

3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамид;

изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;

(2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

(2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин;

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)тиофен-2-илметиламин;

4-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид;

N-(2-метил-4-пирролидин-l-илхинолин-7-ил)изоникотинамид;

(S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил] никотинамид;

N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамид;

[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метансульфонамид;

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид пиридин-3-сульфоновой кислоты;

(R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

(S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

(S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид(S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

(S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил;

(S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин;

(S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид;

[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты;

N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид.

Способы получения соединений формулы I также являются объектами изобретения.

Используемые далее в описании способов заместители и показатели имеют указанное выше значение, если не обозначено иное.

Соединения общей формулы I могут быть получены в соответствии со схемой 1 из соединений формулы Ia (Hal обозначает Cl, Br или I), включающих заместители R³ и R⁴ и А в соответствии с вышеупомянутыми определениями, реакцией сцепления, катализированной Pd, в условиях Бушвальда из соответствующих аминов или амидов сульфонамидов с помощью, например, Pd(OAc)₂ в качестве катализатора, BINAP (2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-динафтила) или ксантфоса в качестве хелатирующего фосфинового лиганда, или с другими катализаторами палладия, такими как SK-CC01-A (производимый Solvias), и с NaOtBu или карбонатом цезия в качестве основания, в растворителе, таком как толуол или диоксан, и при повышенной температуре (S.L.Buchwald в: J. Chem. Soc. 1996, р.10333, Acc. Chem Res. 1998, p 805, Org Lett., 2000, 2, 1104).

Альтернативно, связывание может осуществляться с помощью реакции Ульмана, например, с хлоридом Cu (I) или йодидом Cu (I) в растворителе, таком как диоксан или ДМФА, по аналогии с методами, описанными J.A.Ragan (1998 Synthesis, p 1599) и позднее S.L.Buchwald (J.Chem. Soc., 2001, 7727).

Схема 1

Альтернативно, соединения формулы I могут быть получены из Ib в соответствии со схемой 2, подходящей последовательностью реакций алкилирования с соответствующими алкилгалогенидами в присутствии основания, такого как гидрид натрия в ТГФ или ДМСО, или с помощью Pd Бушвальда, катализирующего реакции образования связи C/N, или связывания Ульмана, такого как связывание с арил- и гетероариламинами, как описано выше, когда R¹, R² представляют собой арил и гетероарил). Соединения, в которых R¹, R² представляют собой алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклкарбониларил-, гетероарил- или алкилсульфонил, могут быть получены из Ib с помощью реакции ацилирования (или сульфонирования) из соответствующих ацилгалогенидов или сульфонилхлоридов в присутствии основания, такого как ДМАП триэтиламин, и в растворителях, таких как ТГФ или ДМФА или метиленхлорид. Hal в схеме 2 обозначает хлор, бром или йод.

Схема 2

Следующий вариант осуществления изобретения заключается в наличии соответствующих заместителей, уже включенных в способ получения соединений формулы I в соответствии со схемами, приведенными далее.

Соединения с R⁴, имеющим определенное выше значение, могут быть получены из 1с (схема 3) связыванием Бушвальда, катализируемым Pd (из соответствующих аминов или N-гетероциклов), или из R⁴-М (М обозначает Sn(Bu)₃ или В(ОН)₂ или соли Li и Mg) перекрестным связыванием по Стиллу, Сузуки или Негиши, по существу известным из уровня техники, или R⁴ уже включен в способ в соответствии с указанными ниже последовательностями реакции.

Схема 3

Альтернативно, заместители R⁴ (гетероциклил, амино) могут быть введены в соответствии со схемой 4 по реакции соединений формулы Id с соответствующим амином или N-гетероциклом и в подходящем растворителе, таком как ТГФ или ДМСО (Hal обозначает F, Cl, Br или I), или с помощью указанной выше образующей связь реакции, катализируемой Pd, с получением Ie (Hal обозначает Cl, Br или I). Преобразование Ie в Ib проводят восстановлением, например, с помощью SnCl₂ в качестве восстановительного агента, известным из уровня техники. Альтернативная последовательность состоит из преобразования Id в If, например, восстановлением с помощью SnCl₂ с последующей реакцией перекрестного связывания, катализируемой палладием, как описано выше.

Схема 4

Соединения общей формулы Ia-f могут быть получены следующим образом.

Получение соединений в соответствии с формулой Ia1, где R³ представляет собой водород или алкил, осуществляется в соответствии со схемой 5, исходя из соответствующих анилинов IIIa, которые являются известными из уровня техники или которые могут быть получены в соответствии со стандартными процедурами, известными из уровня техники. Таким образом, конденсация с соответствующими алкоксикарбонилкетонами или альдегидами в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты при кипячении с обратным холодильником в циклогексане и в сухих условиях, производимая в течение реакции, приводит к получению производных енамина общей формулы IV. Последующее замыкание кольца достигается нагреванием при 250°С в высококипящем растворителе, таком как Доутерм А, с получением соединений общей формулы V. Преобразование соответствующих производных хлорхинолина формулы VI проводят обработкой POCl₃ при кипячении с обратным холодильником, стандартным способом, известным из уровня техники. Последующая реакция с соответствующими аминами, как определено выше, с применением большого избытка амина без растворителя или по реакции с 2-кратным избытком в подходящем растворителе, таком как N-метилпирролидон, ксилол, этанол или ТГФ, необязательно в присутствии каталитических количеств NaI и с пиридином в качестве основания, приводит к получению соединений формулы Iа1.

Схема 5

R³ представляет собой водород или алкил;

R⁴ представляет собой метил или этил.

Соединения Ib1-If1 могут быть получены также в соответствии со схемой 6, исходя из соответственно замещенных анилинов формулы IIIb-f соответствующими преобразованиями, применяемыми согласно схеме 5.

Схема 6

IIIb: R' представляет собой NH₂; R⁴ определен выше;

IIIc: R' представляет собой NR¹R², R⁴ представляет собой Hal;

IIId: R' представляет собой NO₂, R⁴ представляет собой Hal;

IIIe: R' представляет собой NO₂, R⁴ определен выше;

IIIf: R' представляет собой NH₂, R⁴ представляет собой Hal.

Соединения формулы Ia2, в которых R представляет собой NH₂, алкиламино, диалкиламино или хлор, могут быть получены в соответствии со схемой 7 из анилинов формулы IIIa конденсацией с алкилцианоацетатами, замыканием кольца и последующими преобразованиями функциональных групп, как описано выше. Соответствующие соединения с R³ алкиламино или диалкиламино могут быть получены, например, из промежуточного соединения VIII или Ia2 (R³ представляет собой NH₂) селективным N-алкилированием. Соединения с R³, обозначающим Cl, могут быть получены из Ia2 (R³ представляет собой NH₂) диазонированием и реакцией Зандмейера с CuCl₂.

Схема 7

R³ представляет собой NH₂, алкиламино или диалкиламино;

R' представляет собой метил или этил.

По аналогии с последовательностью, описанной в схеме 7, и исходя из соответствующих анилинов формулы IIIb-f, могут быть получены соединения формул Ib2-If2 (R³ представляет собой NH₂, или алкиламино, или диалкиламино, или хлор).

Следующий способ получения соединений общей формулы Iа2 включает конденсацию анилинов формулы IIIa с малоновыми эфирами с получением соединений формулы IX. Последующее замыкание кольца приводит к получению 2,4-дигидроксихинолинов общей формулы X. Последующее хлорирование с помощью POCl₃ приводит к получению 2,4-дихлорхинолинов формулы XI, которые могут быть селективно преобразованы в соединения Iа2 последовательными реакциями замещения с соответствующими аминами по аналогии с реакциями, известными из уровня техники. Соединения Ib2-If2 могут быть получены соответственно из IIIb-f, как указано выше.

Схема 8

R³ представляет собой NH₂, алкиламино, диалкиламино или хлор,

R', R'' представляет собой метил или этил.

Предпочтительными способами являются способы в соответствии со схемами 1, 2, 3 и 5.

Преобразование соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль может осуществляться обработкой такого соединения неорганической кислотой, например, галогеноводородной кислотой, такой как, например, соляная кислота или бромоводородная кислота, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.д., или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.

Преобразование соединений формулы I в пригодные фармацевтически эфиры или амиды может осуществляться, например, обработкой подходящих присутствующих в молекулах амино или гидроксильных групп карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, с конденсирующим агентом, таким как бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР) или N,N-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), приводя к получению эфира карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты.

Предпочтительными промежуточными соединениями являются

а) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин;

б) (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин;

в) 7-йод-4-пирролидин-1-илхинолин;

г) 4-азепан-1-ил-7-йод-2-метилхинолин;

д) (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол;

е) (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид;

ж) (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин;

з) (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид;

и) (S)-4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид;

к) (R)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол;

л) (R)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид;

м) (S)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол;

н) (S)-4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолин;

о) 7-йод-2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин.

Следующим объектом изобретения являются описанные выше соединения формулы I для применения в качестве терапевтически активных веществ.

Также объектом изобретения являются описанные выше соединения для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными с рецептором NPY, особенно для получения лекарственных средств для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.

Аналогично объектом изобретения являются фармацевтические композиции, включающие описанное выше соединение формулы I и терапевтически инертный носитель.

Объектом изобретения является также применение описанных выше соединений для получения лекарственных средств, особенно для лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.

Следующий объект изобретения включает соединения, которые получены в соответствии с одним из описанных способов.

Следующим объектом изобретения является способ лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения, в котором вводится эффективное количество описанного выше соединения.

В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения обеспечивается способ лечения ожирения у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I и терапевтически эффективного количества ингибитора липазы, особенно предпочтительно, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат. Также объектом настоящего изобретения является упомянутый способ, в котором введение осуществляется одновременно, отдельно или последовательно.

Следующим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики ожирения у пациента, который также принимает ингибитор липазы, особенно предпочтительно, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат.

Предпочтительный способ получения соединения в соответствии с формулой I включает одну из следующих реакций:

а) Реакцию соединения в соответствии с формулой Iа в присутствии соединения формулы XII с получением соединения формулы I,

где R¹-R⁴ и А определены выше и Hal обозначает хлор, бром или йод. В предпочтительном аспекте эта реакция является реакцией связывания, катализируемой Pd, в условиях Бушвальда. Альтернативно предпочтительной является вышеупомянутая реакция в присутствии солей Cu (I), предпочтительно хлорида Cu (I) или йодида Cu (I).

б) Реакцию соединения в соответствии с формулой Ib в присутствии одного или обоих соединений формулы R¹-Hal и R2-Hal с получением соединения формулы I

где R¹-R⁴ и А определены выше и Hal обозначает хлор, бром или йод.

в) реакцию соединения в соответствии с формулой Ic в присутствии по крайней мере одного из следующих соединений, выбранных из R⁴-Hal, R⁴Sn(Bu)₃, R⁴B(OH)₂, LiR⁴ и HalMgR⁴, предпочтительно R⁴-Hal, R⁴Sn(Bu)₃, R⁴B(OH)₂, с получением соединения формулы I

где R¹-R⁴ и А определены в пункте 1 и Hal обозначает хлор, бром или йод.

Описанные выше соединения формулы I для применения в качестве терапевтически активных веществ являются следующим объектом изобретения.

Также объектом изобретения являются описанные выше соединения для получения лекарственных средств для профилактики и лечения заболеваний, которые вызваны нарушениями, связанными с рецептором NPY, особенно для получения лекарственных средств для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.

Аналогично объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая описанное выше соединение формулы I и терапевтически инертный наполнитель. Предпочтительной является композиция, включающая также терапевтически эффективное количество ингибитора липазы. Особенно предпочтительной является вышеупомянутая композиция, в которой ингибитор липазы представляет собой орлистат.

Объектом изобретения является также применение описанных выше соединений для получения лекарственных средств, особенно для лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения.

Следующий объект изобретения включает соединения, которые получены в соответствии с одним из описанных способов.

Следующим объектом изобретения является способ лечения и профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения, в котором вводится эффективное количество описанного выше соединения.

В соответствии со следующим аспектом изобретения обеспечивается способ лечения ожирения у человека, нуждающегося в таком лечении, который включает введение человеку терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой I и терапевтически эффективного количества ингибитора липазы, особенно предпочтительно, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат. Также предметом настоящего изобретения является упомянутый способ, в котором введение осуществляется одновременно, отдельно или последовательно.

Следующим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения и профилактики ожирения у пациента, который также принимает ингибитор липазы, особенно предпочтительно, в котором ингибитор липазы представляет собой орлистат.

Методики испытаний

Клонирование кДНК рецептора NPY5 мыши:

Полную длину кДНК, кодирующую рецептор NPY5 мыши (mNPY5), амплифицировали из кДНК мозга мыши с помощью специфических праймеров, полученных на основе опубликованной последовательности, и Pfu ДНК-полимеразы (Stratagene). Продукт амплификации субклонировали в вектор экспрессии млекопитающего pcDNA3 с помощью Eco RI и XhoI сайтов рестрикции. Положительные клоны секвенировали, и отбирали один клон, кодирующий опубликованную последовательность, для выработки стабильных клеточных клонов.

Стабильная трансфекция:

Клетки эмбриона почки 293 человека (НЕК293) (АТСС №CRL-1573) трансфецировали с 10 мкг mNPY5 ДНК, используя реактив липофектамин (Gibco BRL) в соответствии с инструкцией изготовителя. Через два дня после трансфекции инициировали отбор генетицина (1 мг/мл) и выделяли несколько устойчивых клонов. Один клон далее использовался для фармакологической характеристики.

Конкурентное связывание радиолиганда:

Клетки эмбриона почки человека 293 (НЕК293), экспрессирующие рекомбинантный NРY5-рецептор мыши, (mNPY5), разрушали трижды циклами замораживания/оттаивания в гипотоническом Трис-буфере (5 мм, рН 7,4, 1 мМ MgCl₂), гомогенизировали и центрифугировали при 72,000× об в течение 15 мин. Остаток промывали дважды 75 мМ Трис-буфера, рН 7,4, содержащего 25 мМ MgCl₂ и 250 мМ сахарозы, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида и 0,1 мМ 1,10-фенантролин, повторно суспендировали в том же буфере и хранили в аликвотах при -80°С. Белок определяли в соответствии с методом Лоури, используя бычий сывороточный альбумин (БСА) в качестве стандарта.

Испытание конкурентного связывания радиолиганда проводили в 250 мкл 25 мМ Hepes буфера (рН 7,4, 2,5 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 1% бычий сывороточный альбумин и 0,01% NaN₃, содержащий 5 мкг белка, 100 рМ [¹²⁵I] меченый пептид YY (PYY) и 10 мкл ДМСО, содержащий повышенное количество немеченых тестируемых соединений. После инкубации в течение 1 ч при 22°С связавшийся и свободный лиганд отделяли фильтрацией на фильтрах их стекловолокна. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 1 мкМ немеченого PYY. Специфическое связывание определяли как различие между общим связыванием и неспецифическим связыванием. Значения IC₅₀ определяли как концентрацию антагониста, которая на 50% замещает связывание меченого [¹²⁵I] нейропептида Y. Ее определяли линейным регрессионным анализом после преобразование logit/log данных связывания.

Результаты, полученные в предшествующем испытании от иллюстрирующих соединений изобретения в качестве тестируемых соединений, показаны в следующей таблице:

СоединениеIC₅₀Пример 20,7 нМПример 540,3 нМ

Описанные выше предпочтительные соединения имеют значения IC₅₀ ниже 1000 нМ; более предпочтительные соединения имеют значения IC₅₀ ниже 100 нМ, особенно ниже 10 нМ. Наиболее предпочтительные соединения имеют значения IC₅₀ ниже 1 нМ. Эти результаты были получены с помощью предшествующего испытания.

Соединения формулы I и их пригодные фармацевтически соли, сольваты и эфиры могут использоваться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических составов). Фармацевтические составы могут вводиться внутрь, например, орально (например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например, в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме свечей). Однако введение может также осуществляться парентерально, например, внутримышечно или внутривенно (например, в форме инъекционных растворов).

Соединения формулы I и их фармацевтически пригодные соли, сольваты и эфиры могут быть обработаны фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул. Могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д., например, в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.

Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.д.

Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертируемый сахар, глюкоза и т.д.

Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Подходящими адъювантами для свечей являются, например, природное или искусственное масло, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Кроме того, фармацевтические составы могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества для увеличения вязкости, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульсификаторы, подслащивающие вещества, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически активные вещества.

В соответствии с изобретением соединения формулы I и их фармацевтически пригодные соли, сольваты и эфиры могут использоваться для профилактики и лечения артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности и особенно нарушений приема пищи и ожирения. Дозировка может изменяться в широких пределах и будет, конечно, зависеть от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Обычно, в случае орального введения ежедневная дозировка составляет приблизительно от 0,1 мг до 20 мг на кг веса тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до 4 мг на кг веса тела (например, приблизительно 300 мг на человека), разделенная предпочтительно на 1-3 индивидуальные дозы, которые могут содержать, например, равные количества. Однако ясно, что верхний предел, указанный выше, может быть превышен в случае необходимости.

Изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые не предназначены для ограничения.

Примеры

Пример 1

а) Суспензию 1,01 г (3 ммоль) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина, 0,186 г (0,3 ммоль) rac BINAP, 33,7 мг (0,15 ммоль) ацетата палладия (II) и 0,87 г (9 ммоль) трет-бутилата натрия в толуоле (25 мл) обрабатывали при комнатной температуре 0,427 г (6 ммоль) аминометилциклопропана и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывали отсасыванием на фильтре из стекловолокна и фильтрат разделяли между EtOAc и водой. Слои отделяли, органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с СН₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (15:1:0,2) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 253 мг (30%) желаемого циклопропилметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амина в виде светло-желтой пены. ISP масс-спектр, m/е: 282,2 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₃N₃O: 282).

Получение исходного материала:

б) Суспензию 2 г (6,59 ммоль) 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина (ЕР 497371) в этаноле (20 мл) обрабатывали последовательно 1,28 г (18,0 ммоль) пирролидина, пиридином (0,2 мл) и 50 мг (0,3 ммоль) йодида калия и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После упаривания в вакууме остаток переносили в воду (50 мл) и подщелачивали до рН 12 введением 2 М водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой (20 мл) и эфиром (20 мл) и высушивали в вакууме с получением 1,95 г (87%) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина в виде почти белого твердого вещества, t_пл 99-102°C.

Пример 2

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с изобутиламином был получен изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 284,2 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₅N₃:284).

Пример 3

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2,2-диметилпропиламином был получен (2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 298,4 (М+1, рассчитанный для С₁₉Н₂₇N₃: 298).

Пример 4

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-метоксиэтиламином был получен (2-метоксиэтил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 286,2 (М+1, рассчитанный для С₁₇Н₂₃N₃О: 286).

Пример 5

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с N-(2-метоксиэтил)метиламином был получен (2-метоксиэтил)метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 300,4 (М+1, рассчитанный для С₁₉Н₂₅N₃О: 300).

Пример 6

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с пиперидином был получен 2-метил-7-пиперидин-1-ил-4-пирролидин-1-илхинолин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 296,4 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₅N₃: 296).

Пример 7

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с пирролидином был получен 2-метил-4,7-дипирролидин-1-илхинолин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 282,2 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₃N₃: 282).

Пример 8

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с морфолином был получен 2-метил-7-морфолин-4-ил-4-пирролидин-1-илхинолин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 298,4 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₃N₃O: 298).

Пример 9

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с гексаметиленимином был получен 7-азепан-1-ил-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 310,3 (М+1, рассчитанный для С₂₀H₂₇N₃: 310).

Пример 10

а) По аналогии с примером 1а), по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина с циклопропилметиламином был получен (R)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 326,4 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₇N₃O: 326).

Получение исходного материала:

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолин с (R)-2-(метоксиметил)пирролидином (коммерчески доступным) был получен (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин в виде почти белого твердого вещества, t_пл 61-64°С.

Пример 11

а) По аналогии с примером 1а), по реакции (R,S)-7-йод-2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолина с циклопропилметиламином был получен (R,S)-циклопропилметил-[2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-ил]амин в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 396,4 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₅N₃: 296).

Получение исходного материала:

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (R,S)-(2-метил)пирролидином (коммерчески доступным) был получен (R,S)-7-йод-2-метил-4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин в виде светло-коричневого твердого вещества, t_пл 36-40°С.

Пример 12

а) По аналогии с примером 1а), по реакции 7-йод-4-пирролидин-1-илхинолина с циклопропилметиламином был получен циклопропилметил-(4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 268,4 (М+1, рассчитанный для С₁₇Н₂₁N₃: 268).

Получение исходного материала

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йодхинолина (получение: Surrey и др., JACS, 68, р113, 1946) с пирролидином был получен 7-йод-4-пирролидин-1-илхинолин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 325,2 (М+1, рассчитанный для С₁₃Н₁₃N₃: 325).

Пример 13

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-аминопиридином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-иламин в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 305,3 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₀N₄: 305).

Пример 14

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с анилином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фенил-3-иламин в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 304,3 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₁N₃: 304).

Пример 15

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-аминобензонитрилом был получен 4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрил в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 329,4 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₀N₄: 329).

Пример 16

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-трифторметилбензиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(2-трифторметилбензил)амин в виде светло-коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 386,3 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₂F₃N₃: 386).

Пример 17

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2,3-диметилбензиламином был получен (2,3-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 346,4 (М+1, рассчитанный для C₂₃H₂₇F₃N₃: 346).

Пример 18

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-цианобензиламином был получен 4-[(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)метил]бензонитрил в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 343,3 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₂N₄: 343).

Пример 19

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-фторбензиламином был получен (4-фторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 336,2 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₂F₄N₃: 335).

Пример 20

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-метоксибензиламином был получен (2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 348,5 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₅N₃O: 348).

Пример 21

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2,2-дифторбензиламином был получен (2,6-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е 354,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₁F₂N₃: 354).

Пример 22

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с бензгидриламином был получен бензгидрил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого масла. ISP масс-спектр, m/е: 394,4 (М+1, рассчитанный для C₂₇H₂₇N₃: 394).

Пример 23

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с фурфуриламином был получен фуран-2-илметил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневого масла. ISP масс-спектр, m/е: 308,3 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₁N₃O: 308).

Пример 24

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-тиофенеметиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)тиофен-2-илметиламин в виде коричневого масла. ISP масс-спектр, m/е: 324,3 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₁N₃S: 324).

Пример 25

а) По аналогии с примером 1а), по реакции 4-азепан-1-ил-7-йод-2-метилхинолина с 4-трифторметилбензиламином был получен (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 414,3 (М+1, рассчитанный для С₂₄Н₂₆F₃N₃: 414).

Получение исходного материала:

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с гексаметиленимином был получен 4-азепан-1-ил-7-йод-2-метилхинолин в виде почти белого твердого вещества, t_пл 90-93°С.

Пример 26

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-метилбензиламином был получен (2-метилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 332,3 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₅N₃: 332).

Пример 27

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3,5-диметилбензиламином был получен (3,5-диметилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 346,4 (М+1, рассчитанный для С₂₃H₂₇N₃: 346).

Пример 28

По аналогии с примером 1, по реакции 4-азепан-1-ил-7-йод-2-метилхинолина, продукт примера 25б), с 3-(аминометил)пиридином был получен (4-азепан-1-ил-2-метилхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 347,5 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₆N₄: 347).

Пример 29

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 1-нафталенметиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)нафтален-1-илметиламин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 368,3 (М+1, рассчитанный для C₂₅H₂₅N₃: 368).

Пример 30

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с (R,S)-1-(4-хлорфенил)этиламином был получен (R,S)-[1-(4-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 366,2 (М+1, рассчитанный для С₂₂Н₂₄ClN₃: 366).

Пример 31

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-метилбензиламином был получен (4-метилбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 332,3 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₅N₃: 332).

Пример 32

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-метоксибензиламином был получен (3-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 348,4 (М+1, рассчитанный для С₂₂Н₂₅N₃О: 348).

Пример 33

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2,4-дифторбензиламином был получен (2,4-дифторбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 354,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₁F₂N₃: 354).

Пример 34

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-метоксибензиламином был получен (4-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 348,4 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₅N₃O: 348).

Пример 35

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-(аминометил)пиридином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 319,4 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₂N₄: 319).

Пример 36

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-(трифторметил)бензиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(4-трифторметилбензил)амин в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 386,3 (М+1, рассчитанный для С₂₂Н₂₂F₃N₃: 386).

Пример 37

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-хлорбензиламином был получен (2-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 352,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₂ClN₃: 352).

Пример 38

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-(аминометил)пиридином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 319,4 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₂N₄: 319).

Пример 39

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-хлорбензиламином был получен (4-хлорбензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 352,3 (М+1, рассчитанный для С₂₁H₂₂ClN₃: 352).

Пример 40

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 1-аминоинданом был получен индан-1-ил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 344,4 (М+1, рассчитанный для C₂₃H₂₅N₃: 344).

Пример 41

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с N-метиланилином был получен метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)фениламин в виде светло-коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 318,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₃N₃: 318).

Пример 42

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-(этиламинометил)пиридином был получен этил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-4-илметиламин в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 347,4 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₆N₄: 347).

Пример 43

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-(метиламинометил)пиридином был получен метил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пиридин-3-илметиламин в виде светло-коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 333,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₄N₄: 333).

Пример 44

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином был получен 7-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин в виде светло-коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 344,4 (М+1, рассчитанный для С₂₃Н₂₅N₃: 344).

Пример 45

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-(2-хлорфенил)этиламином был получен [2-(2-хлорфенил)этил]-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде светло-коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 366,2 (М+1, рассчитанный для С₂₂Н₂₄ClN₃: 366).

Пример 46

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-метилтиофен-2-метиламином был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-(3-метилтиофен-2-илметил)амин в виде желтой пены. ISP масс-спектр, m/е: 338,3 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₃N₃S: 338).

Пример 47

Суспензию 0,338 мг (1 ммоль) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина, 0,81 г (8 ммоль) триметилацетамида, 0,414 г (3 ммоль) карбоната калия (сухого) и 20 мг (0,1 ммоль) йодида меди (I) в ДМФА (10 мл) нагревали при 150°С (температура масляной бани) в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой, слои отделяли, органический слой промывали дважды водой, высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем с CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (20:1:0,2) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 175 мг (50,4%) желаемого 2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамида в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 312,3 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₅N₃O: 312).

Пример 48

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с циклобутанкарбоксамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклобутанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 310,3 (М+1, рассчитанный для С₁₉Н₂₃N₃О: 310).

Пример 49

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с циклопропанкарбоксамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 296,4 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₁N₃O: 296).

Пример 50

По аналогии с примером 47, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукта примера 10б) с пропионамидом был получен (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 328,4 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₅N₃O₂: 328).

Пример 51

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с пропионамидом был получен N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид в виде коричневого вязкого масла. ISP масс-спектр, m/е: 284,2 (М+1, рассчитанный для C₁₇H₂₁N₃O: 284).

Пример 52

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с изовалерамидом был получен 3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамид в виде кристаллического бело-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 312,3 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₅N₃O: 312).

Пример 53

а) По аналогии с примером 47, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола с триметилацетамидом был получен (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид в виде аморфного бело-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 342,3 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₇N₃O₂: 342).

Получение исходного материала

б) Раствор 3,5 г (11,5 ммоль) 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина и 2,92 г (28,8 ммоль) (S)-2-(гидроксиметил)пирролидина в 1-метил-2-пирролидоне (50 мл) нагревали при 100°С (температура масляной бани) в течение 24 ч в атмосфере аргона. Для завершения реакции добавляли 2,2 мл (S)-2-(гидроксиметил)пирролидина и раствор нагревали при 100°С в течение следующих 24 ч под аргоном. Раствор затем упаривали в вакууме (4 мбар) при 100°С. Остаток наносили на колонку с силикагелем с CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (95:5:0,2) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 2,7 г (64%) желаемого (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 369,1 (М+1, рассчитанный для C₁₅H₁₇IN₂O: 369).

Пример 54

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-фурамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 322,3 (М+1, рассчитанный для С₁₉Н₁₉Н₃О₂: 322).

Пример 55

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с никотинамидом был получен N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамидом в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 333,3 (М+1, рассчитанный для С₂₀Н₂₀N₄О: 333).

Пример 56

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-цианобензамидом был получен 4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 357,3 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₀N₄O: 357).

Пример 57

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-фторбензамидом был получен 2-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 350,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₀FN₃O: 350).

Пример 58

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-метоксибензамидом был получен 4-метокси-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 362,4 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₃N₃O₂: 362).

Пример 59

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 4-фторбензамидом был получен 4-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 350,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₀FN₃O: 350).

Пример 60

По аналогии с примером 47, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с изоникотинамидом был получен N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)изоникотинамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 333,3 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₀N₄O: 333).

Пример 61

По аналогии с примером 47, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил] метанола (продукт примера 53б) с никотинамидом был получен (S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 363,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₂N₄O₂: 363).

Пример 62

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с N-метилникотинамидом, с ксантфосом в качестве фосфина (вместо rac BINAP), карбонатом цезия в качестве основания (вместо трет-бутилата натрия) в 1,4-диоксане в качестве растворителя (общая процедура: Buchwald и др: Org. Lett., 2000, 2, 1104) был получен N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-никотинамид в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 347,4 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₂N₄O: 347).

Пример 63

По аналогии с примером 47, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол (продукт примера 53б) с фуриламидом был получен [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 352,4 (М+1, рассчитанный для С₂₀Н₂₁N₃О₃: 352).

Пример 64

б) В высушенной реакционной колбе, обработанной аргоном, суспензию 169 мг (0,5 ммоль) 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина и 57 мг (0,6 ммоль) метансульфонамида, 325 мг (1 ммоль) карбоната цезия, с 1,9 мг (0,01 ммоль) йодида меди (I) в 1,4-диоксане обрабатывали при комнатной температуре 5,7 мг (0,05 ммоль) транс-диаминоциклогексаном и смесь нагревали при 110°С (температура масляной бани) в течение 48 ч в атмосфере аргона (общая методика: Buchwald: J. am. Chem. Soc., p7727, 2001). Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, растворяли в метиленхлориде и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток наносили на колонку с силикагелем с CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (9:1:0,5) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 29 мг (25,5%) желаемого N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)метансульфонамида, который перекристаллизовывали из метиленхлорида: светло-коричневое твердое вещество. ISP масс-спектр, m/е: 306,3 (М+1, рассчитанный для C₁₅H₁₉IN₃O₂S: 306).

Пример 65

По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с (4-метилфенил)сульфонамидом был получен 4-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензолсульфонамид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 382,4 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₃N₃O₃S: 382).

Пример 66

По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с пиридил-3-сульфонамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид пиридин-3-сульфоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества. ISN масс-спектр, m/е: 367,1 (М-1, рассчитанный для C₁₉H₂₀N₄O₂S: 367).

Пример 67

По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 2-хлортиофен-2-сульфонамидом был получен (2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества. ISN масс-спектр, m/е: 406,3 (М-1, рассчитанный для C₁₈H₁₈ClN₃O₂S₂: 406).

Пример 68

По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с N-метилбензолсульфонамидом был получен М-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-бензолсульфонамид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 382,4 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₃N₃O₂S: 382).

Пример 69

Раствор 0,1 г (0,27 ммоль 2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-иламина гидрохлорида (x1,58 HCl), продукт примера 70 в уксусной кислоте (0,22 мл) обрабатывали 0,1 мл (1,08 ммоль) уксусного ангидрида и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, доводили рН до 9 концентрированным аммиаком и затем дважды экстрагировали CH₂CL₂. Органическую фазу промывали водой, насыщенным соляным раствором и высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с эфиром (10 мл) и по каплям обрабатывали 0,3 мл 3 N HCL в МеОН. Полученное коричневое кристаллическое твердое вещество отфильтровали отсасыванием и высушивали в вакууме с получением 58,7 мг (89%) N-(2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-ил)ацетамида гидрохлорида в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 339,3 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₇N₄O: 339).

Пример 70

а) Суспензию 0,28 г (0,86 ммоль) 2-метил-7-нитро-4,6-дипирролидин-1-илхинолина в МеОН (10 мл) обрабатывали 60 мг Pd/C (10%) и затем гидрировали в атмосфере Н₂ в течение 2 ч при комнатной температуре до завершения реакции. Катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали с эфиром (15 мл) и по каплям обрабатывали 1 мл 3 N HCL в МеОН с получением 209 мг (97,4%) 2-метил-4,6-дипирролидин-1-илхинолин-7-иламина гидрохлорида (x1,58 HCl) в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 297,4 (М+1, рассчитанный для С₁₈Н₂₄Н₄: 297).

Получение исходного материала:

б) 20 г (156 ммоль) 4-фтор-3-нитроанилина, 18,9 мл (134 ммоль) этилацетоацетата в циклогексене (35 мл) обрабатывали моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,24 г) и нагревали в течение 9 ч при кипячении с обратным холодильником. Растворитель удаляли в вакууме, остаток наносили на колонку с силикагелем с AcOEt/н-гексаном (1:1)) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 4,3 г (12,5%) этилового эфира 3-(4-фтор-3-нитрофениламино)бут-2-еновой кислоты в виде желтых кристаллов. ISN масс-спектр, m/е: 267,2 (М-1, рассчитанный для C₁₂H₁₃FN₂O₄: 267).

в) Раствор 3,6 г (13,42 ммоль) этилового эфира 3-(4-фтор-3-нитрофениламино)-бут-2-еновой кислоты в доутерме (10 мл) добавляли по каплям к 56 мл доутерма, нагретого до 250°С. Нагревание продолжали в течение 15 минут, затем суспензию охлаждали до комнатной температуры, добавляли гептан, осадок собирали фильтрацией, промывали гептаном и эфиром и затем высушивали в вакууме с получением 1,9 г кольцевого продукта светло-коричневого твердого вещества в виде смеси двух региоизомеров изомеров, содержащих 1,26 г желаемого 6-фтор-2-метил-7-нитрохинолин-4-ола. EI масс-спектр, m/е: 222,2 (М, вычисленный для C₁₀H₇N₂O₃: 222). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

г) Указанный выше материал (2,05 г) нагревали в 9,1 мл POCl₃ в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток наносили на колонку с силикагелем с AcOEt/н-гексаном (3:7)) в качестве элюента. Объединение очищенных фракций и упаривание в вакууме приводили к получению 0,31 г (13,8%) 4-хлор-6-фтор-2-метил-7-нитрохинолина в виде коричневого твердого вещества. EI масс-спектр, m/е: 240,1 (М, вычисленный для C₁₀H₆FN₂O₂: 240).

д) Раствор 0,29 г (1,21 ммоль) 4-хлор-6-фтор-2-метил-7-нитрохинолина в пирролидине (2 мл, 24 ммоль) нагревали при 80°С (температура бани) в течение 18 ч. Избыток пирролидина удаляли в вакууме, остаток переносили в метиленхлорид, который промывали водой, соляным раствором и затем высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме с получением 0,34 г (79%) желаемого 2-метил-7-нитро-4,6-дипирролидин-1-илхинолина в виде темного красного твердого вещества. ISP масс-спектр, m/e: 327,3 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₂N₄O₂: 327).

Пример 71

По аналогии с примером 1, по реакции 7-йод-2-метил-4-пирролидин-1-илхинолина с 3-амино-2-хлорпиридином был получен (2-хлорпиридин-3-ил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 339,3 (М+1, рассчитанный для С₂₂Н₂₄ClN₃: 339).

Пример 72

По аналогии с примером 1, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолином (продукт примера 10б) с 4-аминобензонитрилом был получен (R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 373,4 (М+1, рассчитанный для C₂₃H₂₄N₄O: 373).

Пример 73

По аналогии с примером 64, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 10б) с 4-цианобензамидом был получен (R)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 401,5 (М+1, рассчитанный для C₂₄H₂₄N₄O₂: 401).

Пример 74

По аналогии с примером 64, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 10б) с ацетамидом был получен (R)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 314,4 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₃N₃O₂: 314).

Пример 75

По аналогии с примером 64, по реакции (R)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 10б) с 4-фторбензамидом и преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (R)-4-фтор-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамида гидрохлорид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 394,4 (М+1, рассчитанный для С₂₃Н₂₄FN₃О₂: 394).

Пример 76

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с 4-аминобензонитрилом был получен (S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 359,3 (М+1, рассчитанный для С₂₂Н₂₂N₄О: 359).

Пример 77

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с 3-аминопиридином был получен (S)-{1-[2-метил-7-(пиридин-3-иламино)хинолин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 335,3 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₂N₄O: 335).

Пример 78

По аналогии с примером 47, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил] метанол (продукт примера 53б) с 2-фурамидом был получен [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 352,4 (М+1, рассчитанный для С₂₀Н₂₁N₃О₃: 352).

Пример 79

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с 3-амино-2-хлорпиридином был получен (S)-{1-[7-(2-хлорпиридин-3-иламино)-2-метилхинолин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 369,3 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₁ClN₄O: 369).

Пример 80

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с циклопропилкарбоксамидом был получен [4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (3)-циклопропанкарбоновой кислоты в виде аморфного светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 326,3 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₃N₃O₂: 326).

Пример 81

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53b) с 4-цианобензамидом был получен (S)-4-циано-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 387,3 (М+1, рассчитанный для С₂₃Н₂₂N₄О₃: 387).

Пример 82

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с 4-фторбензамидом был получен (S)-4-фтор-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 380,4 (М+1, рассчитанный для С₂₂Н₂₂FN₃O₂: 380).

Пример 83

а) По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорида с 3-аминопиридином был получен (S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 335,4 (М+1, рассчитанный для C₂₉H₂₂N₄O: 335).

Получение исходного материала

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (S)-3-метоксипирролидином (2 мольных эквивалента) в 1-метил-2-пирролидоне в качестве растворителя при 140°С и преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 369,2 (М+1, рассчитанный для С₁₅Н₁₇IN₂О: 369).

Пример 84

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 83б) с никотинамидом был получен (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 365,2 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₂N₄O₂: 365).

Пример 85

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 83б) с пропионамидом был получен (S)-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 314,4 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₃N₃O₂: 314).

Пример 86

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 83б) с 4-цианобензамидом был получен (S)-4-циано-N-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 387,3 (М+1, рассчитанный для C₂₃H₂₂N₄O₂: 387).

Пример 87

а) По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида с циклопропилкарбоксамидом был получен [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 340,4 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₅N₃O₂: 340).

Получение исходного материала

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (S)-3-этоксипирролидином (2 мольных эквивалента) в 1-метил-2-пирролидоне в качестве растворителя при 140°С с преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 383,2 (М+1, рассчитанный для C₁₆H₁₉IN₂O: 383).

Пример 88

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 2-фуриламидом был получен [4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 366,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₃N₃O₂: 366).

Пример 89

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 4-аминобензонитрилом был получен (S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 373,5 (М+1, рассчитанный для С₂₃Н₂₄N₄О: 373).

Пример 90

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с никотинамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 377,4 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₄N₄O₂: 377).

Пример 91

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 4-аминопиридином был получен (S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-ил-амин в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 349,5 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₄N₄O: 349).

Пример 92

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этокси-пирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с пропионамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 328,4 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₅N₃O₂: 328).

Пример 93

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 2-фторбензамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-4-фторбензамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 394,4 (М+1, рассчитанный для C₂₃H₂₄FN₃O₂: 394).

Пример 94

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 4-цианобензамидом и с преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (S)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамида гидрохлорид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 401,5 (М+1, рассчитанный для C₂₄H₂₄N₄O₂: 401).

Пример 95

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этокси-пирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с 4-триметилацетамидом и с преобразованием свободного основания в гидрохлоридную соль был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамида гидрохлорид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/e: 356,4 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₉N₃O₂: 356).

Пример 96

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с (4-хлорфенил)ацетамидом был получен (S)-2-(4-хлорфенил)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]ацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 424,5 (М+1, рассчитанный для С₂₄Н₂₆N₃O₂Cl: 424).

Пример 97

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с (3-пиридил)ацетамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-пиридин-2-илацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 391,2 (М+1, рассчитанный для C₂₃H₂₆N₄O₂: 391).

Пример 98

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с (4-метоксифенил)ацетамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 420,4 (М+1, рассчитанный для С₂₅Н₂₉N₃О₃: 420).

Пример 99

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 87б) с (3-трифторметилфенил)ацетамидом был получен (S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2-(3-трифторметилфенил)ацетамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 458,5 (М+1, рассчитанный для С₂₅Н₂₆F₃N₃O₂: 458).

Пример 100

а) По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина с 4-аминобензонитрилом был получен (S)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрил в виде коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 373,4 (М+1, рассчитанный для C₂₃H₂₄N₄O: 373).

Получение исходного материала

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (S)-2-(метоксиметил)пирролидином был получен (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин в виде бежевого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 383,1 (М+1, рассчитанный для C₁₆H₁₉IN₂O: 383).

Пример 101

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с 4-фторанилином был получен (S)-(4-фторфенил)-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 366,3 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₄FN₃O: 366).

Пример 102

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с 3-аминопиридином был получен (S)-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламин в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 349,5 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₄N₄O: 349).

Пример 103

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с циклопропилкарбоксамидом был получен [4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-циклопропанкарбоновой кислоты в виде аморфного коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 340,3 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₅N₃O₂: 340).

Пример 104

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с триметилацетамидом был получен (S)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-2,2-диметилпропионамид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 356,3 (М+1, рассчитанный для С₂₁Н₂₉N₃O₂: 356).

Пример 105

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с циклопропилметиламином был получен (S)-циклопропилметил-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амин в виде желтой пены. ISP масс-спектр, m/е: 326,5 (М+1, рассчитанный для C₂₀H₂₇N₃O: 326).

Пример 106

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с пропионамидом был получен (S)-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 328,4 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₅N₃O₂: 328).

Пример 107

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-7-йод-4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолина (продукт примера 100б) с 4-цианобензамидом был получен (S)-4-циано-N-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 401,5 (М+1, рассчитанный для C₂₄H₂₄N₄O₂: 401).

Пример 108

а) По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида с 4-фторанилином и преобразованием из свободного основания в гидрохлорид был получен (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]-(4-фторфенил)амина гидрохлорид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 380,3 (М+1, рассчитанный для C₂₃H₂₆FN₃O: 380).

Получение исходного материала:

б) Раствор 1,29 г (3,5 ммоль) (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил] метанола (продукт примера 53б) в ТГФ (40 мл) обрабатывали при комнатной температуре 0,89 г (7,88 ммоль) трет-бутилата калия, перемешивали в течение 30 минут и по каплям добавляли 0,636 мл (7,88 ммоль) этилйодида. Через 2,5 ч добавляли 0,25 мл этилйодида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разделяли между EtOAc и водой, отделяли слои, органический слой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на колонке с силикагелем с 3-5% МеОН в СН₂Cl₂ в качестве элюента. Объединение очищенных фракций, концентрация в вакууме и преобразование свободного основания в гидрохлоридную соль (обработкой 1,25 М HCl в МеОН) приводили к получению 910 мг (60%) желаемого (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 397,3 (М+1, рассчитанный для C₁₇H₂₁IN₂O: 397).

Пример 109

По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 108б) с 3-аминопиридином и получением гидрохлоридной соли был получен (S)-[4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламина гидрохлорид в виде светло-коричневой аморфной пены. ISP масс-спектр, m/е: 363,1 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₆N₄O: 363).

Пример 110

По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 108б) с 2-фуриламидом и получением гидрохлоридной соли был получен гидрохлорид [4-(2-этоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амид (S)-фуран-2-карбоновой кислоты в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 380,3 (М+1, рассчитанный для C₂₂H₂₅N₃O₃: 380).

Пример 111

По аналогии с примером 1, по реакции (R/S)-7-хлор-4-(2-1-пирролидинилметилом)хинолина (Synthesis: 1995, р147) с 4-аминобензонитрилом с комплексом палладия SK-CC01-A (Solvias AG, Basel) вместо системы Pd(OAc)₂/BINAP был получен (R/S)-4-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)хинолин-7-иламино]бензонитрил в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 329,3 (М+1, рассчитанный для C₂₁H₂₀N₄: 329).

Пример 112

а) По аналогии с примером 1, по реакции (S)-4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида с 4-аминобензонитрилом и преобразованием из свободного основания в гидрохлорид был получен (S)-4-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрила гидрохлорид в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 413,5 (М+1, рассчитанный для C₂₆H₂₈N₄O: 413).

Получение исходного материала:

б) По аналогии с примером 108б), алкилированием (S)-[1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (продукт примера 53б) с (бромметил)пиклопропаном и преобразованием свободного основания в гидрохлорид был получен (S)-4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 423,3 (М+1, рассчитанный для C₁₉H₂₃IN₂O: 423).

Пример 113

а) По аналогии с примером 1, по реакции (S) 4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида (продукт примера 112б) с 3-аминопиридином и преобразованием из свободного основания в гидрохлорид был получен (S)-[4-(2-циклопропилметоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламина гидрохлорид в виде коричневой пены. ISP масс-спектр, m/е: 389,2 (М+1, рассчитанный для C₂₄H₂₈N₄O: 389).

Пример 114

а) По аналогии с примером 64, по реакции (R)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорида с 4-цианобензамидом был получен (R)-4-циано-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]бензамид в виде желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 401,4 (М+1, рассчитанный для C₂₄H₂₄N₄O₂: 401).

Получение исходного материала

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (R)-3-гидроксипирролидином (2,5 мольных эквивалента) в 1-метил-2-пирролидоне в качестве растворителя при 140°С был получен (R)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол в виде почти белого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 355,2 (М+1, рассчитанный для С₁₄Н₁₅IN₂О: 355).

в) По аналогии с примером 108б), алкилированием (R)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ола с этилйодидом и преобразованием свободного основания в гидрохлорид был получен (R)-4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина гидрохлорид в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 383,2 (М+1, рассчитанный для C₁₆H₁₉IN₂O: 383).

Пример 115

а) По аналогии с примером 64, по реакции (S)-4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолина с никотинамидом был получен (S)-N-[4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамид в виде светло-желтого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 403,5 (М+1, рассчитанный для C₂₄H₂₆N₄O₂: 403).

Получение исходного материала:

б) По аналогии с примером 1б), по реакции 4-хлор-7-йод-2-метилхинолина с (S)-3-гидроксипирролидином (2,5 мольных эквивалента) в 1-метил-2-пирролидоне в качестве растворителя при 140°С был получен (S)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ол в виде светло-коричневого твердого вещества. ISP масс-спектр, m/е: 355,2 (М+1, рассчитанный для C₁₄H₁₅IN₂O: 355).

в) По аналогии с примером 108б), алкилированием (S)-1-(7-йод-2-метилхинолин-4-ил)пирролидин-3-ола с (бромметил)циклопропаном был получен (S)-4-(3-циклопропилметоксипирролидин-1-ил)-7-йод-2-метилхинолин в виде оранжевого масла. ISP масс-спектр, m/е: 409,2 (М+1, рассчитанный для C₁₈H₂₁IN₂O: 409).

Пример 116

а) По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолина с фуран-2-карбоксамидом был получен (2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амид фуран-2-карбоновой кислоты в виде белой пены. ISP-MS: m/е=336,3 ([М+Н]⁺).

Промежуточные соединения:

б) 4-Хлор-7-йод-2,6-диметилхинолин

Суспензию 3-йод-4-метиланилина (50,0 г, 215 ммоль), этилацетоацетата (30,7 г, 236 ммоль) и моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (430 мг, 2,15 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в циклогексане (100 мл), позволяя образуемой воде собираться в ловушке Дина-Старка, затем после охлаждения нерастворенный материал удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в Dowtherm® (25 мл) и добавляли по каплям к горячему (приблизительно 250°С) Dowtherm® А. Через 15 минут реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли гептан (150 мл) и осадок собрали фильтрацией. Этот материал растирали в этилацетате с получением 1:1 смеси 7-йод-2,6-метил-1Н-хинолин-4-она и 5-йод-2,6-диметил-1Н-хинолин-4-она (46,4а), которую обрабатывали хлоридом окиси фосфора (с 130 мл) и N, N-диметилформамидом (0,6 мл). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 20 минут, затем тщательно выливали в лед и доводили рН до 7 с помощью 25% водного раствора гидроксида аммония. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывали соляным раствором, высушивали (MgSO₄) и упаривали. Перекристаллизация смеси полученного таким образом продукта (4-хлор-7-йод-2,6-диметилхинолин и 4-хлор-5-йод-2,6-диметилхинолин) в гексан/этилацетате 9:1 (150 мл) приводила к получению указанного в заголовке соединения (7,55 г, 11%). Светло-коричневое твердое вещество, ISP-MS: m/e=318,1 ([М+Н]⁺).

в) 7-Йод-2,6-диметил-4-пирролидин-1 -илхинолин

Раствор 4-хлор-7-йод-2,6-диметилхинолина (200 мг, 0,63 ммоль) кипятили с обратным холодильником в пирролидине (1,5 мл) в течение 3 ч. После упаривания избытка пирролидина остаток переносили в этилацетат и промывали 2 М водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали соляным раствором, высушивали (MgSO₄) и упаривали. Хроматография (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95:5:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (193 мг, 87%). Светло-коричневое твердое вещество, ISP-MS: m/e=353,2 ([M+H⁺]).

Пример 117

По аналогии с примером 64, по реакции 7-йод-2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолина с пропионамидом был получен N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамид в виде светло-желтой пены. ISP-MS: m/e=298,4 ([М+Н]⁺).

Пример А

Соединение формулы I может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующей композиции:

 На таблеткуАктивный ингредиент200 мгМикрокристаллическая целлюлоза155 мгКукурузный крахмал25 мгТальк25 мгГидроксипропилметилцеллюлоза20 мг 425 мг

Пример Б

Соединение формулы I может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения капсул следующей композиции:

 На капсулуАктивный ингредиент100,0 мгКукурузный крахмал20,0 мгЛактоза95,0 мгТальк4,5 мгСтеарат магния0,5 мг 220,0 мг

Пример В

Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:

ИнгредиентыНа таблеткуСоединение формулы I10,0-100,0 мгЛактоза125,0 мгМаисовый крахмал75,0 мгТальк4,0 мгСтеарат магния1,0 мг

ПРИМЕР Г

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом:

ИнгредиентыНа капсулуСоединение формулы I25,0 мгЛактоза150,0 мгМаисовый крахмал20,0 мгТальк5,0 мг

ПРИМЕР Д

Инъекционные растворы могут иметь следующий состав:

Соединение формулы I3,0 мгЖелатин150,0 мгФенол4,7 мгВода для инъекционных растворовДо 1,0 мл

Описываются производные хинолина формулы (I)

в которой R¹ и R² независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, бензила незамещенного и замещенного галогеном, циано, трифторметилом, алкилом, алкоксигруппой, бензилкарбонила, пиридинила, фурила, тиофенила, инданила, фенил-SO₂-, пиридинил-SO₂-, тиофенил-SO₂- или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидино, пирролидинил, морфолинил, азепанил, 3,4-дигидро-1H-изохинолинил, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси; R³ представляет собой водород, алкил; R⁴ представляет собой водород; А вместе с атомом азота, который присоединен к кольцу хинолина, представляет собой пирролидинил, азепанил и кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила. Описываются способы получения производных хинолина формулы (I). Соединения могут использоваться в форме фармацевтических составов для лечения или профилактики артрита, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, почечной недостаточности, нарушений приема пищи и ожирения. 7 н. и 13 з.п. ф-лы.

1. Производные хинолина формулы (I)

в которой R¹ и R² независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкилкарбонила, циклоалкилкарбонила, фенила, бензила, незамещенного и замещенного галогеном, циано, трифторметилом, алкилом, алкоксигруппой, бензилкарбонила, пиридинила, фурила, тиофенила, инданила, фенил-SO₂-, пиридинил-SO₂-, тиофенил-SO₂- или R¹ и R² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют пиперидино, пирролидинил, морфолинил, азепанил, 3,4-дигидро-1Н-изохинолинил, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила и алкокси;

R³ представляет собой водород, алкил;

R⁴ представляет собой водород;

А вместе с атомом азота, который присоединен к кольцу хинолина, представляет собой пирролидинил, азепанил и кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила;

и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры.

А вместе с атомом азота, который присоединен к кольцу хинолина, представляет собой пирролидинил, азепанил и кольцо А необязательно замещено одним - тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила.

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амидациклопропанкарбоновой кислоты;

2,2-диметил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамида;

4-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-иламино)бензонитрила;

3-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бутирамида;

изобутил-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амина;

N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамида;

(2,2-диметилпропил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амина;

4-циано-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)бензамида;

(2-метоксибензил)-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амина;

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-тиофен-2-илметиламина;

4-фтор-N-(2-метил-4-пирролидин-1 -илхинолин-7-ил)бензамида;

N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)изоникотинамида;

(S)-N-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]никотинамида;

N-метил-N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)никотинамида;

[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амида (S)-фуран-2-карбоновой кислоты;

N-(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)-метансульфонамида;

(2-метил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амида пиридин-3-сульфоновой кислоты;

(R)-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрила;

(S)-4-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрила;

(S)-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламина;

[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амида (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

(S)-4-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-иламино]бензонитрила;

(S)-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пиридин-3-иламина;

(S)-N-[4-(3-этоксипирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]пропионамида;

[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-2-метилхинолин-7-ил]амида (S)-циклопропанкарбоновой кислоты;

(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)амида фуран-2-карбоновой кислоты и

N-(2,6-диметил-4-пирролидин-1-илхинолин-7-ил)пропионамида.

где R¹-R⁴ и А определены в п.1 и Hal обозначает хлор, бром или йод.

где R¹-R⁴ и А определены в п.1 и Hal обозначает хлор, бром или йод.

где R¹-R⁴ и А определены в п.1 и Hal обозначает хлор, бром или йод.