Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
в которой
R1, R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, С3-6-циклоалкил, тетрагидропиран-2,3- или 4-ил, пиперидин-4-ил, необязательно замещенный низшим алкилом,
-(CH2)n-О-низший алкил, -(CH2)n-NR'R", -С(O)-низший алкил, -(СН2)n-С(O)-низший алкил, -(СН2)n-С(O)-С3-6-циклоалкил, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-фенил, необязательно замещенные низшим алкилом, низшим алкокси или NR'R", или
-(CH2)n-пиридинил, необязательно замещенный низшим алкилом, низшим алкокси или NR'R", или -(CH2)n-морфолинил, -(CH2)n-тетрагидропиран-2,3- или 4-ил, -(CH2)n-пиперидин-1- или 4-ил, необязательно замещенные низшим алкилом, или -С(O)-С5,6-циклоалкил, -С(О)-тетрагидропиран-2,3- или 4-ил, --С(O)-морфолинил, -С(O)-пиперидин-1-ил или -С(О)-пирролидин-1-ил, или
R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют кольцо 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил или азетидинильное кольцо, необязательно замещенное низшим алкилом или низшим алкокси;
R3 представляет собой низший алкокси, фенил, необязательно замещенный галогеном, -(CH2)n-галогеном или -(CH2)n-N(R')-(CH2)n+1-О-низшим алкилом, или представляет собой пиридинил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном или морфолинилом, или представляет собой морфолинил, пиперидин-1-ил, дизамещенный в 4 положении низшим алкилом и -(CH2)n-ОН, или представляет собой 2-азабицикло[2,2,2]октан; n обозначает 1 или 2;
R'/R" независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, или вместе с атомом N могут образовывать азетидинильную, пирролидинильную или пиперидинильную группу;
и их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям.
Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются лигандами аденозинового рецептора. Конкретно, соединения настоящего изобретения имеют высокое сродство с рецептором A2A и высокую селективность к рецепторам A1 и A3.
Аденозин модулирует множество физиологических функций взаимодействием со специфическими рецепторами клеточной поверхности. Активность аденозиновых рецепторов в качестве лекарственного средства была впервые открыта в 1982 году. Аденозин связан структурно и метаболически с биоактивными нуклеотидами аденозинтрифосфатов (АТФ), аденозиндифосфатов (АДФ), аденозинмонофосфатов (АМФ) и циклических аденозинмонофосфатов (цАМФ); с биохимическим метилированным агентом S-аденосил-L-метионом (SAM) и структурно с коэнзимами NAD, FAD и коэнзимом А; и с РНК. Аденозин и эти связанные с ним соединения вместе важны для регулирования многих аспектов клеточного метаболизма и для модуляции различных действий центральной нервной системы.
Рецепторы для аденозина классифицируются как рецепторы A1, A2A, А2B и А3, относясь к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Активация аденозиновых рецепторов аденозином запускает механизм передачи сигнала. Эти механизмы зависят от G-белка, связанного с рецептором. Каждый из подтипов аденозиновых рецепторов обычно характеризуют по эффекторной системе аденилатциклазы, которая использует цАМФ в качестве вторичного мессенжера. Рецепторы A1 и A3, связанные с Gi; белками, ингибируют аденилатциклазу, что приводит к уменьшению клеточных уровней цАМФ, в то время как рецепторы A2A и А2B связываются с Gs белками и активизируют аденилатциклазу, приводя к увеличению клеточных уровней цАМФ. Известно, что система рецептора A1 включает активацию фосфолипазы С и модуляцию ионных каналов калия и кальция. Подтип А3, в дополнение к его связыванию с аденилатциклазой, также стимулирует фосфолипазу С и, следовательно, активирует ионные каналы кальция.
Рецептор A1 (326-328 аминокислот) был клонирован из различных видов (псовый, человеческий, крысиный, собачий, куриный, бычий, морской свинки) с 90-95% идентичностью последовательностей среди млекопитающих. Рецептор A2A (409-412 аминокислот) был клонирован из собаки, крысы, человека, морской свинки и мыши. Рецептор А2B (332 аминокислоты) был клонирован из человека и мыши с 45% гомологичностью рецепторов А2B человека с рецепторами A1 и A2A человека. Рецептор А3 (317-320 аминокислот) был клонирован из человека, крысы, собаки, кролика и овцы.
Предполагается, что подтипы рецепторов A1 и A2A играют дополнительные роли в регулировании аденозином поставки энергии. Аденозин, который является метаболическим продуктом АТФ, диффундирует от клетки и действует местно, активируя аденозиновые рецепторы для уменьшения потребности кислорода (A1) или увеличения доставки кислорода (А2A), и таким образом восстанавливая баланс поставки энергии: потребность в пределах ткани. Действия обоих подтипов должны увеличить количество доступного кислорода в тканях и защищать клетки от повреждения, вызванного краткосрочной нестабильностью кислорода. Одной из важных функций эндогенного аденозина является предотвращение повреждения во время травм, таких как гипоксия, ишемия, гипотензия и эпилептический припадок.
Кроме того, известно, что связывание агониста аденозинового рецептора с тучными клетками, экспрессирующими рецептор A3 крысы, приводит к увеличению концентраций инозитолтрифосфата и внутриклеточного кальция, что вызывает индуцированную антигеном секрецию воспалительных медиаторов. Поэтому рецептор А3 играет роль в медиировании приступов астмы и других аллергических реакциях.
Аденозин является нейромодулятором, способным модулировать множество аспектов физиологической функции мозга. Эндогенный аденозин, центральное связующее звено между метаболизмом энергии и деятельностью нейронов, изменяется в соответствии с поведением и (пато)физиологическими состояниями. В условиях повышенной потребности и пониженной доступности энергии (таких как гипоксия, гипоглицемия и/или избыточная деятельность нейронов), аденозин обеспечивает мощный защитный механизм отдачи. Взаимодействие с аденозиновыми рецепторами представляет собой многообещающую цель для терапевтического применения в многочисленных неврологических и психических болезнях, таких как эпилепсия, нарушения сна и движения (болезнь Паркинсона или Хантингтона), болезнь Альцгеймера, депрессия, шизофрения или наркомания. Повышение высвобождения нейротрансмиттеров приводит к травмам, таким как гипоксия, ишемия и эпилептические припадки. Эти нейротрансмиттеры в конечном счете отвечают за разрушение и гибель нервных клеток, что вызывает повреждение мозга или гибель индивидуума. Агонисты аденозина A1, которые имитируют центральные ингибирующие действия аденозина, могут поэтому быть полезны в качестве нейрозащитных агентов. Аденозин был предложен в качестве эндогенного антиконвульсионного агента, ингибирующего высвобождение глутамата из стимулирующих нейронов и ингибирующего нейронное сгорание. Агонисты аденозина поэтому могут использоваться в качестве противоэпилептических агентов. Антагонисты аденозина стимулируют деятельность ЦНС и, как оказывается, являются эффективными в качестве энхансеров распознавания. Селективные антагонисты А2a обладают терапевтической активностью при лечении различных форм слабоумия, например, болезни Альцгеймера и нейродегенеративных нарушений, например, припадка. Антагонисты аденозинового рецептора А2a модулируют деятельность стриарных GABA нейронов и регулируют плавные и хорошо скоординированные движения, таким образом обеспечивая возможное лечение симптомов болезни Паркинсона. Аденозин также вовлечен в многочисленное физиологические процессы, включая успокаивающее действие, гипноз, шизофрению, беспокойство, боль, дыхание, депрессию и наркоманию (амфетамин, кокаин, опиоиды, этанол, никотин, каннабиноиды). Поэтому лекарственные средства, выступающие в качестве аденозиновых рецепторов, обладают терапевтической активностью в качестве успокоительных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, транквилизаторов, анальгетиков, дыхательных стимуляторов, антидепрессантов и средств для лечения злоупотребления наркотиками. Они могут также использоваться для лечения ADHD (заболевание гиперактивности дефицита внимания).
Важная роль аденозина в сердечно-сосудистой системе заключается в использовании его в качестве кардиозащитного агента. Уровни эндогенного аденозина увеличиваются в ответ на ишемию и гипоксию и защищают сердечную ткань во время травмы и после нее (предварительное состояние). Действуя на рецепторе A1, агонисты аденозина A1 могут защищать от повреждений, вызываемых миокардиальной ишемией и реперфузией. Модулирующее влияние рецепторов A2a на адренергическую функцию может иметь значение для различных заболеваний, таких как коронарная артериальная болезнь и сердечная недостаточность. Антагонисты А2a могут терапевтически применяться в ситуациях, в которых необходим повышенный антиадренергический отклик, таких как острая миокардиальная ишемия. Селективные антагонисты рецепторов А2a могут также увеличивать эффективность аденозина в устранении суправентрикулярных аритмий.
Аденозин модулирует множество аспектов функции почек, включая высвобождение ренина, скорость гломерулярной фильтрации и поток крови через почки. Соединения, которые являются антагонистами почечных функций аденозина, активны в качестве почечных защитных агентов. Кроме того, антагонисты аденозина А3 и/или А2B могут быть полезны для лечения астмы и других аллергических ответов или для лечения сахарного диабета и ожирения.
Многочисленные документы описывают общий уровень техники относительно аденозиновых рецепторов, например, следующие публикации:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999),
Am. J. Physiol, 276, H1113-1116, (1999) или
Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000).
Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы IA и IB, применение соединений формулы IA и IB и их фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с аденозиновым рецептором А2, их получение, лекарственных средства на основе соединения в соответствии с изобретением и их получение, а также применение соединений формулы IA и IB для контроля или предотвращения заболеваний, основанных на модуляции системы аденозина, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, защита нервных клеток, шизофрения, беспокойство, боль, дефицит дыхания, депрессия, наркомания, такая как зависимость от амфетамина, кокаина, опиоидов, этанола, никотина, каннабиноидов, или для лечения астмы, аллергических реакций, гипоксии, ишемии, эпилептического припадка и токсикомании. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть полезны в качестве успокоительных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических веществ, противоэпилептических средств, антиконвульсантов и кардиозащитных агентов для заболеваний, таких как коронарная артериальная болезнь и сердечная недостаточность. Наиболее предпочтительные показания в соответствии с настоящим изобретением включают показания, которые основываются на антагонистической активности рецептора A2A и которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предотвращение болезни Альцгеймера, некоторых депрессивных нарушений, наркомании, защиты нервных клеток и болезни Паркинсона, а также ADHD.
Используемый здесь термин "низший алкил" обозначает алкильную группу с насыщенной линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными низшими алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.
Термин "галоген" обозначает хлор, иод, фтор и бром.
Термин "низший алкокси" обозначает группу, в которой алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединена через атом кислорода.
Термин "фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, сукциновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п.
Предпочтительными соединениями настоящего заявления являются соединения формулы I, в которой один из R1/R2 представляет собой низший алкил, а другой представляет собой -(CH2)n-O-низший алкил, и R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном или -(CH2)n-галогеном, например, следующие соединения:
N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид,
4-фтор-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид или
4-хлорметил-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых один из R1/R2 представляет собой низший алкил, а другой представляет собой -(CH2)n-O-низший алкил, или R1 и R2 вместе с атомом N образуют группу 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил и R3 представляет собой пиридинил, замещенный морфолин, например, следующие соединения:
N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}-2-морфолин-4-илизоникотинамид или
N-[4-метокси-7-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид.
Другой предпочтительной группой соединений является группа, в которой один из R1/R2 представляет собой -С(O)-низший алкил, а другой представляет собой низший алкил, -(CH2)n-О-низший алкил или бензил, необязательно замещенный низшим алкилом, и R3 представляет собой фенил или пиридинил, кольца которых необязательно замещены галогеном или низшим алкилом, например, следующие соединения:
N-{7-[ацетил-(4-метилбензил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}бензамид,
N-[7-(ацетилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(ацетилэтиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(ацетилбензиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(ацетилбензиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-бромизоникотинамид или
N-{7-[ацетил-(2-метоксиэтил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}-4-фторбензамид.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых один из R1/R2 представляет собой низший алкил, а другой представляет собой низший алкил или бензил, необязательно замещенный низшим алкокси, и R3 представляет собой фенил или пиридинил, кольца которых необязательно замещены морфолинилом, галогеном или низшим алкилом, например, следующие соединения:
N-(7-диметиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)-4-фторбензамид,
N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид,
4-фтор-N-{4-метокси-7-[(4-метоксибензил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид,
N-{4-метокси-7-[(4-метоксибензил)метиламино]бензотиазол-2-ил}-2-метилизоникотинамид,
N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-бромизоникотинамид или
N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-морфолин-4-илизоникотинамид.
Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых один из R1/R2 представляет собой низший алкил, а другой представляет собой -СН2-С(O)-N(СН3)2 или тетрагидропиран, и R3 представляет собой фенил или пиридинил, кольца которых необязательно замещены морфолинилом, галогеном или низшим алкилом, например, следующие соединения:
N-[7-(диметилкарбамоилметилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(диметилкарбамоилметилэтиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
4-фтор-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}бензамид или
N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}-2-морфолин-4-илизоникотинамид.
Соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными из уровня техники, например, описанным ниже способом, который включает
а) реакцию соединения формулы
с соединением формулы
или 
с получением соединения формулы
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, и
при необходимости, преобразование полученных соединений в фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с вариантом способа а) и в соответствии со следующими схемами 1-4.
Получение соединений формулы I
Один способ получения соединений формулы I заключается в получении из соединений формулы (7), получение которых показано ниже на схеме реакции 1.
где R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше.
HATU представляет собой гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония.
Получение соединений формулы (3)
Исходные соединения бромаренов формулы (1) могут быть получены коммерчески, например, от Aldrich, или могут быть получены способами, известным из уровня техники. Точно так же аминосоединения формулы (2) могут быть получены коммерчески, например, от Fluka, или могут быть получены способами, известными из уровня техники.
Соединение бромарена формулы (1) реагирует с избытком аминосоединения формулы (2), или соответствующей хлоргидратной соли или бромгидратной соли амина, в органическом растворителе, предпочтительно диоксане, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно ацетат палладия(II), и каталитическое количество фосфинового лиганда, предпочтительно 2-(дициклогексилфосфино)бифенила, согласно методике Buchwald и др. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 9722). Реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат цезия, фосфат натрия, триэтиламин или их комбинации. Реакцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно около 80-100°С, в течение около 2-24 часов, предпочтительно около 16 часов. Продукт формулы (3) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (4)
Соединения формулы (4) могут быть получены гидрированием соединений формулы (3) в присутствии катализатора гидрирования, предпочтительно 10% палладия на угле. Эти реакции могут проводиться в разнообразных органических растворителях, таких как метанол, этанол, дихлорметан или тетрагидрофуран, предпочтительно в смеси метанола и дихлорметана, при комнатной температуре и давлении одна атмосфера или выше, предпочтительно при одной атмосфере, в течение 2-24 часов, предпочтительно около 16 часов. Продукт формулы (4) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (5)
Один способ получения соединений формулы (5) включает обработку соединения формулы (4) небольшим избытком бензоилизотиоцианата в ацетоне при температуре между комнатной температурой и температурой кипения, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 30-60 минут, предпочтительно 30 минут. Продукт формулы (5) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (6)
Соединение формулы (5) обрабатывают стехиометрическим количеством алкоголята щелочного металла в соответствующем спиртовом растворителе, предпочтительно метилатом натрия в метаноле. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение около 0,5-2 часов, предпочтительно около 1 часа. Продукт формулы (6) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (7)
Один способ получения соединений формулы (7) заключается в обработке соединения формулы (6) стехиометрическим эквивалентом брома в галогенированном органическом растворителе, предпочтительно хлороформе. Реакцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения растворителя с обратным холодильником, в течение около 12-18 часов, предпочтительно около 16 часов. Продукт формулы (7) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы I
Один способ получения соединений формулы I заключается в обработке соединения формулы (7) небольшим избытком соответствующего ацилхлорида формулы (8), который может являться коммерчески доступным или может быть получен способами, известными из уровня техники. Реакцию проводят в апротонном органическом растворителе, предпочтительно в смеси дихлорметана и тетрагидрофурана, содержащем основание, предпочтительно N-этилдиизопропиламин или триэтиламин, при комнатной температуре в течение 2-24 часов, предпочтительно 24 часов. Продукт формулы I выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Альтернативное получение соединений формулы I
Альтернативный способ получения соединений формулы I включает обработку соответствующей карбоновой кислоты формулы (9) стехиометрическим эквивалентом связывающего пептид реагента, предпочтительно гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), в эфирном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, содержащем основание, предпочтительно N-этилдиизопропиламин, при комнатной температуре в течение 30-90 минут, предпочтительно 1 часа. Эту смесь затем обрабатывают соединением формулы (7) в смеси растворителей, предпочтительно в смеси тетрагидрофурана, диоксана и N,N-диметилформамида, при комнатной температуре в течение 16-24 часов, предпочтительно в течение 16 часов. Продукт формулы I выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Альтернативное получение соединений формулы (3)
Альтернативным способом получения соединений формулы (3) является способ получения из промежуточных соединений формулы (14), получение которых показано ниже на схеме реакции 2.
где R1 и R2 являются такими, как определено выше, и Х представляет собой Br или I.
Получение соединений формулы (12)
Исходные ариламины формулы (10) могут быть получены коммерчески, например, от Fluka, или могут быть получены способами, известными из уровня техники. Точно так же исходные алкилйодидные или алкилбромидные соединения формулы (11) могут быть получены коммерчески, например, от Fluka, или могут быть получены способами, известными из уровня техники.
Соединение ариламина формулы (10) реагирует со стехиометрическим эквивалентом алкилйодидного или алкилбромидного соединения формулы (11) в органическом растворителе, предпочтительно N,N-диметилформамиде или ацетонитриле, содержащем основание, предпочтительно карбонат калия или N,N-диизопропилэтиламин. Реакцию проводят при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, в течение около 1-48 часов, предпочтительно около 16 часов. Продукт формулы (12) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (14)
Исходные алкилйодидные или алкилбромидные соединения формулы (13) могут быть получены коммерчески, например, от Fluka, или могут быть получены способами, известными из уровня техники.
Соединение ариламина формулы (12) реагирует со стехиометрическим эквивалентом алкилйодидного или алкилбромидного соединения формулы (13) в органическом растворителе, предпочтительно N,N-диметилформамиде или ацетонитриле, содержащем основание, предпочтительно карбонат калия или N,N-диизопропилэтиламин. Реакцию проводят при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, в течение около 1-48 часов, предпочтительно около 16 часов. Продукт формулы (14) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (3)
Соединение формулы (14) реагирует с нитрующим агентом, таким как 65% азотная кислота или нитрат калия в 98% серной кислоте, в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота или 98% серная кислота. Реакцию проводят при температуре между 20°С и 80°С, в течение около 2-16 часов. Продукт формулы (3) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Альтернативное получение соединений формулы (7)
Альтернативным способом получения соединений формулы (7) является получение из промежуточных соединений формулы (20), получение которых показано ниже на схеме реакции 3.
где R1 и R2 являются такими, как определено выше.
Получение соединений формулы (16)
Исходные 2-аминобензотиазольные соединения формулы (15) могут быть получены коммерчески, например, от Aldrich, или могут быть получены способами, известными из уровня техники.
2-Аминобензотиазольное соединение формулы (15) реагирует со стехиометрическим эквивалентом метилхлорформата в органическом растворителе, предпочтительно дихлорметане, содержащем основание, предпочтительно пиридин. Реакцию проводят при температуре между 0°С и комнатной температурой, предпочтительно при 0°С, в течение около 1-2 часов, предпочтительно около 1 часа. Продукт формулы (16) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (17)
Соединение формулы (16) реагирует с нитрующим агентом, предпочтительно 65% азотной кислотой, в кислотном растворителе, предпочтительно уксусной кислоте. Реакцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно около 70°С, в течение около 2-16 часов, предпочтительно 4 часов. Продукт формулы (17) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (18)
Соединения формулы (18) могут быть получены гидрированием соединений формулы (17) в присутствии катализатора гидрирования, предпочтительно оксидов платины(IV). Эти реакции могут проводиться в различных органических растворителях, таких как метанол, этанол, дихлорметан или тетрагидрофуран, предпочтительно в смеси метанола и дихлорметана, при комнатной температуре и при давлении одна атмосфера или выше, предпочтительно при одной атмосфере, в течение 2-24 часов, предпочтительно около 16 часов. Продукт формулы (18) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (19)
Один способ получения соединений формулы (19) заключается в обработке соединения формулы (18) избытком гидроксида натрия или гидроксида калия в водном растворителе, предпочтительно водном этиленгликоле. Реакцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно около 100°С, в течение около 1-16 часов, предпочтительно около 6 часов. Продукт формулы (19) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (20)
Исходные алкилйодиды формулы (11) могут быть получены коммерчески, например, от Fluka, или могут быть получены способами, известными из уровня техники.
Соединение формулы (19) реагирует со стехиометрическим эквивалентом алкилйодидного соединения формулы (11) в органическом растворителе, предпочтительно N,N-диметилформамиде, содержащем основание, предпочтительно карбонат калия. Реакцию проводят при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение около 1-48 часов, предпочтительно около 16 часов. Продукт формулы (20) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Получение соединений формулы (7)
Исходные алкилйодиды формулы (13) могут быть получены коммерчески, например, от Fluka, или могут быть получены способами, известными из уровня техники.
Соединение формулы (20) реагирует со стехиометрическим эквивалентом алкилйодидного соединения формулы (13) в органическом растворителе, предпочтительно N,N-диметилформамиде, содержащем основание, предпочтительно карбонат калия. Реакцию проводят при температуре между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение около 1-48 часов, предпочтительно около 16 часов. Продукт формулы (7) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Альтернативное получение соединений формулы (7), где R2 представляет собой -С(О)-низший алкил, -С(О)-С5,6-циклоалкил или -С(О)-тетрагидропиран-2,3- или 4-ил.
Альтернативный способ получения соединений формулы (7) из промежуточных соединений формулы (20) в случае, когда R2 содержит ацильную группу, т.е. где R2 представляет собой -С(О)-низший алкил, -С(О)- С5,6-циклоалкил или -С(О)-тетрагидропиран-2,3- или 4-ил, показан ниже на схеме реакции 4.
где R1 является таким, как определено выше, и R2 представляет собой -С(О)-низший алкил, -С(О)-С5,6-циклоалкил, -С(О)-тетрагидропиран-2,3- или 4-ил.
Исходные ацилхлориды формулы (21) могут быть получены коммерчески, например, от Fluka, или могут быть получены способами, известными из уровня техники.
Соединение формулы (20) реагирует со стехиометрическим эквивалентом ацилхлоридного соединения формулы (21) в органическом растворителе, предпочтительно в смеси дихлорметана и тетрагидрофурана, содержащем основание, предпочтительно пиридин. Реакцию проводят при температуре между 0°С и комнатной температурой, предпочтительно при 0°С, в течение около 1-16 часов, предпочтительно около 3 часов. Продукт формулы (7) выделяют обычными методами и предпочтительно очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистка описанных здесь соединений и промежуточных соединений могут производиться, при необходимости, любой подходящей процедурой разделения или очистки, такими как, например, фильтрация, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления или комбинацией этих процедур. Конкретные примеры подходящих процедур разделения и выделения можно обнаружить ниже в разделе Получение и Примеры. Однако, конечно, могут также использоваться другие эквивалентные процедуры разделения или выделения.
Соли соединений Формулы I
Соединения формулы I могут являться основаниями, например, когда остаток R содержит основную группу, такую как алифатическая или ароматическая аминогруппа. В таких случаях соединения формулы I могут быть преобразованы в соответствующую кислотную аддитивную соль.
Преобразование проводят обработкой по крайней мере стехиометрическим количеством соответствующей кислоты, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, манделиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и т.п., и добавляют кислоту в подобном растворителе. Температуру поддерживают между 0°С и 50°С. Полученную соль осаждают самостоятельно или могут перенести в раствор менее полярного растворителя.
Кислотные аддитивные соли основных соединений формулы I могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания обработкой по крайней мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и т.п.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Конкретно, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются лигандами аденозинового рецептора и обладают высоким сродством к аденозиновому рецептору А2А.
Соединения были исследованы в соответствии с испытанием, приведенным далее.
Аденозиновый рецептор А2А человека
Аденозиновый рецептор А2А человека рекомбинантно экспрессировали в клетках яичников китайского хомячка (СНО), используя систему экспрессии вируса semliki forest. Клетки собирали, промывали дважды центрифугированием, гомогенизировали и снова промывали центрифугированием. Полученный промытый мембранный остаток суспендировали в буфере Tris (50 мМ), содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2 и 10 мМ MgCl2 (pH 7,4) (буфер А). Испытание связывания с [3H]-SCH-58261 (Dionisotti и др., 1997, Br J Pharmacol 121, 353; 1 нМ) проводили в 96-ячеечных плашках в присутствии 2,5 мкг мембранного белка, 0,5 мг шариков Ysi-поли-1-лизина SPA и 0,1 U аденозиндеаминазы в конечном объеме буфера А 200 мкл. Неспецифическое связывание определяли с помощью представителей ксантинамина (ХАС; 2 мкМ). Соединения проверяли при 10 концентрациях от 10 мкМ до 0,3 нМ. Все испытания проводили дважды и повторяли по крайней мере два раза. Испытательные плашки инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре перед центрифугированием и затем определяли связавшийся лиганд, используя сцинтилляционный счетчик Packard Topcount. Значения IC50 рассчитывали с помощью программы подгонки нелинейной кривой и значения Ki рассчитывали с помощью уравнения Cheng-Prussoff.
Предпочтительные соединения показывают pKi>7,2.
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут использоваться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических составов. Фармацевтические составы могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение, однако, может также осуществляться ректально, например, в форме свечей, парентерально, например, в форме инъекционных растворов.
Соединения формулы I могут быть обработаны фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических составов. Например, в качестве носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного вещества, однако, обычно не требуется никаких носителей для мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для свечей являются, например, природные или закрепляющие масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Фармацевтические составы, кроме того, могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульсификаторы, подслащивающие вещества, красители, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, являются также объектом настоящего изобретения, а также способ их получения, который включает введение одного или нескольких соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей и, при необходимости, одного или нескольких других терапевтически полезных веществ в галеновую форму введения вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.
В соответствии с изобретением, соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли, полезны для контролирования или предотвращения заболеваний, основанных на антагонистической активности аденозинового рецептора, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нейрозащита, шизофрения, беспокойство, боль, дефицит дыхания, депрессия, астма, аллергические реакции, гипоксия, ишемия, эпилептический припадок и токсикомания. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть полезны в качестве седативных средств, мышечных релаксантов, антипсихотических средств, противоэпилептических средств, антиконвульсантов и кардиозащитных агентов и для получения соответствующих лекарственных средств.
Наиболее предпочтительными показаниями в соответствии с настоящим изобретением являются показания, которые включают нарушения центральной нервной системы, например, лечение или предотвращение некоторых депрессивных заболеваний, нейрозащита и болезнь Паркинсона.
Дозировка может изменяться в широких пределах и, конечно, должна соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может меняться от около 0,01 мг до около 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Ежедневная дозировка может вводиться как отдельной дозой, так и разделенными дозами, и, кроме того, верхний предел при необходимости может также быть повышен.
Способ получения
1. Смешивали компоненты 1, 2, 3 и 4 и гранулировали с очищенной водой.
2. Сушили гранулы при 50°С.
3. Продавливали гранулы через подходящее измельчающее оборудование.
4. Добавляли компонент 5 и перемешивали в течение трех минут;
спрессовывали на подходящем прессе.
Способ получения
1. Смешивали компоненты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавляли компоненты 4 и 5 и перемешивали в течение 3 минут.
3. Заполняли в подходящую капсулу.
Пример 1
N-{4-Метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид
а) (2-Метоксиэтил)-(4-метоксифенил)метиламин
К перемешиваемому раствору 1,00 г (7,29 ммоль) N-метил-n-анизидина в 15 мл ацетонитрила при 0°С по каплям добавляли 1,36 мл (8,02 ммоль) N-этилдиизопропиламина и 1,01 г (7,29 ммоль) 2-бромэтилметильного эфира. Смесь нагревали при 80°С в течение 2 дней и затем упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/9 этилацетат/гексан) приводила к получению 1,20 г (84%) (2-метоксиэтил)-(4-метоксифенил)метиламина в виде оранжевого масла. ES-MS m/e (%): 196 (М+Н+, 100).
б) (2-Метоксиэтил)-(4-метокси-3-нитрофенил)метиламин
К перемешиваемому раствору 600 мг (3,07 ммоль) (2-метоксиэтил)-(4-метоксифенил)метиламина в 1,3 мл концентрированной серной кислоты при комнатной температуре добавляли 222 мг (3,69 ммоль) мочевины. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 342 мг (3,38 ммоль) нитрата калия в 0,6 мл концентрированной серной кислоты и продолжали перемешивать в течение дальнейших 16 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали пять раз дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/9 этилацетат/гексан) приводила к получению 260 мг (35%) (2-метоксиэтил)-(4-метокси-3-нитрофенил)метиламина в виде оранжевого масла. ES-MS m/e (%): 241 (М+Н+, 100).
в) 4-Метокси-N1-(2-метоксиэтил)-N1-метилбензол-1,3-диамин
К перемешиваемому раствору 2,50 г (10,4 ммоль) (2-метоксиэтил)-(4-метокси-3-нитрофенил)метиламина в 100 мл метанола добавляли на кончике шпателя 10% палладия на угле и смесь затем перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая 1,90 г (87%) 4-метокси-N1-(2-метоксиэтил)-N1-метилбензол-1,3-диамина в виде почти белого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 211 (М+Н+, 100).
г) 1-Бензоил-3-{2-метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}тиомочевина
К перемешиваемому раствору 1,89 г (8,99 ммоль) 4-метокси-N1-(2-метоксиэтил)-N1-метилбензол-1,3-диамина в 60 мл ацетона по каплям добавляли раствор 1,38 мл (10,3 ммоль) бензоилизотиоцианата в 30 мл ацетона и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь упаривали в вакууме. Растирание в эфире приводило к получению 2,05 г (61%) 1-бензоил-3-{2-метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}тиомочевины в виде желтого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 374 (М+Н+, 100).
д) N-{4-Метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид
К перемешиваемому раствору 430 мг (1,15 ммоль) 1-бензоил-3-{2-метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}тиомочевины в 8 мл хлороформа по каплям добавляли 0,059 мл (1,15 ммоль) брома и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, медленно выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/4 этилацетат/гексан) приводила к получению 120 мг (28%) N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамида в виде желтого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 394 (M+Na+, 14), 372 (М+Н+, 100).
Пример 2
4-Фтор-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид
а) {2-Метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}тиомочевина
К перемешиваемой суспензии 2,00 г (5,36 ммоль) 1-бензоил-3-{2-метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}тиомочевины в 13 мл метанола по каплям добавляли 0,15 мл (0,80 ммоль) 5,4 М раствор метилата натрия и продолжали перемешивание в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (этилацетат) приводила к получению 1,40 г (97%) {2-метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}тиомочевины в виде янтарного масла. ES-MS m/e (%): 270 (M+H+, 100).
б) 4-Метокси-N7-(2-метоксиэтил)-N7-метилбензотиазол-2,7-диамин
К перемешиваемому раствору 1,40 г (5,20 ммоль) {2-метокси-5-[(2-метоксиэтил)метиламино]фенил}тиомочевины в 35 мл хлороформа по каплям добавляли 0,27 мл (5,27 ммоль) брома и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, медленно выливали в раствор бикарбоната натрия и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (этилацетат) приводила к получению 984 мг (71%) 4-метокси-N7-(2-метоксиэтил)-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 268 (М+H+, 100).
в) 4-Фтор-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид
К перемешиваемому раствору 79 мг (0,56 ммоль) 4-фторбензойной кислоты в 10 мл ТГФ добавляли 235 мг (0,62 ммоль) HATU и 0,11 мл (0,62 ммоль) N-этилдиизопропиламина и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли раствор 150 мг (0,56 ммоль) 4-метокси-N7-метоксиэтил)-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина в 5 мл диоксана и 1 мл ДМФА и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем выливали в 100 мл 1 М соляной кислоты и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/4-1/1 этилацетат/гексан) с последующим растиранием в гексане приводила к получению 55 мг (25%) 4-фтор-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамида в виде почти белого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 390 (М+Н+, 100).
Пример 3
4-Хлорметил-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид
К перемешиваемому раствору 300 мг (1,12 ммоль) 4-метокси-N7-(2-метоксиэтил)-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина и 1,12 мл (6,56 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 10 мл ТГФ при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 257 мг (1,36 ммоль) 4-(хлорметил)бензоилхлорида в 3 мл дихлорметана и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/1 этилацетат/гексан) с последующим растиранием в эфире и гексане приводила к получению 200 мг (42%) 4-хлорметил-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамида в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 422 (M {37Cl}+Н+, 32), 420 (М {35Cl}+Н+, 100).
Аналогично Примеру 2 были получены:
Пример 4
N-{4-Метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}-2-метилизоникотинамид
Из хлоргидрата 2-метилизоникотиновой кислоты, HATU и N-диэтилизопропиламина в ТГФ, затем обработкой 4-метокси-N7-(2-метоксиэтил)-N7-метилбензотиазол-2,7-диамином в диоксане и ДМФА. ES-MS m/e (%): 387 (М+Н+, 100).
Пример 5
2-Бром-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамид
Из 2-бромизоникотиновой кислоты, HATU и N-диэтилизопропиламина в ТГФ, затем обработкой 4-метокси-N7-(2-метоксиэтил)-N7-метилбензотиазол-2,7-диамином в диоксане и ДМФА. ES-MS m/e (%): 453 (М {81Br}+Н+, 100), 451 (М {79Br}+Н+, 71).
Пример 6
N-{4-Метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}-2-морфолин-4-илизоникотинамид
Перемешиваемую суспензию 200 мг (0,44 ммоль) 2-бром-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамида, 0,38 мл (4,43 ммоль) морфолина и 289 мг (0,89 ммоль) карбоната цезия в 5 мл N-метилпирролидона в толстостенной стеклянной пробирке под давлением, оснащенной тефлоновой крышкой, нагревали при 140°С в течение 24 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Смесь экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (этилацетат) с последующим растиранием в эфире приводила к получению 100 мг (49%) N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}-2-морфолин-4-илизоникотинамида в виде слегка желтого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 458 (М+Н+, 100).
Пример 7
N-[4-Метокси-7-{(1S, 4S-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}-бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид
а) (1S,4S)-5-(4-Метокси-3-нитрофенил)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептан
К перемешиваемому раствору 7,34 г (31,0 ммоль) 4-бром-2-нитроанизола в 125 мл диоксана добавляли 5,25 г (37,2 ммоль) хлоргидрата (1S,4S)-(+)-2-аза-5-оксабицикло[2,2,1]гептана, 1,109 г (3,10 ммоль) 2-(бициклогексилфосфино)бифенила, 14,2 г (43,4 ммоль) карбоната цезия, 696 мг (3,10 ммоль) ацетата палладия(II) и 5,65 мл (40,3 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов и затем выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/99 метанол/дихлорметан) приводила к получению 5,10 г (66%) (1S,4S)-5-(4-метокси-3-нитрофенил)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептана в виде оранжевого масла. ES-MS m/e (%): 251 (М+Н+, 100).
б) 2-Метокси-5-{(1S,4S-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}фениламин
К перемешиваемому раствору 5,01 г (20,0 ммоль) (1S,4S)-5-(4-метокси-3-нитрофенил)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептана в 375 мл метанола и 62,5 мл дихлорметана добавляли 500 мг 10% палладия на угле и смесь затем перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая 4,30 г (98%) 2-метокси-5-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}-фениламина в виде коричневого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 221 (М+Н+, 100).
в) 1-Бензоил-3-[2-метокси-5-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)} фенил]тиомочевина
К перемешиваемому раствору 4,20 г (19,1 ммоль) 2-метокси-5-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}фениламина в 200 мл ацетона по каплям добавляли 2,88 мл (21,0 ммоль) бензоилизотиоцианата и продолжали перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем смесь упаривали в вакууме, получая 7,30 г (100%) 1-бензоил-3-[2-метокси-5-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}фенил]тиомочевины в виде желтого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 406 (M+Na+, 13), 384 (M+H+, 100).
г) [2-Метокси-5-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}фенил]тиомочевина
К перемешиваемой суспензии 7,25 г (18,9 ммоль) 1-бензоил-3-[2-метокси-5-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}фенил]тиомочевины в 350 мл метанола по каплям добавляли 7,02 мл (37,8 ммоль) 5,4 М раствор метилата натрия и продолжали перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученные кристаллы собирали фильтрацией, получая 3,42 г (65%) [2-метокси-5-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}фенил]тиомочевины в виде бежевого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 302 (M+Na+, 20), 281 (М+Н+, 100).
д) 4-Метокси-7-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}бензотиазол-2-иламин
К перемешиваемому раствору 279 мг (1,00 ммоль) [2-метокси-5-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}фенил]тиомочевины в 8 мл хлороформа при комнатной температуре по каплям добавляли 0,051 мл (1,00 ммоль) брома и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. Затем смесь упаривали в вакууме и остаток суспендировали в воде. Добавляли раствор бикарбоната натрия до рН 10, и кристаллы собирали фильтрацией. Ускоренная хроматография (5/95 метанол/дихлорметан) приводила к получению 91,5 мг (33%) 4-метокси-7-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}бензотиазол-2-иламина в виде почти белого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 278 (М+Н+, 100).
е) N-[4-Метокси-7-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид
К перемешиваемому раствору 111 мг (0,40 ммоль) 4-метокси-7-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}бензотиазол-2-иламина и 0,26 мл (1,50 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 20 мл ТГФ при комнатной температуре по каплям добавляли раствор 127 мг (0,66 ммоль) хлоргидрата 2-метилизоникотиноилхлорида в 20 мл дихлорметана и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь затем упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (3/97 метанол/этилацетат) с последующим растиранием в эфире приводила к получению 142 мг (90%) N-[4-метокси-7-{(1S,4S)-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил)}бензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамида в виде желтого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 419 (M+Na+, 17), 397 (M+H+, 100).
Пример 8
Метиловый эфир {4-метокси-7-[(пиридин-2-илметил)амино]бензотиазол-2-ил}карбоновой кислоты
а) Метиловый эфир (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 23,6 г (131 ммоль) 2-амино-4-метоксибензотиазола и 12,6 мл (157 ммоль) пиридина в 230 мл дихлорметана при 0°С по каплям добавляли 10,6 мл (137 ммоль) метилхлорформата и продолжали перемешивание в течение 1 часа. Затем смесь выливали в 1 М соляную кислоту и органическую фазу отделяли, промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 31,0 г (99%) метилового эфира (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 239 (М+Н+, 100).
б) Метиловый эфир (4-метокси-7-нитробензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 13,6 г (57,1 ммоль) метилового эфира (4-метоксибензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты в 300 мл уксусной кислоты при комнатной температуре добавляли 200 мл 65% азотной кислоты и смесь нагревали при 70°С в течение 4 часов. Затем смесь выливали в перемешиваемую ледяную воду и полученный жидкий раствор отфильтровывали. Остаток на фильтре растворяли в ТГФ и добавляли 5 N раствор гидроксида натрия до рН 8. Затем эту смесь перемешивали в течение 1 часа, отфильтровывали и остаток с фильтра высушивали в вакууме, получая 7,61 г (47%) метилового эфира (4-метокси-7-нитробензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты в виде желтого кристаллического твердого вещества. Тем временем фильтрат разделяли на водную и органическую фазы и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток повторно суспендировали в 200 мл ТГФ и 200 мл метанола и нагревали при 70°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и полученные кристаллы собирали фильтрацией, промывали ТГФ и высушивали в вакууме, получая дополнительные 1,50 г (9%) продукта в виде желтого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 306 (M+Na+, 28), 284 (M+H+, 100).
в) Метиловый эфир (7-амино-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 5,00 г (17,7 ммоль) метилового эфира (4-метокси-7-нитробензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты в 140 мл метанола и 140 мл дихлорметана добавляли 1,5 г оксида платины (IV) и затем смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая 4,03 г (90%) метилового эфира (7-амино-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты в виде серого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 276 (M+Na+, 28), 254 (М+Н+, 100).
г) Метиловый эфир {4-метокси-7-[(пиридин-2-илметил)амино]бензотиазол-2-ил}карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 40 мг (0,16 ммоль) метилового эфира (7-амино-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты в 2 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 66 мг (0,47 ммоль) карбоната калия и 40 мг (0,16 ммоль) бромгидрата 2-(бромметил)пиридина и смесь нагревали при 70°С в течение 16 часов. Затем смесь упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (2/1 этилацетат/гексан) приводила к получению 20 мг (37%) метилового эфира {4-метокси-7-[(пиридин-2-илметил)амино]бензотиазол-2-ил}карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 367 (M+Na+, 54), 345 (M+H+, 100).
Пример 9
N-[4-Метокси-7-(4-метилбензиламино)бензотиазол-2-ил]бензамид
и
Пример 10
N-{7-[Ацетил-(4-метилбензил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}бензамид
а) 4-Метокси-3-нитрофениламин
К перемешиваемому раствору 30,0 г (244 ммоль) n-анизидина в 105 мл концентрированной серной кислоты при 0°С добавляли 17,6 г (292 ммоль) мочевины. После перемешивания в течение 1 часа затем по каплям добавляли раствор 27,1 г (268 ммоль) нитрата калия в 47 мл концентрированной серной кислоты в течение более 1 часа, в то время как реакционную смесь поддерживали при 5-10°С. Затем смесь выливали в лед, и по частям при перемешивании добавляли шарики гидроксида натрия до рН 14. Затем добавляли этилацетат и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой и затем соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 31,4 г (77%) 4-метокси-3-нитрофениламина в виде оранжевого твердого вещества. EI-MS m/e (%): 169 (М+, 100), 153 ([М-СН3]+, 10), 92 (21).
б) (4-Метокси-3-нитрофенил)-бис-(4-метилбензил)амин.
К перемешиваемому раствору 5,00 г (29,7 ммоль) 4-метокси-3-нитрофениламина в 60 мл ацетонитрила при 0°С добавляли 10,2 мл (59,5 ммоль) N-этилдиизопропиламина и 11,6 г (62,4 ммоль) 4-метилбензилбромида. Продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов и затем смесь растворяли в этилацетате и промывали 0,5 N соляной кислотой и затем соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 10,4 г (93%) (4-метокси-3-нитрофенил)-бис-(4-метилбензил)амина в виде оранжевого масла. ES-MS m/e (%): 399 (M+Na+, 18), 377 (М+H+, 100).
в) 4-Метокси-N1,N1-бис-(4-метилбензил)бензол-1,3-диамин
К перемешиваемому раствору 500 мг (1,33 ммоль) (4-метокси-3-нитрофенил)-бис-(4-метилбензил)амин в 20 мл этанола при комнатной температуре добавляли 1,91 г (29,2 ммоль) порошка цинка и 147 мг (1,33 ммоль) хлорида кальция и смесь затем нагревали при 90°С в течение 16 часов. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат растворяли в этилацетате и промывали 0,5 N раствором гидроксида натрия и затем соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 420 мг (91%) 4-метокси-N1,N1-бис-(4-метилбензил)бензол-1,3-диамина в виде темно-коричневого масла. ES-MS m/e (%): 347 (М+Н+, 100).
г) 1-Бензоил-3-{5-[бис-(4-метилбензил)амино]-2-метоксифенил}тиомочевина
К перемешиваемому раствору 400 мг (1,15 ммоль) 4-метокси-N1,N1-бис-(4-метилбензил)бензол-1,3-диамина в 8 мл ацетона по каплям добавляли раствор 0,18 мл (1,34 ммоль) бензоилизотиоцианата в 4 мл ацетона и продолжали перемешивание в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем смесь растворяли в этилацетате и промывали водой и затем соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/9 этилацетат/гексан) приводила к получению 320 мг (80%) 1-бензоил-3-{5-[бис-(4-метилбензил)амино]-2-метоксифенил}тиомочевины в виде желтого масла. ES-MS m/e (%): 510 (М+Н+, 100).
д) N-{7-[Бис-(4-метилбензил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}бензамид
К перемешиваемому раствору 500 мг (0,98 ммоль) 1-бензоил-3-{5-[бис-(4-метилбензил)амино]-2-метоксифенил}тиомочевины в 7 мл хлороформа по каплям добавляли 0,050 мл (0,98 ммоль) брома и реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем смесь растворяли в этилацетате и промывали водой и затем соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (этилацетат/гексан) приводила к получению 290 мг (58%) N-{7-[бис-(4-метилбензил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил} бензамида в виде желтого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 394 (M+Na+, 14), 508 (M+H+, 100).
е) 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир (2-бензоиламино-4-метоксибензотиазол-7-ил-(4-метилбензил)карбоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 300 мг (0,59 ммоль) N-{7-[бис-(4-метилбензил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}бензамида в 10 мл ацетонитрила по каплям добавляли 0,60 мл (4,46 ммоль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформата и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 72 часов. Затем смесь упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (этилацетат/гексан) приводила к получению 138 мг (40%) 2,2,2-трихлорэтилового эфира (2-бензоиламино-4-метоксибензотиазол-7-ил)-(4-метилбензил)карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 584 (M{37Cl, 37Cl, 37Cl}+H+, 5), 582 (M{37Cl, 37Cl, 35Cl}+H+, 32), 580 (M{37Cl, 35Cl, 35Cl}+H+, 100), 578 (M{35Cl, 35Cl, 35Cl}+H+, 92).
ж) N-[4-Метокси-7-(4-метилбензиламино)бензотиазол-2-ил]бензамид и N-{7-[ацетил(4-метилбензил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}бензамид
К перемешиваемому раствору 100 мг (0,17 ммоль) 2,2,2-трихлорэтилового эфира (2-бензоиламино-4-метоксибензотиазол-7-ил)-(4-метилбензил)карбоновой кислоты в 3 мл уксусной кислоты при комнатной температуре добавляли 90 мг (1,34 ммоль) порошка активизированного цинка и смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (этилацетат/гексан) приводила к получению 15 мг (21%) N-[4-метокси-7-(4-метилбензиламино)бензотиазол-2-ил]бензамида в виде желтого кристаллического твердого вещества, ES-MS m/e (%): 426 (M+Na+, 27), 404 (M+H+, 100) и 10 мг (13%) N-{7-[ацетил-(4-метилбензил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}бензамида в виде желтого кристаллического твердого вещества, ES-MS m/e (%): 468 (М+Na+, 12), 446 (М+Н+100).
Пример 11
Дихлоргидрат 4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид
Смесь 100 мг (0,24 ммоль) 4-хлорметил-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамида и 212 мг (2,38 ммоль) N-(2-метоксиэтил)метиламина обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь затем упаривали в вакууме и остаток очищали ускоренной хроматографией (этилацетат). Содержащие продукт фракции упаривали в вакууме и остаток перемешивали с HCl в эфире и этилацетате. Полученные кристаллы собирали фильтрацией и промывали эфиром, получая 110 мг (91%) дихлоргидрат 4-{[(2-метоксиэтил)метиламино]метил}-N-{4-метокси-7-[(2-метоксиэтил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамида в виде белого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 473 (М+Н+, 100).
Пример 12
N-(7-Диметиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)-4-фторбензамид
а) 4-Метоксибензотиазол-2,7-диамин
К суспензии 4,28 г (16,9 ммоль) метилового эфира (7-амино-4-метоксибензотиазол-2-ил)карбоновой кислоты в 100 мл диоксана и 50 мл этиленгликоля добавляли 100 мл 5 N NaOH и смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток растворяли в 300 мл тетрагидрофурана и перемешивали в течение 10 минут. Смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток обрабатывали эфиром, получая 2,73 г (83%) 4-метоксибензотиазол-2,7-диамина в виде коричневого твердого вещества. ES-MS т/е(%): 196 (М+Н+, 100).
в) 4-Метокси-N7,N7-диметилбензотиазол-2,7-диамин
К перемешиваемому раствору 2,00 г (1,02 ммоль) 4-метоксибензотиазол-2,7-диамина в 30 мл ДМФА при комнатной температуре добавляли 4,25 г (3,07 ммоль) карбоната калия и смесь нагревали до 50°С. Затем по каплям добавляли раствор 0,64 мл (1,02 ммоль) йодометана в 10 мл ДМФА в течение более 3 часов и продолжали перемешивание еще 1 час при 50°С. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (20/1 дихлорметан/метанол) приводила к получению 600 мг (26%) 4-метокси-N7,N7-диметилбензотиазол-2,7-диамина в виде желтого твердого вещества, ES-MS m/e (%): 224 (М+Н+, 100); 540 мг (25%) 4-метокси-N7-метил-бензотиазол-2,7-диамина в виде желтого твердого вещества, ES-MS m/e (%): 210 (М+Н+, 100) и 340 мг (17%) восстановленного исходного материала.
г) N-(7-Диметиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)-4-фторбензамид
К перемешиваемому раствору 41 мг (0,29 ммоль) 4-фторбензойной кислоты в 1 мл ТГФ добавляли 128 мг (0,34 ммоль) HATU и 0,10 мл (0,56 ммоль) N-этилдиизопропиламина и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Затем добавляли 50 мг (0,22 ммоль) 4-метокси-N7,N7-диметилбензотиазол-2,7-диамина и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (этилацетат/гексан) приводила к получению 64 мг (83%) N-(7-диметиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)-4-фторбензамида в виде белого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 346 (М+Н+, 100).
Аналогичным способом были получены:
Пример 13
N-(7-Диэтиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)-4-фторбензамид
Из 4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и йодоэтаном в ДМФА, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 374 (М+Н+, 100).
Пример 14
N-[7-(Бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид
Из 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и бензилбромидом в ДМФА, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 422 (М+Н+, 100).
Пример 15
4-Фтор-N-[4-метокси-7-(метилпиридин-2-илметиламино)бензотиазол-2-ил]бензамид
Из 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и 2-(бромметил)пиридинбромгидратом в ДМФА, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 423 (М+Н+, 100).
Пример 16
N-[7-(Бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид
Из 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и бензилбромидом в ДМФА, затем обработкой хлоргидратом 2-метилизоникотиновой кислоты, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 419 (M+H+, 100).
Пример 17
N-[7-(Диметилкарбамоилметилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид
Из 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и 2-йод-N, N-диметилацетамидом в ДМФА, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 417 (М+Н+, 100).
Пример 18
N-(7-Диэтиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)-2-метилизоникотинамид
Из 4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и йодоэтаном в ДМФА, затем обработкой хлоргидратом 2-метилизоникотиновой кислоты, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 371 (М+Н+, 100).
Пример 19
N-[-7-Ацетилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид
а) N-(2-Амино-4-метоксибензотиазол-7-ил)-N-метилацетамид
К перемешиваемому раствору 120 мг (0,57 ммоль) 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина в 1 мл дихлорметана и 1 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляли 0,09 мл (1,15 ммоль) пиридина. Затем по каплям добавляли раствор 0,04 мл (0,57 ммоль) ацетилхлорида в 1 мл дихлорметана и продолжали перемешивание в течение 3 часов при 0°С. Затем смесь упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (30/1 дихлорметан/метанол) приводила к получению 60 мг (42%) N-(2-амино-4-метоксибензотиазол-7-ил)-N-метилацетамида в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества, ES-MS m/e (%): 252 (М+Н+, 100).
б) N-[7-(Ацетилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид
К перемешиваемому раствору 31 мг (0,22 ммоль) 4-фторбензойной кислоты в 2 мл ТГФ добавляли 89 мг (0,23 ммоль) HATU и 0,07 мл (0,44 ммоль) N-этилдиизопропиламина и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли 28 мг (0,11 ммоль) N-(2-амино-4-метоксибензотиазол-7-ил)-N-метилацетамида и продолжали перемешивание при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (дихлорметан/метанол 50/1) с последующим растиранием в эфире приводила к получению 10 мг (24%) N-[7-(ацетилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамида в виде белого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 374 (М+Н+, 100).
Аналогично Примеру 12 был получен:
Пример 20
N-[7-(Диметилкарбамоилметилэтиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид
Из N7-этил-4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и 2-йодо-N,N-диметилацетамидом в ДМФА, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 431 (М+Н+, 100).
Аналогично Примеру 19 были получены:
Пример 21
N-[7-(Ацетилэтиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид
Из N7-этил-4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с пиридином и ацетилхлоридом в дихлорметане и ТГФ, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-метилморфолином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 388 (М+Н+, 100).
Пример 22
N-[7-(Ацетилэтиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид
Из N7-этил-4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с пиридином и ацетилхлоридом в дихлорметане и ТГФ, затем обработкой хлоргидратом 2-метилизоникотиновой кислоты, HATU и N-метилморфолином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 385 (М+Н+, 100).
Аналогично Примеру 12 был получен:
Пример 23
N-[7-(Бензилэтиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил1-4-фторбензамид
Из N7-этил-4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и бензилбромидом в ДМФА, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 436 (М+Н+, 100).
Аналогично Примеру 19 были получены:
Пример 24
N-[7-(Ацетилбензиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид
Из N7-бензил-4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с пиридином и ацетилхлоридом в дихлорметане и ТГФ, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-метилморфолином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 450 (М+Н+, 100).
Пример 25
N-[7-(Ацетилбензиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил1-2-бромизоникотинамид
Из N7-бензил-4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с пиридином и ацетилхлоридом в дихлорметане и ТГФ, затем обработкой 2-бромизоникотиновой кислотой, HATU и N-метилморфолином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 513 (M{81Br}+H+, 90), 511 (M{79Br}+H+, 100).
Пример 26
N-{7-[Ацетил-(2-метоксиэтил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}-4-фторбензамид
Из 4-метокси-N7-(2-метоксиэтил)бензотиазол-2,7-диамина с пиридином и ацетилхлоридом в дихлорметане и ТГФ, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-метилморфолином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 418 (М+Н+, 90), 100).
Пример 27
N-{7-[Ацетил-(2-метоксиэтил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}-2-бромизоникотинамид
Из 4-метокси-N7-(2-метоксиэтил)бензотиазол-2,7-диамина с пиридином и ацетилхлоридом в дихлорметане и ТГФ, затем обработкой 2-бромизоникотиновой кислотой, HATU и N-метилморфолином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 481 (M{81Br}+H+, 100), 479 (M{79Br}+H+, 99).
Пример 28
4-Фтор-N-{4-метокси-7-[(4-метоксибензил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид
Из 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и 4-метоксибензилхлоридом в ДМФА, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 452 (M+H+, 100).
Пример 29
2-Бром-N-{4-метокси-7-[(4-метоксибензил)метиламино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамид
Из 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и 4-метоксибензилхлоридом в ДМФА, затем обработкой 2-бромизоникотиновой кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 515 (M{81Br}+H+, 100), 513 (M{79Br}+H+, 81).
Пример 30
N-{4-Метокси-7-[(4-метоксибензил)метиламино]бензотиазол-2-ил}-2-метилизоникотинамид
Из 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и 4-метоксибензилхлоридом в ДМФА, затем обработкой хлоргидратом 2-метилизоникотиновой кислоты, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 449 (М+Н+, 100).
Пример 31
4-Фтор-N-{4-метокси-7-[метил(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)амино]бензотиазол-2-ил}бензамид
Из 4-метоксибензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и 2-йод-1-морфолин-4-илэтаноном в ДМФА, затем обработкой карбонатом калия и йодометаном в ДМФА, затем обработкой 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 457 (М+Н+, 100).
Пример 32
N-[7-(Бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-бромизоникотинамид
Из 4-метокси-N7-метилбензотиазол-2,7-диамина с карбонатом калия и бензилбромидом в ДМФА, затем обработкой 2-бромизоникотиновой кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 485 (M{81Br}+H+, 98), 483 (M{79Br}+H+, 100).
Пример 33
2-Бром-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамид
а) (4-Метокси-3-нитрофенил)метил(тетрагидропиран-4-илметил)амин
К перемешиваемому раствору 4,70 г (20,0 ммоль) 4-бром-2-нитроанизола в 100 мл диоксана добавляли 4,03 г (24,3 ммоль) хлоргидрата метил(тетрагидропиран-4-илметил)амина (1:1), 0,710 г (20,0 ммоль) 2-(дициклогексилфосфино)бифенила, 16,5 г (50,65 ммоль) карбоната цезия и 227 мг (1,0 ммоль) ацетата палладия (II). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов и затем выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/1 гексан/этил, ацетат) приводила к получению 3,5 г (62%) (4-метокси-3-нитрофенил)метил(тетрагидропиран-4-илметил)амина в виде красного масла. ES-MS m/e (%): 281 (М+Н+, 100).
б) 4-Метокси-N1-метил-N1-(тетрагидропиран-4-илметил)бензол-1,3-диамин
К перемешиваемому раствору 3,5 г (12,5 ммоль) (4-метокси-3-нитрофенил)метил(тетрагидропиран-4-илметил)амина в 230 мл метанола добавляли 70 мг 10% палладия на угле и смесь затем перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая 2,20 г (70%) 4-метокси-N1-метил-N1-(тетрагидропиран-4-илметил)бензол-1,3-диамина в виде темно-коричневого масла. ES-MS m/e (%): 251 (М+Н+, 100).
в) 1-Бензоил-3-{2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]фенил}тиомочевина
К перемешиваемому раствору 1,70 г (6,8 ммоль) 4-метокси-N1-метил-N1-(тетрагидропиран-4-илметил)бензол-1,3-диамина в 30 мл ацетона по каплям добавляли 1,0 мл (7,50 ммоль) бензоилизотиоцианата и продолжали перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем смесь упаривали в вакууме и остаток подвергали колоночной хроматографии (1/1 гексан/этилацетат), получая 2,0 г (71%) 1-бензоил-3-{2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]фенил}тиомочевины в виде желтого масла. ES-MS m/e (%): 436 (M+Na+, 13), 414 (М+Н+, 100).
г) {2-Метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]фенил}тиомочевина
К перемешиваемой суспензии 2,0 г (4,8 ммоль) 1-бензоил-3-{2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]фенил}тиомочевины в 15 мл метанола по каплям добавляли 0,4 мл (7,25 ммоль) 5,4 М раствор метилата натрия и продолжали перемешивание в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем смесь упаривали в вакууме и остаток подвергали колоночной хроматографии (1/1 гексан/этилацетат), получая 1,5 г (100%) {2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]фенил}тиомочевины в виде бежевого масла. ES-MS m/e (%): 310 (М+Н+, 100).
д) 4-Метокси-N7-метил-N7-(тетрагидропиран-4-илметил)бензотиазол-2,7-диамин
1,5 г (0,53 ммоль) {2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]фенил}тиомочевины растворяли в 15 мл хлороформа и при комнатной температуре медленно добавляли 0,025 мл (0,5 ммоль) Br2. Через 24 часов кипячения с обратным холодильником смесь упаривали в вакууме и остаток суспендировали в воде. Добавляли раствор бикарбоната натрия до рН 10, и кристаллы собирали фильтрацией. Их подвергали колоночной хроматографии (1/1 гексан/этилацетат), получая 0,16 г (10%) 4-метокси-N7-метил-N7-(тетрагидропиран-4-илметил)бензотиазол-2,7-диамина в виде коричневого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 308 (М+Н+, 100).
е) 2-Бром-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 99 мг (0,49 ммоль) 2-бромизоникотиновой кислоты в 3 мл ТГФ добавляли 195 мг (0,51 ммоль) HATU и 0,11 мл (0,98 ммоль) N-метилморфолина и продолжали перемешивание при 30°С в течение 5 часов. Затем добавляли 75 мг (0,24 ммоль) 4-метокси-N7-метил-N7-(тетрагидропиран-4-илметил)бензотиазол-2,7-диамина и продолжали перемешивание при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем растворяли в этилацетате и промывали последовательно 0,5 N соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (метанол/дихлорметан) с последующим растиранием в эфир/гексане приводила к получению 17 мг (14%) 2-бром-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамида в виде белого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 493 (М{81Br)+Н+, 100), 491 (M{79Br}+H+, 95).
Аналогичным способом был получен:
Пример 34
4-Фтор-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензотиазол-2-ил}бензамид
Из 4-метокси-N7-метил-N7-(тетрагидропиран-4-илметил)бензотиазол-2,7-диамина с 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 430 (М+Н+, 100).
Аналогично Примеру 6 были получены:
Пример 35
N-[7-(Бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-морфолин-4-илизоникотинамид
Из N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-бромизоникотинамида с морфолином и карбонатом цезия. ES-MS m/e (%): 490 (М+Н+, 100).
Пример 36
2-Бром-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамид
а) (4-Метокси-3-нитрофенил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амин
К перемешиваемому раствору 7,50 г (32,0 ммоль) 4-бром-2-нитроанизола в 200 мл диоксана добавляли 6,86 г (45,0 ммоль) хлоргидрата метил(тетрагидропиран-4-ил)амина (1:1), 1,13 г (3,0 ммоль) 2-(дициклогексилфосфино)бифенила, 14,75 г (45,0 ммоль) карбоната цезия и 360 мг (2,0 ммоль) ацетата палладия (II). Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 72 часов и затем выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (1/2 гексан/этил, ацетат) приводила к получению 1,59 г (18,5%) (4-метокси-3-нитрофенил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амина в виде красного твердого вещества. ES-MS m/e (%): 267 (М+Н+, 100).
б) 4-метокси-N1-метил-N1-(тетрагидропиран-4-ил)бензол-1,3-диамин
К перемешиваемому раствору 0,73 г (2,74 ммоль) (4-метокси-3-нитрофенил)метил(тетрагидропиран-4-ил)амина в 50 мл метанола добавляли 15 мг 10% палладия на угле и смесь затем перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре в атмосфере водорода. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая 0,3520 г (54%) 4-метокси-N1-метил-N1-(тетрагидропиран-4-илметил)бензол-1,3-диамина в виде почти белого твердого вещества. Тпл.: 97-99°С.
в) 1-Бензоил-3-{2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил}тиомочевина
К перемешиваемому раствору 0,330 г (1,4 ммоль) 4-метокси-N1-метил-N1-(тетрагидропиран-4-илметил)бензол-1,3-диамина в 5 мл ацетона по каплям добавляли 0,2 мл (1,50 ммоль) бензоилизотиоцианата и продолжали перемешивание в течение 16 часов при комнатной температуре. Затем смесь упаривали в вакууме и остаток подвергали колоночной хроматографии (1/1 гексан/этилацетат), получая 0,31 г (56%) 1-бензоил-3-{2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил}тиомочевины в виде желтого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 422 (M+Na+, 13), 400 (M+H+, 100).
г) {2-Метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил}тиомочевина
К перемешиваемой суспензии 1,7 г (4,2 ммоль) 1-бензоил-3-{2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил}тиомочевины в 13 мл метанола по каплям добавляли 0,78 мл (6,35 ммоль) 5,4 М раствор метилата натрия и продолжали перемешивание в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем смесь упаривали в вакууме и остаток подвергали колоночной хроматографии (1/1 гексан/этилацетат), получая 0,6 г (51%) {2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил}тиомочевины в виде желтого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 296 (M+H+, 100).
д) 4-Метокси-N7-метил-N7-(тетрагидропиран-4-ил)бензотиазол-2,7-диамин
0,28 г (0,95 ммоль) {2-метокси-5-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]фенил}тиомочевины растворяли в 15 мл хлороформа и медленно добавляли 0,05 мл (1,0 ммоль) Br2 при комнатной температуре. Через 24 часов кипячения с обратным холодильником смесь упаривали в вакууме и остаток суспендировали в воде. Добавляли раствор бикарбоната натрия до рН 10, и кристаллы собирали фильтрацией. Их подвергали колоночной хроматографии (этилацетат), получая 0,11 г (41%) 4-метокси-N7-метил-N7-(тетрагидропиран-4-ил)бензотиазол-2,7-диамина в виде почти белого твердого вещества. ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100).
е) 2-Бром-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамид
К перемешиваемому раствору 103 мг (0,51 ммоль) 2-бромизоникотиновой кислоты в 3 мл ТГФ добавляли 204 мг (0,53 ммоль) HATU и 0,11 мл (1,02 ммоль) N-метилморфолина и продолжали перемешивание при 30°С в течение 7 часов. Затем добавляли 75 мг (0,26 ммоль) 4-метокси-N7-метил-N7-(тетрагадропиран-4-ил)бензотиазол-2,7-диамина и продолжали перемешивание при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем растворяли в этилацетате и промывали последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Ускоренная хроматография (метанол/дихлорметан) с последующим растиранием в эфир/пентане приводила к получению 77 мг (63%) 2-бром-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамида в виде белого кристаллического твердого вещества. ES-MS m/e (%): 479 (M{81Br}+H+, 100), 477 (M{79Br}+H+, 95).
Аналогичным способом был получен:
Пример 37
4-Фтор-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}бензамид
Из 4-метокси-N7-метил-N7-(тетрагидропиран-4-илметил)бензотиазол-2,7-диамина с 4-фторбензойной кислотой, HATU и N-этилдиизопропиламином в ТГФ. ES-MS m/e (%): 416 (M+H+, 100).
Аналогично Примеру 6 были получены:
Пример 38
N-{4-Метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}-2-морфолин-4-илизоникотинамид
Из 2-бром-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}изоникотинамида с морфолином и карбонатом цезия. ES-MS m/e (%): 484 (М+Н+, 100).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БЕНЗОТИАЗОЛЫ | 2002 |
|
RU2293736C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ АДЕНОЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2004 |
|
RU2351597C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗОЛА | 2001 |
|
RU2251419C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АДЕНОЗИНОВЫМИ А-РЕЦЕПТОРАМИ | 2004 |
|
RU2348622C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ НИКОТИН- ИЛИ ИЗОНИКОТИНБЕНЗОТИАЗОЛА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2002 |
|
RU2294933C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ | 2016 |
|
RU2695337C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗОЛА | 2005 |
|
RU2382782C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОКСАЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРА АДЕНОЗИНА | 2004 |
|
RU2334742C2 |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ЭФИРЫ ИЗОСТЕРОВ СУБСТРАТОВ АСПАРТАТПРОТЕАЗЫ ИЛИ ИХ СОЛИ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ И КОМПОЗИЦИЯ | 1995 |
|
RU2164229C2 |
| 2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-А]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ВИЗУАЛИЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ | 2014 |
|
RU2665580C2 |
Изобретение относится к соединениям, которые обладают сродством к аденозиновому рецептору А2А и представляют собой соединения общей формулы
в которой R1, R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, тетрагидропиран-2,3- или 4-ил, -(СН2)n-О-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -(СН2)n-С(O)-низший алкил, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(СН2)n-фенил, необязательно замещенные низшим алкилом, низшим алкокси или -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-тетрагидропиран-2,3- или 4-ил, -С(O)-пиперидин-1-ил или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют кольцо 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил; R3 представляет собой низший алкокси, фенил, необязательно замещенный галогеном, -(CH2)n-галогеном или -(CH2)n-N(R')-(CH2)n+1-O-низшим алкилом, или представляет собой пиридинил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном или морфолинилом, n обозначает 1 или 2; R'/R" независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил, и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, обладающему сродством к аденозиновому рецептору А2A, содержащему одно или несколько соединений по любому п.п.1-11 и фармацевтически приемлемые эксципиенты. 2 н. и 11 з.п. ф-лы.
в которой R1, R2 независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил, тетрагидропиран-2,3- или 4-ил, -(СН2)n-O-низший алкил, -С(O)-низший алкил, -(СН2)n-С(O)-низший алкил, -(CH2)n-C(O)-NR'R", -(CH2)n-фенил, необязательно замещенные низшим алкилом, низшим алкокси или -(СН2)n-пиридинил, -(СН2)n-тетрагидропиран-2,3- или 4-ил, -С(O)-пиперидин-1-ил или
R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют кольцо 2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гепт-5-ил;
R3 представляет собой низший алкокси, фенил, необязательно замещенный галогеном, -(CH2)n-галогеном или -(CH2)n-N(R')-(CH2)n+1-O-низшим алкилом, или представляет собой пиридинил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном или морфолинилом;
n обозначает 1 или 2;
R'/R" независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил,
и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.
N-{7-[ацетил(4-метилбензил)амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}бензамид,
N-[7-(ацетилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(ацетилэтиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(ацетилбензиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(ацетилбензиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-бромизоникотинамид или
N-{7-[ацетил-(2-метоксиэтил)-амино]-4-метоксибензотиазол-2-ил}-4-фторбензамид.
N-(7-диметиламино-4-метоксибензотиазол-2-ил)-4-фторбензамид,
N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-метилизоникотинамид,
4-фтор-N-{4-метокси-7-[(4-метоксибензил)метиламино]бензотиазол-2-ил}бензамид,
N-{4-метокси-7-[(4-метоксибензил)метиламино]бензотиазол-2-ил}-2-метилизоникотинамид,
N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-бромизоникотинамид или
N-[7-(бензилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-2-морфолин-4-илизоникотинамид.
N-[7-(диметилкарбамоилметилметиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
N-[7-(диметилкарбамоилметилэтиламино)-4-метоксибензотиазол-2-ил]-4-фторбензамид,
4-фтор-N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}бензамид или
N-{4-метокси-7-[метил(тетрагидропиран-4-ил)амино]бензотиазол-2-ил}-2-морфолин-4-илизоникотинамид.
| МНОГОЗАРЯДНЫХ ионов лития | 0 |
|
SU197786A1 |
| Паровая реактивная турбина | 1929 |
|
SU18767A1 |
| ПРОИЗВОДНОЕ БЕНЗОТИАЗОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ | 1992 |
|
RU2041216C1 |
