Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается производного пиридо[3,4-d]пиримидина и его фармацевтически приемлемой соли. В частности, настоящее изобретение касается соединения, которое проявляет ингибирующую активность в отношении циклин-зависимой киназы 4 и/или циклин-зависимой киназы 6 (далее в тексте именуются "CDK4/6") и которое может применяться для профилактики или лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, ишемического инсульта или злокачественных новообразований.

Уровень техники

Рост клеток, представляющий собой процесс, включающий пролиферацию и деление клеток, происходит в ответ на различные стимулы.

Патологические состояния, вызываемые гиперпролиферацией клеток, такие как злокачественные новообразования, отличаются неконтролируемым прохождением клеточного цикла, и такое чрезмерное прохождение клеточного цикла является, например, результатом аномалий в генах или белках, которые напрямую или косвенно управляют прохождением клеточного цикла. Вещества, регулирующие гиперпролиферацию клеток посредством контроля клеточного цикла, можно использовать для лечения различных патологических состояний, характеризующихся неконтролируемым или нежелательным ростом клеток.

Прохождение клеточного цикла представляет собой сложный процесс, включающий строго регулируемую смену фаз и многочисленные контрольные точки.

Циклин-зависимые киназы и связанные с ними серин/треонин киназы являются важными внутриклеточными ферментами, которые играют важные роли в регуляции деления и пролиферации клеток. Каталитические субъединицы циклин-зависимых киназ активируются регулирующими субъединицами, известными как циклины, и у млекопитающих было идентифицировано множество циклинов (НПЛ 1).

Белок ретинобластомы (Rb) представляет собой белок контрольной точки для перехода от фазы G1 к фазе S в клеточном цикле. Rb белок связывается с E2F семейством факторов транскрипции и подавляет их активность в отсутствие надлежащих стимулов роста (НПЛ 2 и 3). Клетка, стимулированная митогеном, входит в S фазу посредством синтеза циклина D, который представляет собой CDK4/6 активатор. Связанная с циклином D CDK 4/6 инактивирует Rb белок посредством фосфорилирования. Фосфорилирование Rb белка высвобождает E2F для непрямого стимулирования транскрипции гена, необходимого для S фазы. Полная инактивация Rb белка требует фосфорилирования и циклин D-CDK4/6, и циклин E-CDK2. Фосфорилирование Rb белка с помощью CDK4/6 по определенному сайту является необходимым в фосфорилировании циклин E-CDK2 (НПЛ 4). Таким образом, циклин D-CDK4/6 является важным ферментным комплексом, который управляет переходом из G1 фазы в S фазу.

CDK2 формирует комплекс с циклином E и также формирует комплекс с циклином A. CDK2 работает также на стадиях, следующих за S фазой, и отвечает за репликацию ДНК. Подавление CDK2 вероятно приводит к экспрессии генотоксичности (НПЛ 5).

Циклин D имеет молекулярный механизм, который позитивно регулирует активность CDK4/6. Напротив, p16, кодируемый геном INK4a, отрицательно регулирует активность CDK4/6 (НПЛ 6).

Ингибиторы CDK можно применять для лечения различных заболеваний, вызванных аномальным ростом клеток, таких как рак, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек, определенные инфекции и аутоиммунные заболевания. Также ожидается, что ингибиторы CDK будут эффективны для лечения заболеваний, включающих (но не ограничивающихся только ими) ревматоидный артрит, артериосклероз, фиброз легких, церебральный инфаркт и злокачественные новообразования. Ожидается, что подавление прохождения клеточного цикла и роста клеток посредством ингибирования CDK будет эффективно при этих заболеваниях вследствие описанных ниже новых технических результатов.

Ревматоидный артрит включает формирование паннуса вследствие гиперпролиферации синовиальных клеток. Эту гиперпролиферацию можно уменьшить путем введения h16 в пораженную область модельного животного или введения животному ингибитора CDK4/6 (НПЛ 7-9). Комплекс CDK4-циклин D регулирует выработку MMP3 в синовиальных клетках, полученных от пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Негативная регуляция активности CDK4/6 подавляет не только пролиферацию, но также и выработку MMP3 (НПЛ 10).

Таким образом, ожидается, что CDK4/6 ингибиторы будут оказывать ингибирующее действие на пролиферацию синовиальных клеток и защитное действие в отношении хрящей при ревматоидном артрите.

Путь регуляции роста клеток, включающий гены, ответственные за контрольные точки в фазах G1 и S клеточного цикла, связан с прогрессом тромбоцитов, стенозом и рестенозом после ангиогенеза. Сверхэкспрессия CDK ингибирующего белка p21 ингибирует ангиогенез, последующий рост гладкой мускулатуры сосудов и гиперплазию интимы (НПЛ 11 и 12).

Аномальная регуляция клеточного цикла также наблюдается при поликистозной болезни почек, которая характеризуется ростом цист, наполненных жидкостью, в почечных канальцах. Низкомолекулярные CDK ингибиторы эффективны для лечения этого заболевания (НПЛ 13).

Индуцирование выработки ингибирующего клеточный цикл белка p21 с помощью аденовирусного вектора эффективно работает в мышиной модели фиброза легких (НПЛ 14).

Известно, что концентрация циклин D1/CDK4 растет в крысиной модели ишемического инсульта в связи с гибелью нейронов, вызванной локальной ишемией. Гибель нейронов уменьшается при введении флавопиридола, который представляет собой неселективный CDK ингибитор (НПЛ 15).

Циклин D-CDK4/6-INK4a-Rb путь часто детектируется при злокачественных новообразованиях у человека, вызванных аномалией любых факторов, влияющих на рост раковых клеток, таких как потеря функционального p16INK4a, сверхэкспрессия циклина D1, сверхэкспрессия CDK4 или потеря функционального Rb (НПЛ 16-18). Такая аномалия стимулирует переход клеточного цикла с фазы G1 на фазу S, и данный путь определенно играет важную роль в онкогенной трансформации или аномальном росте раковых клеток.

CDK4/6 ингибиторы могут быть эффективны, особенно для опухолей, характеризующихся аномалиями в генах, активирующих активность CDK4/6 киназы, таких как злокачественные новообразования, включающие транслокацию циклина D, злокачественные новообразования, включающие амплификацию циклина D, злокачественные новообразования, включающие амплификацию или сверхэкспрессию CDK4 или CDK6, и злокачественные новообразования, включающие инактивацию p16. CDK4/6 ингибиторы могут быть эффективны для лечения злокачественных новообразований, при которых имеют место генетические аномалии в апстрим регуляторе циклина D, количество которых увеличивается вследствие нарушений в апстрим регуляторе.

Фактически, в предшествующем уровне техники было синтезировано и описано много соединений, ингибирующих активность CDK4/6, и такие соединения были клинически протестированы на предмет лечения злокачественных новообразований, таких как рак груди (НПЛ 19).

Большая часть острых и тяжелых радиотерапевтических и химиотерапевтических токсических эффектов вызвана воздействием на стволовые клетки и клетки-предшественники. CDK4/6 ингибитор вызывает временную остановку клеточного цикла в гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках и защищает их от радиотерапевтической и химиотерапевтической цитотоксичности. После введения ингибитора гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (HSPC) возвращаются из временной диапаузы и затем функционируют нормально. Таким образом, ожидается, что устойчивость к химиотерапии при применении CDK4/6 ингибитора обеспечит эффективную защиту костного мозга (НПЛ 20).

Таким образом, ожидается, что CDK4/6 ингибиторы будут эффективны в лечении ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, ишемического инсульта или злокачественных новообразований, и для защиты костного мозга, в частности в лечении ревматоидного артрита или злокачественных новообразований и для защиты костного мозга.

В ПТЛ 1 и НПЛ 21 описаны CDK4 ингибиторы, в ПТЛ 2 и 3 и НПЛ 22-24 описаны CDK4/6-содержащие CDK ингибиторы, и в НПЛ 25 описаны CDK4/FLT3 ингибиторы.

Производные пиридо[3,4-d]пиримидина оказывают ингибирующее действие на Mps1 (также известен как TTK) (ПТЛ 4). Это ингибирующее действие полностью отличается от CDK4/6 ингибирующего действия, описанного в настоящем изобретении.

В НПЛ 26 и НПЛ 27 описано, что некоторые производные пиридо[3,4-d] пиримидина демонстрируют CDK2 ингибирующую активность, которая полностью отличается от более высокой CDK4/6 ингибирующей активности, демонстрируемой соединениями по настоящему изобретению.

Список литературы

Патентная литература

[ПТЛ 1] WO2003/062236

[ПТЛ 2] WO2010/020675

[ПТЛ 3] WO2010/075074

[ПТЛ 4] WO2014/037750

Непатентная литература

[НПЛ 1] Johnson D. G. and Walker C.L., Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1999; 39: p.295-312

[НПЛ 2] Ortega et al., Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (1): p.73-87

[НПЛ 3] Shapiro, Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11): p.1770-1783

[НПЛ 4] Lundberg et al., Molecular and Cellular Biology 1998; 18 (2): p.753-761

[НПЛ 5] Andrew J. Olaharski, PLoS Computational Biology 2009; 5 (7): e1000446

[НПЛ 6] Kamb et al., Science 1994; 264 (5157): p.436-440

[НПЛ 7] Taniguchi, K et al., Nature Medicine, Vol.5, p.760-767 (1999)

[НПЛ 8] Sekine, C et al., Journal of immunology 2008, 180: p.1954-1961

[НПЛ 9] Hosoya, T et al., Annnl Rheumatic Diseases 2014, Aug 27 Epub ahead of print

[НПЛ 10] Nonomura Y et al., Arthritis & Rheumatology 2006, Jul; 54 (7): p.2074-83

[НПЛ 11] Chang M.W. et al., Journal of Clinical Investigation, 1995, 96: p.2260

[НПЛ 12] Yang Z-Y. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 1996, 93: p.9905

[НПЛ 13] Bukanov N.O. et al., Nature, 2006, 4444: p.949-952

[НПЛ 14] American Journal Physiology: Lung Cellular and Molecular Physiology, 2004, Vol. 286, p.L727-L733

[НПЛ 15] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000, Vol.97, p.10254-10259

[НПЛ 16] Science, Vol. 254, p.1138-1146 (1991)

[НПЛ 17] Cancer Research, 1993, Vol. 53, p.5535-5541

[НПЛ 18] Current Opinion in Cell Biology, 1996, Vol.8, p.805-814

[НПЛ 19] Guha M, Nature Biotechnology 2013, Mar; 31 (3): p.187

[НПЛ 20] Journal of Clinical Investigation 2010; 120 (7): p.2528-2536 Soren M. Johnson

[НПЛ 21] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, p.2371-2387

[НПЛ 22] Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, p.4606-4616

[НПЛ 23] Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, p.2388-2406

[НПЛ 24] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, p.7938-7957

[НПЛ 25] Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, p.3430-3449

[НПЛ 26] Organic & Biomolecular Chemistry, 2015, 13, p.893-904

[НПЛ 27] Rapid Discovery of Pyrido[3,4-d]pyrimidine Inhibitors of Monopolar Spindle Kinase 1 (MPS1) Using a Strusture-Based Hybridization Approach, Paolo Innocenti et al, J. Med. Chem., Article ASAP, Publication Date (Web): April 7, 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01811.

Краткое описание изобретения

Задача, решаемая в настоящем изобретении

Целью настоящего изобретения является получение соединения, демонстрирующего превосходную CDK4/6 ингибирующую активность.

Решение поставленной задачи

Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование, направленное на решение описанных выше задач, и обнаружили, что новое производное пиридо[3,4-d] пиримидина, имеющее Формулу (I), демонстрирует CDK4/6 ингибирующую активность. Настоящее изобретение основано на данном факте.

Настоящее изобретение включает описанные ниже аспекты:

Аспект (1): Соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

[Формула 1]

где

L представляет собой -NR⁵-, -O- или -S-;

R⁵ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп, и от нуля до шести атомов фтора;

R¹ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-12 циклоалкил, (C_3-12 циклоалкил)-C_1-6 алкил, 4-12-членный гетероциклил, (4-12-членный гетероциклил)-C_1-6 алкил, C_6-10 арил, (C_6-10 арил)-C_1-6 алкил, 5-10-членный гетероарил, (5-10-членный гетероарил)-C_1-6 алкил, C_1-8 алкилсульфонил или C_1-8 ацильную группу;

каждая из гетероатом-содержащих групп, представленных R¹, содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или азота;

R¹ необязательно имеет от одного до шести заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR⁶, -R⁷, C_3-6 циклоалкильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп, и от нуля до шести атомов фтора, 3-10-членной гетероциклильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп, и от нуля до шести атомов фтора, C_1-8 ацильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп, и от нуля до шести атомов фтора, и C_1-8 алкокси-группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп, и от нуля до шести атомов фтора;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляют собой C_1-6 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп, и от нуля до шести атомов фтора;

R² представляет собой C_1-8 алкил, C_3-8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил или C_1-8 ацильную группу, -COOR⁸ или -CONR⁹R¹⁰;

каждая из C_1-8 алкильных и C_3-8 циклоалкильных групп, представленных R², имеет в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп, имеющих в качестве заместителей ноль или одну -OH группу, ноль или одну C_1-4 алкокси-группу, и от нуля до трех атомов фтора, и от нуля до пяти атомов фтора;

R² не является незамещенным C_1-8 алкилом, незамещенным C_3-8 циклоалкилом или трифторметильной группой;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляют собой атом водорода или C_1-8 алкильную группу;

4-6-членная гетероциклильная группа, представленная R², необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, -OH и C_1-4 алкильных и C_1-4 алкокси-групп;

каждая из C_1-8 ацильных групп, -COOR⁸ и -CONR⁹R¹⁰, представленных R², необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, -OH и C_1-4 алкокси-группы;

R⁹ и R¹⁰ в группе -CONR⁹R¹⁰, представленной R², необязательно связаны одинарной связью или фрагментом -О- с образованием цикла, содержащего атом азота, связанный с R⁹ и R¹⁰;

гетероциклильная группа, представленная R², содержащая 4- или 5-членный цикл, содержит один гетероатом кислорода, и гетероциклильная группа, содержащая 6-членный цикл, содержит один или два гетероатомов кислорода;

R³ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкильную группу или атом галогена;

X представляет собой CR¹¹ или атом азота;

Y представляет собой CR¹² или атом азота;

Z представляет собой CR¹³ или атом азота;

R¹¹-R¹³ каждый независимо представляют собой атом водорода, фтора, хлора, C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси-группу;

R⁴ представляет собой -A¹-A²-A³;

A¹ представляет собой одинарную связь, C_1-8 алкиленовую, C_2-8 алкениленовую или C_2-8 алкиниленовую группу;

один или два sp³ атомов углерода в любом положении в A¹ необязательно заменены на один или два фрагмента, выбранных из группы, состоящей из -O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -O-C(=O)-NR¹⁶-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁸-C(=O)-O-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)_p-, -S(=O)₂-NR²¹-, -NR²²-S(=O)₂- и -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-, и фрагменты -O-O-, -O-NR¹⁴-, -NR¹⁴-O-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-NR¹⁴- или -NR¹⁴-CH₂-O- не образуются в случае замены двух sp³ атомов углерода;

A² представляет собой одинарную связь, C_1-7 алкиленовую, C_3-12 циклоалкиленовую, C_3-12 циклоалкилиденовую, 4-12-членную гетероциклиленовую, 4-12-членную гетероциклилиденовую, C_6-10 ариленовую или 5-10-членную гетероариленовую группу;

A³ представляет собой атом галогена, -CN, -NO₂, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸, -C(=O)R²⁹, -C(=O)-OR³⁰, -O-C(=O)R³¹, -O-C(=O)-NR³²R³³, -C(=O)-NR³⁴R³⁵, -NR³⁶-C(=O)R³⁷, -NR³⁸-C(=O)-OR³⁹, -S(=O)₂-R⁴⁰, -S(=O)₂-NR⁴¹R⁴² или -NR⁴³-S(=O)₂R⁴⁴;

A³ представляет собой -R²⁵, если A¹ конец со стороны A² имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -O-C(=O)-NR¹⁶-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁸-C(=O)-O-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)_p-, -S(=O)₂-NR²¹-, -NR²²-S(=O)₂- и -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-, и A² представляет собой одинарную связь;

R¹⁴, R³², R³⁴, R³⁶, R³⁸, R⁴¹ и R⁴³ каждый независимо представляют собой атом водорода, C_1-8 алкил, C_1-8 ацил, C_1-8 алкилсульфонил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, (4-12-членный гетероциклил)-C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)-C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)-C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)-C_1-3 алкильную группу;

R¹⁵-R³¹, R³³, R³⁵, R³⁷, R³⁹, R⁴⁰, R⁴² и R⁴⁴ каждый независимо представляют собой атом водорода или C_1-8 алкил, 4-12-членный гетероциклил, C_3-12 циклоалкил, C_6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, (4-12-членный гетероциклил)-C_1-3 алкил, (C_3-12 циклоалкил)-C_1-3 алкил, (C_6-10 арил)-C_1-3 алкил или (5-10-членный гетероарил)-C_1-3 алкильную группу;

A¹, A², A³ и R¹⁴-R⁴⁴ в A¹, A² и A³ каждый независимо имеют от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, =O, -COOH, -SO₃H, -PO₃H, -CN, -NO₂, атома галогена, C_1-8 алкильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁵ групп и от нуля до шести атомов фтора, C_3-12 циклоалкильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁶ групп и от нуля до шести атомов фтора, C_1-8 алкокси-группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁷ групп и от нуля до шести атомов фтора, и 4-12-членной гетероциклильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁹ групп и от нуля до шести атомов фтора;

R¹⁴-R⁴⁴ необязательно связаны в A¹, A² или A³ или между A¹ и A², между A¹ и A³, или между A² и A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵⁰- или -S(=O)_p- с образованием цикла;

R¹¹ или R¹³ необязательно связаны с A¹, A² или A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵¹-или -S(=O)_p- с образованием цикла;

R⁴⁵-R⁵¹ каждый представляют собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -OH группу и от нуля до шести атомов фтора;

p представляет собой целое число от 0 до 2; и

каждая из гетероатом-содержащих групп, представленных A¹, A² и A³, содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или азота].

Аспект (2): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Аспекту (1), где L представляет собой -NH-.

Аспект (3): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по Аспекту (1) или (2), где R¹ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-12 циклоалкил, (C_3-12 циклоалкил)-C_1-6 алкил, 4-12-членный гетероциклил или (4-12-членный гетероциклил)-C_1-6 алкильную группу.

Аспект (4): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(3), где R² представляет собой C_1-8 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей от одного до четырех атомов фтора.

Аспект (5): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(3), где R² представляет собой C_1-8 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -OH группу и одну или две C_1-8 алкокси-группы, имеющих в качестве заместителей ноль или одну -OH группу, ноль или одну C_1-4 алкокси-группу, и от нуля до трех атомов фтора.

Аспект (6): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(3), где R² представляет собой 4-6-членную гетероциклильную группу, необязательно имеющую в качестве заместителей от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, -OH и C_1-4 алкильных и C_1-4 алкокси-групп.

Аспект (7): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(3), где R² представляет собой -COOR⁸, -CONR⁹R¹⁰ или C_1-8 ацильную группу, при этом каждая группа необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома фтора, -OH и C_1-8 алкокси-группы.

Аспект (8): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(7), где X представляет собой CR¹¹, Y представляет собой CR¹², и Z представляет собой CR¹³.

Аспект (9): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(7), где X представляет собой атом азота, Y представляет собой CR¹², и Z представляет собой CR¹³.

Аспект (10): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(7), где X представляет собой CR¹¹, Y представляет собой атом азота, и Z представляет собой CR¹³.

Аспект (11): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(7), где X представляет собой CR¹¹, Y представляет собой CR¹², и Z представляет собой атом азота.

Аспект (12): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(11), где A¹ представляет собой одинарную связь.

Аспект (13): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(11), где A¹ представляет собой C_1-8 алкиленовую группу, и ни один из sp³ атомов углерода в A¹ не заменен на другой фрагмент.

Аспект (14): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(11), где A¹ представляет собой C_1-8 алкиленовую группу, и один sp³ атом углерода в любом положении в A¹ заменен на -O-.

Аспект (15): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(11), где A¹ представляет собой C_1-8 алкиленовую группу, и один sp³ атом углерода в любом положении в A¹ заменен на -NR¹⁴-.

Аспект (16): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(11), где A¹ представляет собой C_1-8 алкиленовую группу, один sp³ атом углерода в любом положении в A¹ заменен на -NR¹⁴-, и один sp³ атом углерода в любом другом положении в A¹ необязательно заменен на -O-.

Аспект (17): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(16), где A² представляет собой 4-12-членную гетероциклиленовую группу; и A² необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, -COOH, -SO₃H, -PO₃H, -CN, -NO₂, атома галогена, C_1-8 алкильной группы, необязательно имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁵ групп, и от нуля до шести атомов фтора, C_3-12 циклоалкильной группы, необязательно имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁶ групп, и от нуля до шести атомов фтора, C_1-8 алкокси-группы, необязательно имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁷ групп, и от нуля до шести атомов фтора, и 4-12-членной гетероциклильной группы, необязательно имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁹ групп, и от нуля до шести атомов фтора.

Аспект (18): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(16), где A² представляет собой 4-12-членную гетероциклиленовую группу, имеющую в качестве заместителя =O; и A² необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, =O, -COOH, -SO₃H, -PO₃H, -CN, -NO₂, атома галогена, C_1-8 алкильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁵ групп, и от нуля до шести атомов фтора, C_3-12 циклоалкильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁶ групп, и от нуля до шести атомов фтора, C_1-8 алкокси-группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁷ групп, и от нуля до шести атомов фтора, и 4-12-членной гетероциклильной группы, имеющей в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух -OR⁴⁹ групп, и от нуля до шести атомов фтора.

Аспект (19): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(18), где X представляет собой CR¹¹, Y представляет собой CR¹², Z представляет собой CR¹³, и R¹¹ или R¹³ связан с A¹, A² или A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵¹- или -S(=O)_p- с образованием цикла.

Аспект (20): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(19), где A³ представляет собой атом водорода.

Аспект (21): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(19), где A³ представляет собой атом галогена, -CN, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸, -C(=O)R²⁹ или -C(=O)-OR³⁰, и R²⁵-R³⁰ каждый независимо представляют собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную 4-12-членную гетероциклильную группу, необязательно замещенную C_3-12 циклоалкильную группу, необязательно замещенную (4-12-членный гетероциклил)-C_1-3 алкильную группу или необязательно замещенную (C_3-12 циклоалкил)-C_1-3 алкильную группу.

Аспект (22): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(21), где R³ представляет собой атом водорода.

Аспект (23): Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из Аспектов (1)-(21), где R³ представляет собой C_1-4 алкильную группу, атом фтора или атом хлора.

Аспект (24):

Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих:

6-(дифторметил)-N8-изопропил-N2-(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

(1R)-1-[8-(изопропиламино)-2-[(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[2-[(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)амино]-8-(тетрагидрофуран-3-иламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[2-[(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)амино]-8-(тетрагидропиран-3-иламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

N8-изопропил-6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N8-изопропил-6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]пиперазин-2-он

1-[6-[[5-хлор-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]-8-(тетрагидропиран-4-иламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]-8-[[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]-8-[[(3R)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]амино]-8-(тетрагидропиран-4-иламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]амино]-8-[[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]амино]-8-[[(3R)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридазин-3-ил]пиперидин-4-ол

(1R)-1-[8-(изопропиламино)-2-[(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперазин-2-он

6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]-N8-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-N8-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]-N8-(тетрагидропиран-4-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N8-изопропил-6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-(5-пиперазин-1-илпиразин-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N8-изопропил-6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-[6-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N8-изопропил-6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-[6-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пиридазин-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

(1R)-1-[2-[[6-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)пиридазин-3-ил]амино]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-(4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-илметил)-2-пиридил]амино]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

2-[1-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]-4-пиперидил]пропан-2-ол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]-2-пиридил]амино]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[2-(диметиламино)этокси]-2-пиридил]амино]-8-[[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]амино]-8-[[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

2-гидрокси-1-[4-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]пиридазин-3-ил]пиперазин-1-ил]этанон

1-[6-[[8-(изопропиламино)-6-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[8-(изопропиламино)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

2-[4-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперазин-1-ил]-2-метил-пропан-1-ол

4-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]-1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1,4-диазепан-5-он

4-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]-1-[(2R)-2-гидроксипропил]-1,4-диазепан-5-он

N8-изопропил-N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]-6-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-2-метил-3-пиридил]пиперазин-2-он

1-[6-[[8-(изопропиламино)-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-иламино)-8-[[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[8-(изопропиламино)-6-(3-метилоксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[2-[[5-[4-(диметиламино)циклогексокси]-2-пиридил]амино]-8-[[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]-N8-пропил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

6-[(1R)-1-метоксиэтил]-N2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-N8-пропил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

1-[[6-[[6-(дифторметил)-8-[(4-метилциклогексил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперидин-4-карбоновая кислота

(1R)-1-[8-(этиламино)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]-2-пиридил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]-2-пиридил]амино]-8-(пропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

N8-изопропил-6-(3-метилоксетан-3-ил)-N2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N8-изопропил-6-(3-метилоксетан-3-ил)-N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

6-(3-метилоксетан-3-ил)-N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]-N8-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

4-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-[изопропил(метил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]-1,4-диазепан-5-он

(1R)-1-[8-(изопропиламино)-2-[(6-метил-5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[6-(2-гидроксиэтил)-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(изопропиламино)-2-[[6-[2-(метиламино)этил]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

N2-(6-пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)-6-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]-N8-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]-6-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]-N8-[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

(1R)-1-[2-[[6-[2-(диметиламино)этил]-7,8-дигидро-5H-1,6-нафтиридин-2-ил]амино]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(2S)-1-[4-[[6-[[8-(этиламино)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперазин-1-ил]пропан-2-ол

(2R)-1-[4-[[6-[[8-(этиламино)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперазин-1-ил]пропан-2-ол

(1R)-1-[8-(изопропиламино)-2-[[5-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-пиридил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(изопропиламино)-2-[[5-[(2S)-2-метилпиперазин-1-ил]-2-пиридил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

N8-изопропил-N2-(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)-6-[(2S)-тетрагидрофуран-2-ил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

(1R)-1-[8-(циклобутиламино)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]-2-пиридил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

(1R)-1-[8-(циклопропилметиламино)-2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]-2-пиридил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

6-(3-метилоксетан-3-ил)-N2-(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)-N8-пропил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

6-(3-метилоксетан-3-ил)-N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]-N8-пропил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N2-(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)-N8-пропил-6-тетрагидрофуран-3-ил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N2-[5-(пиперазин-1-илметил)-2-пиридил]-N8-пропил-6-тетрагидрофуран-3-ил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N8-изопропил-6-(3-метилоксетан-3-ил)-N2-(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

N8-изопропил-N2-(5-пиперазин-1-ил-2-пиридил)-6-тетрагидрофуран-3-ил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин

2-[4-[[6-[[8-(изопропиламино)-6-тетрагидрофуран-3-ил-пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперазин-1-ил]этанол

2-[4-[[6-[[6-тетрагидрофуран-3-ил-8-[[(3S)-тетрагидропиран-3-ил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперазин-1-ил]этанол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]метил]-2-пиридил]амино]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперидин-4-ол

1-[[6-[[8-(трет-бутиламино)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперидин-4-ол

(1R)-1-[8-(трет-бутиламино)-2-[[5-[[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]метил]-2-пиридил]амино]пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[[6-[[6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-(изобутиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]метил]пиперидин-4-ол

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]метил]-2-пиридил]амино]-8-(изобутиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

1-[6-[[6-[(1R)-1-гидроксипропил]-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил]амино]-3-пиридил]пиперазин-2-он

(1R)-1-[2-[[5-[[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метил]-6-метил-2-пиридил]амино]-8-(пропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил]этанол

Аспект (25): Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Аспектов (1)-(24) и фармацевтически приемлемый носитель.

Аспект (26): A фармацевтическая композиция, демонстрирующая CDK4/6 ингибирующую активность, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Аспектов (1)-(24) в качестве действующего вещества.

Аспект (27): Лекарственное средство для профилактики или лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, ишемического инсульта или злокачественного новообразования, где указанное лекарственное средство содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из Аспектов (1)-(24) в качестве действующего вещества.

Преимущества, обеспечиваемые настоящим изобретением

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходную CDK4/6 ингибирующую активность и может применяться в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, ишемического инсульта или злокачественного новообразования.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой диаграммы, на которых показаны результаты (оценки), полученные при введении соединения по настоящему изобретению мышам.

Описание вариантов осуществления изобретения

Далее будут описаны структуры (группы) соединения по настоящему изобретению, имеющего Формулу (I). Описание "групп" со скобками следует такой логике: например, термин "(циклоалкил)-алкил" означает циклоалкильную группу, связанную с алкильной группой, так что связь с остальной частью молекулы осуществляется через алкильную группу, а не через циклоалкильную группу. Аналогичным образом, термин "(гетероциклил)-алкил" означает гетероциклильную группу, связанную с алкильной группой, так что связь с остальной частью молекулы осуществляется через алкильную группу, а не через гетероциклильную группу.

Следует отметить, что в настоящем тексте и в прилагаемой Формуле изобретения, единственное число может включать множественное, если из контекста явным образом не следует иное.

В настоящем тексте термин "C_3-6 циклоалкильная группа, имеющая в качестве заместителей от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп и от нуля до шести атомов фтора" относится к случаю, когда C_3-6 циклоалкильная группа имеет следующие заместители: от нуля до двух -ОН групп, от нуля до двух C_1-8 алкокси-групп и от нуля до шести атомов фтора. Примеры замещенной C_3-6 циклоалкильной группы включают C_3-6 циклоалкильную группу, имеющую в качестве заместителей две -OH группы, одну C_1-8 алкокси-группу и три атома фтора; C_3-6 циклоалкильную группу, имеющую в качестве заместителей две C_1-8 алкокси-группы и четыре атома фтора; и C_3-6 циклоалкильную группу, имеющую в качестве заместителей одну -OH группу, и т.п. C_3-6 циклоалкильная группа является незамещенной в случае, когда число всех заместителей равно нулю.

В настоящем тексте "C_1-8" относится к группе, содержащей от одного до восьми атомов углерода, и "C_1-6" относится к группе, содержащей от одного до шести атомов углерода. Аналогичным образом, "5-10-членный" относится к структуре, содержащей от 5 до 10 атомов углерода, и "5- или 6-членный" относится к структуре, содержащей пять или шесть атомов углерода.

Неограничивающие примеры групп, описанных в настоящем тексте, представляют собой следующие:

Термин "алкил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода от любого атома углерода в алкане.

Термин "алкилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода в алкане.

Термин "алкан" при использовании в настоящем тексте означает насыщенный алифатический углеводород.

Термин "C_1-8 алкил" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от одного до восьми атомов углерода. Примеры C_1-8 алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, изогептил, н-октил, изооктил и т.п.

Алкан в "C_1-8 алкилене" при использовании в настоящем тексте означает линейный или разветвленный углеводород, содержащий от одного до восьми атомов углерода. Примеры алкана включают метан, этан, пропан, н-бутан, 2-метилпропан, н-пентан, 2,2-диметилпропан, н-гексан, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан, 2,3-диметилбутан, н-гептан, 2,2-диметилгексан, 2,3-диметилгексан, н-октан, 2-метилгептан и т.п.

Термин "циклоалкил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода от любого атома углерода в циклоалкане.

Термин "циклоалкилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода в циклоалкане.

Термин "циклоалкилиден" означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода от одного любого атома углерода в циклоалкане.

Термин "циклоалкан" при использовании в настоящем тексте означает алициклический углеводород.

Циклоалкан в "C_3-12 циклоалкиле", "C_3-12 циклоалкилене" или "C_3-12 циклоалкилидене" при использовании в настоящем тексте означает моноциклический или полициклический 3-12-членный алифатический углеводородный цикл. Частные примеры циклоалкана включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, спиро[3.3]гептан, бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.2]октан, адамантан и т.п.

Термин "гетероциклил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода от гетероцикла с любого атома углерода или азота.

Термин "гетероциклилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода от гетероцикла с любых двух разных атомов углерода или азота.

Термин "гетероциклилиден" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода от любого одного атома углерода гетероцикла.

Термин "гетероцикл" при использовании в настоящем тексте означает цикл, содержащий гетероатом, выбранный из атомов серы, азота и кислорода.

Гетероцикл в "4-12-членном гетероциклиле", "4-12-членном гетероциклилене" или "4-12-членном гетероциклилидене" при использовании в настоящем тексте означает "4-12-членный гетероциклоалкан", "4-12-членный гетероциклоалкан", содержащий ненасыщенную связь, 4-12-членный цикл, состоящий из гетероциклоалкана и гетероарена или арена, связанного с фрагментом гетероциклоалкана, 4-12-членный цикл, состоящий из циклоалкана и гетероарена, связанного с фрагментом циклоалкана, 4-12-членный цикл, содержащий гетероатом и имеющий спиро-структуру, или 4-12-членный цикл, содержащий гетероатом и имеющий мостиковую структуру. Термин "4-12-членный гетероциклоалкан" означает 4-12-членный циклический гетероалкан; т.е. моноциклический или полициклический алифатический углеводородный цикл, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов серы, азота и кислорода. Частные примеры "4-12-членного гетероциклоалкана" включают азиридин, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, пиперидин, пиперазин, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофен, 1,4-диазепан, оксепан и т.п. Соединение, имеющее "спиро-структуру", состоит из двух циклических структур (циклоалканов или гетероциклоалканов), связанных с одним общим атомом углерода. Примеры таких соединений включают 2-азаспиро[3.3]гептан, 1,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.4]октан, 2,7-диазаспиро[3.5]нонан, 1,7-диазаспиро[4.5]декан, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, 4,7-диазаспиро[2.5]октан и т.п. Соединение, имеющее "мостиковую структуру" состоит из двух циклических структур (циклоалканов или гетероциклоалканов), связанных с двумя общими атомами углерода, азота или кислорода. Примеры таких соединений включают 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан, октагидропирроло[3,4-b]пиррол и т.п.

Термин "арил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода от любого атома углерода в арене.

Термин "арилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода в арене.

Термин "арен" при использовании в настоящем тексте означает ароматический углеводород.

Арен в "C_6-10 ариле" или "C_6-10 арилене" при использовании в настоящем тексте означает ароматический углеводородный цикл, содержащий от двух до десяти атомов углерода. Частные примеры арена включают бензол, нафталин и т.п.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода с любого атома углерода или атом азота в гетероарене.

Термин "гетероарилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода с любых двух разных атомов углерода или азота в гетероарене.

Термин "гетероарен" при использовании в настоящем тексте означает ароматический гетероциклический цикл, содержащий гетероатом, выбранный из атомов серы, азота и кислорода.

Гетероарен в "5-10-членном гетероариле" или "5-10-членном гетероарилене" при использовании в настоящем тексте означает 5-10-членный ароматический гетероциклический цикл, содержащий от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов серы, азота и кислорода. Частные примеры гетероарена включают фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолон, изохинолон, бензофуран, бензотиофен, индол, индазол, бензимидазол и т.п.

Термин "(4-12-членный гетероциклил)-C_1-6 алкил" при использовании в настоящем тексте означает 4-12-членную гетероциклильную группу, присоединенную к C_1-6 алкильной группе, так что связь с остальной частью молекулы осуществляется через C_1-6 алкильную группу, а не через 4-12-членную гетероциклильную группу. Частные примеры (4-12-членный гетероциклил)-C_1-6 алкила включают группы, полученные присоединением любой из вышеперечисленных 4-12-членных гетероциклильных групп к любой из вышеперечисленных C_1-6 алкильных групп.

Термин "(C_6-10 арил)-C_1-6 алкил" при использовании в настоящем тексте означает C_6-10 арильную группу, присоединенную к C_1-6 алкильной группе, так что связь с остальной частью молекулы осуществляется через C_1-6 алкильную группу, а не через C_6-10 арильную группу. Частные примеры (C_6-10 арил)-C_1-6 алкила включают группы, полученные присоединением любой из вышеперечисленных C_6-10 арильных групп к любой из вышеперечисленных C_1-6 алкильных групп.

Термин "(5-10-членный гетероарил)-C_1-6 алкил" при использовании в настоящем тексте означает 5-10-членную гетероарильную группу, присоединенную к C_1-6 алкильной группе, так что связь с остальной частью молекулы осуществляется через C_1-6 алкильную группу, а не через 5-10-членную гетероарильную группу. Частные примеры (5-10-членный гетероарил)-C_1-6 алкила включают группы, полученные присоединением любой из вышеперечисленных 5-10-членных гетероарильных групп к любой из вышеперечисленных C_1-6 алкильных групп.

Термин "C_1-8 алкилсульфонил" при использовании в настоящем тексте означает C_1-8 алкильную группу, присоединенную к сульфонильной (-S(=O)₂-) группе, так что связь с остальной частью молекулы осуществляется через сульфонильную группу, а не через C_1-8 алкильную группу.

Термин "C_1-8 ацил" при использовании в настоящем тексте означает C_1-7 алкильную группу, присоединенную к карбонильной (-CO-) группе, так что связь с остальной частью молекулы осуществляется через карбонильную группу, а не через C_1-7 алкильную группу.

Термин "галоген" при использовании в настоящем тексте означает атом фтора, хлора, брома или иода.

Термин "C_1-8 алкокси" при использовании в настоящем тексте означает линейную, разветвленную или циклическую алкокси-группу, содержащую от одного до восьми атомов углерода. Частные примеры C_1-8 алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, 2-метилбутокси, н-гексилокси, изогексилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси, спиро[3.3]гептилокси, бицикло[2.2.2]октилокси и т.п.

Термин "алкенил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода от любого атома углерода в алкене.

Термин "алкенилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода в алкене.

Термин "алкен" при использовании в настоящем тексте означает ненасыщенный алифатический углеводород, содержащий одну двойную связь.

Термин "C_2-8 алкенил" при использовании в настоящем тексте означает алифатический углеводород, содержащий одну двойную связь. Примеры C_2-8 алкенила включают этенил (или винил), пропенил (или аллил), бутенил и т.п.

Термин "алкинил" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, полученную путем удаления одного атома водорода от любого атома углерода в алкине.

Термин "алкинилен" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, полученную путем удаления двух атомов водорода от любых двух разных атомов углерода в алкине.

Термин "алкин" при использовании в настоящем тексте означает ненасыщенный алифатический углеводород, содержащий одну тройную связь.

Термин "C_2-4 алкинил" при использовании в настоящем тексте означает углеводородную группу, содержащую одну тройную связь. Примеры C_2-4 алкинила включают этинил, пропинил, бутинил и т.п.

L предпочтительно представляет собой -NR⁵-.

"C_1-6 алкил" в R⁵ предпочтительно представляет собой метил или этил.

R⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу.

"C_1-8 алкил" в R¹ предпочтительно представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, изогептил, н-октил или изооктил.

"C_3-12 циклоалкил" в R¹ предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, спиро[3.3]гептил, бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.2.2]октил или адамантил.

"(C_3-12 циклоалкил)-C_1-6 алкил" в R¹ предпочтительно представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил или циклопентилэтил.

Гетероцикл в "4-12-членный гетероциклил" в R¹ предпочтительно представляет собой азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, тетрагидротиофен или оксепан.

"(4-12-членный гетероциклил)-C_1-6 алкил" в R¹ предпочтительно представляет собой (тетрагидрофуранил)метил, (тетрагидропиранил)метил, (тетрагидрофуранил)этил или (тетрагидропиранил)этил.

"C_6-10 арил" в R¹ предпочтительно представляет собой фенил.

"(C_6-10 арил)-C_1-6 алкил" в R¹ предпочтительно представляет собой фенилметил или фенилэтил.

"5-10-членный гетероарил" в R¹ предпочтительно представляет собой фуранил, пиразолил или тиенил.

"Галоген" в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

"-COOR⁶" в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой -COOH или-COOCH₃.

"R⁷" в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, 1,1-диметил-2-метоксиэтил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-метил-2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, гидроксиметил или 1-метил-2,2,2-трифторэтил.

"C_3-6 циклоалкил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из группы, состоящей из одной или двух -OH групп, одной или двух C_1-8 алкокси-групп и 1-6 атомов фтора" в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой циклопентил, циклогексил, 4-метоксициклогексил или 4-изопропоксициклогексил.

“3-10-членный гетероциклил, необязательно имеющий заместитель, выбранный из группы, состоящей из одной или двух -OH групп, одной или двух C_1-8 алкокси-групп и 1-6 атомов фтора” в заместителе R¹ предпочтительно представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или 2,2-диметилтетрагидропиранил.

R¹ предпочтительно имеет одну из приведенных ниже структур:

[Формула 2]

"C_1-8 алкил" в R² предпочтительно представляет собой метил, этил или н-пропил, и заместитель предпочтительно представляет собой гидрокси-, метокси- или этокси-группу или атом фтора. "4-6-членный гетероциклил" в R² предпочтительно представляет собой оксетан или тетрагидрофуранил.

"C_1-8 ацил" в R² предпочтительно представляет собой ацетил.

"-COOR⁸" в R² предпочтительно представляет собой -COOH или -COOCH₃.

"-CONR⁹R¹⁰" в R² предпочтительно представляет собой -CON(CH₃)₂.

R⁹ и R¹⁰ в -CONR⁹R¹⁰ в R² могут быть связаны посредством одинарной связи или -O- с образованием цикла, включающего атом азота, связанный с R⁹ и R¹⁰. Примеры такого цикла включают приведенные ниже структуры:

[Формула 3]

R² предпочтительно имеет одну из приведенных ниже структур:

[Формула 4]

"C_1-8 алкил" в R³ предпочтительно представляет собой метил.

"Галоген" в R³ предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

R³ предпочтительно представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора или метильную группу.

X, Y и Z предпочтительно соответствуют одной из следующих комбинаций: X, Y и Z каждый представляют собой CH; X представляет собой атом азота, и Y и Z каждый представляют собой CH; Y представляет собой атом азота, и X и Z каждый представляют собой CH; и Z представляет собой атом азота, и X и Y каждый представляют собой CH.

"C_1-8 алкилен" в A¹ предпочтительно представляет собой метилен, этилен или н-пропилен.

Структура, полученная заменой одного или двух sp³ атомов углерода в любом положении в A¹, предпочтительно представляет собой -O-, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -OCH₂CH₂CH₂-, -CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂CO-, -COCH₂CH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH₂COCH₂CH₂-, -NR¹⁴-, -NR¹⁴CH₂-, -CH₂NR¹⁴-, -NR¹⁴CH₂CH₂-, -CH₂NR¹⁴CH₂- или -CH₂CH₂NR¹⁴-.

"C_1-7 алкилен" в A² предпочтительно представляет собой метилен, этилен или н-пропилен.

"C_3-12 циклоалкилен" в A² предпочтительно представляет собой циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен или циклогексилен.

Гетероцикл в "4-12-членном гетероциклилене" в A² предпочтительно представляет собой пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,4-диазепан, оксепан, 2-азаспиро[3.3]гептан, 1,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро[3.4]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,7-диазаспиро[3.5]нонан, 1,7-диазаспиро[4.5]декан, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, 4,7-диазаспиро[2.5]октан, 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан или октагидропирроло[3,4-b]пиррол.

Гетероцикл в "4-12-членном гетероциклилидене" в A² предпочтительно представляет собой оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин или оксепан.

"C_6-10 арилен" в A² предпочтительно представляет собой фенилен.

Гетероарен в "5-10-членном гетероарилене" в A² предпочтительно представляет собой фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолон, изохинолон, бензофуран, бензотиофен, индол, индазол или бензимидазол.

"Галоген" в A³ предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

"-R²⁵" в A³ представляет собой атом водорода или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет-бутил. -R²⁵, имеющий заместитель, предпочтительно представляет собой гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-2-пропил, 2-гидрокси-1-пропил, 1-гидрокси-2-пропил, 1-гидрокси-2-метил-2-пропил, 2-гидрокси-2-метил-1-пропил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, карбоксиметил, 1-карбоксиэтил, 2-карбоксиэтил, 2-карбокси-2-пропил или цианометильную группу.

"-OR²⁶" в A³ предпочтительно представляет собой -OH, метокси, этокси или изопропокси.

"-NR²⁷R²⁸" в A³ предпочтительно представляет собой амино, диметиламино, метиламино, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил или морфолин-1-ил.

"-C(=O)R²⁹" в A³ предпочтительно представляет собой ацетил. -C(=O)R²⁹, имеющий заместитель, предпочтительно представляет собой гидроксиацетил.

"-C(=O)-OR³⁰" в A³ предпочтительно представляет собой -COOH, метоксикарбонил, этоксикарбонил или изопропоксикарбонил.

"-C(=O)-NR³⁴R³⁵" в A³ предпочтительно представляет собой аминокарбонил (или карбамоил), (метиламино)карбонил, (диметиламино)карбонил, (пирролидин-1-ил)карбонил, (пиперидин-1-ил)карбонил, (морфолин-1-ил)карбонил или (пиперазин-1-ил)карбонил.

"-S(=O)₂-R⁴⁰" в A³ предпочтительно представляет собой метансульфонил или этилсульфонил.

R¹⁴-R⁴⁴ в A¹, A² и A³ могут быть связаны в A¹, A² или A³, или между A¹ и A², между A¹ и A³, или между A² и A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵⁰- или -S(=O)_p- с образованием цикла. Примеры такого цикла включают следующие структуры:

[Формула 5]

R¹¹ или R¹³ могут быть связаны с A¹, A² или A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵¹- или -S(=O)_p- с образованием цикла. Примеры такого цикла включают следующие структуры:

[Формула 6]

[Формула 7]

Предпочтительными примерами упомянутых выше структур являются следующие:

[Формула 8]

[Формула 9]

[Формула 10]

[Формула 11]

[Формула 12]

[Формула 13]

[Формула 14]

[Формула 15]

[Формула 16]

[Формула 17]

[Формула 18]

[Формула 19-1]

[Формула 19-2]

[Формула 19-3]

[Формула 19-4]

[Формула 19-5]

[Формула 19-6]

[Формула 19-7]

Предпочтительное соединение, имеющее формулу (I), состоит из комбинации группы, выбранной из указанных выше, и предпочтительной группы или комбинации предпочтительных групп.

Соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (I), может необязательно иметь форму фармацевтически приемлемой соли. Примеры таких солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, угольная кислота и т.п.; соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, фталевая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота и т.п.; соли с аминокислотами, такими как лизин, аргинин, орнитин, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п.; соли со щелочными металлами, такими как натрий, калий, литий и т.п.; соли с щелочно-земельными металлами, такими как кальций, магний и т.п.; соли с металлами, такими как алюминий, цинк, железо и т.п.; соли с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, т-октиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, пиперидин, пиперазин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, N-метилглюкамин, трис(гидроксиметил)аминометан, N,N'-дибензилоксиэтилендиамини т.п.; и соли аммония, и т.п.

Настоящее изобретение также включает соединения, полученные путем замены одного или более атомов в соединении, имеющем формулу (I), на стабильные изотопы или радиоактивные изотопы.

Настоящее изобретение также включает стереоизомеры, рацематы и все приемлемые оптические изомеры соединения, имеющего формулу (I).

Таутомеры соединения по настоящему изобретению могут образовываться в зависимости от комбинации заместителей. Настоящее изобретение также включает такие таутомеры.

Далее будет описан типичный способ синтеза соединения по настоящему изобретению, имеющего формулу (I).

Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать описанным ниже способом. R¹, R³, R⁴ и R⁷, присутствующие в приведенных далее схемах реакций, имеют значения, указанные для формулы (I). Реагенты или растворители и т.п., присутствующие в приведенных далее схемах реакций, указаны исключительно в иллюстративных целях, как описано ниже. Каждый заместитель может необязательно быть замещен подходящей защитной группой или защитная группа может сниматься с него на подходящей стадии (источник: PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, 4TH EDITION, John Wiley & Sons, Inc.). Сокращения заместителей, реагентов и растворителей, присутствующие ниже в тексте и в таблицах, имеют следующие значения:

Me: метил

Et: этил

Ph: фенил

Boc: трет-бутоксикарбонил

Cbz: бензилоксикарбонил

ТГФ: тетрагидрофуран

ДМФА: N,N-диметилформамид

NMP: N-метилпирролидон

ТФУК: трифторуксусная кислота

TBS: трет-бутилдиметилсилил

BINAP: 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

TBDPS: трет-бутилдифенилсилил

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

LAH: литийалюминий гидрид

DMAP: 4-Диметиламинопиридин

Ac: ацетил

Ms: мезил

WSC: водорастворимый карбодиимид (1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид)

m-CPBA: м-хлорпербензойная кислота

DAST: диэтиламиносеры трифторид

dba: дибензилоксиденацетон

DIBAL-H: диизобутилалюминий гидрид

1) Синтез соединения I-e

[Формула 20]

Соединение I-e, которое представляет собой известное соединение, можно синтезировать любым способом, известным квалифицированному специалисту в данной области; например, описанным ниже способом.

2) Синтез соединения I-f из соединения I-e

[Формула 21]

Соединение I-e реагирует с терминальным алкиновым производным, имеющим формулу R²-C≡CH, в подходящем органическом растворителе (например, ТГФ или ДМФА) в присутствии подходящего палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)палладия), подходящего медного катализатора (например, иодида меди (I)) и подходящего основания (например, триэтиламина) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-f.

3) Синтез соединения I-h из соединения I-f

[Формула 22]

Соединение I-f реагирует с гидроксиламином или его солью в подходящем органическом растворителе (например, этанол), в присутствии или отсутствии подходящего основания (например, ацетат натрия), при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя. Полученное гидроксииминовое соединение реагирует с подходящей кислотой или основанием (например, трифлат серебра или карбонат калия), давая соединение I-h.

4) Синтез соединения I-i из соединения I-h

[Формула 23]

Соединение I-h реагирует с подходящим галогенирующим агентом (например, тионилхлоридом) в подходящем органическом растворителе (например, в дихлорметане) или без использования растворителя, при температуре от 0°C до 140°C, давая соединение I-i.

5) Синтез соединения I-j из соединения I-i

[Формула 24]

Соединение I-i реагирует с амином, спиртом или тиольным производным, имеющим формулу R¹-L-H, в подходящем органическом растворителе (например, ТГФ или 1,4-диоксан) или без использования растворителя, в присутствии или отсутствии подходящего основания (например, триэтиламин, карбонат калия или гидрид натрия) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-j.

На этой стадии R² может быть модифицирован любым способом, известным квалифицированному специалисту в данной области, в соответствии с целевой структурой соединения.

6) Синтез соединения I-k из соединения I-j

[Формула 25]

Соединение I-j реагирует с подходящим окислителем (например, Oxone (R) или м-хлорпербензойная кислота) в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметан или вода) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-k.

7) Синтез соединения I-l из соединения I-k

[Формула 26]

Соединение I-k реагирует с подходящим галогенирующим агентом (например, н-хлорсукцинимид) в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан) при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-l.

На этой стадии R³ может быть модифицирован любым способом, известным квалифицированному специалисту в данной области, в соответствии с целевой структурой соединения.

8) Синтез соединения I-m из соединения I-l

[Формула 27]

Соединение I-l реагирует с аминным производным, имеющим формулу R⁴-NH₂, в подходящем органическом растворителе (например, NMP, ТГФ или толуол) или без использования растворителя, в присутствии или отсутствии подходящего основания (например, гидрид натрия, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин), при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-m.

Если L, R¹, R² или R⁴ в соединении I-m защищен соответствующей защитной группой, снятие защиты можно проводить любым способом, известным квалифицированному специалисту в данной области. Например, снятие защиты можно проводить посредством реакции соединения с подходящим реагентом для снятия защитной группы (например, ТФУК или хлороводород для Boc защитной группы, гидроксид лития для бензоильной защитной группы, или водород в присутствии Pd/C для Cbz защитной группы) в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметан, метанол или ТГФ) или без использования растворителя, при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя (источник: Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, John Wiley & Sons Inc.).

Если соединение I-m защищено двумя или более защитными группами, снятие защиты можно проводить в надлежащем порядке, в зависимости от структуры соединения I-m.

В каждой из описанных ниже реакций 9)-13), L, R¹, R² или R⁴ в соединении I-m надлежащим образом защищены в соответствии с условиями реакций. После окончания реакции можно проводить снятие защиты подходящим способом.

9) Синтез соединения I-n из соединения I-m

[Формула 28]

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет первичную или вторичную аминную структуру, реагирует с необязательно замещенным эпоксидом в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметан, NMP или ТГФ), в присутствии или отсутствии подходящей кислоты (например, комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир) или подходящего основания (например, карбонат калия или триэтиламин), при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-n.

10) Синтез соединения I-o из соединения I-m

[Формула 29]

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет первичную или вторичную аминную структуру, реагирует с хлорангидридом карбоновой кислоты, ангидридом карбоновой кислоты или карбоновой кислотой и конденсирующим реагентом в подходящем органическом растворителе (например, NMP, ТГФ или пиридин), в присутствии или отсутствии подходящего основания (например, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин), при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-o.

11) Синтез соединения I-p из соединения I-m

[Формула 30]

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет первичную или вторичную аминную структуру, реагирует с хлорангидридом сульфокислоты в подходящем органическом растворителе (например, NMP, ТГФ или пиридин), в присутствии или отсутствии подходящего основания (например, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин), при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-p.

12) Синтез соединения I-q из соединения I-m

[Формула 31]

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет первичную или вторичную аминную структуру, реагирует с необязательно замещенным кетоном или альдегидом и подходящим восстановителем (например, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия) в подходящем органическом растворителе (например, NMP или метанол), в присутствии подходящей кислоты (например, уксусная кислота), при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя, давая соединение I-q.

13) Синтез соединения I-r из соединения I-m

[Формула 32]

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет первичную или вторичную аминную структуру, реагирует с соединением, имеющим уходящую группу (например, атом галогена или сульфонилокси-группа), в подходящем органическом растворителе (например, NMP, ТГФ или пиридин), в присутствии или отсутствии подходящего основания (например, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин), при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-r.

14) Синтез соединения I-s из соединения I-m

[Формула 33]

Соединение I-m, в котором R⁴ имеет первичную или вторичную аминную структуру, реагирует с соединением, имеющим структуру акцептора Михаэля, в подходящем органическом растворителе (например, метанол, ТГФ), при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя, давая соединение I-s.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует CDK4/6 ингибирующую активность и поэтому может применяться для профилактики или лечения заболевания, связанного с CDK4/6. В частности, данное соединение может применяться для лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, ишемического инсульта или злокачественных новообразований и для защиты костного мозга. В частности, данное соединение эффективно для лечения ревматоидного артрита или злокачественных новообразований и для защиты костного мозга.

Соединение по настоящему изобретению предпочтительно демонстрирует селективность в отношении CDK4/6 ингибирующей активности, по сравнению с ингибирующей активностью в отношении других циклин-зависимых киназ, такой как ингибирующая активность в отношении CDK2. Ожидается, что такая селективность данного соединения уменьшает генотоксичность, поскольку ингибирование CDK2 задействовано также в репликации ДНК. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению селективно ингибирует CDK4 по сравнению с CDK2.

Действующее вещество по настоящему изобретению можно вводит в состав любой препаративной формы, такой как твердая, полутвердая или жидкая форма и т.п. Действующее вещество можно вводит в состав любой дозированной формы, такой как форма для перорального введения или форма для парэнтерального введения (например, инъекция, чрезкожное средство, глазные капли, суппозиторий, назальное средство или средство для ингаляций и т.п.).

Лекарственное средство, содержащее действующее вещество по настоящему изобретению, готовят с обычно применяемыми добавками, использующимися для приготовления лекарственных средств. Примеры добавок для твердых лекарственных средств включают вспомогательные вещества, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кристаллическая целлюлоза, легкий ангидрид кремниевой кислоты, синтетический силикат алюминия, алюминометасиликат магния, гидрофосфат кальция и т.п.; связующие средства, такие как кристаллическая целлюлоза, карбоксиметил целлюлоза, гидроксипропил целлюлоза, натрия карбоксиметил целлюлоза, поли(винилпирролидон) и т.п.; разрыхлители, такие как крахмал, натрия карбоксиметил целлюлоза, кальция карбоксиметил целлюлоза, кросскармелоза натрия, натрия карбоксиметил крахмал и т.п.; лубриканты, такие как тальк, стеариновая кислота и т.п.; средства для нанесения покрытия, такие как гидроксиметил пропил целлюлоза, гидроксипропил метил целлюлоза фталат, этил целлюлоза и т.п.; и красители. Примеры добавок для полутвердых лекарственных средств включают основы, такие как белый вазелин и т.п. Примеры добавок для жидких лекарственных средств включают растворители, такие как этанол и т.п.; солюбилизаторы, такие как этанол и т.п.; консерванты, такие как сложные эфиры параоксибензойной кислоты и т.п.; изотонические агенты, такие как глюкоза и т.п.; буферные добавки, такие как лимонная кислота и т.п.; антиокислители, такие как L-аскорбиновая кислота и т.п.; хелатирующие добавки, такие как ЭДТА и т.п.; суспендирующие средства и эмульгаторы, такие как полисорбат 80 и т.п.; и т.п.

Дозировка действующего вещества по настоящему изобретению обычно составляет около 1-1,000 мг/день. Действующее вещество обычно вводят три раза в день.

Примеры

Настоящее изобретение далее описано подробно посредством Примеров, которые не должны пониматься как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Структуру выделенных новых соединений определяли методом ¹H-ЯМР и/или масс-спектрометрии на одноквадрупольном приборе, оснащенном источником электроспрея, и другими аналитическими методами. Значения химических сдвигов (δ: м.д.) и констант спин-спинового взаимодействия (J: Гц) приведены для ¹H-ЯМР спектров (400 МГц, ДМСО-d₆, CD₃OD или CDCl₃). Используются следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квадруплет), ушир.с (уширенный синглет) и м (мультиплет). Результаты масс-спектрометрического анализа представлены в виде (M+H)⁺; т.е., значение, соответствующее добавлению протона (H⁺) к молекулярной массе (М) соединения.

Сравнительный пример 1

Синтез 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты

[Формула 34]

Мукобромовую кислоту (300 г, 1,16 моль) добавляли в водный раствор (2,5 л) 2-метил-2-псевдотиомочевины сульфата (324 г, 1,16 моль) при комнатной температуре. Полученную суспензию охлаждали до 0°C при перемешивании и по каплям добавляли триэтиламин (486 мл, 3,49 моль) в реакционную смесь в течение четырех часов. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и завершение реакции подтверждали с помощью ТСХ на силикагеле. Реакционную смесь затем подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой (около 250 мл). Полученный желтый осадок отделяли фильтрованием и дважды промывали водой (500 мл), затем дважды диэтиловым эфиром (500 мл). Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (160 г, 55%).

Сравнительный пример 2

Синтез метил 5-бром-2-метилтиопиримидин-4-карбоксилата

[Формула 35]

Раствор 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты (110 г, 0,44 моль) в метаноле (1,1 л) охлаждали до 0°C при перемешивании, и в реакционную смесь по каплям добавляли тионилхлорид (50 мл, 0,66 моль). Полученную смесь медленно нагревали и оставляли реакцию кипятиться в течение четырех часов. Завершение реакции подтверждали методами LC/MS и ТСХ, и реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Летучие компоненты удаляли упариванием при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате (1 л). Полученный раствор промывали три раза 10%-ным водным раствором карбоната натрия (200 мл) и затем дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл). Полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (88 г, 75%).

Сравнительный пример 3

Синтез смеси 5-бром-2-метилтиопиримидин-4-карбальдегида и (5-бром-2-метилтиопиримидин-4-ил)метоксиметанола

[Формула 36]

Раствор (375 мл) метил 5-бром-2-метилсульфанил пиримидин-4-карбоксилата (25 г, 95 ммоль) в ТГФ охлаждали до -78°C и перемешивали в атмосфере азота. DIBAL-H (84 мл, 143 ммоль, 1,7M раствор в толуоле) добавляли по каплям в результирующий раствор в ТГФ, и смесь перемешивали при -78°C в течение четырех часов. Завершение реакции подтверждали методом ТСХ, и реакцию гасили прикапыванием метанола при -78°C. Полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до 0°C, разбавляли этилацетатом, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат дважды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), и результирующую органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали, получая указанную в заголовке смесь соединений (25 г, сырой продукт). Полученный сырой продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Сравнительный пример 4

Синтез трет-бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[Формула 37]

Смесь 5-бром-2-нитропиридина (203 г, 1,37 моль), пиперазина (153 г, 1,77 моль), тетрабутиламмония иодида (25,2 г, 0,068 моль) и карбоната калия (207 г, 1,50 моль) в диметилсульфоксиде (2,6 л) перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и смесь выливали в воду (7 л). Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, и выделенный осадок промывали дихлорметаном (1 л × 2) и сушили. Фильтрат экстрагировали хлороформом (2 л × 7). Полученную органическую фазу промывали водой (2 л), затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 л), и органическую фазу упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество. Полученные твердые продукты объединяли и использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Полученный твердый продукт (490 г) растворяли в ТГФ (2 л) и воде (500 мл), и добавляли в раствор гидрокарбонат натрия (119 г, 1,42 моль). В полученную суспензию добавляли ди-трет-бутил дикарбоксилат (262 г, 1,2 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре три часа. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой (1 л) и экстрагировали дихлорметаном (1 л × 3). Полученные органические фазы объединяли и промывали водой (1 л). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Полученные органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Твердую фазу отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате (2 л), нагревали до 60°C, и твердое вещество отделяли фильтрованием при 60°C. Полученный твердый продукт сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (191 г, 62%)

APCI-MS (M+H)⁺ 309,1, C₁₄H₂₀N₄O₄= 308,15.

¹H-ЯМР δ (400 МГц, CDCl₃): 8,16 (д, J = 9 Гц, 1H), 8,11 (д, J = 3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J = 9,3 Гц, 1H), 3,64-3,61 (м, 4H), 3,45-3,42 (м, 4H), 1,47 (с, 9H).

Сравнительный пример 5

Синтез трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[Формула 38]

Трет-бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат, синтезированный как описано в Сравнительном примере 4 (83 г, 269 ммоль), растворяли в метаноле (1,3 л) в аппарате Парра и добавляли никель Ренея (15 г, 50%-ная суспензия в воде). Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм) в течение пяти часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для отделения твердой фазы, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (120 мл) и перемешивали в течение четырех часов. Добавляли в суспензию гептан и охлаждали при 0°C в течение 45 минут. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (62,5 г, 83%).

ESI-MS (M+H)⁺ 279, C₁₄H₂₂N₄O₂= 278,17.

Интермедиаты A-1-A-44 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительных примерах 4 и/или 5, применяя соответствующие галогенпиридиновые производные и аминные производные. Соответствующие постановки защит и снятие защитных групп проводили по необходимости.

[Формула 39]

[Формула 40]

Сравнительный пример 6

Синтез 6-аминопиридин-3-карбальдегида

[Формула 41]

6-Аминопиридин-3-карбонитрил (1,9 г, 16 ммоль) растворяли в ТГФ (160 мл) и охлаждали до -78°C при перемешивании. Медленно прикапывали в раствор диизобутилалюминия гидрид (106,5 мл, 1,5M раствор в толуоле) при -78°C, и смесь оставляли нагреваться до 20°C при перемешивании, затем перемешивали еще 2 часа. Реакцию гасили добавлением ледяной воды (100 мл) в полученную реакционную смесь, и смесь экстрагировали три раза дихлорметаном (50 мл). Полученные органические фазы объединяли, промывали один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердую фазу отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток грубо очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая сырое указанное в заголовке соединение (1,7 г). Полученный сырой продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Сравнительный пример 7

Синтез трет-бутил 4-[(6-аминопиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата

[Формула 42]

Неочищенный 6-аминопиридин-3-карбальдегид, синтезированный как описано в Сравнительном примере 6 (1,7 г, 13,9 ммоль), и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (3,2 г, 17,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре восемь часов. В полученную смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (8,84 г, 40,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия (50 мл), и реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом (50 мл). Полученные органические фазы объединяли, смесь промывали один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток грубо очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (3,3 г, 81%).

Сравнительный пример 8

Синтез ди-трет-бутил (5-метилпиридин-2-ил)имидодикарбоната

[Формула 43]

В соответствии с описанием данной реакции в WO2010/141406, 5-метилпиридин-2-амин (20 г, 185 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбонат (101 г, 462 ммоль) растворяли в ТГФ (160 мл) и добавляли в раствор 4-N,N-диметиламинопиридин (3,6 г, 29,7 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре три дня. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердую фазу отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (50 мл) и добавляли гептан (50 мл). Твердую фазу отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (25,1 г, 44%). Фильтрат упаривали, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (17,9 г, 31%).

Сравнительный пример 9

Синтез ди-трет-бутил [5-(бромметил)пиридин-2-ил]имидодикарбоната

[Формула 44]

Ди-трет-бутил (5-метилпиридин-2-ил)имидодикарбонат, синтезированный как описано в Сравнительном примере 8 (17,2 г, 55,8 ммоль), N-бромсукцинимид (12,17 г, 68,4 ммоль) и бензоил пероксид (1,5 г, 8,1 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (100 мл), и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение шести часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и образовавшуюся твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая смесь целевого соединения, ди-трет-бутил [5-(дибромметил)пиридин-2-ил]имидодикарбоната и ди-трет-бутил (5-метилпиридин-2-ил)имидодикарбоната (14,5 г, 60,3 : 4,4 : 35,3, определено по ¹H-ЯМР спектру). Смесь использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Сравнительный пример 10

[Формула 45]

Ди-трет-бутил [5-(бромметил)пиридин-2-ил]имидодикарбонат (1 эквивалент) растворяли в ДМФА и добавляли в раствор соответствующий амин (1,5 эквивалента) и N,N-диизопропил-N-этиламин (3 эквивалента) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре несколько часов, затем смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая целевое аминовое производное.

Сравнительный пример 11

[Формула 46]

К соединению, синтезированному согласно Сравнительному примеру 10, добавляли избыток трифторуксусной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, полученную ТФУК соль целевого продукта растворяли в метаноле и наносили на сильную катионообменную смолу (SCX). SCX колонку промывали метанолом и элюировали целевой продукт раствором аммиака (2 моль/л, раствор в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая целевое 2-аминопиридиновое производное. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

В случае наличия первичной или вторичной аминогруппы в соединении, наряду с аминопиридиновой структурой, полученный сырой продукт растворяли в ТГФ и проводили реакцию с ди-трет-бутил дикарбонатом при комнатной температуре. После окончания реакции, растворитель удаляли упариванием, и остаток грубо очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2-аминопиридинвое производное, содержащее первичную или вторичную аминогруппу, защищенную Boc группой.

Интермедиаты B-1-B-68 синтезировали согласно способам, описанным в Сравнительных примерах 6 и/или 7 или Сравнительных примерах 8 - 11, или посредством комбинации этих способов, с соответствующими альдегидами или алкилгалогенидными производными и аминами. Соответствующие постановки защит и снятие защитных групп проводили по необходимости.

[Формула 47]

[Формула 48-1]

[Формула 48-2]

Сравнительный пример 12

[Формула 49]

Подходящий амид (1 эквивалент) растворяли в ДМФА, и медленно добавляли гидрид натрия (1 эквивалент) при 0°C, затем смесь перемешивали при комнатной температуре несколько минут. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли в реакционную смесь ди-трет-бутил [5-(бромметил)пиридин-2-ил] имидодикарбонат (1,5 эквивалента). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов, после чего в смесь добавляли воду для остановки реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая целевое амидное производное.

Приведенные ниже интермедиаты C-1-C-5 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительных примерах 12 и 11, применяя соответствующие алкилгалогениды, амиды или производные мочевины. Соответствующие постановки защит и снятие защитных групп проводили по необходимости.

[Формула 50]

Сравнительный пример 13

Синтез трет-бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата

[Формула 51]

В соответствии с описанием данного способа в WO2012/031004, 2-нитро-5-бромпиридин (1,01 г, 5,0 ммоль), трет-бутил 2-оксо-4-пиперазинкарбоксилат (1,00 г, 5,0 ммоль) и карбонат цезия (3,26 г, 10,0 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане, и через полученную суспензию 30 минут пропускали газообразный азот. В суспензию добавляли Xantphos (246 мг, 0,43 ммоль) и трис(дибензилоксиденацетон)дипалладий (229 мг, 0,25 ммоль), и смесь перемешивали при кипячении в течение двух часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и этилацетат после чего фильтровали через целит. Органическую фазу отделяли от фильтрата, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученные органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (1,08 г, 67%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,67 (1H, д, J = 2,4 Гц), 8,32 (1H, д, J = 8,8 Гц), 8,15 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 4,33 (2H, с), 3,93-3,83 (4H, м), 1,51 (9H, с).

Сравнительный пример 14

Синтез трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата

[Формула 52]

Соединение, синтезированное как описано в Сравнительном примере 13 (1,08 г, 3,34 ммоль), растворяли в этаноле (45 мл) и ТГФ (22 мл). Палладий на угле (108 мг) добавляли в раствор, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,928 г, 95%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,99 (1H, д, J = 2,4 Гц), 7,38 (1H, дд, J = 8,8, 2,4 Гц), 6,53 (1H, д, J = 8,8 Гц), 4,50 (2H, ушир.с), 4,24 (2H, с), 3,78 (2H, т, J = 5,1 Гц), 3,67 (2H, т, J = 5,4 Гц), 1,50 (9H, с).

Интермедиаты D-1-D-41 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительном примере 13 и/или 14, применяя соответствующие галогенпиридиновые производные и амиды. Соответствующие постановки защит и снятие защитных групп проводили по необходимости.

[Формула 53-1]

[Формула 53-2]

Сравнительный пример 15

Синтез диметил-[2-(6-нитропиридин-3-илокси)этил]амина

[Формула 54]

2-Диметиламиноэтанол (0,32 мл, 3,17 ммоль) растворяли в ДМФА (4 мл) и добавляли карбонат цезия (1,03 г, 3,17 ммоль), затем полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 10 минут. 5-Фтор-2-нитропиридин (0,30 г, 2,11 ммоль) добавляли в суспензию при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакцию гасили добавлением ледяной воды, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (0,40 г, 90%).

Сравнительный пример 16

Синтез 5-(2-диметиламиноэтокси)пиридин-2-иламина

[Формула 55]

Диметил-[2-(6-нитропиридин-3-илокси)этил]амин, синтезированный как описано в Сравнительном примере 15 (0,40 г, 1,90 ммоль), растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли в раствор этанол (5 мл) и палладий на угле (80 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт промывали смесью растворителей, состоящей из этилацетата и гексана (1:9), получая указанное в заголовке соединение (0,28 г, 82%).

Интермедиаты E-1-E-61 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительных примерах 15 и/или 16, применяя соответствующие галогенпиридиновые производные, спирты или тиолы. Соответствующие постановки защит и снятие защитных групп проводили по необходимости.

[Формула 56]

[Формула 57-1]

[Формула 57-2]

Сравнительный пример 17

Синтез трет-бутил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[Формула 58]

В раствор 3,6-дихлорпиридазина (5,01 г, 33,6 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (6,88 г, 37,0 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли триэтиламин (11,7 мл, 50,4 ммоль) и перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в смесь воду. Смесь экстрагировали три раза смесью растворителей, состоящей из дихлорметана и метанола (95:5) (50 мл). Полученные органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт промывали диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (7,0 г, 70%).

Сравнительный пример 18

Синтез трет-бутил 4-(6-((дифенилметилен)амино)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[Формула 59]

Трет-бутил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат, синтезированный как описано в Сравнительном примере 17 (59,8 мг, 0,20 ммоль), бензофенон имин (43,5 мг, 0,24 ммоль), трис(дибензилоксиденацетон)дипалладий (9,2 мг, 0,010 ммоль), BINAP (12,5 мг, 0,020 ммоль) и карбонат цезия (130,3 мг, 0,40 ммоль) суспендировали в толуоле (1,0 мл), и полученную суспензию перемешивали при 100°C в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, и целит промывали этилацетатом. Фильтрат промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (67 мг, 76%).

Сравнительный пример 19

Синтез трет-бутил 4-(6-аминопиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[Формула 60]

Трет-бутил 4-(6-((дифенилметилен)амино)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат, синтезированный как описано в Сравнительном примере 18 (67 мг, 0,151 ммоль), растворяли в ТГФ (0,76 мл). В раствор добавляли водный раствор лимонной кислоты (0,378 мл, 0,755 ммоль, 2 моль/л), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь нейтрализовывали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (5 мл), и смесь дважды экстрагировали этилацетатом (5 мл). Полученные органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом магния, твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт промывали трет-бутил-метиловым эфиром (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (30 мг, 71%).

Интермедиаты F-1-F-77 синтезировали согласно способам, описанным в Сравнительных примерах 17 - 19, или посредством комбинации этих способов, применяя соответствующие галогенгетероарильные производные и амины. Соответствующие постановки защит и снятие защитных групп проводили по необходимости.

[Формула 61]

[Формула 62-1]

[Формула 62-2]

Интермедиаты G-1-G-12 синтезировали согласно способам, описанным в Сравнительных примерах 15, 18 и 19, или посредством комбинации этих способов, применяя соответствующие галогенпиридазины, спирты или тиолы. Соответствующие постановки защит и снятие защитных групп проводили по необходимости.

[Формула 63]

Сравнительный пример 20

Синтез трет-бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперидин-3-ен-1-карбоксилата

[Формула 64]

3-Бром-6-нитропиридин вводили в реакцию с трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилатом при нагревании в присутствии палладиевого катализатора, применяя способ, описанный в J. Med. Chem. 2010, 53, p,7938-7957, получая указанное в заголовке соединение.

Сравнительный пример 21

Синтез трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата

[Формула 65]

Трет-бутил 4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперидин-3-ен-1-карбоксилат, синтезированный как описано в Сравнительном примере 20, восстанавливали в атмосфере водорода в присутствии палладия на угле, применяя способ, описанный в J. Med. Chem. 2010, 53, p,7938-7957, получая указанное в заголовке соединение.

Интермедиаты H-1-H-12 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительных примерах 20 и/или 21, применяя соответствующее галогенгетероарильное производное или бороновую кислоту. Соответствующие постановки защит и снятие защитных групп проводили по необходимости.

[Формула 66]

Сравнительный пример 22

Интермедиат I-1 синтезировали посредством реакции трет-бутил хлорсульфонилкарбамата с трет-бутил N-[5-(аминоэтил)-2-пиридил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбаматом, синтезированным любым из способов, описанных в Сравнительных примерах 8 - 10, или посредством комбинации этих способов, с последующим удалением Boc групп в кислых условиях.

[Формула 67]

Сравнительный пример 23

Интермедиат J-1 синтезировали посредством реакции изоцианата калия с трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(N-метиламиноэтил)-2-пиридил]карбаматом, синтезированным как описано в Сравнительных примерах 8-10, с последующим удалением Boc групп в кислых условиях.

[Формула 68]

Интермедиат J-2 синтезировали путем восстановления водородом нитрогруппы в 5-амино-2-нитропиридине в присутствии гидроксида палладия/активированного угля способом, описанным в Сравнительном примере 23.

[Формула 69]

Сравнительный пример 24

Интермедиат K-1 синтезировали посредством реакции изоцианатоэтана с трет-бутил N-[5-(аминоэтил)-2-пиридил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбаматом, синтезированным любым из способов, описанных в Сравнительных примерах 8 - 10, или комбинацией этих способов, с последующим удалением Boc групп в кислых условиях.

[Формула 70]

Сравнительный пример 25

Интермедиат L-1 синтезировали посредством реакции 2-метоксиэтилбромида с трет-бутил N-[5-(аминоэтил)-2-пиридил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбаматом, синтезированным любым из способов, описанных в Сравнительных примерах 8 - 10, или комбинацией этих способов, с последующим удалением Boc групп в кислых условиях и селективной защитой вторичной аминогруппы Boc группой, как описано в Сравнительном примере 11.

[Формула 71]

Сравнительный пример 26

Интермедиат M-1 синтезировали путем этерификации карбоксильной группы в 2-(6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоте, диметилирования карбонильной группы в α-положении, восстановления сложноэфирной группы с помощью ЛАГ, окисления получаемой спиртовой группы, восстановительного аминирования метиламином, последующей защиты с помощью Boc группы, аминирования 2-хлорпиридинового фрагмента в присутствии Pd катализатора и удаления защитной группы.

[Формула 72]

Сравнительный пример 27

Интермедиат N-1 синтезировали посредством реакции 5-бром-2-нитропиридина с трет-бутил цианоацетатом в основных условиях, удаления трет-бутильной группы и декарбоксилирования в кислых условиях, с последующим восстановлением циано-группы

[Формула 73]

Сравнительный пример 28

Интермедиат O-1 синтезировали посредством реакции алкинового производного с имидом, дальнейшей реакции с 5-бром-2-нитропиридином в условиях реакции сочетания Соногашира, и восстановлением водородом в присутствии гидроксида палладия/ активированного угля, с использованием постановки и удаления защитных групп.

[Формула 74]

Сравнительный пример 29

Интермедиат P-1 синтезировали ацилированием 2-(6-нитропиридин-3-ил) этиламина и восстановлением водородом в присутствии гидроксида палладия/ активированного угля.

[Формула 75]

Интермедиаты P-2-P-17 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительном примере 29, применяя соответствующий амин, синтезированный, например, любым из способов, описанных в Сравнительных примерах 8 - 10, и соответствующий ацилирующий агент, при необходимости удаляя защитную группу. Подходящие условия ацилирования подбирали в зависимости от целевой структуры. Например, применяли в качестве ацилирующего средства ацилхлорид или комбинацию карбоновой кислоты и конденсирующего агента, вместо ангидрида карбоновой кислоты.

[Формула 76]

Сравнительный пример 30

Интермедиат Q-1 синтезировали посредством мезилирования 2-(6-нитропиридин-3-ил)этиламина и восстановления водородом в присутствии гидроксида палладия/ активированного угля.

[Формула 77]

Интермедиаты Q-2-Q-9 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительном примере 29, используя соответствующий амин, синтезированный, например, любым из способов, описанных в Сравнительных примерах 8-10, при необходимости с удалением защитных групп.

[Формула 78]

Сравнительный пример 31

Интермедиат R-1 синтезировали посредством реакции 5-бром-2-нитропиридина с алкиновым производным в условиях реакции сочетания Соногашира, защиты и восстановления водородом в присутствии гидроксида палладия/активированного угля, включая постановку и удаление защитных групп.

[Формула 79]

Интермедиаты R-2-R-6 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительном примере 31; т.е., посредством реакций 1)-3) в Сравнительном примере 31 с галогенпиридиновым производным и соответствующим терминальным алкином.

[Формула 80]

Сравнительный пример 32

Интермедиат S-1 синтезировали посредством мезилирования интермедиата R-1, синтезированного как описано в Сравнительном примере 31, реакции с амидом в основных условиях и последующего снятия защиты.

[Формула 81]

Интермедиаты S-2 и S-3 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительном примере 32, применяя соответствующий спирт, амид или сульфонамид.

[Формула 82]

Сравнительный пример 33

Интермедиат T-1 синтезировали посредством основного гидролиза метил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)никотината, конденсации с морфолином и снятия защиты.

[Формула 83]

Интермедиаты T-2-T-17 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительном примере 33, применяя соответствующие сложноэфирные производные, синтезированные, например, способом согласно Сравнительному примеру 31, или соответствующие карбоновые кислоты и амины. При необходимости проводили постановку и снятие защитных групп.

[Формула 84]

Сравнительный пример 34

Интермедиат U-1 синтезировали посредством окисления 5-((3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)тио)-2-нитропиридина, синтезированного способом согласно Сравнительному примеру 15, м-хлорпербензойной кислотой, и восстановления водородом в присутствии гидроксида палладия/активированного угля.

[Формула 85]

Сравнительный пример 35

Интермедиат V-1 синтезировали посредством реакции 5-амино-2-нитропиридина с азидом натрия и ортоформиатом, с последующим восстановлением водородом в присутствии гидроксида палладия/активированного угля.

[Формула 86]

Сравнительный пример 36

Интермедиат W-1 синтезировали посредством реакции трет-бутил 2-хлор-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-карбоксилата с бензофенон имином и трет-бутоксидом натрия в присутствии Pd катализатора, и снятия защиты.

[Формула 87]

Интермедиаты W-2-W-4 синтезировали согласно способу, описанному в Сравнительном примере 36, применяя соответствующее галогенпиридиновое производное.

[Формула 88]

Пример 1

Синтез 3-(4-формил-2-метилтиопиримидин-5-ил)-2-пропинил бензоата

[Формула 89]

Раствор Pd(PhCN)₂Cl₂ (2,4 г, 6,4 ммоль), иодид меди (0,82 г, 4,3 ммоль) и [(трет-Bu)₃P]HBF₄ (4 г, 13,9 ммоль) в 1,4-диоксане (55 мл) дегазировали и продували аргоном, и добавляли в раствор диизопропиламин (18,5 мл, 128,8 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре пять минут. Раствор смеси (25 г, сырой продукт) 5-бром-2-метилсульфанил пиримидин-4-карбальдегида и (5-бром-2-метилсульфанил пиримидин-4-ил)метоксиметанола, описанной в Сравнительном примере 3, и пропаргил бензоата (20 г, 128,8 ммоль) в 1,4-диоксане (55 мл) медленно прикапывали в реакционную смесь, и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 л). Смесь фильтровали через целит, и целит промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт напрямую использовали в следующей реакции.

Пример 2

Синтез 6-((бензоилокси)метил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин 7-оксида

[Формула 90]

Сырой 3-(4-формил-2-метилтиопиримидин-5-ил)-2-пропинил бензоат, синтезированный в Примере 1, растворяли в этаноле (500 мл) и добавляли в раствор гидроксиламин гидрохлорид (8,3 г, 120 ммоль) и ацетат натрия (10 г, 120 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение шести часов, затем разбавляли этанолом (1 л). Добавляли карбонат калия (27,8 г, 200 ммоль), и смесь перемешивали при 50°C три часа. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь фильтровали через целит, и целит промывали этилацетатом. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (5,0 г, 16%).

Пример 3

Синтез 8-хлор-2-метилтиопиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил бензоата

[Формула 91]

6-((Бензоилокси)метил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин 7-оксид, синтезированный в Примере 2 (5,0 г, 15,3 ммоль), растворяли в дихлорметане (60 мл) и охлаждали до 0°C. Тионилхлорид (25 мл, 343 ммоль) добавляли по каплям в раствор при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. После окончания реакции, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, затем дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом (20 мл), для удаления тионилхлорида. Остаток грубо очищали методом колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия, получая указанное в заголовке соединение (2,75 г, 52%).

Пример 4

Синтез (R)-1-(2-(метилтио)-8-(((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)амино)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил)этил бензоата

[Формула 92]

Смесь (R)-1-(8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата, синтезированного способом, описанным в Примере 3 (360 мг, 1,0 ммоль), (S)-тетрагидро-2H-пиран-3-амин гидрохлорида (206 мг, 1,5 ммоль) и карбоната калия (415 мг, 3,0 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ. После окончания реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой, и смесь экстрагировали дважды этилацетатом (10 мл). Полученную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердую фазу отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (232 мг, 55%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,97 (1H, с), 8,17-8,14 (2H, м), 7,62-7,57 (1H, м), 7,51-7,46 (2H, м), 6,87 (1H, с), 6,65 (1H, д, J = 7,8 Гц), 6,10 (1H, кв, J = 6,7 Гц), 4,39-4,31 (1H, м), 4,08-4,03 (1H, м), 3,82-3,76 (1H, м), 3,70-3,64 (1H, м), 3,56-3,51 (1H, м), 2,65 (3H, с), 2,09-2,02 (1H, м), 1,89-1,78 (2H, м), 1,76-1,65 (4H, м).

LC/MS: (M+H)⁺=425,2, C₂₂H₂₄N₄O₃S = 424,16.

Пример 5

Синтез 2-метилтио-8-(пропан-2-ил)аминопиридо[3,4-d]пиримидин-6-илметанола

[Формула 93]

8-Изопропиламино-2-метилтиопиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил бензоат, синтезированный способом, описанным в Примере 4 (3,7 г, 10,0 ммоль), растворяли в метаноле (20 мл) и ТГФ (20 мл), и добавляли в раствор по каплям водный раствор (10 мл) гидроксида лития (0,96 г, 40 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, добавляли по каплям в реакционную смесь соляную кислоту (2 моль/л), доводя значение рН смеси до 7. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,55 г, 96%).

Пример 6

Синтез 2-метилтио-8-(пропан-2-ил)аминопиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбальдегида

[Формула 94]

2-Метилтио-8-(пропан-2-ил)аминопиридо[3,4-d]пиримидин-6-илметанол, синтезированный в Примере 5 (3,1 г, 11,7 ммоль), растворяли в дихлорметане (30 мл), и полученный раствор перемешивали при 0°C. Периодинан Десс-Мартина (15 г, 35,2 ммоль) медленно добавляли в раствор при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре три часа. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакцию гасили добавлением водного раствора тиосульфата натрия для восстановления избытка реагента. Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном (50 мл). Полученные органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердую фазу отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2,9 г, 94%).

Пример 7

Синтез 6-дифторметил-2-метилтио-N-(пропан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина

[Формула 95]

2-Метилтио-8-(пропан-2-ил)аминопиридо[3,4-d]пиримидин-6-карбальдегид, синтезированный в Примере 6 (2,9 г, 11,1 ммоль), растворяли в дихлорметане (30 мл), и полученный раствор перемешивали при 0°C. DAST (7,1 г, 44,2 ммоль) медленно добавляли в раствор при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре три часа. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора карбоната натрия (20 мл). Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном (50 мл). Полученные органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Твердую фазу отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (2,37 г, 75%).

Соединения Инт-1-Инт-8 синтезировали способом, описанным в Примере 4 или Примерах 5 - 7, в подходящем порядке, в зависимости от заместителей.

[Таблица 1-1]

Соединение Структура ЯМР (M+H)⁺ Точная масса Инт-1 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,99 (1H, с), 8,17-8,13 (2H, м), 7,63-7,56 (1H, м), 7,52-7,45 (2H, м), 6,90 (1H, с), 6,59 (1H, д, J = 6,3 Гц), 6,11 (1H, кв, J = 6,7 Гц), 4,84-4,74 (1H, м), 4,11-4,00 (2H, м), 3,93-3,79 (2H, м), 2,64 (3H, с), 2,47-2,35 (1H, м), 2,06-1,95 (1H, м), 1,73 (3H, д, J = 6,8 Гц). Инт-2 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,98 (1H, с), 8,18-8,12 (2H, м), 7,63-7,56 (1H, м), 7,52-7,44 (2H, м), 6,87 (1H, с), 6,76-6,68 (1H, ушир.м), 6,15-6,06 (1H, м), 3,98-3,55 (6H, м), 2,80-2,62 (4H, м), 2,12-2,01 (1H, м), 1,79-1,69 (4H, м). Инт-3 1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,01 (1H, с), 6,87 (1H, с), 6,42 (1H, д, J = 7,3 Гц), 4,39-4,27 (2H, м), 4,07-4,00 (2H, м), 3,66-3,57 (2H, м), 3,40 (3H, с), 2,66 (3H, с), 2,18-2,09 (2H, м), 1,73-1,59 (2H, м), 1,48 (3H, д, J = 6,8 Гц). Инт-4 453,3 452,19

[Таблица 1-2]

Соединение Структура ЯМР (M+H)⁺ Точная масса Инт-5 453,3 452,19 Инт-6 383,10 382,15 Инт-7 307,15 306,15 Инт-8 384,10 383,13

Пример 8

Синтез (R)-1-(2-(метилсульфонил)-8-(((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)амино)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил)этил бензоата

[Формула 96]

(R)-1-(2-(Метилтио)-8-(((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)амино)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил)этил бензоат, синтезированный в Примере 4 (232 мг, 0,55 ммоль), и Oxone (R) (672 мг, 1,09 ммоль) добавляли в ТГФ (2,7 мл) и воду (2,7 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, медленно добавляли в реакционную смесь насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Полученные органические фазы объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Твердую фазу отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая сырое указанное в заголовке соединение (245 мг, 98%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,30 (1H, с), 8,16 (2H, д, J = 7,3 Гц), 7,65-7,60 (1H, м), 7,53-7,48 (2H, м), 7,02 (1H, с), 6,87 (1H, д, J = 7,8 Гц), 6,13 (1H, кв, J = 6,7 Гц), 4,45-4,36 (1H, м), 4,08-4,04 (1H, м), 3,85-3,80 (1H, м), 3,67-3,60 (1H, м), 3,52-3,47 (1H, м), 3,41 (3H, с), 2,14-2,07 (1H, м), 1,90-1,74 (6H, м).

LC/MS: (M+H)⁺= 457,2, C₂₂H₂₄N₄O₅S = 456,15.

Пример 9

Синтез (R)-1-(8-(1-метокси-2-метилпропан-2-иламино)-2-(метилсульфинил)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил)этил бензоата

[Формула 97]

(R)-1-(8-(1-Метокси-2-метилпропан-2-иламино)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил)этил бензоат, синтезированный способом, описанным в Примере 7 (1,9 г, 4,46 ммоль), растворяли в дихлорметане (30 мл), и полученный раствор перемешивали при 0°C. Медленно добавляли в раствор m-CPBA (0,767 г, 4,46 ммоль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакцию гасили добавлением водного раствора тиосульфата натрия для восстановления избытка реагента. Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном (30 мл). Полученные органические фазы объединяли и промывали один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (1,9 г, 96%).

Соединения Инт-9-Инт-16 синтезировали способом, описанным в Примере 8 или 9.

[Таблица 2]

Соединение Структура (M+H)⁺ Точная масса Инт-9 485,3 484,18 Инт-10 485,3 484,18 Инт-11 317,10 316,08 Инт-12 459,15 458,16 Инт-13 325,10 324,13 Инт-14 415,10 414,14 Инт-15 416,05
374,05 415,12 Инт-16 339,15 338,14

Пример 10

Синтез (R)-1-(5-хлор-2-(метилсульфонил)-8-(((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)амино) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата

[Формула 98]

Смесь (R)-1-(2-(метилсульфонил)-8-(((S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил)амино) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этил бензоата, синтезированного в Примере 8 (268 мг, 0,587 ммоль), и N-хлорсукцинимида (96 мг, 0,72 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,9 мл) перемешивали при 65°C в течение ночи. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь напрямую очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (255 мг, 89%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 9,70 (1H, с), 8,11-8,06 (2H, м), 7,60-7,53 (1H, м), 7,48-7,42 (2H, м), 6,90 (1H, д, J = 7,8 Гц), 6,46 (1H, кв, J = 6,7 Гц), 4,28-4,18 (1H, м), 3,82 (1H, дд, J = 11,5, 3,2 Гц), 3,76-3,69 (1H, м), 3,65-3,56 (1H, м), 3,45-3,37 (4H, м), 2,09-2,00 (1H, м), 1,88-1,61 (6H, м).

Соединение Инт-17 синтезировали способом, описанным в Примере 10.

[Таблица 3]

Соединение Структура (M+H)⁺ Точная масса Инт-17 449,10 448,10

Пример 11

Синтез трет-бутил 4-[6-(6-дифторметил-8-изопропиламинопиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилата

[Формула 99]

Трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат, синтезированный как описано в Сравнительном примере 5 (88 мг, 0,316 ммоль), растворяли в ТГФ (3,5 мл), добавляли в раствор гидрид натрия (22,8 мг, 0,57 ммоль, 60%) при 0°C и перемешивали 10 минут. В суспензию добавляли раствор (6-дифторметил-2-метансульфонилпиридо[3,4-d] пиримидин-8-ил)изопропиламина, синтезированного в Примере 8 (Инт-11, 100 мг, 0,316 ммоль), в ТГФ (3,5 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение одного часа. Протекание реакции отслеживали методом ТСХ и LC/MS. После окончания реакции, реакцию гасили добавлением ледяной воды (10 мл). Водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом (25 мл). Полученные органические фазы объединяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и смесь сушили над безводным сульфатом натрия. Твердую фазу отделяли фильтрованием, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (56,7 мг, 35%).

Пример 12

Синтез 6-дифторметил-8-изопропил-2-(5-пиперазин-1-илпиридин-2-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-2,8-диамина (соединение 3)

[Формула 100]

Трет-бутил 4-[6-(6-дифторметил-8-изопропиламинопиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат, синтезированный в Примере 11 (195 мг, 0,378 ммоль), растворяли в дихлорметане (5 мл) и перемешивали при 0°C. Хлороводород (0,4 мл, 4 моль/л, раствор в 1,4-диоксане) добавляли по каплям в раствор и перемешивали при комнатной температуре 30 минут. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали фракционированием методом ВЭЖХ (ацетонитрил/ вода/ТФУК), получая ТФУК соль указанного в заголовке соединения (114 мг, чистота: 99% или выше). ТФУК соли, полученные в ходе нескольких реакций, объединяли и использовали на следующей стадии.

Полученную ТФУК соль (200 мг) растворяли в метаноле (0,625 мл) и дихлорметане (1,875 мл) и наносили на колонку с сильной катионообменной смолой (SCX). SCX колонку промывали смесью растворителей, состоящей из метанола и дихлорметана (1:3). Затем элюировали с SCX колонки целевое соединение смесью растворителей, состоящей из метанола и дихлорметана (1:3) с 2,5% аммиака (2 моль/л, раствор в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (105 мг, чистота: > 99%).

Пример 13

Синтез трет-бутил (R)-4-(6-(6-(бензоилокси)этил-8-(1-метокси-2-метилпропан-2-иламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата

[Формула 101]

(R)-1-(8-(1-Метокси-2-метилпропан-2-иламино)-2-(метилсульфинил)пиридо[3,4-d] пиримидин-6-ил)этил бензоат, синтезированный в Примере 9 (1,9 г, 4,3 ммоль), и трет-бутил 4-(6-аминопиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат, синтезированный как описано в Сравнительном примере 5 (3,59 г, 12,9 ммоль), суспендировали в толуоле (30 мл), и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли упариванием при пониженном давлении. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (850 мг, 30%).

Пример 14

Синтез (R)-1-(8-(1-метокси-2-метилпропан-2-иламино)-2-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-2-иламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этанола (соединение 195)

[Формула 102]

Трет-бутил (R)-4-(6-(6-(бензоилокси)этил-8-(1-метокси-2-метилпропан-2-иламино) пиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбоксилат, синтезированный в Примере 13 (850 мг, 1,3 ммоль), растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли в раствор метанол (15 мл) и гидроксид лития (124 мг, 5,2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, добавляли по каплям в реакционную смесь хлороводород (4 моль/л, раствор в метаноле), доводя значение рН смеси до 7. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, получая сырой продукт. Полученный сырой продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Сырой продукт растворяли в растворе хлороводорода (20 мл, 4 моль/л, раствор в метаноле) и перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. Протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (30 мл), и добавляли в раствор по каплям концентрированный водный раствор аммиака (25%), доводя значение рН раствора до 10 или выше. Добавляли в раствор насыщенный раствор хлорида натрия (100 мл), и смесь экстрагировали три раза смесью растворителей, состоящей из дихлорметана и метанола (9:1) (30 мл). Полученные органические фазы объединяли и промывали один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и твердую фазу отделяли фильтрованием. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая сырое указанное в заголовке соединение. Полученный сырой продукт затем промывали метанолом, получая указанное в заголовке соединение (470 мг, 80%).

Пример 15

Синтез (S)-1-(4-(6-((6-((R)-1-гидроксиэтил)-8-(изопропиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ола (соединение 676)

[Формула 103]

(R)-1-(8-(изопропиламино)-2-((6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино) пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этанол, синтезированный способом, описанным в Примере 14 (соединение 261, 25 мг, 0,061 ммоль), растворяли в метаноле (0,31 мл) и добавляли в раствор (S)-пропиленоксид (3,5 мг, 0,061 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение ночи, и протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали методом фракционной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода/ТФУК) и наносили на колонку с сильной катионообменной (SCX) смолой. SCX колонку промывали метанолом и затем элюировали целевой продукт раствором аммиака (2 моль/л, раствор в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (19 мг).

Пример 16

Синтез (R)-1-(8-(изопропиламино)-2-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил) амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-6-ил)этанола (соединение 682)

[Формула 104]

(R)-1-(8-(изопропиламино)-2-((6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)амино)пиридо [3,4-d]пиримидин-6-ил)этанол, синтезированный способом, описанным в Примере 14 (соединение 261, 16,4 мг, 0,040 ммоль), растворяли в уксусной кислоте (2,8 мкл) и 1,2-дихлорэтане (0,4 мл). В смесь добавляли 3-оксетанон (2,8 мкл, 0,048 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (12,7 мг, 0,060 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 55°C в течение двух часов, и протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили реакцию добавлением воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и упаривали органический слой при пониженном давлении. Полученный сырой продукт затем очищали методом амин-модифицированной колоночной хроматографии (этилацетат/метанол), получая указанное в заголовке соединение (7,5 мг).

Пример 17

Синтез (R)-3-(4-(6-((8-(изопропиламино)-6-(1-метоксиэтил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил) амино)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты (соединение 684)

[Формула 105]

(R)-N8-изопропил-6-(1-метоксиэтил)-N2-(6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин, синтезированный способом, описанным в Примере 14 (соединение 217, 29,6 мг, 0,07 ммоль), растворяли в метаноле (0,35 мл) и добавляли в раствор метил акрилат (6,3 мкл, 0,07 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 55°C в течение двух часов, и протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт грубо очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан). Полученный сырой продукт затем растворяли в ТГФ (0,56 мл) и метаноле (0,56 мл), и добавляли в раствор 4M водный раствор гидроксида лития (0,028 мл, 0,112 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь подкисляли 2M водным раствором соляной кислоты, после чего наносили на колонку с сильной катионообменной смолой (SCX). SCX колонку промывали водой и дихлорметаном, и целевой продукт затем элюировали раствором аммиака (2 моль/л, раствор в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (27,5 мг).

Пример 18

Синтез (R)-2-(4-(6-((8-(изопропиламино)-6-(1-метоксиэтил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил) амино)пиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропановой кислоты (соединение 678)

[Формула 106]

(R)-N8-изопропил-6-(1-метоксиэтил)-N2-(6-(пиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил) пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин, синтезированный способом, описанным в Примере 14 (соединение 217, 42,3 мг, 0,10 ммоль), растворяли в ацетонитриле (0,2 мл). В смесь добавляли трет-бутил 2-бром-2-метилпропаноат (22,4 мкл, 0,12 ммоль) и карбонат калия (16,6 мг). Полученную реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи, и протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и реакцию гасили добавлением воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и полученный сырой продукт быстро очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан). Полученный сырой продукт затем растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли в раствор трифторуксусную кислоту (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, и протекание реакции отслеживали методом LC/MS. После окончания реакции, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт наносили на колонку с сильной катионообменной смолой (SCX). SCX колонку промывали метанолом, и целевой продукт затем элюировали раствором аммиака (2 моль/л, раствор в метаноле). Элюат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,5 мг).

Пример 19

Соединения 1-1239 синтезировали способами, описанными в Примерах 11-18.

[Таблица 4-1]

Соед-е L R¹ R² R³ 1 2 3 4 5 6

[Таблица 4-2]

Соед-е L R¹ R² R³ 7 8 9 10 11 12

[Таблица 4-3]

Соед-е L R¹ R² R³ 13 14 15 16 17 18

[Таблица 4-4]

Соед-е L R¹ R² R³ 19 20 21 22 23 24

[Таблица 4-5]

Соед-е L R¹ R² R³ 25 26 27 28 29 30

[Таблица 4-6]

Соед-е L R¹ R² R³ 31 32 33 34 35 36

[Таблица 4-7]

Соед-е L R¹ R² R³ 37 38 39 40 41 42

[Таблица 4-8]

Соед-е L R¹ R² R³ 43 44 45 46 47 48

[Таблица 4-9]

Соед-е L R¹ R² R³ 49 50 51 52 53 54

[Таблица 4-10]

Соед-е L R¹ R² R³ 55 56 57 58 59 60

[Таблица 4-11]

Соед-е L R¹ R² R³ 61 62 63 64 65 66

[Таблица 4-12]

Соед-е L R¹ R² R³ 67 68 69 70 71 72

[Таблица 4-13]

Соед-е L R¹ R² R³ 73 74 75 76 77 78

[Таблица 4-14]

Соед-е L R¹ R² R³ 79 80 81 82 83 84

[Таблица 4-15]

Соед-е L R¹ R² R³ 85 86 87 88 89 90

[Таблица 4-16]

Соед-е L R¹ R² R³ 91 92 93 94 95 96

[Таблица 4-17]

Соед-е L R¹ R² R³ 97 98 99 100 101 102

[Таблица 4-18]

Соед-е L R¹ R² R³ 103 104 105 106 107 108

[Таблица 4-19]

Соед-е L R¹ R² R³ 109 110 111 112 113 114

[Таблица 4-20]

Соед-е L R¹ R² R³ 115 116 117 118 119 120

[Таблица 4-21]

Соед-е L R¹ R² R³ 121 122 123 124 125 126

[Таблица 4-22]

Соед-е L R¹ R² R³ 127 128 129 130 131 132

[Таблица 4-23]

Соед-е L R¹ R² R³ 133 134 135 136 137 138

[Таблица 4-24]

Соед-е L R¹ R² R³ 139 140 141 142 143 144

[Таблица 4-25]

Соед-е L R¹ R² R³ 145 146 147 148 149 150

[Таблица 4-26]

Соед-е L R¹ R² R³ 151 152 153 154 155 156

[Таблица 4-27]

Соед-е L R¹ R² R³ 157 158 159 160 161

[Таблица 4-28]

Соед-е L R¹ R² R³ 162 163 164 165 166 167

[Таблица 4-29]

Соед-е L R¹ R² R³ 168 169 170 171 172 173

[Таблица 4-30]

Соед-е L R¹ R² R³ 174 175 176 177 178 179

[Таблица 4-31]

Соед-е L R¹ R² R³ 180 181 182 183 184 185

[Таблица 4-32]

Соед-е L R¹ R² R³ 186 187 188 189 190 191

[Таблица 4-33]

Соед-е L R¹ R² R³ 192 193 194 195 196 197

[Таблица 4-34]

Соед-е L R¹ R² R³ 198 199 200 201 202 203

[Таблица 4-35]

Соед-е L R¹ R² R³ 204 205 206 207 208 209

[Таблица 4-36]

Соед-е L R¹ R² R³ 210 211 212 213 214 215

[Таблица 4-37]

Соед-е L R¹ R² R³ 216 217 218 219 220 221

[Таблица 4-38]

Соед-е L R¹ R² R³ 222 223 224 225 226 227

[Таблица 4-39]

Соед-е L R¹ R² R³ 228 229 230 231 232 233

[Таблица 4-40]

Соед-е L R¹ R² R³ 234 235 236 237 238 239

[Таблица 4-41]

Соед-е L R¹ R² R³ 240 241 242 243 244 245

[Таблица 4-42]

Соед-е L R¹ R² R³ 246 247 248 249 250 251

[Таблица 4-43]

Соед-е L R¹ R² R³ 252 253 254 255 256 257

[Таблица 4-44]

Соед-е L R¹ R² R³ 258 259 260 261 262 263

[Таблица 4-45]

Соед-е L R¹ R² R³ 264 265 266 267 268 269

[Таблица 4-46]

Соед-е L R¹ R² R³ 270 271 272 273 274 275

[Таблица 4-47]

Соед-е L R¹ R² R³ 276 277 278 279 280 281

[Таблица 4-48]

Соед-е L R¹ R² R³ 282 283 284 285 286 287

[Таблица 4-49]

Соед-е L R¹ R² R³ 288 289 290 291 292 293

[Таблица 4-50]

Соед-е L R¹ R² R³ 294 295 296 297 298 299

[Таблица 4-51]

Соед-е L R¹ R² R³ 300 301 302 303 304 305

[Таблица 4-52]

Соед-е L R¹ R² R³ 306 307 308 309 310 311

[Таблица 4-53]

Соед-е L R¹ R² R³ 312 313 314 315 316 317

[Таблица 4-54]

Соед-е L R¹ R² R³ 318 319 320 321 322 323

[Таблица 4-55]

Соед-е L R¹ R² R³ 324 325 326 327 328 329

[Таблица 4-56]

Соед-е L R¹ R² R³ 330 331 332 333 334 335

[Таблица 4-57]

Соед-е L R¹ R² R³ 336 337 338 339 340 341

[Таблица 4-58]

Соед-е L R¹ R² R³ 342 343 344 345 346 347

[Таблица 4-59]

Соед-е L R¹ R² R³ 348 349 350 351 352 353

[Таблица 4-60]

Соед-е L R¹ R² R³ 354 355 356 357 358 359

[Таблица 4-61]

Соед-е L R¹ R² R³ 360 361 362 363 364 365

[Таблица 4-62]

Соед-е L R¹ R² R³ 366 367 368 369 370 371

[Таблица 4-63]

Соед-е L R¹ R² R³ 372 373 374 375 376 377

[Таблица 4-64]

Соед-е L R¹ R² R³ 378 379 380 381 382 383

[Таблица 4-65]

Соед-е L R¹ R² R³ 384 385 386 387 388 389

[Таблица 4-66]

Соед-е L R¹ R² R³ 390 391 392 393 394 395

[Таблица 4-67]

Соед-е L R¹ R² R³ 396 397 398 399 400 401

[Таблица 4-68]

Соед-е L R¹ R² R³ 402 403 404 405 406 407

[Таблица 4-69]

Соед-е L R¹ R² R³ 408 409 410 411 412 413

[Таблица 4-70]

Соед-е L R¹ R² R³ 414 415 416 417 418 419

[Таблица 4-71]

Соед-е L R¹ R² R³ 420 421 422 423 424 425

[Таблица 4-72]

Соед-е L R¹ R² R³ 426 427 428 429 430 431

[Таблица 4-73]

Соед-е L R¹ R² R³ 432 433 434 435 436 437

[Таблица 4-74]

Соед-е L R¹ R² R³ 438 439 440 441 442 443

[Таблица 4-75]

Соед-е L R¹ R² R³ 444 445 446 447 448 449

[Таблица 4-76]

Соед-е L R¹ R² R³ 450 451 452 453 454 455

[Таблица 4-77]

Соед-е L R¹ R² R³ 456 457 458 459 460 461

[Таблица 4-78]

Соед-е L R¹ R² R³ 462 463 464 465 466 467

[Таблица 4-79]

Соед-е L R¹ R² R³ 468 469 470 471 472 473

[Таблица 4-80]

Соед-е L R¹ R² R³ 474 475 476 477 478 479

[Таблица 4-81]

Соед-е L R¹ R² R³ 480 481 482 483 484 485

[Таблица 4-82]

Соед-е L R¹ R² R³ 486 487 488 489 490 491

[Таблица 4-83]

Соед-е L R¹ R² R³ 492 493 494 495 496 497

[Таблица 4-84]

Соед-е L R¹ R² R³ 498 499 500 501 502 503

[Таблица 4-85]

Соед-е L R¹ R² R³ 504 505 506 507 508 509

[Таблица 4-86]

Соед-е L R¹ R² R³ 510 511 512 513 514 515

[Таблица 4-87]

Соед-е L R¹ R² R³ 516 517 518 519 520 521

[Таблица 4-88]

Соед-е L R¹ R² R³ 522 523 524 525 526 527

[Таблица 4-89]

Соед-е L R¹ R² R³ 528 529 530 531 532 533

[Таблица 4-90]

Соед-е L R¹ R² R³ 534 535 536 537 538 539

[Таблица 4-91]

Соед-е L R¹ R² R³ 540 541 542 543 544 545

[Таблица 4-92]

Соед-е L R¹ R² R³ 546 547 548 549 550 551

[Таблица 4-93]

Соед-е L R¹ R² R³ 552 553 554 555 556 557

[Таблица 4-94]

Соед-е L R¹ R² R³ 558 559 560 561 562 563

[Таблица 4-95]

Соед-е L R¹ R² R³ 564 565 566 567 568 569

[Таблица 4-96]

Соед-е L R¹ R² R³ 570 571 572 573 574 575

[Таблица 4-97]

Соед-е L R¹ R² R³ 576 577 578 579 580 581 *выходящий первым изомер

[Таблица 4-98]

Соед-е L R¹ R² R³ 582 *выходящий вторым изомер
583 584 585 586 587

[Таблица 4-99]

Соед-е L R¹ R² R³ 588 589 590 591 592 593

[Таблица 4-100]

Соед-е L R¹ R² R³ 594 595 596 597 598 599

[Таблица 4-101]

Соед-е L R¹ R² R³ 600 601 602 603 604 605

[Таблица 4-102]

Соед-е L R¹ R² R³ 606 607 608 609 610 611

[Таблица 4-103]

Соед-е L R¹ R² R³ 612 613 614 615 616 617

[Таблица 4-104]

Соед-е L R¹ R² R³ 618 619 620 621 622 623

[Таблица 4-105]

Соед-е L R¹ R² R³ 624 625 626 627 628 629

[Таблица 4-106]

Соед-е L R¹ R² R³ 630 631 632 633 634 635

[Таблица 4-107]

Соед-е L R¹ R² R³ 636 637 638 639 640 641

[Таблица 4-108]

Соед-е L R¹ R² R³ 642 643 644 645 646 647

[Таблица 4-109]

Соед-е L R¹ R² R³ 648 649 650 651 652 653

[Таблица 4-110]

Соед-е L R¹ R² R³ 654 655 656 657 658 659

[Таблица 4-111]

Соед-е L R¹ R² R³ 660 661 662 663 664 665

[Таблица 4-112]

Соед-е L R¹ R² R³ 666 667 668 669 670 *выходя-щий первым
изомер
672 *выходя-щий вторым
изомер

[Таблица 4-113]

Соед-е L R¹ R² R³ 673 674 675 676 677 678

[Таблица 4-114]

Соед-е L R¹ R² R³ 679 680 681 682 683 684

[Таблица 4-115]

Соед-е L R¹ R² R³ 685 686 687 688 689 *выходящий первым изомер
690 *выходящий вторым изомер

[Таблица 4-116]

Соед-е L R¹ R² R³ 691 692 693 694 695 696

[Таблица 4-117]

Соед-е L R¹ R² R³ 697 698 699 700 701 702

[Таблица 4-118]

Соед-е L R¹ R² R³ 703 704 *выходящий вторым изомер
705 *выходящий первым изомер
706 707 708

[Таблица 4-119]

Соед-е L R¹ R² R³ 709 710 711 712 713 *выходя-щий вторым
изомер
714 *выходя-щий первым
изомер

[Таблица 4-120]

Соед-е L R¹ R² R³ 715 716 717 718 719 720

[Таблица 4-121]

Соед-е L R¹ R² R³ 721 722 723 724 *выходящий первым изомер
725 *выходящий вторым изомер
726

[Таблица 4-122]

Соед-е L R¹ R² R³ 727 728 729 *выходя-щий вторым
изомер
730 *выходя-щий первым
изомер
731 732

[Таблица 4-123]

Соед-е L R¹ R² R³ 733 734 735 *выходящий первым изомер
736 *выходящий вторым изомер
737 738

[Таблица 4-124]

Соед-е L R¹ R² R³ 739 740 741 742 743 744

[Таблица 4-125]

Соед-е L R¹ R² R³ 745 746 747 748 749 750

[Таблица 4-126]

Соед-е L R¹ R² R³ 751 752 753 754 755 756

[Таблица 4-127]

Соед-е L R¹ R² R³ 757 758 759 760 761 762

[Таблица 4-128]

Соед-е L R¹ R² R³ 763 764 765 766 767 768

[Таблица 4-129]

Соед-е L R¹ R² R³ 769 770 771 772 773 *выходящий первым
изомер
774 *выходящий вторым
изомер

[Таблица 4-130]

Соед-е L R¹ R² R³ 775 *выходящий первым изомер
776 *выходящий вторым изомер
777 778 779 780

[Таблица 4-131]

Соед-е L R¹ R² R³ 781 782 783 784 785 786

[Таблица 4-132]

Соед-е L R¹ R² R³ 787 788 789 790 791 792

[Таблица 4-133]

Соед-е L R¹ R² R³ 793 794 795 796 797 798

[Таблица 4-134]

Соед-е L R¹ R² R³ 799 800 801 802 803 804

[Таблица 4-135]

Соед-е L R¹ R² R³ 805 806 807 808 809 *выходящий первым изомер

[Таблица 4-136]

Соед-е L R¹ R² R³ 810 *выходящий вторым изомер
811 812 813 814 815

[Таблица 4-137]

Соед-е L R¹ R² R³ 816 817 818 819 820 821

[Таблица 4-138]

Соед-е L R¹ R² R³ 822 823 824 825 826 827

[Таблица 4-139]

Соед-е L R¹ R² R³ 828 829 830 831 832 833

[Таблица 4-140]

Соед-е L R¹ R² R³ 834 835 836 837 838 839

[Таблица 4-141]

Соед-е L R¹ R² R³ 840 841 842 843 844 845

[Таблица 4-142]

Соед-е L R¹ R² R³ 846 847 848 849 850 851

[Таблица 4-143]

Соед-е L R¹ R² R³ 852 853 854 855 856 857

[Таблица 4-144]

Соед-е L R¹ R² R³ 858 859 860 861 862 863

[Таблица 4-145]

Соед-е L R¹ R² R³ 864 865 *выходящий первым изомер
866 *выходящий вторым изомер
867 868 869 выходящий первым изомер

[Таблица 4-146]

Соед-е L R¹ R² R³ 870 выходящий вторым изомер
871 872 873 874 875 *выходящий первым
изомер

[Таблица 4-147]

Соед-е L R¹ R² R³ 876 *выходящий вторым
изомер
877 878 879 880 881

[Таблица 4-148]

Соед-е L R¹ R² R³ 882 883 884 885 886 887

[Таблица 4-149]

Соед-е L R¹ R² R³ 888 889 890 891 892 893

[Таблица 4-150]

Соед-е L R¹ R² R³ 894 895 896 897 898 899

[Таблица 4-151]

Соед-е L R¹ R² R³ 900 901 902 903 904 905

[Таблица 4-152]

Соед-е L R¹ R² R³ 906 907 908 909 910 911

[Таблица 4-153]

Соед-е L R¹ R² R³ 912 913 914 915 916 917

[Таблица 4-154]

Соед-е L R¹ R² R³ 918 919 920 921 922 923

[Таблица 4-155]

Соед-е L R¹ R² R³ 924 925 926 927 928 929

[Таблица 4-156]

Соед-е L R¹ R² R³ 930 931 932 933 934 935

[Таблица 4-157]

Соед-е L R¹ R² R³ 936 937 938 *выходя-щий первым
изомер
939 *выходя-щий вторым
изомер
940 *выходя-щий первым
изомер
941 *выходя-щий вторым
изомер

[Таблица 4-158]

Соед-е L R¹ R² R³ 942 *выходя-щий первым
изомер
943 *выходя-щий вторым
изомер
944 945 946 947

[Таблица 4-159]

Соед-е L R¹ R² R³ 948 949 950 951 952 953

[Таблица 4-160]

Соед-е L R¹ R² R³ 954 955 956 957 958 959

[Таблица 4-161]

Соед-е L R¹ R² R³ 960 961 962 963 964 965

[Таблица 4-162]

Соед-е L R¹ R² R³ 966 967 968 969 970 971

[Таблица 4-163]

Соед-е L R¹ R² R³ 972 973 974 975 976 977

[Таблица 4-164]

Соед-е L R¹ R² R³ 978 979 980 981 982 983

[Таблица 4-165]

Соед-е L R¹ R² R³ 984 985 986 987 988 989 *выходящий первым изомер

[Таблица 4-166]

Соед-е L R¹ R² R³ 990 *выходящий вторым изомер
991 992 *выходя-щий первым
изомер
993 *выходя-щий вторым
изомер
994 995

[Таблица 4-167]

Соед-е L R¹ R² R³ 996 997 998 999 1000 1001

[Таблица 4-168]

Соед-е L R¹ R² R³ 1002 1003 1004 1005 1006 1007

[Таблица 4-169]

Соед-е L R¹ R² R³ 1008 1009 1010 1011 1012 1013

[Таблица 4-170]

Соед-е L R¹ R² R³ 1014 1015 1016 1017 1018 1019

[Таблица 4-171]

Соед-е L R¹ R² R³ 1020 1021 1022 1023 1024 1025 *выходя-щий первым
изомер

[Таблица 4-172]

Соед-е L R¹ R² R³ 1026 *выходящий вторым
изомер
1027 1028 1029 1030 1031

[Таблица 4-173]

Соед-е L R¹ R² R³ 1032 1033 1034 *выходя-щий первым
изомер
1035 *выходя-щий вторым
изомер
1036 *выходя-щий первым
изомер
1037 *выходя-щий вторым
изомер

[Таблица 4-174]

Соед-е L R¹ R² R³ 1038 1039 1040 1041 1042 1043

[Таблица 4-175]

Соед-е L R¹ R² R³ 1044 1045 1046 1047 1048 1049

[Таблица 4-176]

Соед-е L R¹ R² R³ 1050 1051 1052 1053 1054 1055

[Таблица 4-177]

Соед-е L R¹ R² R³ 1056 1057 1058 1059 1060 1061

[Таблица 4-178]

Соед-е L R¹ R² R³ 1062 1063 1064 1065 1066 *выходя-щий первым
изомер
1067 *выходя-щий вторым
изомер

[Таблица 4-179]

Соед-е L R¹ R² R³ 1068 *выходя-щий первым
изомер
1069 *выходя-щий вторым
изомер
1070 1071 1072 1073

[Таблица 4-180]

Соед-е L R¹ R² R³ 1074 1075 1076 1077 1078 1079

[Таблица 4-181]

Соед-е L R¹ R² R³ 1080 1081 1082 1083 1084 1085

[Таблица 4-182]

Соед-е L R¹ R² R³ 1086 1087 1088 *выходящий первым изомер
1089 *выходящий вторым изомер
1090 1091

[Таблица 4-183]

Соед-е L R¹ R² R³ 1092 1093 1094 1095 1096 1097

[Таблица 4-184]

Соед-е L R¹ R² R³ 1098 1099 1100 1101 1102 1103

[Таблица 4-185]

Соед-е L R¹ R² R³ 1104 1105 1106 1107 1108 1109

[Таблица 4-186]

Соед-е L R¹ R² R³ 1110 1111 1112 1113 1114 1115

[Таблица 4-187]

Соед-е L R¹ R² R³ 1116 1117 1118 1119 1120 1121

[Таблица 4-188]

Соед-е L R¹ R² R³ 1122 1123 1124 1125 1126 1127

[Таблица 4-189]

Соед-е L R¹ R² R³ 1128 1129 1130 1131 1132 1133

[Таблица 4-190]

Соед-е L R¹ R² R³ 1134 1135 1136 1137 1138 1139

[Таблица 4-191]

Соед-е L R¹ R² R³ 1140 1141 1142 1143 1144 1145

[Таблица 4-192]

Соед-е L R¹ R² R³ 1146 1147 1148 1149 1150 1151

[Таблица 4-193]

Соед-е L R¹ R² R³ 1152 1153 1154 1155 1156 1157

[Таблица 4-194]

Соед-е L R¹ R² R³ 1158 1159 1160 1161 1162 1163

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают CDK4/6 ингибирующей активностью. Соединения могут найти применение для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ревматоидного артрита, артериосклероза, фиброза легких, ишемического инсульта или злокачественного новообразования. В общей формуле (I)

L представляет собой -NR⁵-, -O- или -S-; R⁵ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу; R¹ представляет собой: C_1-8 алкил; C_3-12 циклоалкил; (C_3-12 циклоалкил)-C_1-6 алкил; 4-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых выбран из атома азота, атома кислорода и SO₂; (4-7-членный гетероциклил)-C_1-6 алкил, где гетероциклил содержит один или два гетероатома, каждый из которых выбран из атома азота, атома кислорода и SO₂;C₆ арил; (C_6-10 арил)-C_1-6 алкил; 5-10-членный гетероарил, содержащий два атома азота; или (5-10-членный гетероарил)-C_1-6 алкил; R¹ необязательно имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из атомов галогена, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR⁶ и -R⁷; R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой C_1-6 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, ноль или одну C_1-8 алкокси-группу и от нуля до трех атомов фтора; R² представляет собой C_1-4 алкил, C_3-8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил или C_1-4 ацильную группу или -CONR⁹R¹⁰; каждая из C_1-4 алкильных и C_3-8 циклоалкильных групп, представленных R², имеет в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, ноль или одну C_1-6 алкокси-группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -OH группу, ноль или одну C_1-4 алкокси-группу и от нуля до трех атомов фтора; и от нуля до пяти атомов фтора; R² не является незамещенной C_1-8 алкильной, незамещенной C_3-8 циклоалкильной и трифторметильной группой; R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу; 4-6-членная гетероциклильная группа, представленная R², необязательно несет от одной до четырех C_1-4 алкильных групп; R³ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкильную группу или атом галогена; X представляет собой CR¹¹ или атом азота; Y представляет собой CR¹² или атом азота; Z представляет собой CR¹³ или атом азота; где только один из X, Y и Z может одновременно представлять собой атом азота; R¹¹-R¹³ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора, или C_1-6 алкильную R⁴ представляет собой -A¹-A²-A³; A¹ представляет собой одинарную связь или C_1-8 алкиленовую группу; один или два sp³ атомов углерода в любом положении в A¹ необязательно каждый заменены фрагментом, выбранным из группы, состоящей из -O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)_p-, -NR²²-S(=O)₂- и -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-, так чтобы не образовывались фрагменты -O-O-, -O-NR¹⁴-, -NR¹⁴-O-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-NR¹⁴- или -NR¹⁴-CH₂-O- в случае замены двух sp³ атомов углерода; A² представляет собой одинарную связь или C_1-7 алкиленовую, C_3-10 циклоалкиленовую, C_3-12 циклоалкилиденовую, 4-10-членную гетероциклиленовую, фениленовую или 5-10-членную гетероариленовую группу; A³ представляет собой атом галогена, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸, -C(=O)R²⁹, -C(=O)-OR³⁰, -O-C(=O)R³¹, -C(=O)-NR³⁴R³⁵, -NR³⁶-C(=O)R³⁷, -S(=O)₂-R⁴⁰, -S(=O)₂-NR⁴¹R⁴² или -NR⁴³-S(=O)₂R⁴⁴; A³ представляет собой -R²⁵, если A¹ конец со стороны A² имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)_p-, -NR²²-S(=O)₂- и -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-, и A² представляет собой одинарную связь; R¹⁴, R³², R³⁴ и R³⁶ каждый независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил, или C_1-8 алкилсульфонильную группу; R¹⁵-R³¹, R³³, R³⁵ и R³⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил, или 4-12-членную гетероциклильную группу; A² и R¹⁴-R³⁷ в A¹, A² и A³ каждый независимо может иметь в качестве заместителей от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, =O, -COOH, -CN, атома галогена и C_1-4 алкильной группы, имеющей в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, от нуля до двух -OR⁴⁵ групп и от нуля до трех атомов фтора; R¹⁴-R³⁷ необязательно связаны в A¹, A² или A³ или между A¹ и A², между A¹ и A³, или между A² и A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵⁰- или -S(=O)_p- с образованием цикла; R¹¹ или R¹³ необязательно связаны с A¹, A² или A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵¹- или -S(=O)_p- с образованием цикла; R⁴⁵-R⁵¹ каждый представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -OH группу и от нуля до трех атомов фтора; p представляет собой целое число от 0 до 2; и каждая из гетероатом-содержащих групп, представленных A¹, A² и A³, содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или ее оксида, или азота. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 26 пр.

1. Соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где

L представляет собой -NR⁵-, -O- или -S-;

R⁵ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

R¹ представляет собой:

C_1-8 алкил;

C_3-12 циклоалкил;

(C_3-12 циклоалкил)-C_1-6 алкил;

4-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых выбран из атома азота, атома кислорода и SO₂;

(4-7-членный гетероциклил)-C_1-6 алкил, где гетероциклил содержит один или два гетероатома, каждый из которых выбран из атома азота, атома кислорода и SO₂;

C₆ арил;

(C_6-10 арил)-C_1-6 алкил;

5-10-членный гетероарил, содержащий два атома азота; или

(5-10-членный гетероарил)-C_1-6 алкил;

R¹ необязательно имеет от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из атомов галогена, =O, -OH, -CN, -COOH, -COOR⁶ и -R⁷;

R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой C_1-6 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, ноль или одну C_1-8 алкокси-группу и от нуля до трех атомов фтора;

R² представляет собой C_1-4 алкил, C_3-8 циклоалкил, 4-6-членный гетероциклил или C_1-4 ацильную группу или -CONR⁹R¹⁰;

каждая из C_1-4 алкильных и C_3-8 циклоалкильных групп, представленных R², имеет в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, ноль или одну C_1-6 алкокси-группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -OH группу, ноль или одну C_1-4 алкокси-группу и от нуля до трех атомов фтора; и от нуля до пяти атомов фтора;

R² не является незамещенной C_1-8 алкильной, незамещенной C_3-8 циклоалкильной и трифторметильной группой;

R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

4-6-членная гетероциклильная группа, представленная R², необязательно несет от одной до четырех C_1-4 алкильных групп;

R³ представляет собой атом водорода, C_1-8 алкильную группу или атом галогена;

X представляет собой CR¹¹ или атом азота;

Y представляет собой CR¹² или атом азота;

Z представляет собой CR¹³ или атом азота;

где только один из X, Y и Z может одновременно представлять собой атом азота;

R¹¹-R¹³ каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора, или C_1-6 алкильную группу;

R⁴ представляет собой -A¹-A²-A³;

A¹ представляет собой одинарную связь или C_1-8 алкиленовую группу;

один или два sp³ атомов углерода в любом положении в A¹ необязательно каждый заменены фрагментом, выбранным из группы, состоящей из -O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)_p-, -NR²²-S(=O)₂- и -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-, так чтобы не образовывались фрагменты -O-O-, -O-NR¹⁴-, -NR¹⁴-O-, -O-CH₂-O-, -O-CH₂-NR¹⁴- или -NR¹⁴-CH₂-O- в случае замены двух sp³ атомов углерода;

A² представляет собой одинарную связь или C_1-7 алкиленовую, C_3-10 циклоалкиленовую, C_3-12 циклоалкилиденовую, 4-10-членную гетероциклиленовую, фениленовую или 5-10-членную гетероариленовую группу;

A³ представляет собой атом галогена, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸, -C(=O)R²⁹, -C(=O)-OR³⁰, -O-C(=O)R³¹, -C(=O)-NR³⁴R³⁵, -NR³⁶-C(=O)R³⁷, -S(=O)₂-R⁴⁰, -S(=O)₂-NR⁴¹R⁴² или -NR⁴³-S(=O)₂R⁴⁴;

A³ представляет собой -R²⁵, если A¹ конец со стороны A² имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из -O-, -NR¹⁴-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -C(=O)-NR¹⁵-, -NR¹⁷-C(=O)-, -NR¹⁹-C(=O)-NR²⁰-, -S(=O)_p-, -NR²²-S(=O)₂- и -NR²³-S(=O)₂-NR²⁴-, и A² представляет собой одинарную связь;

R¹⁴, R³², R³⁴ и R³⁶ каждый независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил, или C_1-8 алкилсульфонильную группу;

R¹⁵-R³¹, R³³, R³⁵ и R³⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или C_1-8 алкил, или 4-12-членную гетероциклильную группу;

A² и R¹⁴-R³⁷ в A¹, A² и A³ каждый независимо может иметь в качестве заместителей от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, =O, -COOH, -CN, атома галогена и C_1-4 алкильной группы, имеющей в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, от нуля до двух -OR⁴⁵ групп и от нуля до трех атомов фтора;

R¹⁴-R³⁷ необязательно связаны в A¹, A² или A³ или между A¹ и A², между A¹ и A³, или между A² и A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵⁰- или -S(=O)_p- с образованием цикла;

R¹¹ или R¹³ необязательно связаны с A¹, A² или A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵¹- или -S(=O)_p- с образованием цикла;

R⁴⁵-R⁵¹ каждый представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -OH группу и от нуля до трех атомов фтора;

p представляет собой целое число от 0 до 2; и

каждая из гетероатом-содержащих групп, представленных A¹, A² и A³, содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы или ее оксида, или азота.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где L представляет собой -NH-.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где R¹ представляет собой C_1-8 алкил, C_3-12 циклоалкил, (C_3-12 циклоалкил)-C_1-6 алкил, 4-7-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых выбран из атома азота, атома кислорода и SO₂, или (4-7-членный гетероциклил)-C_1-6 алкильную группу, где гетероциклил содержит один или два гетероатома, каждый из которых выбран из атома азота, атома кислорода и SO₂.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где R² представляет собой C_1-8 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей от одного до четырех атомов фтора.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где R² представляет собой C_1-8 алкильную группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -OH группу и ноль или одну C_1-6 алкокси-группу, имеющую в качестве заместителей ноль или одну -OH группу, ноль или одну C_1-4 алкокси-группу и от нуля до трех атомов фтора.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где R² представляет собой 4-6-членную гетероциклильную группу, необязательно имеющую в качестве заместителей от одной до четырех C_1-4 алкильных групп.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где X представляет собой CR¹¹, Y представляет собой CR¹² и Z представляет собой CR¹³.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где X представляет собой атом азота, Y представляет собой CR¹² и Z представляет собой CR¹³.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где X представляет собой CR¹¹, Y представляет собой атом азота и Z представляет собой CR¹³.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, где X представляет собой CR¹¹, Y представляет собой CR¹² и Z представляет собой атом азота.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где A¹ представляет собой одинарную связь.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где A¹ представляет собой C_1-8 алкиленовую группу, и ни один из sp³ атомов углерода в A¹ не заменен на другой фрагмент.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где A¹ представляет собой C_1-8 алкиленовую группу, и один sp³ атом углерода в любом положении в A¹ заменен на -O-.

14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где A¹ представляет собой C_1-8 алкиленовую группу, и один sp³ атом углерода в любом положении в A¹ заменен на -NR¹⁴-.

15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, где A¹ представляет собой C_1-8 алкиленовую группу, один sp³ атом углерода в любом положении в A¹ заменен на -NR¹⁴-, и один sp³ атом углерода в любом другом положении в A¹ необязательно заменен на -O-.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15, где A² представляет собой 4-10-членную гетероциклиленовую группу; и A² необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, -COOH, -CN, атома галогена и C_1-4 алкильной группы, имеющей в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, ноль или одну -OR⁴⁵ группу и от нуля до трех атомов фтора.

17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15, где A² представляет собой 4-10-членную гетероциклиленовую группу, имеющую в качестве заместителя =O; и A² необязательно имеет от одного до четырех заместителей, выбранных из группы, состоящей из -OH, =O, -COOH, -CN, атома галогена и C_1-4 алкильной группы, имеющей в качестве заместителей ноль или одну -ОН группу, от нуля до двух -OR⁴⁵ групп и от нуля до трех атомов фтора.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-17, где X представляет собой CR¹¹, Y представляет собой CR¹², Z представляет собой CR¹³, и R¹¹ или R¹³ связан с A¹, A² или A³ посредством одинарной связи, -O-, -NR⁵¹- или -S(=O)_p- с образованием цикла.

19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-18, где A³ представляет собой атом водорода.

20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-18, где A³ представляет собой атом галогена, -R²⁵, -OR²⁶, -NR²⁷R²⁸, -C(=O)R²⁹ или -C(=O)-OR³⁰, и R²⁵-R³⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C_1-8 алкильную группу или необязательно замещенную 4-12-членную гетероциклильную группу.

21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-20, где R³ представляет собой атом водорода.

22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-20, где R³ представляет собой C_1-4 алкильную группу, атом фтора или атом хлора.

23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из следующих: