СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОТОНИНА И ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ Российский патент 2007 года по МПК C07D209/16 

Изобретение относится к органической химии, а точнее к синтезу лекарственных препаратов, и может быть использовано в фармацевтике.

Известен способ получения серотонина (5-Окситриптамина) и водорастворимых солей его, например адипината

включающий последовательно взаимодействие π-нитрофенола (I) с бензилхлоридом в спиртово-щелочной среде и восстановление полученного таким образом π-бензилоксинитробензола (II) в присутствии никелевого катализатора до π-бензолоксианилина (III) с последующим диазотированием его нитритом калия в кислой среде до получения π-бензилоксифенилдиазоний хлорида (IV), который без выделения из реакционной среды обрабатывают калиевой солью 3-карбокипиперидона-2 (V) и далее образовавшийся π-бензилфенилоксигидразон пиперидиндиона-2,3 (VI) циклизуют по Фишеру в присутствии серной кислоты. Полученный продукт - 1-оксо-6-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-β-карболин (VII) омыляют едким кали с раскрытием лактамного кольца и при дальнейшей обработке уксусной кислотой выделяют 5-бензилокситриптамин-2-карбоновую кислоту (VIII), проводят фталильную защиту первичной аминогруппы и термически декарбоксилируют VIII до N-фталил-5-бензилокситриптамина (IX)

далее гидразингидратным способом снимают N-фталильную защиту IX

и гидрогенолизом в присутствии Pd-катализатора O-бензильную защиту.

Полученный 5-Окситриптамин (X) выделяют в виде адипината (XI). [1]

Недостатком указанного способа является громоздкость синтеза и низкий выход целевого продукта.

Известен также способ получения серотонина и его фармакологически приемлемых солей, включающий получение 4-бензилоксифенилгидразин гидрохлорида (I) обработкой 4-бензилоксианилин гидрохлорида нитритом натрия, хлористым оловом и восстановление сероводородом, далее получение 5-бензилокситриптамин гидрохлорида (II) взаимодействием (I) с диэтилацеталь-4-аминомасляным альдегидом и затем серотонина адипината (III) гидрированием (II) в присутствии Pd-катализатора и последующей обработкой полученного продукта раствором адипиновой кислоты. [2]

Недостатком указанного способа также является низкий выход целевого продукта.

Далее, практически все известные из патентной и научно-технической литературы способы получения серотонина и его фармакологически приемлемых солей, также как и вышеописанные [1 и 2], вовлекают многозвенные стадии тонкого химического синтеза консекутивного ряда прекурсоров (VIII-IX) с более или менее приемлемым выходом целевого продукта на каждой стадии. [3, 4, 5]

Основным недостатком всех вышеуказанных способов синтеза серотонина является громоздкость процесса и низкий суммарный выход целевого продукта.

Наиболее близким к заявляемому объекту по своей сущности и достигаемому техническому результату является способ получения серотонина и его фармакологических солей, по которому прекурсоры (бензилоксипроизводные индола), а именно 5-бензилокситриптамин или 5-бензилокси-3-(2-нитроэтил)индол каталитически восстанавливают в токе водорода в присутствии Pd-катализатора при давлении 20-30 атм с последующим переводом полученного серотонина в адипинат или креатинин сульфат. [6]

Недостатком указанного способа является сложность аппаратурного оформления процесса, проводимого при высоком давлении восстановителя, а также высокая концентрация побочных продуктов реакции, что вовлекает сложную и дорогостоящую очистку целевого продукта.

Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение степени чистоты целевого продукта и его выхода за счет изменения условий проведения синтеза прекурсора и его трансформации в серотонин и улучшения управляемости процессом.

Сущность изобретения заключается в том, что при получении прекурсора 5-бензилокситриптамина декарбоксилированием N-фталил-5-бензилокситриптамин-2-карбоновой кислоты и последующим снятием фталильной и O-бензильной защиты полученного N-фталил-5-бензилокситриптамина в реакционную среду вводят щелочной металл и гидрогенолиз ведут водородом in status nascendi в присутствии платино-палладиевой или платинированной платины катализатора при атмосферном давлении.

Известно, что гидрирование успешно протекает при воздействии на объект гидрирования атомарного водорода. И в этом смысле процесс каталитического гидрирования является наиболее приемлемым, но тем не менее практически не поддающимся регулированию. Достаточно сказать, что палладий поглощает (окклюзия) до 700-800 объемов водорода и за счет выделения его из металла осуществляется гидрирование. Однако следует отметить, что водород из палладия выделяется в молекулярной форме и соответственно обладает низкой активностью. Авторы нашли неожиданное решение. Известно, что при контакте двух разнородных металлов между ними возникает разность потенциалов, которая тем выше, чем дальше отстоят друг от друга оба указанных металла в электрохимическом ряду металлов. Однако самое характерное то, что протоны (ионы водорода), образующиеся при гидролизе, алкоголизе и т.д. химически активным металлом (натрий), разряжаются с образованием атомарного водорода на менее активном металле (платина, палладий, никель, платинированная платина), находящемся в контакте с более активным. На указанном эффекте и основан заявляемый способ получения серотонина. Процесс, как уже очевидно из описания, проводят в инертной атмосфере - азот или аргон. В реакционную среду вводят сетчатую капсулу из платинированной или палладированной платины, в которую помещен щелочной металл, и процесс ведут при интенсивном перемешивании. Сетчатая капсула может быть изготовлена из магнитоактивного металла (никель, кобальт, железо), однако иметь гальваническое покрытие платиной или палладием или платино-палладиевое покрытие. В этом случае перемешивание реакционной среды может быть осуществлено магнитной мешалкой. При помещении капсулы со щелочным металлом в реакционную среду щелочной металл вступает в реакцию со спиртом. При этом образуются алкоголяты и на сетчатом корпусе капсулы разряжаются протоны с образованием атомарного водорода, который активно воздействует на 5-бензилокситриптамин - снимает O-бензильную защиту с образованием серотонина.

В качестве щелочного металла используют натрий, калий или кальций. Возможно использование других щелочных или щелочноземельных металлов, однако в этом случае следует учитывать их реакционную активность по отношению к этанолу и воде.

В качестве катализатора используют никель Ренея, платину, палладированную платину. Однако наиболее приемлемым катализатором является платинированная платина.

Процесс осуществляют на стандартном лабораторном оборудовании с использованием известных вспомогательных узлов или механизмов: холодильников, мешалок, магнитных мешалок и т.д.

При реализации процесса в промышленных масштабах используют аналогичное по функциональным возможностям оборудование соответствующей производительности.

Процесс может быть осуществлен следующим образом. 5-бензилокситриптамина хлорид нейтрализуют соляной кислотой, экстрагируют хлороформом, сушат и растворяют в абсолютном этаноле. Реакционный сосуд с раствором 5-бензилокситриптамина постоянно продувают азотом или аргоном. Далее в раствор 5-бензилокситриптамина вводят расчетное количество щелочного металла, например натрия и катализатор - палладированную или платинированную платину. По окончании выделения водорода (полное израсходование щелочного металла) катализатор извлекают, в реакционную среду вводят спиртовый раствор адипиновой кислоты и после выдержки при отрицательной температуре из полученного осадка технического продукта выделяют серетонина адипинат перекристаллизацией из спирта.

Для лучшего понимания изобретение может быть проиллюстрировано следующим примером его конкретного осуществления.

Пример 1.

Прекурсор - 5-бензилокситриптамина гидрохлорид в количестве 2,7 г растворяют в 300 мл дистиллированной волы, нагревают раствор до 60°С и при перемешивании добавляют 10% раствор едкого натра до рН 9÷10. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и 5-бензилокситриптамин экстрагируют хлороформом трижды объемами по 100 мл. Далее экстракт осушают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха на роторном испарителе. Остаток после упаривания растворяют в 65 мл абсолютного спирта (этанол) и помещают в колбу с контролируемой атмосферой. Колбу продувают аргоном в течение 30 мин и затем при постоянной продувке аргоном в раствор 5-бензилокситриптамина вводят 1,3 г металлического натрия в сетчатом контейнере из платинированной платины. Процесс гидрирования ведут до полного растворения натрия и прекращения выделения водорода. Далее из реакционной среды извлекают катализатор (сетчатый контейнер) и при постоянном перемешивании приливают горячий (70°С) раствор 2,87 г адипиновой кислоты в 35 мл абсолютного спирта (этанол). Реакционную среду далее резко охлаждают до -10°С, выдерживают при этой температуре 2 часа, декантируют выпавший осадок, приливают к осадку 250 мл 85% спирта (этанол), добавляют 2,0 г активированного угля, перемешивают, фильтруют в атмосфере аргона и фильтрат рекристаллизуют и сушат. Выход целевого продукта - серотонина адипината составляет 2,605 г (95%).

Пример 2.

Прекурсор - 5-бензилокситриптамина гидрохлорид в количестве 2,7 г растворяют в 300 мл дистиллированной воды, нагревают раствор до 60°С и при перемешивании добавляют 10% раствор едкого натра до рН 9÷10. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и 5-бензилокситриптамин экстрагируют хлороформом трижды объемами по 100 мл. Далее экстракт осушают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха на роторном испарителе. Остаток после упаривания растворяют в 65 мл абсолютного спирта (этанол) и помещают в колбу с контролируемой атмосферой. Колбу продувают аргоном в течение 30 мин и затем при постоянной продувке аргоном в раствор 5-бензилокситриптамина вводят 1,3 г металлического натрия в сетчатой капсуле из платинированной платины. Процесс гидрирования ведут до полного растворения натрия и прекращения выделения водорода (2,5 мин). Далее из реакционной среды извлекают катализатор (сетчатый контейнер), реакционную среду далее резко охлаждают до -10°С, выдерживают при этой температуре 2 часа, декантируют выпавший осадок, приливают к осадку 250 мл 85% спирта (этанол), добавляют 2,0 г активированного угля, перемешивают, фильтруют в атмосфере аргона и фильтрат рекристаллизуют и сушат. Выход целевого продукта - серотонина составляет 2,307 г (99,14%).

Пример 3.

Прекурсор - 5-бензилокситриптамина гидрохлорид в количестве 3,1 г растворяют в 300 мл дистиллированной воды, нагревают раствор до 60°С и при перемешивании добавляют 10% раствор едкого натра до рН 9÷10. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и 5-бензилокситриптамин экстрагируют хлороформом. Далее экстракт осушают над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха на роторном испарителе. Остаток после упаривания растворяют в 65 мл абсолютного спирта (этанол) и помещают в колбу с контролируемой атмосферой. Колбу продувают аргоном в течение 15 мин и затем при постоянной продувке аргоном в раствор 5-бензилокситриптамина вводят 1,8 г металлического натрия в сетчатой капсуле из платинированной платины. Процесс гидрирования ведут до полного растворения натрия и прекращения выделения водорода (2,5 мин). Далее из реакционной среды извлекают катализатор (сетчатый контейнер) и при постоянном перемешивании приливают горячий (70°С) раствор 3,27 г малеиновой кислоты в 45 мл абсолютного спирта (этанол). Реакционную среду далее резко охлаждают до -10°С, выдерживают при этой температуре 1 час, декантируют выпавший осадок, приливают к осадку 300 мл 85% спирта (этанол), перемешивают, фильтруют в атмосфере аргона и фильтрат рекристаллизуют и сушат. Выход целевого продукта - серотонина малеината составляет 6,35 г (99,27%).

Пример 4 (сравнительный)

Процесс осуществляют как в Примере 3, за исключением того, что при гидрировании в качестве катализатора используют ультрадисперсный порошок палладированного активированного угля (0,7 г) и реакционную среду продувают водородом при атмосферном давлении в течение 2,5 час. Выход целевого продукта - серотонина малеината составляет 4,51 г (71,02%).

Как видно из описания и примеров осуществления способа, заявляемое техническое решение позволяет повысить степень чистоты целевого продукта и его выхода за счет изменения условий трансформации прекурсора в серотонин и улучшения управляемости процессом.

Источники информации

1. Яхонтов Л.Н. и Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства, М.: Медицина, 1983, с.166-171.

2. «Теоретическое и экспериментальное исследование способов получения стабильных солей серотонина на примере SA-субстанции», изд. ОАО «ВИЦ Молекулярной Диагностики и Лечения», М., 2002.

3. J. Med. Chem, 1979, 22(1), р. 63-69.

4. Chem. Pharm. Bull/, 2001, 49 (1), р. 87-96.

5. Bull. Soc. Chim. France, 1953, р. 421-423.

6. Патент РФ 2227140, М.кл. С07D 209/16 - прототип.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения серотонина и его фармакологически приемлемых солей. Способ заключается в том, что в реакционную среду вводят щелочной металл в сетчатой капсуле из платинированной или палладированной платины и восстанавливают 5-бензилокситриптамин водородом in status nascendi при атмосферном давлении и интенсивном перемешивании. Способ позволяет повысить степень чистоты целевого продукта и получить его с выходом более 99% против 71% по известному способу.

Способ получения серотонина и его фармакологически приемлемых солей восстановлением водородом 5-бензилокситриптамина в присутствии катализатора в спиртовом растворе с получением серотонина и переводом его в фармакологически приемлемую соль, отличающийся тем, что в реакционную среду вводят щелочной металл в сетчатой капсуле из платинированной или палладированной платины и восстанавливают 5-бензилокситриптамин водородом in status nascendi при атмосферном давлении и интенсивном перемешивании.