ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИГИДРОПИРАНОПИРИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D491/52 C07D405/12 A61K31/35 A61K31/44 A61K31/505 

Изобретение относится к новым замещенным дигидропиранопиридинам, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств, в частности для профилактики или лечения нарушений, характеризующихся избыточным расширением сосудов, в частности мигрени.

Мигрень - несмертельное заболевание, которым страдает каждый десятый человек. Основным симптомом является боль; другие симптомы включают рвоту и светобоязнь. В течение многих лет наиболее широко используемое лечение мигрени включало назначение эрготалкалоидов, которые давали некоторые неприятные побочные явления. Недавно в качестве нового препарата против мигрени стали применять производное триптамина, т.е. суматриптан. Неожиданно обнаружено, что новые замещенные гидропиранопиридины проявляют 5-HT₁-подобную агонистическую активность, и поэтому могут использоваться в лечении нарушений, характеризующимся избыточным расширением сосудов, в частности мигрени.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы

к их фармацевтическим приемлемым солям кислотного присоединения, их N-оксидам и их стереохимически изомерным формам, в которых =a₁-a₂=a₃-a₄= - двухвалентный радикал формулы:
=N-CH=CH-CH= (a),
=CH-N=CH-CH= (b),
=CH-CH=N-CH= (c),
=CH-CH=CH-N= (d),
в которой в указанных двухвалентных радикалах один или два атома водорода могут замещаться галогеном, гидрокси, C_1-6алкилом или C_1-6алкилокси;
R¹ - водород или C_1-6алкил;
R² - водород или C_1-6алкил;
R³ - водород или C_1-6алкил;
Alk¹ - C_1-5алкандиил;
Alk² - C_1-15алкандиил;
Q - радикал формулы:











в которых R⁴ - водород, циано,
R⁵ - водород,
R⁶ - водород или C_1-6алкил; или R⁷ и R⁸ - каждый независимо водород,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ R¹⁹, R²⁰, R²⁴, R²³, R²⁵, R²⁶ - водород,
R²¹ и R²² каждый независимо - водород, C_1-6алкил,
q = 1 или 2, r = 1 или 2.

Некоторые из соединений формулы (1) могут также существовать в своих таутомерных формах. Такие формы также включены в объем настоящего изобретения, хотя это конкретно не указано в вышепредставленной формуле.

В предшествующих определениях галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод;
C_1-6алкил определяет насыщенные радикалы углеводорода с прямой и разветвленной цепью с 1 - 6 атомами углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и прочие;
C_3-6алкенил определяют радикалы углеводорода с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3 пентенил, 3-метил-2-бутенил и другие; и атом углерода упомянутого C_3-6алкенила, связанного с атомом азота, предпочтительно является насыщенным, C_3-6- алкинил определяет радикалы углеводорода с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-гексинил и другие; и атом углерода указанного C_3-6 алкинил радикала, связанного с атомом азота, предпочтительно является насыщенным; C_3-6циклоалкил является общим понятием для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; C_1-5 алкандиил определяют двухвалентные насыщенные радикалы углеводорода с 1 - 5 атомами углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил и их разветвленные изомеры; C_2-15алкандиил определяет двухвалентные насыщенные радикалы углеводорода с прямой и разветвленной цепью с 2 - 15 атомами углерода, такие как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил, 1,13-тридекандиил, 1,14-тетрадекандиил, 1,15-пентадекандиил, и их разветвленные изомеры. Термин "C(O)" относится к группе карбонила.

Фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения, упомянутые выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей кислотного присоединения, которые способны образовать соединения формулы (1). Последние можно легко получить обработкой формы основания такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галоидводородными кислотами, например хлористоводородной, бромистоводородной и другими; серной кислотой, азотной, фосфорной кислотой и другими; или органическими кислотами, например уксусной, пропановой, гликолевой, 2-оксипропионовой, пировиноградной, этандикислотой, пропандикислотой, бутандикислотой, (Z)-2-бутендикислотой, (E)-2-бутендикислотой, 2-яблочной кислотой, 2,3-дияблочной кислотой, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, бензолсульфокислотой, 4-метилбензолсульфокислотой, циклогексансульфаминовой, 2-оксибензойной, 4-амино-2-оксибензойной и прочими кислотами. И солевую форму можно преобразовать обработкой щелочами в форму свободного основания. Термин "соли присоединения" также включает гидраты и формы присоединения из растворителя, которые способны образовать соединения формулы (1). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и другие.

Термин "стереохимически изомерные формы" здесь определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (1). Если не упомянуто или указано иначе, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более того, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; и C_3-6алкениловые радикалы могут иметь E- или Z-конфигурацию. Стереохимические изомерные формы соединений формулы (1) входят в объем этого изобретения.

Радикал "=a₁-a₂=a₃-a₄=" - соответственно радикал формул (a) и (c);
R¹ - соответственно метил или водород, предпочтительно водород;
R² - соответственно метил или водород, предпочтительно водород;
R³ - соответственно метил или водород, предпочтительно водород;
Alk¹ - соответственно C_1-3алкандиил, предпочтительно метилен;
Alk² - соответственно C_2-6алкандиил, предпочтительно 1,3-пропандиил или 1,4-бутендиил;
Q - предпочтительно радикал формулы (aa), (bb), (dd), (gg) или (ii);
R⁴ - соответственно водород, циано, аминокарбонил или метил, предпочтительно R⁴ - водород или циано;
R⁵ - соответственно водород или C_1-6алкил, предпочтительно R⁵ - водород, метил, этил или пропил;
R⁶ - соответственно водород или C_1-6алкил, лучше R⁶ - водород или метил;
R⁷ и R⁸ - каждый независимо водород, гидрокси, галоген или метил, предпочтительно оба R⁷ и R⁸ - водород, или R⁷ - водород и R⁸ - гидрокси;
R⁹ - соответственно водород, гидрокси, предпочтительно R⁹ - водород;
R¹⁰ - соответственно водород или фенилметил, предпочтительно водород;
r - предпочтительно 2;
R¹¹ и R¹² - оба предпочтительно водород;
R¹³ - соответственно водород или фенилметил, лучше водород;
R¹⁴ - соответственно водород, галоген или метил, предпочтительно водород или хлор;
R¹⁵ и R¹⁶ - каждый независимо обычно водород, галоген или метил, предпочтительно - водород или хлор;
R¹⁷ и R¹⁸ - каждый независимо водород, гидрокси, хлор или метил, предпочтительно R¹⁷ и R¹⁸ - оба водород, или R¹⁷ - водород и R¹⁸ гидрокси;
R¹⁹ и R²⁰ - каждый независимо водород, гидрокси, галоген или метил, предпочтительно они оба водород, или R¹⁹ - водород и R¹⁸ - хлор;
R²¹ и R²² - каждый независимо водород, галоген, C_1-6алкокси, C_1-6алкилтио, амино, моно- или ди(C_1-6алкил)амино, предпочтительно R²¹ - водород, хлор, метилтио или амино, и R²² - водород;
R²³ и R²⁴ - обычно каждый независимо водород, галоген или C_1-6алкил, предпочтительно R²³ и R²⁴ водород или хлор; r - предпочтительно 2;
R²⁵ и R²⁶ - предпочтительно оба водород;
R²⁷ - обычно водород или метил, лучше водород; и
арил - предпочтительно фенил.

Интересными соединениями являются те соединения формулы (1), в которых R¹ и R² - оба водород;
Интересны также те соединения формулы (1), в которых =a₁-a₂=a₃-a₄= является двухвалентным радикалом формулы (a).

Другая группа интересных соединений - соединения формулы (1), в которых =a₁-a₂=a₃-a₄= - двухвалентным радикалом формулы (c).

Особо интересными соединениями являются соединения формулы (1), в которых Q - радикал формулы (aa), (bb), (dd), (gg) или (ii), в частности (bb), (dd), (gg) или (ii).

Наиболее интересны соединения, где Q - радикал формулы (bb), R⁷ и R⁸ - оба водород.

Другая группа особенно интересных соединений представляет собой те, в которых Q - радикал формулы (dd), R¹¹, R¹² и R¹³ - водород и q - 2.

Еще одной группой наиболее интересных соединений являются те, в которых Q - радикал формулы (gg), R¹⁷ и R¹⁸ - водород.

И еще одна группа интересных соединений - где Q - радикал формулы (ii), R²¹ - метилтио и R²² - водород.

Предпочтительны следующие соединения:
N-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b] -пиридин-2-ил)метил] -N'-2- пиримидинил-1,3-пропандиамин;
N-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b] -пиридин-2-ил)метил] -N'- (1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;
N-оксид-N-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b] -пиридин-2-)метил] -N'- 2-пиримидинил-1,3-пропандиамина;
N-[(3,4-дигидро-(2H)-пирано[2,3-c]-пиридин-2-ил)метил]-N'- 2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;
N-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b]-пиридин-2-ил)метил]-N'- [2-(метилтио)-4-пиримидинил]-1,3-пропандиамин;
N-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b] -пиридин-2-ил)метил] -N'- 2-пиридинил-1,3-пропандиамин; и
N''-циано-N-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b] -пиридин-2-ил)- метил]-амино] пропил]-N'-пропилгуанидин;
их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения или стереохимически изомерные формы.

Соединение формулы (I) можно обычно получить реакцией диамина формулы (II) с реагентом формулы (III). В формулах (II), (III) и всех последующих формулах переменные "= a₁-a₂=a₃-a₄=" R¹, R², R³, Alk¹, Alk², Alk³ и Q - те же, что определены под формулой (I). В формуле (III) W¹ - реактивная уходящая группа, такая как, например, галоген, т.е. хлор, бром; алкилокси, т.е. метокси, этокси и пр.; арилокси, т.е. фенокси и пр.; алкилтио, т.е. метилтио, этилтио и пр.; арилтио, т.е. бензолтио и другие.

Указанные реакции можно проводить перемешиванием диамина формулы (II) с реагентом формулы (III), а можно и с добавлением соответствующего растворителя, такого как, например, спирт, т.е. этанол и др.; галогенированного углеводорода, т. е. трихлорметана и др.; эфира, например тетрагидрофурана и других; ароматического углеводорода, например метилбензола и других, или их смесей. Кислоту, которая может образоваться во время реакции, нейтрализуют добавлением основания, такого как, например, карбонат щелочного металла, например карбонат натрия или калия, бикарбонат щелочного металла, например бикарбонат натрия или калия; подходящее органическое основание, например, N, N-диэтилэтанамин, пиридин и другие основания. Повышенные температуры могут ускорить реакцию. Предпочтительно реакция проводится при температуре кипения реакционной смеси.

Соединения формулы (I) можно также получить восстановительным N-алкилированием аминопроизводного формулы (VI) соответствующим альдегидом формулы (V), в которой Alk³ - прямая связь или C_1-4алкандиил.

Указанная реакция проводится перемешиванием реагентов в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, т.е. этанол и др.; эфир, т.е. тетрагидрофуран и другие; ароматическом растворителе, т.е. метилбензоле и др. , или их смесях. Можно использовать сепаратор воды для удаления воды, которая образуется во время такой реакции. Затем полученный имин можно восстановить реагентами реактивного гидрида, такими как, например, боргидрид натрия, или каталитической гидрогенизацией на соответствующем катализаторе, таком как, например, палладированный уголь, платинированный уголь, скелетный никелевый катализатор гидрирования и других в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, т.е. метанол, этанол и др.; эфир, т.е. тетрагидрофуран и др. ; эфир карбоновой кислоты, т.е. этилацетат, бутилацетат и другие; или карбоновая кислота, например уксусная кислота, пропановая кислота и другие. Возможно проведение реакции при повышенных температурах и давлении.

Промежуточный альдегид формулы (V) можно получить восстановлением производного ацила формулы (IV), в которой Alk³ определен как указано выше, и Y - галоген. Галогенид ацила можно получить реакцией кислоты формулы (IV), где Y-OH, с галогенирующим реагентом, таким как тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, оксалилхлорид и другие. Последнюю реакцию можно проводить в избытке галогенирующего реагента или соответствующих растворителях, таких как, например, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, трихлорметан и др.; ароматические углеводороды, например метилбензол и прочие; эфиры, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и другие; или биполярные апротонные растворители, например N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и другие. Для повышения скорости реакции можно использовать перемешивание и повышенные температуры. Упомянутое восстановление ацилгалогенида формулы (IV) можно, например, провести каталитическим гидрированием с катализатором, таким как палладированный уголь, палладий на сульфате бария, платинированный уголь и другие, в соответствующих растворителях, таких как, например, эфиры, например тетрагидрофуран и другие; лучше в смеси с биполярным апротонным растворителем, таким как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и другие. Можно добавить каталитический яд, такой как тиофен, хинолин/сера и другие.

Последовательность реакций, начиная с промежуточной формулы (IV) и кончая получением соединений формулы (I), можно провести в одном реакторе.

Соединения формулы (I) можно также получить N-алкилированием амина формулы (VI) промежуточным соединением формулы (VII), в которой W² - реактивная уходящая группа, такая как, например, галоген, например хлор, бром или иод; сульфонилокси, например метансульфонилокси, метилбензолсульфонилокси и прочие, в соответствующих растворителях, таких как кетоны, например 2-бутанон и др. ; эфиры, например тетрагидрофуран и др.; ароматические углеводороды, например метилбензол и др.; биполярные апротонные растворители, например N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и прочие.

Перемешивание и нагревание может ускорить реакцию. Кислоту, образующуюся в ходе реакции, нейтрализуют добавлением подходящего основания, такого как карбонат щелочного металла, например карбонат натрия или калия; бикарбонат щелочного металла, например бикарбонта натрия или калия, и другие; соответствующее органическое основание, например N,N-диэтилэтанамин, пиридин и прочие.

Соединение формулы (I) можно также преобразовать друг в друга превращениями функциональной группы. Например, соединение формулы (I), где Q представляет половину пиримидинила, можно преобразовать в тетрагидроаналоги хорошо известными процедурами каталитической гидрогенизации.

Кроме того, соединения формулы (I), несущие C_3-6алкинилгруппу или C_3-6алкенилгруппу, можно преобразовать в соответствующие соединения, C_1-6алкилгруппу, следуя хорошо известной технологии гидрирования. Соединения формулы (I), несущие цианогруппу, можно преобразовать в соответствующие соединения, несущие заместитель аминометила, хорошо известным методом гидрирования.

Соединения, несущие заместитель алкилокси, можно преобразовать в соединения, несущие гидроксигруппу, обработкой соединения алкилокси соответствующим кислотным реагентом, таким как, например, галоидводородная кислота, например бромистоводородная, или трехбромистый бор и другие.

Соединения, несущие амино заместитель, можно N-ацилировать или N-алкилировать хорошо известными процедурами N-ацилирования или N-алкилирования.

N-оксиды соединений формулы (I) можно также получить, следуя технологии хорошо известных способов.

Промежуточные соединения формулы (VII), где "=a₁-a₂=a₃-a₄=" - двухвалентный радикал формулы (a), были описаны в EP заявке 0519291, опубликованной 23 декабря 1992 г.

Промежуточные соединения формулы (VII), где "=a₁-a₂=a₃-a₄=" - двухвалентный радикал формулы (c), Alk¹ - метилен и W² - реактивная уходящая группа, особенно галоген, можно, например, получить, как описано далее в примере 2 Экспериментальной части. Эти промежуточные соединения представлены формулой (VII-c).

Другие промежуточные соединения являются новыми и их можно получить, следуя хорошо известным процедурам.

Чистые стереохимические изомерные формы соединений этого изобретения можно получить с использованием известных процедур. Диастереоизомеры получают способами физического отделения, такими как селективная кристаллизация и хроматография, например жидкостная хроматография. Энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей оптически активными кислотами. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Лучше, если при получении специфического стереоизомера указанное соединение будет синтезировано стереоспецифическими способами получения. Эти способы используют энантиомерно чистые исходные материалы. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем изобретения.

Соединение формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения и стереохимически изомерные формы обладают интересными фармакологическими свойствами: они проявляют 5HT₁-подобную агонистическую активность. Соединения настоящего изобретения обладают значительной сосудосужающей активностью. Они полезны в профилактике и лечении состояний, характеризующихся или связанных с головной болью, например связанной с сосудистыми нарушениями, особенно мигренью. Эти соединения также полезны в лечении венозной недостаточности и лечении состояний, связанных с пониженным давлением.

Сосудосуживающую активность соединений формулы (I) можно определить, используя ин витро тест, как описано в "Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused bymoderate cooling in canine cutaneous veins" в American Journal of Physiology 234(4), H330-H337, 1978; или по тесту, описанному в фармакологическом примере, где серотонинподобная реакция соединений настоящего изобретения тестировалась на базилярных артериях свинок.

Обладающие полезными фармакологическими свойствами соединения можно использовать для приготовления разных фармацевтических форм с целью назначения. Чтобы приготовить фармацевтические композиции согласно изобретению, эффективное количество определенного соединения в форме соли кислотного или основного присоединения в качестве активного ингредиента смешивается с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть в любой форме в зависимости от способа назначения. Эти фармацевтические композиции готовятся предпочтительно в унифицированных формах дозирования, приемлемых для назначения орально, ректально, подкожно или парентерально. Например, в приготовлении композиции в оральной форме дозирования, можно использовать любые из обычных фармацевтических сред, такие как вода, гликоли, масла, спирты и прочие в случае жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие, связующие вещества, агенты, способствующие расщеплению и другие, в виде порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости назначения таблетки и капсулы представляют наиболее приемлемую форму оральной единицы дозировки, когда используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере большую часть, хотя могут входить и другие ингредиенты, например для придания растворимости. Можно приготовить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физраствор, раствор глюкозы или смесь того и другого. Готовятся еще суспензии для инъекций, в которых могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и другие составляющие. В композициях, приемлемых для чрескожного назначения, носитель может содержать агент, усиливающий проникновение и/или подходящий смачивающий агент с возможной комбинацией с подходящими добавками любого характера в небольших количествах, при этом добавки не должны влиять отрицательно на кожу. Такие добавки могут облегчить назначение и/или быть полезными в приготовлении нужных композиций. Эти композиции можно назначать разными способами, например как мазь на трансдермальной локальной накладке. Фармацевтические композиции лучше формовать в форме дозировочных единиц для легкости применения. Форма единиц дозировки в описании и формуле здесь означает физически дискретные единицы, приемлемые как унифицированные дозы, при этом каждая единица дозировки содержит определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение нужного терапевтического действия, вместе с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единиц дозировки являются таблетки (включая простые таблетки или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, порошки, облатки, растворы или суспензии для инъекций, объем чайной ложки, столовой ложки и другие.

Соединения настоящего изобретения могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения состояний, связанных с расширением сосудов, в частности пониженного давления, венозной недостаточности и особенно головной боли и мигрени. Предлагается также способ лечения теплокровных животных, страдающих состояниями, связанными с расширением сосудов, такими, как пониженное давление, венозная недостаточность и головные боли, в частности мигрень, назначением эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения или стереоизомерной формы. Специалисты могут легко определить эффективное количество из результатов испытаний, представленных ниже. В общем, эффективное количество составляет от 1 мкг/кг до 1 мг/кг веса тела и, в частности, от 2 мкг/кг до 200 мкг/кг веса тела. Нужная доза может назначаться в два, три, четыре и более приемов через определенные интервалы в течение дня. Такие дробные дозы можно формовать как отдельные единицы дозировок, например, содержащие 0,005 - 20 мг, а конкретно - 0,1 - 10 мг активного ингредиента на единицу дозировки.

Следующие примеры предназначены проиллюстрировать настоящее изобретение, но они никоим образом не ограничивают его ни в каких аспектах.

Экспериментальная часть.

A) Получение промежуточных соединений
Пример 1.

3-Хлорбензолкарбопероксидную кислоту (0,0153 М) добавляют порциями к 2-(хлорметил)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b)пиридину (0,0153 М) в трихлорметане (100 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют. Органический слой высушивают (Na₂SO₄), отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток очищают открытой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2, 96/4, 90/10 и 80/20). Чистые фракции собирают и выпаривают. Продукт используют без дальнейшей очистки с выходом 2,16 г (70%) (8-оксид (±)-2- (хлорметил)-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b]пиридина (промеж. 1)).

Пример 2.

a) Смесь алюминия (0,137 М) и HgCl₂ (0,012 г) в тетрагидрофуране (100 мл) перемешивают и нагревают в атмосфере азота при 40^oC. Осторожно добавляли 3-бром-2-пропенил (0,2265 М) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивают при 60^oC 1 час. Смесь охлаждают до -60^oC и по каплям добавляют 4-метокси-3-пиридинкарбоксальдегид (0,0985 М) в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь перемешивают при 0^oC 1 час и затем 2 часа при 20^oC. Смесь обрабатывают водным NH₄Cl, перемешивают 30 минут, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Добавляют воду и смесь экстрагируют EtOAc. Органический слой выливают. Водный слой подщелачивают, экстрагируют EtOAc, высушивают (Na₂SO₄), отфильровывают и выпаривают досуха. Продукт используют для дальнейшей очистки с выходом 13,5 г (76%) (±)-4-метокси -α- (2-пропенил)-3- пиридинметанола (промеж. 2).

b) Тионилхлорид по каплям добавляют (0,456 М) к раствору промежуточного соединения 2 (0,0456 М) в дихлорметане (150 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. Смесь выпаривают досуха, остаток промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой высушивают (Na₂SO₄), отфильтровывают и выпаривают досуха. Продукт используют без дальнейшей очистки с выходом 10 г (89%) (±)-3-(1-хлор-3-бутенил)-4-метоксипиридина (промеж. 3).

c) Смесь промежуточного соединения 3 (0,0405 М) и Zn (0,1591 М) в уксусной кислоте (400 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 час. Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток промывают NaOH 10% и экстрагируют CH₂Cl₂. Органический слой высушивают (Na₂SO₄), отфильтровывают и выпаривают досуха. Остаток очищают (7 г) короткой открытой колончатой хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3). Чистые фракции собирают и элюант выпаривают. Продукт используют без дальнейшей очистки с выходом 4 г (60%) 3-(3-бутенил)-4-метоксипиридина (промеж. 4).

d) Смесь бис(триметилсилил)сульфата (0,0318 М) и метоксида натрия (0,0278 М) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (50 мл) перемешивают в азоте 1 час. Добавляют промежуточное соединение 4 (0,0184 М) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (10 мл) и смесь перемешивают при 150^oC 4 часа. Смесь промывают насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагируют CH₂Cl₂. Органический слой высушивают (Na₂SO₄), отфильтровывают и выпаривают досуха. Продукт используют без дальнейшей очистки с выходом 1,4 г (51%) 3-(3-бутенил)-4-пиридинола (промеж. 5).

Смесь промежуточного соединения 5 (0,01 М) в трихлорметане (100 мл) охлаждают на ледяной бане. По каплям добавляют бром (0,01 М) в трихлорметане (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. Добавляют N, N-диэтилэтанамин (40 мл) и смесь перемешивают при 100^oC 3 часа. Смесь выпаривают досуха и остаток очищают короткой открытой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают с выходом 1,2 г (52%) (±)-2-бромметил-3,4-дигидро (2H)пирано[3,2-c]пиридина (промеж. 6).

B) Получение конечных соединений
Пример 3.

2-(Бромметил)-3,4-дигидро-(2H)-пирано[2,3-b]пиридин (0,0156 М) и N-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин (0,0312 М) перемешивают при 100^oC в течение 1,5 часов. Сначала смесь очищают открытой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/1) и затем на силикагеле (элюант: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Масляный остаток переводят в соль хлористоводородной кислоты (1:3) в 1,1'-оксибисетан/2-пропаноле, с выходом 1,8 г (25%) (±)-N'-(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b] пиридин-2-ил)метил-N-2- пиримидинил-1,3-пропандиамин тригидрохлорида, 2-пропанолята (1:1), моногидрата; Т.пл. 119,3^oC (соед. 1).

Пример 4.

Смесь соединения (1) (0,0047 М) и хлористоводородной кислоты в 2-пропаноле (0,0205 М) в метаноле (45 мл) гидрируют при комнатной температуре при нормальном давлении в аппарате Парра на палладии на активированном угле (0,43 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эк.) катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают открытой колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 9/1). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток переводят в соль хлористоводородной кислоты (2:5) в 2-пропаноле, и выпаривают досуха. Остаток высушивают над P₂O₅ и KOH с выходом 0,93 г (43%) N'-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b] пиридин-2-ил) метил]-N'-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин дигидрохлорида. 2-пропанолята (2:1). моногидрата; Т.пл. 143,3^oC (соед. 2).

Пример 5.

Смесь 0,01 М промежуточного соединения 1 и 0,315 М N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамина перемешивают при 100^oC в течение 90 минут. Сначала смесь очищают двумя флеш хроматографиями на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 9/1) и затем ЖХВР (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 9/1). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток переобразовывают в соль этандикислоты (2:1) в C₂H₅OH, с выходом 0,43 г (12%) (±)-N-[(3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-b]пиридон-2-ил) метил] -N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамина, N-оксид этандиоата (2:1). моногидрата; Т.пл. 108,0^oC (соед. 3).

Пример 6.

Смесь 0,0053 М промежуточного соединения 6 и 0,0105 М N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамина перемешивают при 100^oC 2 часа. Смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) и высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 5/4,5/0,5). Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией NH₂ KROMASIC I.D.: 2,5 см JOUR (15 мкм) (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH 96,5/3,5), 9 впрыскиваний по 0,1 г, растворенному в 10 мл элюента. Чистые фракции собирают и выпаривают. Остаток растворяют в метаноле (30 мл) и переводят в соль этандикислоты (2:5). Остаток отфильтровывают и высушивают в вакууме, с выходом 0,4 г (14%) (R 104542); Т.пл. 185,2^oC (±)-N'-[(3,4-дигидро-(2H)-пирано[2,3-c]пиридин-2-ил) метил]-N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин этандиоата (5:2) (соед. 4).

В таблице 1 (см. в конце описания) указаны данные полученных соединений.

C) Фармакологический пример
Пример 7.

Сегменты базилярных артерий от свинок (анастезированных пентабарбиталом натрия) закреплялись в ванночках для регистрации изометрического растяжения. Препараты погружались в раствор Кербса-Ханселейта. Температуру раствора поддерживали 37^oC, и раствор продувался смесью 95% O₂ - 5% CO₂. Препараты растягивались до стабильного базального растяжения в 2 грамма.

Препараты суживались серотонином (3•10^-7 М). Измерялась ответная реакция на добавление серотонина и затем серотонин вымывался. Эта процедура повторялась до достижения стабильных ответных реакций. В последующем в ванночку вводилось тестуемое соединение и измерялось сужение препарата. Эта ответная реакция сужения выражалась как процентная величина ответной реакции на серотонин в предшествующих измерениях.

В таблице 2 представлены IC₅₀ концентрации соединений формулы (I).

D) Примеры композиций
"Активный ингредиент" (A.I.) здесь относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли кислотного присоединения или стереохимически изомерной форме.

Пример 8. Капли для орального применения
500 г A. I. растворялось в 0,5 л 2-гидроксипропионовой кислоты и 1,5 л полиэтиленгликоля при 60 - 80^oC. После охлаждения до 30 - 40^oC туда добавлялось 35 л полиэтиленгликоля и смесь хорошо перемешивалась. Затем добавлялся раствор 1750 г сахарина натрия в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавлялось 2,5 л аромата какао и полиэтиленгликоль q.s. до объема в 50 л с получением раствора капель орального назначения, содержащих 10 мг/мл A.I. Полученный раствор заполняется в нужные контейнеры.

Пример 9. Раствор для орального назначения
9 г метил-4-гидроксибензоата и 1 г пропил-4-гидроксибензоата растворялись в 4 л кипящей очищенной воды. В 3 л этого раствора растворялись вначале 10 г 2,3-дияблочной кислоты и затем 20 г A.I. Последний раствор соединялся с остальной частью первого раствора и к нему добавлялись 12 л 1,2,3-пропантриола и 3 л 70% раствора сорбита. 40 г сахарина натрия растворялись в 0,5 л воды и добавлялись 2 мл клубничной и 2 мл эссенции крыжовника. Последний раствор соединялся с первым, добавлялось сколько требуется воды до объема в 20 л с получением раствора для орального назначения, содержащего 5 мг активного ингредиента на чайную ложку (5 мл). Полученный раствор заполнялся в подходящие контейнеры.

Пример 10. Капсулы
20 г активного ингредиента, 6 г натрийлаурилсульфата, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидального диоксида кремния и 1,2 г стеарата магния энергично перемешивались вместе. Полученная смесь заполнялась в 1000 твердых желатиновых капсул с содержанием в каждой 20 мг активного ингредиента.

Пример 11. Таблетки с пленочным покрытием
Приготовление основы таблетки.

Смесь 100 г A.I., 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивались и затем увлажнялась раствором 5 г натрийдодецилсульфата и 10 г поливинилпирролидона приблизительно в 200 г воды. Влажная порошковая смесь просеивалась, высушивалась и снова просеивалась. Затем в смесь добавлялось 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все тщательно перемешивалось и прессовалось в таблетки с получением 10000 таблеток с содержанием в каждой 10 мг активного ингредиента.

Покрытие.

К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавлялся раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавлялось 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. Расплавлялось 10 г полиэтиленгликоля и растворялось в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавлялся к первому и к ним добавлялись 2,5 г октадиканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной красящей суспензии и вся смесь гомогенизировалась. Основы таблеток покрывались этой смесью в устройстве для покрытия.

Пример 12. Раствор для инъекций
1,8 г метил-4-гидроксибензоат и 0,2 г пропил-4-гидроксибензоата растворялись приблизительно в 0,5 л кипящей воды для инъекций. После охлаждения до около 50^oC туда с перемешиванием добавлялось 4 г молочной кислоты, 0,05 г полиэтиленгликоля и 4 г A.I. Раствор охлаждался до комнатной температуры и дополнялся водой для инъекций q.s. до 1 л с получением раствора, содержащего 4 мг/мл A. I. Раствор стерилизовался фильтрацией (Фармакопея США XVII стр. 811) и заполнялся в стерильные ампулы.

Пример 13. Суппозитории
3 г A. I. растворялось в растворе 3 г 2,3-дияблочной кислоты в 25 мл полиэтиленгликоля 400. Вместе расплавлялось 12 г ПАВ (SPAN и триглицериды) Witersol 555^® q.s. до 300 г. Последняя смесь тщательно смешивалась с первым раствором. Полученная таким образом смесь выливалась в формы при температуре 37 - 38^oC с получением 100 суппозиториев с содержанием в каждой 30 мг/мл A. I.

Пример 14. Раствор для инъекций.

60 г A.I. и 12 г бензилового спирта тщательно смешивались и добавлялось кунжутное масло q.s. до 1 л с получением раствора, содержащего 60 мг/мл A.I. Раствор стерилизовался и заполнялся в стерильные ампулы.

Описываются новые замещенные дигидропиранопиридины общей формулы I, где значения R¹, R², R³, AIR¹, AIR², Q указаны в первом пункте формулы изобретения. Описываются также способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в качестве лекарственного средства, в частности, для профилактики или лечения нарушений, характеризующихся избыточным расширением сосудов, в частности мигрени. 5 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Замещенные дигидропиранопиридины общей формулы I

ее фармацевтически приемлемая соль кислотного присоединения, ее N-оксид или ее стереохимически изомерная форма, в которой =a₁-a₂=a₃-a₄= двухвалентный радикал формулы: =N-CH=CH-CH= (a), =CH-N=CH-CH= (b), =CH-CH=N-CH= (c), =CH-CH=CH-N= (d),
в котором один или два атома водорода могут замещаться галогеном, гидрокси, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси;
R¹ - водород или C_1-6алкил;
R² - водород или C_1-6алкил; R³ - водород или C₁-C₆алкил;
Alk¹ - C_1-5алкандиил;
Alk² - C_2-15алкандиил;
Q - радикал формулы











в которой R⁴ - водород, цианогруппа;
R⁵ - водород;
R⁶ - водород или C_1-6алкил или
R⁷ и R⁸ - водород;
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²⁴, R²³, R²⁵ и R²⁶ - водород;
R²¹ и R²² - каждый независимо - водород, C_1-6алкилтио;
q = 1 или 2;
r = 1 или 2. 2. Соединение по п. 1, в котором R¹ и R² - оба водород и Alk² - 1,3-пропандиил. 3. Соединение по п. 1, в котором a₁-a₂=a₃-a₄ - двухвалентный радикал формулы (a) или (c) . 4. Соединение по п.1, в котором Q - радикал формулы (aa), (вв), (dd), (gg) или (ii). 5. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой N-(3,4-дигидро-2H-пирано/2,3-в/-пиридин-2-ил)метил -N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;
N-(3,4-дигидро-2H-пирано/2,3-в/-пиридин-2-ил)метил -N'-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинил)-1,3-пропандиамин;
N-(3,4-дигидро-2H-пирано/2,3-в/-пиридин-2-ил)метил -N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин, N-оксид;
N-(3,4-дигидро-2H-пирано/3,2-c/-пиридин-2-ил)метил -N'-2-пиримидинил-1,3-пропандиамин;
N-(3,4-дигидро-2H-пирано/2,3-в/-пиридин-2-ил)метил -N'-2-(метилтио)-4-пиримидинил-1,3-пропандиамин;
N-(3,4-дигидро-2H-пирано/2,3-в/-пиридин-2-ил)метил -N'-2-пиридинил-1,3-пропандиамин; и
N''-циано-N-[3-[[(3,4-дигидро-2H-пирано/2,3-в/-пиридин-2-ил)метил]амино] пропил]-N'-пропилгуанидин,
их фармацевтически приемлемую соль кислотного присоединения или их стереохимически изомерную форму. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая сосудосуживающим действием, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют терапевтически эффективное количество соединения по п.1. 7. Способ получения композиции по п.6, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество соединения по п.1 тщательно смешивается с фармацевтически приемлемым носителем. 8. Соединение по п.1, обладающее сосудосуживающим действием. 9. Промежуточные соединения формулы VII-с
в которой R³ - водород или C_1-6алкил и W² - хлор, бром, йод, метансульфонилокси- или метилбензолсульфонилоксигруппа, его соль кислотного присоединения или его стереохимически изомерная форма. 10. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие промежуточного соединения формулы VII
в которой =a₁-a₂=a₃-a₄=, R³ и Alk¹ имеют значения, указанные в п.1;
W² - хлор, бром, йод, метансульфонилокси- или метилбензолсульфонилоксигруппа,
с промежуточным соединением формулы VI
в которой R¹, R², Alk² и Q имеют значения, указанные в п.1,
и при необходимости соединение формулы I подвергают гидрированию или деалкоксилированию, или N-ацилированию, или N-алкилированию, и далее, при желании, соединения формулы I переводят в форму соли обработкой фармацевтически приемлемой кислотой или основанием или, наоборот, солевая форма переводится в свободное основание или свободную кислоту обработкой щелочами, или соответственно кислотой, и/или можно получить стереохимически изомерные формы соединений формулы I.