СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕРОТОНИНА Российский патент 2023 года по МПК C07D209/16 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения серотонина.

Способ заключается в использовании катализатора на основе монтмориллонитовой глины, модифицированной хлоридом кобальта, для ключевой стадии синтеза серотонина -генерации 5-бензилоксииндольного цикла по Фишеру, исходя из гидрохлорида 4-бензилоксифенилгидразина с диэтилацеталем аминомасляного альдегида в кипящем хлористом метилене, что позволяет снизить температуру реакции до 40°С и упростить процедуру выделения целевого продукта.

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии и может быть использовано для синтеза лекарственных препаратов.

Известно несколько способов получения серотонина (5-гидрокситриптамина) 1 и его водорастворимых солей его, включая адипинат 2 (рис. 1).

Так, по классическому способу Яхонтова [1], представленному на схеме 1, исходным соединением является нитрофенол, который в две стадии превращают в 4-бензилоксианилин 3. 4-Бензилоксианилин 3 далее диазотируют до 4-бензилоксифенилдиазоний хлорида, который взаимодействуя с соответствующим карбоксипиперидоном-2 дает гидразон 4. Последний циклизуют по Фишеру в присутствии серной кислоты в карболин 5.

Щелочной гидролиз лактамного кольца, синтетический переход к 5-бензилокситриптамин-2-карбоновой кислоте и фталильная защита первичной аминогруппы с последующей стадией декарбоксилирования дают N-фталил-5-бензилокситриптамин 6. Последовательное снятие фталильной и бензильной защит приводит к целевому серотонину 1 и, далее, его адипинату 2 (схема 1). Недостатком указанного способа является исключительная многостадийность синтеза и низкий суммарный выход целевого продукта.

Известен также способ получения серотонина 1 исходя из известного предшественника - гидрохлорида 4-бензилоксифенилгидразина 7 [2].

Фенилгидразин 7, далее в кислых условиях взаимодействием с диэтилацеталем 4-аминомасляного альдегида по Фишеру превращается в 5-бензилокситриптамин 8. Снятие бензильной защиты 8 действием водорода над Pd-катализатором дает 1, который обработкой раствором адипиновой кислоты переходит в адипинат 2 (схема 2). Недостатком указанного способа также является низкий выход целевого продукта, в первую очередь на стадии циклизации по Фишеру.

Принципиально отличными являются подходы, основанные на введении в 5-бензилоксииндол 9 (схема 3) нитроэтиленового, цианометильного и некоторых других фрагментов, позволяющих путем восстановительных трансформаций генерировать в положении 3 необходимую аминоэтильную функцию.

Все эти подходы в качестве заключительной стадии (и/или в параллели с предыдущей) предусматривают снятие бензильной защиты каталитическим гидрированием. Преимущества и недостатки этих методов подробно обсуждаются в [3]. Несмотря на то, что каждая из представленных в этих подходах стадий протекает с хорошими выходами, в целом, суммарный выход целевого продукта остается невысоким.

Согласно рассмотренным (схемы 1-3) и приемлемым с технологической точки зрения методам синтеза серотонина наиболее затратными и/или энергоемкими стадиями остаются стадии: генерации индольного цикла и заключительная стадия восстановления нитрогруппы / снятия бензильной защиты с 5-гидроксильной группы серотонина.

Так, синтез серотонина 1 через карболиновый интермедиат многостадиен, требует высоких температур на стадиях постановки фталимидной защиты и декарбоксилирования (180÷240°С). Взаимодействие 4-бензилоксифенилгидразина 7 с диэтилацеталем аминомасляного альдегида, хотя и протекает в мягких условиях, но характеризуется невысоким выходом продукта реакции (68%). Заключительные стадии гидрирования во всех случаях требуют катализа металлами платиновой группы (5% PdO/СаСО₃ или 10% Pd/C), иногда повышенного давления (1-3 атмосферы) [1-3]. Выходы конечного продукта 1 в этом превращении могут колебаться и составляют 69-85%.

Авторами патентов [4, 5] предложены модифицированные методы гидрирования предшественников серотонина (5-бензилокситриптамина 8 или 5-бензилокси-3-(2-нитроэтил)индола 11. В первом случае это гидрирование при давлении 20-30 атмосфер на 10% Pd/C с повышением выходов до 97 и 92% соответственно, а во втором - это восстановление при атмосферном давлении - водородом «в момент возникновения» (in status nascendi) в присутствии платино-палладиевой или платинированной сетки, в которую помещают расчетное количество щелочного металла. Выход серотонина 1 на данной последней стадии составляет 99% [5] Недостатками двух последних подходов являются - с одной стороны, техническая сложность процесса, проводимого при высоком давлении, с другой - дополнительные требования техники пожарной безопасности и охраны труда при работах с щелочными и щелочноземельными металлами, сопровождающихся выделением «атомарного» водорода.

В патенте [6], который может считаться прототипом, синтез 5-бензилоксииндольной субъединицы 8, исходя из гидрохлорида 4-бензилоксифенилгидразина 7 и диэтилацеталя аминомасляного альдегида, ведут в кипящем толуоле при 110°С в присутствии кислотного катализатора, полученного на основе силикагеля, обработанного водным раствором трифторуксусной кислоты, что приводит к повышению выхода 5-бензилокситриптамина 8 до 98-99%. Последующее снятие бензильной защиты 5-бензилокситриптамина 8 путем гидрирования над палладиевым катализатором (10% Pd/C), протекающего с выходом 89%, позволяет получить целевой серотонин 1 с выходом 87% на две последние стадии.

Недостатками способа генерации индольного цикла 5-бензилокситриптамина 8 по данному методу является применение агрессивной трифторуксусной кислоты при подготовке катализатора, а также необходимость вести синтез при температуре 110°С. Поставленная задача может быть решена путем замены используемого катализатора на монтмориллонитовый, модифицированный хлоридом кобальта (III) [7].

Результатом заявляемого изобретения является выведение из технологической схемы синтеза трифторуксусной кислоты (коррозионное вещество 8 класса (С3), ООН 2699 - дымящая на воздухе жидкость с резким запахом; t_пл - 15,4°С, t_кип - 72,4°С; d₄₂₀ 1,489; растворяется в воде; образует устойчивые комплексы с водой, диэтиловым эфиром, ацетоном; гигроскопична; сильная кислота; при попадании на кожу вызывает ожоги, ПДК_р.з.=2 мг/м³, класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76 - III), а также понижение температуры проведения ключевой стадии синтеза 5-бензилокситриптамина 8 - предшественника серотонина 1, со 110 до 40°С, что существенно снижает энергозатраты в данной стадии.

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 1. Синтез 5-бензилокситриптамина 8 из гидрохлорида 4-бензилоксифенилгидразина 7 и диэтилацеталя аминомасляного альдегида в хлористом метилене.

Катализатор КРМ-47 готовили на основе монтмориллонитовой глины Мухорталинского месторождения (содержанием монтмориллонита не менее 78%). Модификацию монтмориллонита проводили обработкой 2% водным раствором хлорида кобальта (III) в течение 12 часов при непрерывном ультразвуковом диспергировании. После чего образцы прокаливали до постоянного веса в муфельной печи при 300°С. Готовый катализатор измельчали и использовали в синтезе.

К суспензии 5 г катализатора КРМ-47 в 60 мл хлористого метилена при энергичном перемешивании порциями добавили 10 г (42 ммоль) гидрохлорида 4-бензилоксифенилгидразина 7 и 7.8 мл (44 ммоль) диэтилацеталя аминомасляного альдегида (CAS 6346-09-4) и кипятили с обратным холодильником при температуре 40°С 2 часа. Затем катализатор удалили фильтрованием, а реакционную массу при энергичном перемешивании осторожно нейтрализовали 10% водным раствором гидроксида натрия (≈16 мл). Водный слой отделили, а остаток высушили (2 часа) над прокаленным сульфатом натрия. Затем хлористый метилен упарили и сконцентрированную реакционную массу разбавили абсолютным этиловым спиртом (100 мл) и быстро отфильтровали на воронке Шотта через слой силикагеля (20 г), после чего фильтрат упарили и получили 11.1 г 5-бензилокситриптамина 8 в виде основания с выходом 99%. Т. пл. 263-264°С (в виде гидрохлорида из этанола).

Пример 2. Синтез серотонина (5-гидрокситриптамина) 1 в виде основания

К насыщенной водородом суспензии 2 г 10% палладия на активированном угле (10% Pd/C) в 200 мл абсолютного этилового спирта добавили 11.1 г (42 ммоль) 5- бензилокситриптамина 8 и гидрировали при 20°С и давлении водорода 1.5 атмосферы 6 часов. После окончания реакции катализатор отфильтровали, спиртовый раствор упарили на 2/3 объема, разбавили 100 мл свежеперегнанного хлороформа и добавили 0.5 активированного угля и перемешивали на магнитной мешалке 10 минут. Затем реакционную массу быстро фильтровали через хроматографическую колонку, заполненную 30 г SiO₂. Фильтрат упарили, получили 6.5 г серотонина 1 в виде основания с выходом 89%, что составляет 87% на две стадии. Т. пл. 165-167°С (с разложением, после колоночной хроматографии, элюент хлороформ:этанол).

Литература:

1. Яхонтов Л.Н. и Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства, М.: Медицина, 1983, с. 166-171.

2. Keglevic D., Stojanac N., Desaty D. The synthesis of 3,5-disubstituted indoles by cyclization under mild conditions. // Croat. Chem. Acta. - 1961. - Vol. 33 (2). - P. 83-88.

3. Somei M. The chemistry of indoles. Oil. Simple synthesis of serotonin, N-methylserotonin, bufotenine, 5-methoxy-N-methyltryptamine, bufobutanoic acid, N-(indolyl-3-yl)methyl-5-methoxy-N-methyltryptamine and lespedamine based on 1-hydroxyindole Chemistry // Chem. Pharm. Bull. - 2001. - Vol. 49 (1). - P. 87-965.

4. Алферов A.B., Северин E.C., Крюков Л.Н., Панов А.Е., Воронцов Е.А., Кузнецов СЛ., Микерин И.Е. Способ получения серотонина и его фармакологических солей // Патент РФ на изобретение №2227140 от 20.04.2004

5. Алферов А.В., Панов А.Е. Способ получения серотонина и его фармакологически приемлемых солей // Патент РФ на изобретение №2299880 от 27.02.2006.

6. Цыпышева И.П., Цыпышев О.Ю., Назаров А.М. Способ получения серотонина адипината // Заявка RU 201810074А

7. Yoshikai N. Synthesis of pyrroles, indoles, and carbazoles through Transition-Metal-Catalyzed C-H functionalization // Asian J. Qrg. Chem. - 2013. - V. 2. - P. 466-478.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения серотонина. Способ состоит из стадии конденсации гидрохлорида 4-бензилоксифенилгидразина с диэтилацеталем аминомасляного альдегида и последующей стадии каталитического гидрирования полученного 5-бензилокситриптамина водородом над палладиевым катализатором на активированном угле. Способ характеризуется тем, что стадию конденсации осуществляют в хлористом метилене при 40°С с использованием монтмориллонитового катализатора, модифицированного хлоридом кобальта(III). Предлагаемый способ позволяет исключить использование агрессивной и токсичной трифторуксусной кислоты и снизить температуру стадии конденсации до 40°С. 1 ил., 2 пр.

Способ получения серотонина, состоящий из стадии конденсации гидрохлорида 4-бензилоксифенилгидразина с диэтилацеталем аминомасляного альдегида и последующей стадии каталитического гидрирования полученного 5-бензилокситриптамина водородом над палладиевым катализатором на активированном угле, отличающийся тем, что стадию конденсации осуществляют в хлористом метилене при 40°С с использованием монтмориллонитового катализатора, модифицированного хлоридом кобальта(III).