СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА Российский патент 2007 года по МПК A61K31/315 A61P1/02 

Изобретение относится к области медицины, в частности к лечению заболеваний пародонта.

По данным ВОЗ, распространенность заболеваний пародонта у лиц старше 40 лет превышает 98%, а у больных сахарным диабетом заболевания пародонта отмечены в 100% случаев, причем заболевания протекают агрессивно и практически не поддаются лечению. В структуре пародонтозных заболеваний преобладают пародонтиты, гингивиты и стоматиты (Н.Н.Логинова, А.И.Воложин. Патофизиология пародонта. М., 1995 г.).

Классическая схема лечения заболеваний пародонта заключается в следующем: гигиена полости рта, удаление зубных отложений, кюретаж пародонтальных карманов, местная противовоспалительная терапия, антисептики, антибиотики, массаж десен, санация полости рта, антиоксиданты (оксибутират натрия, олифен, мексидол и т.д.) [Курякина Н.В., Кутепова Т.Ф. Заболевания пародонта. М., Медицинская книга, 2003 г., с.96-97].

Однако практика показывает низкую эффективность существующего способа лечения этой патологии.

Задача настоящего изобретения - создание нового средства для лечения заболеваний пародонта, в том числе и у лиц, страдающих сахарным диабетом II типа.

Поставленная задача решается применением для лечения заболеваний пародонта препарата Ацизол - бис(1-винилимидазол)цинка диацетат, ранее известного как антидот окиси углерода (патент №2038079), средства для лечения псориаза и других воспалительных заболеваний кожи (патент №2204392, патент №2247558).

Приводимые примеры экспериментальных и клинических исследований показывают достаточно высокую эффективность Ацизола, в клинических примерах приведены также случаи применения Ацизола у больных с заболеваниями пародонта, страдающими сахарным диабетом II типа.

Пример 1. Экспериментальное изучение эффективности Ацизола на моделях заболевания пародонта

1.1. Создание модели парадонтоза на крысах с помощью переокисленной диеты

А.И.Евдокимовым (Евдокимов А.И., Пародонтоз, М., 1967, с.4-10) было показано, что у крыс диетой, содержащей атерогенные факторы, удается вызвать заболевание пародонта, которое по морфологическим проявлениям напоминает пародонтоз у человека.

Исследования выполняли на крысах самцах линии Вистар массой 160-180 г. Животные получали стандартный рацион типа кормовой смеси. Для интенсификации перекисного окисления липидов (ПОЛ) в кормовую смесь подопытных животных добавляли переокисленное подсолнечное масло (10% от массы рациона, приблизительно 2 мл на крысу). Животные контрольной группы получали в таком же количестве обычное рафинированное подсолнечное масло.

Животных наблюдали 45 дней. После этого животных с переокисленной диетой разбивали на 2 группы: 1 - контрольная; 1 - лечение Ацизолом.

Лечение осуществляли путем орошения слизистых оболочек десен раствором исследуемого препарата с помощью пипетки в дозе 50 мг/кг ежедневно на протяжении 14 дней. При этом учитывалось как местное, так и резорбтивное действие препарата. Затем под рауш-наркозом эфиром их забивали тотальным кровопусканием. За 2 дня до этого у крыс получали стимулированную пилокарпином слюну, в которой определяли содержание белка [Lowry О.N., Rosebrough T.L., Farr A.L, Ran-dell R.J. biol. Chem., 1951, vol.193, pp.265-275], щелочной фосфатазы (ЩФ) [Справочник. Лабораторные методы исследования в клинике. Под ред. В.В.Меньшикова. М., Медицина, 1987, 58-60 с.], малонового диальдегида (МДА) и каталазы [Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., 1972, 220 с., Методы исследований в профпатологии. Под ред. О.Г.Архиповой. М., 1988, с.156-170]. После забоя животных забирали ткани для гистологического исследования, а также определяли степень атрофии альвеолярного отростка челюстей крыс [Данилевский Н.Ф. Патогенез, клиника и лечение пародонтоза. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Киев, 1968, 50 с.]. В ткани десны оценивали содержание белка [Справочник. Лабораторные методы исследования в клинике. Под ред. В.В.Меньшикова. М., Медицина, 1987, 58-60 с.] и оксипролина [Рыбаков А.И. Пародонтоз. М., 1967, с.10-12].

1.2. Создание модели стоматита и пародонтита на крысах путем нанесения химического ожога кислотой

Слизистая оболочка полости рта и десен травмируется путем нанесения двух-трех капель концентрированной серной кислоты. В течение суток формируется эрозия или язва с перифокальным воспалением.

Лечение сравниваемыми препаратами проводили в течение 14 дней (методика та же, что и в предыдущем разделе). При этом отмечали динамику регенерации и гистологическую картину. Кроме того, в периферической крови общепринятыми способами определяли показатели выраженности воспалительных процессов: количество лейкоцитов, содержание лимфоцитов и нейтрофилов, СОЭ, СРБ и фибриноген.

1.3. Эффективность Ацизола при заболеваниях пародонта

Парадонтоз

Результаты исследования представлены в таблицах 1 и 2.

При сопоставлении изучаемых показателей обнаружено достоверное увеличение атрофии альвеолярного отростка, четко коррелировавшее со степенью тяжести поражения тканей пародонта у крыс, получавших переокисленное подсолнечное масло.

Прямые доказательства наличия выраженного патологического процесса в тканях пародонта во 2 контрольной группе животных были получены на основании гистологических исследований.

У всех исследованных животных этой группы наблюдались наличие десневого кармана, резорбция костей ткани с замещением ее грануляционной. Клеточная инфильтрация определялась как под сохранившимися зонами эпителиальной выстилки кармана, так и в глубоких слоях периодонта (фиг.1).

Воспалительный инфильтрат был представлен лимфоцитами, гистиоцитами и плазматическими клетками. В пользу развития тяжелой стадии пародонтоза у животных, получавших переокисленное подсолнечное масло, свидетельствовала степень выраженности резорбции межзубных перегородок. Она достигала 2/3 своей величины, что сопровождалось образованием глубоких пародонтальных карманов (ПК).

Важным показателем развития пародонтоза является снижение в десне уровня оксипролина - специфической аминокислоты фибриллярного белка коллагена, образующего основу межклеточного вещества соединительной ткани. Переокисленная диета значительно снижала уровень оксипролина, а применение препарата повышало содержание оксипролина в десне до нормы.

Назначение Ацизола нормализовало процессы в пародонте. Это подтверждалось морфологическими и гистологическими исследованиями (фиг.2).

Содержание животных на диете с переокисленным подсолнечным маслом вызывало достоверное увеличение скорости процессов пероксидации липидов в слюне: увеличивалось содержание МДА, снижался уровень антирадикальной защиты - каталазы. Увеличивался уровень ЩФ, что можно рассматривать как результат цитолиза. Назначение Ацизола снижало уровень процессов ПОЛ и цитолиза, что благоприятно сказывалось на регенерации тканей пародонта.

Стоматит и пародонтит

Через сутки после химического ожога кислотой у крыс наблюдалось развитие эрозии с перифокальным воспалением слизистых оболочек полости рта. Гистологически наблюдался очаговый дефект эпителия слизистой с отеком и инфильтрацией полиморфноядерными лейкоцитами рыхлой соединительной ткани на месте дефекта (фиг.3).

В дальнейшем на месте эрозии могло формироваться язвенное поражение. Без лечения патологический процесс протекал на протяжении 10-15 дней и заканчивался выздоровлением. Применение Ацизола значительно ускоряло процессы регенерации: выздоровление наступало в течение 5-7 дней. Результаты динамики показателей воспаления представлены в таблице 3. Они свидетельствуют о купировании воспалительного процесса в тканях пародонта под влиянием Ацизола.

Таким образом, препарат Ацизол ускоряет процессы регенерации вплоть до полного выздоровления.

2. Результаты клинических исследований комплексного лечения пародонтита с применением Ацизола

Обследовано 14 пациентов с заболеваниями пародонта различной степени тяжести, в том числе с сопутствующим заболеванием - сахарный диабет II типа. Для обследования больных применялись следующие методы:

- клинические [определение пародонтального индекса ПИ (по Russel), PMA (папилярно-маргинально-альвеолярный показатель воспаления десен), проба Шиллера-Писарева];

- функциональные (полярографический метод определения парциального давления кислорода, реопародонтография, доплеровская флуометрия);

- рентгенологические (ортопантомография, панорамная рентгенограмма);

- лабораторные (контроль уровня сахара в крови в динамике).

После первичного обследования было выявлено две группы пациентов.

В контрольной группе (4 женщины, 3 мужчин в возрасте 40-65 лет) проводили лечение заболеваний пародонта по классической схеме [Курякина Н.В., Кутепова Т.Ф., Заболевания пародонта, М., Медицинская книга, 2003 г., с.96-97]:

1. Обучение правильной гигиене полости рта (с использованием модели зубного ряда и средств индивидуальной гигиены) и контроль.

2. Удаление зубных отложений: механическим способом и с применением ультразвукового аппарата "Пьезон-Мастер".

3. Пришлифовывание зубов, устранение травматической окклюзии.

4. Временное (или постоянное шинирование зубов).

5. Кюретаж пародонтальных карманов (ПК) при их глубине более 3-5 мм (генерализованный пародонтит средней и тяжелой степени).

6. Местная противовоспалительная терапия (полоскание полости рта настоями лекарственных трав), антисептическая обработка ПК 3% раствором перекиси водорода и 0,05% раствором хлоргексидина, антибиотикотерапия (аппликации смесью димексид/трихопол на десну), склерозирующая терапия (раствор ваготила в виде аппликации в ПК), назначение ротовых ванночек 0,01% раствора мирамитина, массаж десен с гелем "Метрагил-Дента".

7. Санация полости рта (лечение кариеса и его осложнений, восстановление анатомической формы зубов - пломбирование, устранение нависающих краев пломб, травмирующих коронок, протезов).

8. Рациональное протезирование (при необходимости) с учетом сопутствующей патологии - сахарного диабета.

В контрольной группе у всех пациентов наблюдалось длительное заживление тканей десны, воспаление десны средней степени тяжести (по индексу гингивита PMA - 40-60%) уменьшалось на 14-21 день (до 30-40%) после кюретажа ПК, подвижность зубов сохранялась, имело место уменьшение ПК на 0,5-1,0 мм. Отсутствие стойкой ремиссии в динамике. У двух пациентов наблюдалась тенденция к восстановлению роста патологической грануляционной ткани.

В основной группе (3 женщины, 4 мужчин в возрасте 40-65 лет) в дополнение к классической схеме лечения назначали прием Ацизола внутрь в дозе 100 мг/сутки в течение 25 дней.

В основной группе наблюдали лучшие результаты в послеоперационном периоде: снижение воспаления на 7-10 день, уменьшение глубины ПК в среднем на 3-5 мм, уменьшение подвижности зубов, что говорит об образовании соединительно-тканного прикрепления - одной из главных целей хирургического лечения средней и тяжелой степеней хронического пародонтита. У больных с сопутствующим сахарным диабетом отмечено снижение концентрации глюкозы в крови.

Пример 1. Больная А., 64 года. Диагноз: хронический генерализованный пародонтит. Сопутствующие заболевания: хронический панкреатит, глаукома; в анамнезе холецистоэктомия (1995 г.). Объективно отмечены застойно-гиперемированная слизистая оболочка десен верхней и нижней челюстей, легко кровоточит при зондировании, РМА 60-70%, глубина ПК 5-6 мм, подвижность зубов II-III степени, обильные зубные отложения, высоко расположенное преддверия нижней челюсти. На рентгенограмме - убыль костной ткани на 1/2 длины корней зубов.

Больная получала ацизол по 100 мг в сутки в течение 25 дней.

В ходе лечения на 5-й день после лоскутной операции слизистая десны бледно-розовая, плотно охватывает шейки зубов. Через 4 недели жалобы на кровоточивость десен не отмечены (РМА 10%).

Через 6 месяцев после протезирования на профилактическом приеме отмечено отсутствие воспаления десен, ПК в пределах 2 мм, подвижность отдельных зубов 1 степени. На R-грамме - восстановление структуры костной ткани вертикальных костных дефектов до 2/3 длины корней.

Пример 2. Больной Г., 52 года. Диагноз: хронический генерализованный пародонтит. Сопутствующее заболевание - хронический бронхит.

При обследовании отмечено: гиперемированная слизистая оболочка, РМА 40-50%, глубина ПК в области фронтальных зубов 5 мм, в области жевательных зубов 2,5-3 м, подвижность зубов II степени, над- и поддесневые зубные отложения. На рентгенограмме - убыль костной ткани в области фронтальных зубов на 1/3 длины корней.

В ходе лечения с применением Ацизола по 100 мг в сутки на третий день после кюретажа отсутствуют жалобы на болезненность. Через 7 дней слизистая десневого края бледно-розовая, РМА - 10%. Через 3 месяца наблюдения при профилактическом осмотре отмечено отсутствие жалоб, воспаления нет, глубина ПК в области шинированных зубов не превышает 2 мм.

Пример 3. Больная В., 48 лет. Диагноз хронический генерализованный пародонтит (ХГП) тяжелой степени. Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II степени, сахарный диабет (с 1999 г.). До лечения глубина ПК 7-8 мм.

Концентрация глюкозы в крови - 11,2 ммоль/л.

После проведенного курса лечения с применением Ацизола по 100 мг воспаление тканей десен уменьшилось уже на 7 день после кюретажа ПК и соответствовало легкой степени (20%). Глубина ПК на 21 день составляла 3-5 мм, подвижность зубов уменьшилась, что говорит об образовании соединительного прикрепления. В ортопедическом отделении изготовлены шинирующие бюгельные протезы. Курс лечения Ацизолом - 25 дней. Концентрация глюкозы в крови - 8, 57 ммоль/л.

Пример 4. Больной Б., 44 года. Диагноз: пародонтальный абсцесс в области зуба 41, ХГП легкой степени тяжести. Сопутствующее заболевание: сахарный диабет (с 1999 г.), в течение года - инъекции инсулина.

До начала лечения содержание глюкозы в крови 9,0 ммоль/л.

Больному дополнительно с первого дня лечения назначен Ацизол по 100 мг в день (курс лечения - 25 дней).

Проведено вскрытие пародонтальногоо абсцесса, удаление зубных отложений, шинирование фронтальных зубов нижней челюсти. Воспаление тканей уменьшилось на 5 день (10% - легкая степень), на 14 день воспаления не было. Глубина ПК на 14 день 3 мм в области 41 зуба.

После цикла лечения концентрация глюкозы в крови - 7,1 ммоль/л.

Пример 5. Больная Б., 64 года. Диагноз: ХГП средней тяжести. Сопутствующее заболевание - сахарный диабет (с 1996 года).

При первоначальном осмотре глубина ПК составляла 7 мм.

До начала лечения содержание глюкозы в крови - 7,4 ммоль/л.

Больная получала Ацизол по 100 мг в сутки в течение 25 дней.

Проведен кюретаж ПК, склерозирующая терапия. Воспаление десен уменьшилось на 7-й день (по индексу РМА 20%). На 28 день после завершения приема Ацизола воспаление не отмечено. На 21-й день глубина ПК 3-3,5 мм. Уменьшилась подвижность зубов. В ортопедическом отделении изготовлены шинирующие пластиночные протезы.

После цикла лечения концентрация глюкозы в крови - 5,9 ммоль/л.

После завершения курса лечения больные наблюдались в течение 6 месяцев. Отмечено, что в основной группе поддерживалась стойкая ремиссия и стабилизация процессов резорбции костной ткани в послеоперационном периоде, что до настоящего времени было трудно достижимой задачей у больных с подобной сопутствующей патологией - сахарным диабетом. В контрольной группе таких результатов достичь не удалось

Таким образом, приведенные результаты экспериментальных и клинических исследований доказывают высокую эффективность Ацизола в качестве средства для лечения заболеваний пародонта. У больных с сахарным диабетом отмечено также снижение уровня глюкозы в крови в среднем на 20-25%.

Пояснения к чертежам, приведенным в описании изобретения

На фиг. 1 приведена картина заболевания пародонтоза у крысы. Слизистая оболочка десны крысы изменена по сравнению с нормой: имеет место набухание эпителия, неразличимость клеточных границ, нечеткость базальной мембраны, гиперхроматоз ядер эпителия; полнокровие, отек и инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами рыхлой соединительной ткани. Гематоксилин-эозин. Увеличение 40×7.

На фиг. 2 показаны изменения слизистой оболочки десны крысы после лечения Ацизолом. Нормальное строение слизистая оболочка десны крысы имеет нормальное строение. Ядра эпителия и базальная мембрана - четкие. Гематоксилин-эозин. Увеличение 40×7.

На фиг. 3 представлен фрагмент слизистой оболочки полости рта крысы на месте химического ожога. Имеет место дефект эпителия, инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами рыхлой соединительной ткани. Гематоксилин-эозин. Увеличение 40×7.

Таблица 1Степень атрофии альвеолярного отростка, содержание белка и оксипролина в десне крыс, М±mГруппа животныхСтепень атрофии альвеолярного отросткаСодержание белка в десне, г/кгУровень оксипролина, г/кгКонтрольная 1 (рафинированное подсолнечное масло)30.5±0.565.5±2.54.4±0.3Контрольная 2 (переокисленное подсолнечное масло)47.3±1.0*72.3±0.8*3.2±0.5*Ацизол38.2±0.869.1±1.34.1±0.4* - достоверные отличия от контроля 1 при Р<0.05Таблица 2 Активность ферментов и скорость процессов ПОЛ в слюне крыс, М±mГруппа животныхЩФ, мккат/лМДА, нмоль/мг белкаКаталаза, мг/мл/минСодержание белка, г/л12345Контрольная 1 (рафинированное подсолнечное масло)0.54±0.060.95±0.03160±106.5±0.5Контрольная 2 (переокисленное подсолнечное масло)1.26±0.07*2.35±0.15*60±15*7.3±0.2Ацизол0.60±0.051.12±0.18130±207.0±0.3* - достоверные отличия от контроля 1 при Р<0.05

Таблица 3Показатели воспалительного процесса в крови крыс с химически обусловленным пародонтитом, М±mПоказателиИнтактные животныеКонтроль 2 (химический пародонтит)АцизолЛейкоциты, 10⁹/л12.5±0.516.3±0.2*11.8±0.6Лимфоциты, %72±886±1174±5Нейтрофилы, %12±214±312±2СОЭ, мм/час4.6±0.310.3±0.8*5.3±0.4СРБ, мм преципитации04.4±0.6*0.8±0.1Фибриноген, г/л.2.5±0.510.2±0.3*3.1±0.3*- достоверные отличия от интактных животных при Р<0.05

Изобретение относится к области медицины, а именно к стоматологии, и может быть использовано при лечении заболеваний пародонта. В качестве средства для лечения используют ацизол (бис 1-винилимидазол цинка диацетат). Это позволяет поддерживать стойкую ремиссию и стабилизировать процессы резорбции костной ткани в послеоперационном периоде за счет повышения содержания оксипролина в десне, а также восстановления структуры костной ткани и ускорения процессов регенерации тканей пародонта. 3 табл., 3 ил.

Применение ацизола в качестве средства для лечения заболеваний пародонта.