Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, в частности к способу получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов.
Известно, что 2-алкилзамещенные α-инданоны предложены как ингибиторы ацетилхолинестеразы, что может явиться терапевтическим эффектом для лечения болезни Альцгеймера [Y.Yamamoto, Y.Ishihara, I.D.Kuntz, J. Med. Chem., 1994, 37, 3141-3153].
Наиболее близким является способ получения 2-(1H-индол-3-илметил)циклопентанона алкилированием енаминов циклических кетонов грамином (N-(1H-индол-3-илметил)-N,N-диметиламином), в присутствии в качестве катализатора кислот (п-толуолсульфокислоты), с последующим гидролизом образующихся енаминов. [Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н.Кост. Препаративная химия индола. Кишинев, Штиинца, 1975, стр.179].
Недостатком способа, принятого за прототип, является невозможность диастереонаправленного синтеза получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов (ввиду отсутствия двух хиральных центров).
Задачей изобретения является разработка способа диастереонаправленного 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов.
Поставленная задача решается способом получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов, имеющих несколько хиральных центров с противоположной конфигурацией асимметрических атомов углерода, путем алкилирования циклических кетонов (имеющих Е-конфигурацию енолятов) грамином, в присутствии основания и органического растворителя, причем в качестве грамина используют α-фенил-нор-грамин, в качестве органического растворителя используют этиловый или изопропиловый спирт, а в качестве основания используют ацетат натрия или пиридин, или триэтиламин, или щелочи, или амины, в том числе и хиральные (хинин или цинхонин, или анабазин).
Пример 1 (по прототипу)
Смесь 1. 805 г 1-морфолиноциклопентена, 2.06 г грамина и 12 мг п-толуолсульфокислоты нагревают в инертной атмосфере 30 мин при 130-135°С. Смесь охлаждают, добавляют 4 мл диоксана, 0.5 мл воды и кипятят 1 ч. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают разбавленной уксусной кислотой, раствором соды и водой. После удаления растворителя остаток хроматографируют на колонке с окисью алюминия. Выход 2-(1H-индол-3-илметил)циклопентанона 1,613 г (64%), т.пл. 61-62°С (из смеси бензол-петролейный эфир). Г.И.Жунгиету, В.А.Будылин, А.Н.Кост. Препаративная химия индола. Кишинев, Штиинца, 1975, стр.179.
Пример 2
(2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-2,3-дигидро-1H-инден-1-он
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля триэтиламина в 1 мл Н2О и 0.625 ммоля 1-инданона.
Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного спирта. Т.пл. 246°С (из EtOH). m/z (IОТН (%)): 337 [М]+ (14), 206 [IndCHPh]+ (100). Найдено (%): С, 85.64; Н, 5.71; N, 4.01. C24H19NO. Вычислено (%): С, 85.43; Н, 5.68; N, 4.15.
Пример 3
(2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенон
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля ацетата натрия в 1 мл Н2О и 0.625 ммоля 1-тетралона.
Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта.
Белые кристаллы, Т.пл. 138-139°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (Iотн., %): 351 [M]+ (17), 206 [IndCHPh]+ (100); Найдено, %: С 85.63; Н 6.04; N 3.87. C25H21NO. Вычислено, %: С 85.44; Н 6.02; N 3.99.
Пример 4
(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-метилпропилиден]циклопентанон
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля пиридина в 5 мл Н2О и 0.625 ммоля [2-метилпропилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. 231°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 343 [М]+ (27), 206 [IndCHPh]+ (100); Найдено, %: С 84.01; Н 7.54; N 3.97. C24H25NO. Вычислено, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08.
Пример 5
(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-12-метилпропилиден]циклопентанон
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля цинхонина в 5 мл Н2О и 0.625 ммоля [2-метилпропилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. 231°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 343 [М]+ (27), 206 [IndCHPh]+ (100); Найдено, %: С 84.01; Н 7.54; N 3.97. C24H25NO. Вычислено, %: С 83.93; Н 7.34; N 4.08.
Пример 6
(2S*)-2-[(R*)2-[1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[2-фенилметилиден]циклопентанон.
К кипящему раствору 1.0 г α-фенил-нор-грамина (0.42 ммоля) в 10 мл изопропанола добавляют раствор 0.1 ммоля гидроксида натрия в 5 мл Н2О и 0.625 ммоля [2-фенилметилиден]циклопентанона. Нагревают при температуре кипения в токе инертного газа до исчезновения исходного соединения. Контроль по ТСХ (Silufol UV-254, система EtOAc-CCl4 (1:4)). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта. Белые кристаллы, Т.пл. >300°С (водн. i-PrOH). Масс-спектр m/z (I отн., %): 377 [М]+ (14), 206 [IndCHPh]+ (100); Найдено, %: С 86.31; Н 6.54; N 3.67. С27Н23NO. Вычислено, %: С 85.91; Н 6.14; N 3.71.
Как видно из приведенных примеров (см. табл.1-3), разработанный способ позволяет диастереонаправленно получать производные циклических α-кетонов.
Полученные соединения могут быть использованы при синтезе "лекарственно подобных" производных индола по реакции Фишера.
Характерной особенностью данного класса соединений является способность регулировать "калиевые" потоки в сердечном цикле, переполяризации мембранного потенциала после каждого сокращения. Управляемое ингибирование фермента ацетилхолинестеразы, что важно для лечения болезней, связанных с ацетилхолинестерол истощением, в частности болезни Альцгеймера.
Хим. сдвиги ЯМР 1Н и 13С (2S*)-2-[(R*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-3,4-дигидро-1(2H)-нафталенона
Хим. сдвиги 1H 13С NMR для (2R*)-2-[(S*)-1H-индол-3-ил(фенил)метил]-5-[(E)-2-метилпропилиден]циклопентанона.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-5-ЗАМЕЩЕННЫХ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛОВ | 2004 |
|
RU2317986C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- И 1,1-ДИЗАМЕЩЕННЫХ-4-ФЕНИЛ-2,3,4,9-ТЕТРАГИДРО-1H-БЕТТА-КАРБОЛИНОВ | 2004 |
|
RU2332418C2 |
| N,N-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ НИКОТИНАМИД-(Z)-O-МЕТИЛОКСИМЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2010 |
|
RU2442784C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 1-(ПИРИДИНИЛ-2)-2-АЗОЛИЛЭТАНОЛЫ, ИХ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2004 |
|
RU2301227C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-ТИОКАРБАМОИЛ-3-ФЕНИЛ-3,3а,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-2Н-ИНДАЗОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФУНГИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 2008 |
|
RU2374233C1 |
| 2-Алкилтио-5-(1Н-1,2,4,-триазол-1-илметил)-1,3,4-тиадиазолы, способ их получения и фунгицидные композиции на их основе | 2020 |
|
RU2757808C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ МЕТИЛ-N-АМИДООКСАМОИЛ-N-ФЕНИЛ-D, L-АЛАНИНАТЫ И ИХ СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ | 2003 |
|
RU2247716C2 |
| 1-(ПИРИДИНИЛ-2)-2-АЗОЛИЛ-1-(ФТОРФЕНИЛ)ЭТАНОЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ | 2004 |
|
RU2267483C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,4-ДИАРИЛ(ГЕТАРИЛ)МАЛЕИМИДОВ | 2005 |
|
RU2278855C1 |
| N-Замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы, способ их получения, фунгицидные и рострегуляторные композиции на их основе | 2017 |
|
RU2668212C1 |
Изобретение относится к способу получения новых 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов общей формулы:
где R означает число атомов углерода от одного до двух, с аннелированным бензольным кольцом или замещенной метилиденовой группой, которая представляет собой 2-метилпропилиден или 2-фенилметилиден, и заключается в том, что α-фенил-нор-грамин подвергают взаимодействию с циклическим кетоном формулы:
где R указан выше, в кипящем изопропиловом спирте в присутствии в качестве основания ацетата натрия или пиридина, или триэтиламина, или щелочи, или хирального амина. 3 табл.
Способ получения 3-индолилфенилметил 2-замещенных циклических α-кетонов общей формулы
где R означает число атомов углерода от одного до двух, с аннелированным бензольным кольцом или замещенной метилиденовой группой, которая представляет собой 2-метилпропилиден или 2-фенилметилиден, заключающийся в том, что α-фенил-нор-грамин подвергают взаимодействию с циклическим кетоном формулы
где R определен выше,
в кипящем изопропиловом спирте в присутствии в качестве основания ацетата натрия, или пиридина, или триэтиламина, или щелочи, или хирального амина, такого как цинхонина.
| Г.И.ЖУНГИЕТУ и др | |||
| Препаративная химия индола | |||
| - Кишинев: Штиинца, 1975, с.179 | |||
| Известия АН, серия Химическая, 51(1), 2002, с.185-186 | |||
| Химия гетероциклических соединений | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| J | |||
| Med | |||
| Chem | |||
| Пишущая машина | 1922 |
|
SU37A1 |
