Настоящее изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью, аналогов природных алкалоидов гарманового ряда (елеагнина), в частности к способу получения 1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1 Н-бетта-карболинов. Гармановые алкалоиды - важные элементы лекарственных растений: Passiflora fluidum, Passiflora edulis, Passiflora incarnata, Bansteriopsis caapi и Perganum harmala, в традиционной медицине они применяются для лечения астмы, желтухи, радикулита и других человеческих болезней. Гармалин - известный ингибитор МАО, мощный серотониновый антагонист. Гармановые алкалоиды были обнаружены в растительной пище: сое, ржи, пшенице, рисе, ячмене, грибах, в напитках: хорошо приготовленном виноградном соке, вине, пиве, виски, бренди, обугленных насекомых, сигаретном дыме и дыме марихуаны. Имеются данные, что алкоголь повышает содержание гармана в мозге и моче. Был исследован метаболизм гармалина. на крысах было показано, что он легко проникает с кровью в мозг животного и действует непосредственно на центральную нервную систему. Основным продуктом метаболизма гармалина является дезметилированный β-карболиновый алкалоид - гармалол. Также было показано цитотоксическое действие гармановых алкалоидов. Сообщается также о действии гармановых алкалоидов на сердечно-сосудистую систему, гипотензивном и цитотоксическом эффектах. [Д.А. Муравьева. Фармакогнозия, Москва: Медицина, 1981, 369 с.]
К группе гармановых алкалоидов относится также Елеагнин (1R)-1-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-β-карболин).
Наиболее близким является способ получения 3,5-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболина внутримолекулярной циклизацией индопана с ацетальдегидом в присутствии серной кислоты [Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск 6, стр 46, Ереван, 1964].
Недостатком способа, принятого за прототип, является невозможность синтеза 1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболинов.
Задачей изобретения является обеспечение возможности синтеза 1-замещенных 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бетта-карболинов.
Поставленная задача решается способом получения 1- и 1,1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-бетта-карболинов 3 путем циклизации алифатических или ароматических альдегидов или изатинов 2 в присутствии кислот или катализаторов Льюиса с бетта-фенилтриптамином 1:
где R1-Н, СН3; R1=Ar, Het
Соединения 3, 4 представляли собой смесь двух диастереомеров с преобладанием R*R* диастереомера (a de 44%, b de 70%, с de 62%, d de63%, e de 62%, f de 56%, h de 66%, i de 88%, j de 72%, k de72%, l de 66%).
Пример по прототипу 1.
1-Метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-карболин.
Раствор 5 г триптамина в 100 мл воды и 16 мл 2 н. раствора серной кислоты добавляют к 100 мл 10%-ного раствора ацетальдегида. Смесь постепенно нагревают на масляной бане до 110°, а затем выдерживают при этой температуре в течение 20 мин. По охлаждении к смеси добавляют избыток раствора соды. Выпавший осадок растворяют в разбавленной соляной кислоте; раствор фильтруют и обрабатывают едким натром. В результате снова выделяется осадок, который экстрагируют эфиром. Затем растворитель испаряют и получают 5,0 г (86%) кристаллического карболина. После перекристаллизации вещества из 50%-ного этилового спирта его т.пл. 179-180°. (Органические реакции. Сборник 6. Москва: Иностранная литература, 1953, стр.199.)
Пример 2 по прототипу
Смесь 8,7 г (0,05 моль) α-метилтриптамина, 375 мл 5% водного раствора ацетальдегида и 32 мл 2 н. серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смесь подщелачивают 10% водным раствором карбоната калия (35 - 40 мл). Выделившиеся кристаллы отсасывают, растворяют в 50 мл 10%-ной соляной кислоты, прибавляют 1 г животного угля и фильтруют. Светло-желтого цвета фильтрат подщелачивают 10% водным раствором карбоната калия. Щелочной раствор с выделившимися кристаллами трижды обрабатывают эфиром (по 80 мл). Эфирный раствор сушат едким кали и после удаления большой части эфира (до 20 мл оставшегося объема) выделившийся диметилтетрагидроноргарман отфильтровывают и высушивают в эксикаторе над едким кали (примечание). Получают 8,2-9,0 г, или 82,5-90,6% теоретического количества белого кристаллического вещества с т.пл. 180-182°С. [Синтезы гетероциклических соединений, Выпуск 6, стр 46, Ереван, 1964.] Соотношение диастереомеров (de) было установлено на основании сравнения интегральных интенсивностей метиленовых протонов полученных соединений в спектрах ЯМР 1Н. Строение полученных соединений было исследовано при помощи одно- и двумерной спектроскопии ЯМР. В одномерных спектрах ЯМР 1Н и 13С наблюдались два набора сигналов с разной интенсивностью, соответствующие двум диастереомерам. Сигналы были отнесены путем анализа двумерных спектров COSY, TOCSY, HSQC и НМВС. Пространственное строение каждого диастереомера было выявлено при помощи двумерной спектроскопии Н-Н NOE (NOESY), которая позволила выявить близко расположенные протоны. Хим. сдвиги соединений 3 и 4, ЯМР 1Н и 13С приведены в таблицах 1-4
Способ получения 3 и 4.
Пример 3.
Общая методика получения соединений 3 и 4:
К смеси 1 г (0,005 моль) β-фенилтриптамина в 40 мл воды и 0,72 гр (0,0043 моль) альдегида или изатина добавляют 1 г конц. H2SO4. Кипятят 60 часов, осадок сульфатов 3 и 4 отфильтровывают. Кристаллизуют из водного спирта. Основание получают взмучиванием сульфатов с избытком водного поташа.
Пример 4.
По приведенной методике получены:
На основе ацетальдегида и 1-сульфаты 1-метил-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-β-карболина (3а и 4а)
Выход 50%, т.пл. 218°С (сульфата), m/z (IOTH, %): 262 (М+, 10).
Пример 5.
На основе бензальдегида и 1-сульфаты 1,4-дифенил-2,3,4,9-тетрагидро-β-карболина (3b и 4b)
Выход 60%, т.пл. 228°С (сульфата), m/z (IOTH, %): 324 (М+, 14).
Пример 6.
На основе p-Cl-бензальдегида и 1-сульфаты 4-фенил-1-(4-хлорфенил)-2,3,4,9-тетрагидро-β-карболина (3с и 4с)
Выход 63%, т.пл. 255°С (сульфата) m/z (IOTH, %); 358 (М+, 14).
Пример 7.
На основе р-СН3О-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(4-метоксифенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-β-карболина (3d и 4d)
Выход 55%, т.пл. 225°С (сульфата) m/z (IOTH, %): 354 (М+, 20).
Пример 8.
На основе р-NO2-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(4-нитрофенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-β-карболина (3е и 4е)
Выход 80%, т.пл. >260°С (сульфата) m/z (IOTH, %): 369 (М+, 30).
Пример 9.
На основе m-NO2-бензальдегида и 1-сульфаты 1-(3-нитрофенил)-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-β-карболина (3f и 4f)
Выход 76%, т.пл. >260°С (сульфата) m/z (IOTH, %): 369 (М+, 27).
Пример 10.
На основе этил 4-формил-1/7-пиразол-3(5)-карбоксилата и 1-сульфаты этил 4-(4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-β-карболин-1-ил)-1H-пиразол-3(5)-карбоксилата (3h и 4h)
Выход 87%, т.пл. 255°С (сульфата), m/z (IOTH, %): 386 (М+, 10).
Пример 11.
На основе 1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[β-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она (3i и 4i).
Выход 46%, Т.пл. >300°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (IOTH (%)): 365 (M+,10).
Пример 12.
На основе 5-бром-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5'-бром-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[β-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она 3j и 4j.
Выход 60%, Т. пл. 263°С(с разл.). Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (IOTH (%)): 444 (М+, 15).
5,7-Дибром-1H-индол-2,3-дион.
К смеси 30 г изатина, 80 мл концентрированной серной кислоты добавляют 40 г брома при температуре ниже 0°С и интенсивном перемешивании, выдерживают при 1 час при этой температуре. Оставляют на ночь, дав температуре подняться до комнатной. К полученной смеси добавляют 300 мл ледяной уксусной кислоты и 40 г брома. Кипятят до исчезновения брома. Выливают на лед и затем фильтруют. Суспендируют с водным раствором поташа и промывают водой до нейтральной реакции фильтрата. Получают 59 гр. Выход 95%. Т. пл. - 253°С.
Пример 13.
На основе 5,7-дибром-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5',7'-дибром-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[β-карболин-1,3'-индол](1'H)-она (3k и 4k).
Выход 76%, Т. пл. >300°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (IOTH (%)): 523 (М+, 15).
Пример 14.
На основе 5-нитро-1H-индол-2,3-диона и 1-сульфаты 5'-нитро-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[β-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она (3l и 4l).
Выход 39%, Т. пл. 246°С. Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (IOTH (%)): 410 (М+, 15).
2.80
2.78
4.13
3.98
3.88
3.63
3.63
4.02
3.71
4.03
Как видно из приведенных примеров, разработанный способ позволяет получать бетта-карболины самого разнообразного строения, содержащие алкильные, арильные и гетарильные заместители в 1 положении бетта-карболинового цикла при занятом 4 положением.
Характерной особенностью данного класса соединений является: усиление действия снотворных, проявление гипотензивного, антисеротонинового и сосудорасширяющего действия.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2017 |
|
RU2738646C2 |
| БЕТА-КАРБОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ СВЯЗЫВАНИЯ, ДОСТИЖЕНИЯ АГОНИСТИЧЕСКОГО/АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА | 1999 |
|
RU2233841C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ИНДОЛИЛФЕНИЛМЕТИЛ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ АЛЬФА-КЕТОНОВ | 2004 |
|
RU2302409C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ПИРРОЛОПИРИДИНОНА, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ | 2001 |
|
RU2267490C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-5-ЗАМЕЩЕННЫХ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛОВ | 2004 |
|
RU2317986C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ | 2007 |
|
RU2478635C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРО(5.5)УНДЕКАНА | 2009 |
|
RU2515895C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БЕТА-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ДЕЙСТВИЕМ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ДЕЙСТВИЯ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦГМФ | 2001 |
|
RU2271358C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ | 2010 |
|
RU2419431C1 |
| N,N-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ НИКОТИНАМИД-(Z)-O-МЕТИЛОКСИМЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2010 |
|
RU2442784C1 |
Настоящее изобретение относится к способу получения аналогов природных алкалоидов гарманового ряда (елеагнина), обладающих потенциальной биологической активностью, в частности к способу получения 1-замещенных-4-фенил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-бетта-карболинов общей формулы
в которой один из R1 и R2 означает атом водорода, а другой представляет собой алкил с числом атомов углерода от одного до двух либо арил, гетарил, либо R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный индол-3-он. Способ заключается в циклизации альдегидов с замещенным триптамином в присутствии кислот, при этом в качестве замещенного триптамина используют бета-фенилтриптамин, в качестве альдегидов используют алифатические или ароматические альдегиды или необязательно замещенные изатины, в качестве кислот используют минеральные кислоты или катализаторы Льюиса. 4 табл.
Способ получения соединений общей формулы
где один из R1 и R2 означает атом водорода, а другой представляет собой алкил с числом атомов углерода от одного до двух либо арил, гетарил, либо R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный индол-3-он, путем циклизации альдегидов с замещенным триптамином в присутствии кислот, отличающийся тем, что в качестве замещенного триптамина используют бета-фенилтриптамин, в качестве альдегидов используют алифатические или ароматические альдегиды или необязательно замещенные изатины, в качестве кислот используют минеральные кислоты или катализаторы Льюиса.
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Экономайзер | 0 |
|
SU94A1 |
| УЭЛИ В.М., ГОВИНДАЧАРИ Т.Р | |||
| Синтез тетрагидроизохинолинов и подобных им соединений по методу Пиктэ-Шпенглера | |||
| Органические реакции | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
| / Под общей редакцией Р.Адамса | |||
| - М.: Изд-во иностранной литературы, 1953, c.177-217 | |||
| HORIGUCHI Y | |||
| Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
