Данное изобретение относится к новым лигандам серотонинового 5-НТ6 рецептора, к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента новые лиганды серотонинового 5-НТ6 рецептора, к новым лекарственным препаратам для людей и теплокровных животных, применяемым для лечения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), в патогенезе которых существенную роль играют нейромедиаторные системы, модулируемые 5-НТ6 рецепторами. Изобретение относится также к созданию новых "молекулярных фармакологических инструментов", позволяющих проводить исследования (in vitro и in vivo) биохимических механизмов когнитивных процессов.
Разработка эффективных средств для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний интенсивно ведется на протяжении многих лет, однако до сих пор основным направлением поиска остается попытка фармакологической коррекции холинергического дефицита [Mayeux R., Sano M. Treatment of Alzhaimer′s disease. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1670-1679], приведшая к созданию ряда препаратов на основе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (такрин, амиридин, арисепт и т.п.), имеющих, однако, весьма ограниченную клиническую применимость. В этой связи поиск высокоэффективных средств лечения и ранней диагностики БА с принципиально новым механизмом действия становится все более актуальной задачей [Jellinger K.A. Alzheimer 100 - highlights in the history of Alzheimer research. J Neural Transm. 2006 Oct 13; [Epub ahead of print].
Одним из наиболее перспективных подходов в этом плане представляется использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов для лечения заболеваний, связанных с ЦНС, в частности БА и других нейродегенеративных заболеваний [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge′rard С., Martres M.-P., Lefe′vre К., Miquel M.-C., Verge′ D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-НТ6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746: 207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25: 662-668], что 5-НТ6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-НТ6 рецепторов в формировании нормальной или "патологической" памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-НТ6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 93-100. Riemer С., Borroni E., Levet-Trafit В., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-НТ6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT(6) receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46: 1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham LA., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT(6) receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47: 195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-НТ6 рецепторов [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-НТ6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов ("молекулярных инструментов"), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время четыре антагониста 5-НТ6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как потенциальные агенты для лечения БА и других когнитивных заболеваний [http://integrity.prous.com].
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-НТ6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5: 377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-НТ6 receptor. Drug Future. 2005; 30: 479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-НТ6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцитстимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3: 59-79].
Антагонисты 5-НТ6 рецептора представляются особенно перспективными в качестве потенциальных средств для лечения БА, других ЦНС-болезней и ожирения вследствие их исключительного распределения внутри нескольких регионов головного мозга, что исключает возможность проявления практически любых периферических побочных эффектов.
Следует отметить, что в научной и патентной литературе имеется заметное количество примеров лигандов 5-НТ6 рецептора, относящихся к различным классам органических соединений [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-НТ6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11: 283-299], в то же время известно только два замещенных 3-(аминометил)индола в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора: (а) - 1-бензолсульфонил и (b) - 1-(4-аминобензолсульфонил)-3-(диметиламинометил)индол. [M.R.Pullagurla, M.Dukat, V.Setola, В.Roth and R.A.Glennon. N1-Benzenesulfonylgramine and N1-Benzenesulfonylskatole: Novel 5-НТ6 Receptor Ligand Templates. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 3355-3359.]
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, изобретатели обнаружили, что азагетероциклические соединения, включающие 3-(аминометил)индольный фрагмент способны эффективно блокировать 5-НТ6 рецепторы.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым лигандам 5-гидрокситриптаминового (5-НТ6) рецептора, представляющим собой азагетероциклические соединения, включающие 3-(аминометил)индольный фрагмент; к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных субстанций новые антагонисты 5-НТ6 рецептора, а также к способу получения этой композиции; применению новой фармацевтической композиции для получения лекарственных препаратов; способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС, таких как болезнь БА, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз, шизофрения и прочие неврологические и нейродегенеративные заболевания и различные психические расстройства; также для понижения избыточного веса и лечения ожирения и др., а также к использованию новых лигандов 5-НТ6 рецептора в качестве "молекулярных фармакологических инструментов" для исследований (in vitro и in vivo) биохимических механизмов когнитивных процессов.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения.
"Азагетероцикл" означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которых определено в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более "заместителей циклической" системы.
"Алифатический" радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из неароматической С-Н связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил.
"Алкенил" означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.
"Алкенилокси" означает алкенил-O- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси.
"Алкенилоксиалкил" означает алкенил-O-алкильную группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
"Алкил" означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько "низших C1-C4 алкильных" заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей ("алкильных заместителей"), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NC(=S)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
"Алкилоксиалкил" означает алкил-O-алкильную группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
"Алкилтио" означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
"Алкокси" означает алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси.
"Алкоксикарбонил" означает алкил-O-С(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
"Алкоксикарбонилалкил" означает алкил-O-С(=O)-алкильную группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метоксикарбонилметил и этоксикарбонилметил и метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил.
"Аминогруппа", означает G1G2N- группу, замещенную или незамещенную "заместителем аминогруппы" G1 и G2, значение которых определено в данном разделе, например амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
"Аннелированный цикл" (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он "аннелирован", имеют как минимум два общих атома.
"Аннелированный арилгетероциклоалкенил" означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероциклоалкенил" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, 1H-2-оксохинолинил, 2Н-1-оксоизохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и т.п.
"Аннелированный арилгетероциклоалкил" означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероциклоалкилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,3-бензодиоксол и т.п.
"Аннелированный арилциклоалкенил" означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидронафталин, инден и т.п.
"Аннелированный арилциклоалкил" означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил и т.п.
"Аннелированный гетероарилциклоалкенил" означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероарилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидрохинолинил, 5,6-дигидроизохинолинил, 4,5-дигидро-1Н-бенимидазолил и т.п.
"Аннелированный гетероарилциклоалкил" означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероарил" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил и т.п.
"Аннелированный гетероарилгетероцикленил" означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероарилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 1,2-дигидро[2,7]нафтиридинил, 7,8-дигидро[1,7]нафтиридинил, 6,7-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридил и т.п.
"Аннелированные гетероарилгетероциклил" означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероарилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]хинолин-2-ил, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-b]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрагидро[1,5]нафтиридинил и т.п.
"Аралкенил" означает арилалкенильную группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фенетенил является аралкенильной группой.
"Аралкил" означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифенилэтил или фенетил.
"Аралкиламино" означает арилалкил-NH-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
"Аралкилсульфинил" означает аралкил-SO- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
"Аралкилсульфонил" означает аралкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
"Аралкилтио" означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
"Аралкокси" означает аралкил-O- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нафтиленметокси являются аралкильными группами.
"Аралкоксиалкил" означает аралкил-O-алкильную группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-O-алкильной группы является бензилоксиэтил.
"Аралкоксикарбонил" означает аралкил-O-С(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
"Аралкоксикарбонилалкил" означает аралкил-O-С(=O)-алкильную группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
"Арилкарбамоил" означает арил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
"Арилокси" означает арил-O- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксигрупп являются фенокси и 2-нафтилокси.
"Арилоксикарбонил" означает арил-O-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нафтоксикарбонил.
"Арилсульфинил" означает арил-SO- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
"Арилсульфонил" означает арил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
"Арилтио" означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.
"Ароиламино" означает ароил-NH- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
"Ароил" означает арил-С(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- и 2-нафтоил.
"Ароматический" радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической С-Н связи. "Ароматический" радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил.
"Ароматический цикл" означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае "гетероароматических циклов" в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более "заместителей циклической" системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
"Ацил" означает Н-С(=O)- или алкил-С(=O)-, циклоалкил-С(=O)-, гетероциклил-С(=O)-, гетероциклилалкил-С(=O)-, арил-С(=O)- арилалкил-С(=O)- или гетероарил-С(=O)-, гетероарилалкил-С(=O)- группу, в которых алкил, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил определены в данном разделе.
"Ациламино" означает ацил-NH- группу, в которой значение ацила определено в данном разделе.
"1,2-Винильный радикал" означает -СН=СН- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных "заместителей алкильных", значение которых определено в данном разделе.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
"Гетероаннелированный цикл" означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
"Гетероаралкенил" означает гетероарил-алкенильную группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероаралкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются 4-пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п.
"Гетероаралкил" означает гетероарил-алкильную группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п.
"Гетероаралкилокси" означает гетероарилалкил-O- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Предпочтительными гетероаралкилоксигруппами являются 4-пиридилметилокси, 2-тиенилметилокси и т.п.
"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед "гетероциклоалкилом" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.
"Гетероарилсульфонилкарбамоил" означает гетероарил-SO2-NH-С(=O)- группу, в которой гетероарилопределен в данном разделе.
"Гетероароил" означает гетероарил-С(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Предпочтительными гетероароилгруппами являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
"Гетероцикл" означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Гетероцикл может иметь один или более "заместителей циклической" системы.
"Гетероцикленил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 1,2-дигидропиридин, 1,4-дигидропиридин, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолил, 2-пиразолинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п.
"Гетероциклил" означает радикал, образованный от гетероцикла.
"Гетероциклилокси" означает гетероциклил-O- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
"Гидрат" означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
"Гидроксиалкил" означает НО-алкильную группу, в которой алкил определен в данном разделе.
"Заместитель" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например "заместитель алкильный", "заместитель аминогруппы", "заместитель карбоксильный", "заместитель карбамоильный", "заместитель циклической системы", значения которых определены в данном разделе.
"Заместитель алкильный" означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение "заместителей алкильных" определено в данном разделе.
"Заместитель аминогруппы" означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.
"Заместитель карбамоильный" означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными "заместителями карбамоильными" являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, GlG2NC(=O)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение "заместителей карбамоильных" определено в данном разделе.
"Заместитель карбоксильный" означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-алкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными "заместителями карбоксильными" являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-алкил, G1G2NC(=О)-алкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
"Заместитель нуклеофильный" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
"Заместитель циклической системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G1G2N-, G1G2N-алкил-, G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, где G1 и G2 представляют собой независимо друг от друга водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G1G2N-, в котором один из G1 и G2 может быть ацил или ароил, а значение другого из G1 и G2 определено выше, или "заместителем циклической системы" являются G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, в котором G1 и G2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными "заместителями циклической системы" являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или G1G2N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то "заместитель циклической системы" может иметь значение метилен (СН2=), оксо(O=) или тиоксо(S=).
"Заместитель электрофильный" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
"Защитная группа" (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C1-C7алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C1-C7алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметоксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместитель, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно "Защитные группы" описаны в книге: Protective groups in organic synthesis, Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p.494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.
"Защищенный первичный или вторичный амин" означает группу формулы G1G2N-, в котором один из G1 и G2 представляет собой защитную группу PG, а значение другого из G1 и G2 представляет собой водород, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
"Инертный заместитель" (или "не мешающий", "Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая C1-C7алкил, С2-С7алкенил, С2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С7-С12аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7-С12гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, С7-С12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-C12алкоксиалкил, С2-С10алкилсульфинил, С2-С10алкилсульфонил, (CH2)m-O-(C1-C7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными "инертными заместителями" являются C1-C7алкил, С2-С7алкенил, C2-С7алкинил, C1-С7алкокси, С7-C12аралкил, С7-C12алкарил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1-С7алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-(C1-С7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
"Карбамоил" означает G1G2NC(=O)- группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных "заместителей карбамоильных" G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
"Карбамоилазагетероцикл" означает азагетероцикл, содержащий в качестве "заместителя циклической системы", по крайней мере, одну карбамоильную группу, значение "азагетероцикл", "заместитель циклической системы" и "карбамоильная группа" определены в данном разделе.
"Карбокси" означает НОС(=O)- (карбоксильную) группу.
"Карбоксиалкил" означает НОС(=O)-алкильную группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
"Карбоцикл" означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими. Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спирокарбоциклы (например, спиро[2.2]пентан), в случае двух- разнообразные конденсированные системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бицикло[3.3.1]нонан), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть "насыщенными", например, как циклогексан, или "частично насыщенными", например, как тетралин.
"Комбинаторная библиотека" означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или содинения-лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
"Метиленовый радикал" означает -СН2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных "заместителей алкильных", значение которых определено в данном разделе.
"Неароматический цикл" (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных С=С или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более "заместителей циклической" системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщенного цикла - циклогексен или пиперидеин.
"Необязательно ароматический цикл" означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
"Необязательно замещенный радикал" означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
"Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл" означает конденсированный или неконденсированный цикл, значения которых определены в данном разделе.
"Низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
"Соединение-лидер" (лидер) означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
"Соединение-хит" (хит) означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
"Сульфамоильная группа" означает G1G2NSO2- группу, замещенную или незамещенную "заместителем аминогруппы", G1 и G2 значения которых определены в данном разделе.
"Сульфонил" означает G3-SO2- группу, в которой G3 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
"Темплейт" означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в "комбинаторную библиотеку".
"Тиокарбамоил" означает G1G2NC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных "заместителей тиокарбамоильных" G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
"Циклоалкил" означает радикал, полученный от неароматической моно- или полициклической системы, включающей от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными "заместителями циклической системы" являются алкил, аралкокси, гидрокси или G1G2N, значение которых определено в данном разделе.
"Циклоалкилкарбонил" означает циклоалкил-С(=О)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
"Циклоалкокси" означает циклоалкил-O- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
"Фармацевтическая композиция" обозначает композицию, включающую в себя, по крайней мере, одно биологически активное соединение (субстанцию) и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависят от природы, способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарата алюминия и желатина. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения, активное начало, одно или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
"Фрагмент" (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в "комбинаторную библиотеку".
"1,2-Этиленовый радикал" озачает -СН2-СН2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных "заместителей алкильных", значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения является создание новых лигандов 5-НТ6 рецептора.
Поставленная цель достигается применением в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их геометрических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов
где R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; С1-С5-алкила, необязательно замещенного С6-С10-арилом, гетероциклилом, С6-С10-ариламинокарбонилом, С6-С10-ариламинотиокарбонилом, С5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом;
R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного C1-C5-алкила, C1-C5-алкилокси, С1-С5-алкенила, С1-С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила;
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (
) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные пирроло[4,3-b]индолы общей формулы 1.1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2, R3 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные 1,2,3,4-тетрагидропирроло[4,3-b]индола общей формулы 1.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные цис-1,2,3,3а,4,8b-гексагидропирроло[4,3-b]индола общей формулы 1.3 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные γ-карболины общей формулы 1.4 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
где R1 k, R2, R3 и пунктирная линия с сопровождающе ее сплошной линией () имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные 1,2,3,4-тетрагидро-γ-карболины общей формулы 1.5 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные 1,2,3,4,4а,9а-гексагидро-γ-карболины общей формулы 1.6 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные цис-1,2,3,4,4а,9а-гексагидро-γ-карболины общей формулы 1.7 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где: R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные транс-1,2,3,4,4а,9а-гексагидро-7-карболины общей формулы 1.8 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные азепино[4,3-b] индолы общей формулы 1.9 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2, R3 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные 1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.10 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные 1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидроазепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.11 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные цис-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидроазепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.12 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора являются замещенные транс-1,2,3,4,5,5а,6,10b-октагидро-азепино[4,3-b]индолы общей формулы 1.13 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты
где R1 k, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
Целью настоящего изобретения является также создание фармацевтической композиции для лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС теплокровных животных и людей, патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией для получения лекарственного средства для лечения и предупреждения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество азогетероциклического соединения общей формулы 1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата
где R1 k, R2, R3, пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () и n имеют вышеуказанные значения.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтической композиции.
Поставленная цель достигается способом получения фармацевтической композиции, заключающимся в смешении, по крайней мере, одного азагетероциклического соединения общей формулы 1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата с инертным наполнителем и/или растворителем.
Под инертными наполнителями и/или растворителями (экспициентами) подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Азагетероциклические соединения общей формулы 1 по настоящему изобретению могут использоваться в комбинации с другими активными ингредиентами при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.
При использовании фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с различными наполнителями и разбавителями. Для изготовления различных форм она может включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке или кишечнике.
Целью настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения и предупреждения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами.
Поставленная цель достигается лекарственным средством в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку для лечения и предупреждения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-НТ6 рецепторами, включающим в свой состав фармацевтическую композицию, содержащую, по крайней мере, один лиганд общей формулы 1.
Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащей в качестве активного ингредиента азагетероциклические соединения общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10˜500 мг, предпочтительно 50˜300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10˜500 мг азагетероциклического соединения общей формулы 1, предпочтительно 50˜300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).
Азагетероциклические соединения общей формулы 1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты являются известными соединениями [Welch, W.M., Harbert, C.A., Weissman, A.J. Med. Chem. 1980, 23, 704-707. N.Barbulescu, С.Bornaz, C.si Greff - Rev. Chim. (Bucuresti), 1971, v.22, p.269. Lermontova N.N., Lukoyanov N.V., Serkova T.P., Lukoyanova E.A., Bachurin S.O. Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer′s disease. Bull Exp Biol Med. 2000, 129 (6), 544-546. Zefirov, N.S.; Afanasiev, A.Z.; Afanasievf, S.V.; Bachurin, S.E.; Tkachenko, S.E.; Grigoriev, V.V.; Jurovskaya, M.A.; Chetverikov, V.P.; Bukatina, E.E,; Grigoriev, I.V. US 6187785, 2001], многие из которых коммерчески доступны от американской фирмы ChemDiv, Inc (San Diego, CA: www.chemdiv.com).
На чертеже приведены концентрационные зависимости степени взаимодействия азагетероциклических соединений общей формулы 1 с 5-НТ6 рецептором:
- 1.5 (20), 
- 1.10 (50), 
- 1.10 (51), 
- 1.10 (53), 
- 1.13 (13).
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. Изучение лигандной активности к 5-НТ6 рецептору азагетероциклических соединений общей формулы 1. Фокусированную библиотеку, включающую 3537 азогетероциклических соединений общей формулы 1, их геометрических изомеров и их фармацевтически приемлемых солей, испытали на лигандную активность к 5-НТ6 рецептору. Некоторые примеры испытанных азагетероциклических соединений общей формулы 1 представлены в таблицах 1-3, в том числе пирроло[4,3-b]индолы 1.2, 1.3 (таблица 1), γ-карболины 1.5, 1.6, 1.7 (таблица 2) и азепино[4,3-b]индолы 1.10, 1.12, 1.13 (таблица 3). Лигандную активность определяли по способности азагетероциклических соединений общей формулы 1 конкурентно вытеснять меченный тритием диэтиловый эфир лизергиновой кислоты ([3H]ЛСД), специфически связывающийся с серотониновыми 5-НТ6 рецепторами, экспрессированными в мембранах HeLa клеток [Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR (1993). Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol Pharmacol. 43: 320-327]. Клеточные мембраны инкубировали с 1.5 нМ [3Н]ЛСД в течение 2 часов при 37°С без и в присутствии 10 мкМ концентрации испытуемых соединений в среде, содержащей 50 мМ Tris-HCl, pH 7.4, 150 мМ NaCl, 2 мМ аскорбиновую кислоту и 0.001% бычий сывороточный альбумин. Неспецифическое связывание [3Н]ЛСД определялось в присутствии 5 мкМ серотонина (5-НТ). После инкубации мембранные суспензии фильтровали через стеклянные микроволоконные фильтры GF/A (Millipor, USA) и оставшаяся радиоактивность измерялась на сцинтилляционном счетчике Микробета 1840 (PerkinElmer). Исследованные соединения эфективно взаимодействуют с 5-НТ6 рецептором. В таблице 4 приведены эффективности взаимодействия некоторых из испытанных соединений общей формулы 1 с 5-НТ6 рецептором.
Пример 2. Измерения проводились в условиях, описанных в примере 1, за исключением того, что испытуемые соединения брались в различных концентрациях и процент вытеснения [3H] ЛСД наносился на график как функция концентрации соединения (см. чертеж), из которой рассчитывали величины IC50 (концентрация полумаксимального блокирования связывания [3Н] ЛСД), характеризующие кажущееся сродство замещенных азогетероциклических соединений общей формулы 1 к 5-НТ6 рецептору (см. таблицу 5).
Пример 3. Пример, иллюстрирующий приготовление таблеток, содержащих 100 мг активного ингредиента. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг азагетероциклического соединения 1.5 (20) или 1.10 (49), или 1.10 (53) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента другие азагетероциклические соединения общей формулы 1.
Пример 4. Капсулы, содержащие 200 мг азагетероциклического соединения 1.5 (20) или 1.10 (49), или 1.10 (53) согласно изобретению могут быть получены тщательным смешиванием соединения 1.5 (20) или 1.10 (49), или 1.10 (53) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг активного ингредиента с подходящими растворителями, например гидрохлорида азагетероциклического соединения 1.10 (53) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов
где R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10-арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С6-С10-ариламинокарбонилом, С6-С10-ариламинотиокарбонилом, С5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С1-С5-алкилокси, С1-С5-алкенила, С1-С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (
) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, способу ее получения и к лекарственному средству в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.
где R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10-арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С6-С10-ариламинокарбонилом, С6-С10-ариламинотиокарбонилом, С5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом;
R1 k - представляют собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С1-С5-алкилокси, С1-С5-алкенила, С1-С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (
) представляет одинарную или двойную связь; п=1, 2 или 3.
где R1 k, R2, R3 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
где R1 k, R2, R3 имеют вышеуказанное значение.
| 3-ИНДОЛИЛПИПЕРИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | 1995 |
|
RU2151148C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1998 |
|
RU2194048C2 |
| 3-БЕНЗИЛПИПЕРИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1998 |
|
RU2194047C2 |
| 1,2,5-ТИАДИАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛИЛАЛКИЛ-ПИРИМИДИНИЛ-ПИПЕРАЗИНОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1996 |
|
RU2165420C2 |
| RU 2002748, 15.11.1993 | |||
| RU 2003121304, 27.01.2005 | |||
| RU 2005128187, 10.05.2006 | |||
| STOLLK JAY S | |||
| et al | |||
| Кипятильник для воды | 1921 |
|
SU5A1 |
