СИЛИКОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2007 года по МПК C07D307/46 C07D233/96 C07F7/08 A61K31/695 A61K31/341 A61P35/00 

Данное изобретение относится к соединениям и их применению в терапии.

Предпосылки создания изобретения

Гонадотропиносвобождающий гормон (ГНВГ) играет ключевую роль в биологии репродукции. ГНВГ известен также как рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (ЛГ-РГ).

Декапептид ГНВГ (пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH₂ или p-EHWSYGLRPG-NH₂) образуется в нейронах медиального базального гипоталамуса из крупного предшественника путем ферментативного процессинга. Этот пептид выделяется в портальный кровоток гипофиза, где ГНВГ взаимодействует с рецепторами с высоким сродством (7-трансмембранными соединенными с G-протеином рецепторами) в передней доле гипофиза, расположенной в основании головного мозга. Здесь ГНВГ запускает выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), оба из которых являются гонадотропными гормонами (гонадотропинами). ЛГ стимулирует продукцию тестостерона и эстрадиола в яичках и яичниках, соответственно, в то время как ФСГ стимулирует рост фолликул у женщин и образование спермы у мужчин. При правильном функционировании пульсирующее выделение и уровни концентрации ГНВГявляются определяющими для сохранения гонадного стероидогенеза и для нормальных функций репродукции, связанных с ростом и половым развитием.

Реакция гипофиза на ГНВГ значительно меняется в течение жизни. ГНВГ и гонадотропины впервые появляются у плода при примерно десяти неделях беременности. Чувствительность к ГНВГ снижается до начала половой зрелости. Существует, однако, короткое повышение во время первых трех месяцев после рождения. До половой зрелости реакция ФСГ на ГНВГ больше, чем у ЛГ. Когда начинается половая зрелость, чувствительность к ГНВГ повышается, и в результате происходит пульсирующее выделение ЛГ. Позднее при половой зрелости и в течение репродуктивных лет пульсирующее выделение ГНВГ происходит в течение суток, причем чувствительность к ЛГ больше, чем к ФСГ. Пульсирующее выделение ГНВГ приводит к пульсирующему выделению ЛГ и ФСГ и, таким образом, выделению тестостерона и эстрадиола из половых желез. В постменопаузе концентрация ФСГ и ЛГ повышается, и уровни ФСГ в постменопаузе выше, чем уровни ЛГ.

Хроническое введение агонистов и антагонистов ГНВГ приводит к сниженным уровням в кровотоке как ЛГ, так и ФСГ. Агонисты ГНВГ являются соединениями, которые имитируют эндогенный ГНВГ со стимуляцией рецепторов в гипофизе, приводящей к выделению ЛГ и ФСГ. После преходящего повышения продукции полового гормона (реакция «прилива»), хроническое введение агонистов ГНВГ приводит к понижающей регуляции рецепторов ГНВГ. Эта понижающая регуляция приводит к снижению уровней в кровотоке ЛГ и ФСГ. Несмотря на испытываемый обостряющий симптомы гормональный прилив, агонисты ГНВГ были предпочтительным лечением патофизиологии, зависимой от половых стероидов. Агонисты ГНВГ использовали для снижения продукции тестостерона, снижая тем самым объем простаты при доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) и замедляя рост опухоли при раке простаты. Такие соединения использовали также при лечении рака яичников.

В последние годы антагонисты ГНВГ стали доступными для клинической оценки и, как было показано, обладают прямым действием на гипофиз, но без наблюдаемого прилива, связанного с агонистами. Сообщалось об использовании ГНВГ антагонистов для лечения рака яичников, молочных желез и простаты.

Другое использование антагонистов включает эндометриоз (включая эндометриоз с наличием боли), миому матки, кистозные заболевания яичников и молочных желез (включая аменорею), гипертрофию простаты, аменорею (например, вторичную аменорею) и преждевременное половое созревание. Эти соединения могут быть также полезны для симптоматического облегчения предменструального синдрома (ПМС). Антагонисты могут быть также полезны для регуляции секреции гонадотропинов у самцов млекопитающих для остановки сперматогенеза (например, в качестве мужских контрацептивов) и для лечения мужчин-правонарушителей на сексуальной почве. Антагонисты и агонисты ГНВГ, как было показано, находят применение при лечении, когда желательно обратимое подавление гипофизарно-гонадной системы.

Наличие рецепторов ГНВГ на клетках передней части гипофиза и нескольких типов опухолевых клеток выдвигает возможность разработки лекарственных средств, которые действуют на рецепторы с целью лечения как гормонально зависимых, так и гормонально независимых видов рака.

Традиционно удаление андрогенов было наиболее эффективной системной терапией для лечения метастатической карциномы простаты. Простате необходимы андрогены для нормального роста, сохранности и функционирования. Рак простаты и доброкачественная гиперплазия простаты, однако, являются обычными у мужчин и развиваются в условиях постоянного воздействия андрогена. Использование антагониста ГНВГ для разрыва гипофизарно-гонадной оси снижает продукцию андрогена и приводит к модуляции роста опухоли.

Антагонисты ГНВГ могут оказывать прямое действие на рост опухоли путем блокирования рецепторов на опухолевых клетках. Для тех типов рака, которые реагируют как на половые гормоны, так и непосредственно на ГНВГ, антагонисты должны быть эффективны для замедления роста опухоли по двум механизмам. Так как рецепторы ГНВГ присутствуют на многих клетках рака простаты и молочной железы, недавно предположили, что антагонисты ГНВГ могут также быть эффективными при лечении гормонально независимых опухолей. В последних литературных источниках показано, что ГНВГ рецепторы присутствуют у ряда линий раковых клеток, в частности рака простаты, яичников и молочных желез (см., например, Montagnani et al., Arch. Ital. Urol. Androl. 1997, 69(4), 257-263; Jungwirth et al., Prostate 1997, 32(3), 164-172; Srkalovic et al., Int. J. Oncol. 1998, 12(3), 489-498; Kottler et al., Int. J. Cancer 1997, 71(4), 595-599).

Доступные антагонисты ГНВГ сначала были пептидными аналогами ГНВГ (см., например, WO 93/03058). Пептидные антагонисты пептидных гормонов обладают некоторой активностью, но использование современных пептидных антагонистов часто связано с проблемами, так как пептиды разрушаются физиологическими ферментами и часто плохо распределяются в организме пациента, который нуждается в лечении. Они, таким образом, обладают ограниченной эффективностью как лекарственные средства.

В WO 00/20358 описаны непептидные аналоги ГНВГ.

Сила-замещение (С/Si-замена) у лекарственных веществ является относительно недавним подходом поиска органосиликоновых соединений, которые обладают целительными биологическими свойствами. Подход включает замену конкретных атомов углерода в соединениях атомом кремния и контроль того, как изменяются биологические свойства соединений. Обзор этого подхода представлен в Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197 (1986).

Первым аспектом данного изобретения является соединение формулы (I) или формулы (II):

где D является -(СН₂)_n-, -C(=Х)-, -О-, -S(О)_m-, -С(=Х)N(R^е)-, -С(R^b)2-, -С(R^b)=С(R^b)-, -СН(R^b)СН(R^b)-;

Е присутствует необязательно и представляет собой -(СН₂)_n-, -N(R^d)-, -(СН₂)_nN(R^d)- или -N(R^d)(СН₂)_n-;

F представляет -С(=Х)- или -N(R^d)-;

G представляет -(СН₂)_n-, -N(R^d)-, -(СН₂)_nN(R^d)- или -N(R^d)(СН₂)_n-;

J присутствует необязательно и представляет -О-, -N(R^с)С(=Х)-, -C(=Х)N(R^c)-, -S(О)_m-, -N(R^с)S(О)_m-, -S(О)_mN(R^с)- или -N(R^е)-;

К присутствует необязательно и представляет собой алкилен, необязательно замещенный R^b; или К представляет собой циклоалкилен, циклоалкенилен, арилен, гетероциклоалкилен, гетероциклоалкилен или гетероарилен, любой из которых является необязательно замещенным R^а;

L представляет водород, галоген, -N(R^f)₂, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил, любой из которых является необязательно замещенным R^а, -С(=Х)OR^d, -ОН, -OR^с, -С(=Х)N(R^b)(R^с), -S(О)_m)N(R^b)(R^с) или -CN;

каждый из R^а является одинаковым или различным и представляет собой водород, галоген, алкил, арил, гидрокси, алкокси, -алкокси-(СН₂)_nС(О)₂R^b, -О-арил, -С(=Х)R^с, -NO₂, -CN, -N(R^с)С(=Х)R^с, -С(=Х)N(R^с)₂, -S(О)₂N(R^с)₂ или -N(R^е)₂;

каждый из R^b является одинаковым или различным и представляет собой водород или алкил;

каждый из R^с является одинаковым или различным и представляет собой алкил, циклоалкил, -алкиларил, -алкилциклоалкил или арил, необязательно замещенный R^а;

каждый из R^d является одинаковым или различным и представляет собой водород, алкил или арил, необязательно замещенный R^а;

каждый из R^е является одинаковым или различным и представляет собой водород, алкил; или R^е представляет собой арил или гетероарил, любой из которых является необязательно замещенным R^а;

каждый из R^f является одинаковым или различным и представляет собой водород или алкил; или R^f-N-R^f, взятые вместе, образуют гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или гетероарил;

каждый из Х является одинаковым или различным и представляет собой кислород или серу;

Y и Z являются одинаковыми или различными и представляют собой, каждый, водород, галоген, алкил, гидрокси, алкокси, -CN, -N(R^d)С(=Х)R^с, -С(=Х)N(R^с)(R^d), -S(О)_m-R^с, -N(R^с)(R^d)S(О)₂, -S(О)₂N(R^с)(R^d), -N(R^е)₂, -Si(R^с)₃, -алкил-Si(R^с)₃, арил, необязательно замещенный R^а, или -О-арил, необязательно замещенный R^а;

кольца 1 и 2 являются одинаковыми или различными и представляют собой, каждое, арилен или гетероарилен, любой из которых является необязательно замещенным R^а;

каждый m является одинаковым или различным и равен 0, 1 или 2;

каждый n является одинаковым или различным и равен 0, 1, 2 или 3;

при условии, что, по меньшей мере, один из Y и Z содержит атом кремния, и что соединение не содержит простой связи N-N;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения данного изобретения могут действовать в качестве антагонистов ГНВГ, и в результате могут найти применение в терапии рака или при лечении или профилактике эндометриоза, миомы матки, заболевания яичников, кистозного заболевания молочных желез, гипертрофии простаты, аменореи, преждевременного полового созревания, предменструального синдрома, патофизиологии, зависимой от половых стероидов, доброкачественной гиперплазии простаты, болезни Альцгеймера, инфекции ВИЧ, СПИДа или болезни, вызванной нарушением функции щитовидной железы, или для остановки сперматогенеза.

Соответственно, вторым аспектом данного изобретения является использование соединения данного изобретения для производства лекарственного средства для лечения рака или для лечения и профилактики эндометриоза, миомы матки, заболевания яичников, кистозного заболевания молочных желез, гипертрофии простаты, аменореи, преждевременного полового созревания, предменструального синдрома, патофизиологии, зависимой от половых стероидов, доброкачественной гиперплазии простаты, болезни Альцгеймера, инфекции ВИЧ, СПИДа или болезни, вызванной нарушением функции щитовидной железы, или для остановки сперматогенеза.

Еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение данного изобретения и фармацевтически приемлемый растворитель (разбавитель) или носитель.

Некоторые соединения и комбинации заместителей являются предпочтительными; в частности, смотрите зависимые пункты формулы изобретения.

Термин «алкил», в соответствии с описанием, относится к необязательно замещенной алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от одного до шести атомов углерода. Термин включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил и тому подобное. Заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом случае и выбранными из галогена и тому подобного. «С_1-5 алкил» имеет то же самое значение. «Алкилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «алкокси», в соответствии с описанием, относится к необязательно замещенной алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести атомов углерода. Этот термин включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и тому подобное. Заместители могут быть одинаковыми или разными в каждом случае и выбраны из галогена и тому подобного. «С_1-6 алкокси» имеет то же самое значение.

Термин «галоген», в соответствии с описанием, относится к F, Cl, Br или I.

Термин «арил», в соответствии с описанием, относится к системам необязательно замещенных ароматических колец, содержащим от шести до десяти атомов в кольце и необязательно замещенным системам полуциклических колец, имеющим два или более циклических колец, по меньшей мере, одно из которых является ароматическим. Этот термин включает, например, фенил и нафтил. Эта группа может быть необязательно замещенной заместителями, являющимися одинаковыми или разными в каждом случае и выбранными из R^а и тому подобного. «Арилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «циклоалкил», в соответствии с описанием, относится к насыщенной алициклической группе, имеющей от трех до шести атомов углерода. Этот термин включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Эта группа может быть необязательно замещенной любым заместителем, описанным здесь. «Циклоалкилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «циклоалкенил», в соответствии с описанием, относится к алициклической группе, имеющей от трех до шести атомов углерода, и имеющей, кроме того, по меньшей мере, одну двойную связь. Этот термин включает, например, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное. Данная группа может, необязательно, быть замещенной любым заместителем, описанным здесь. «Циклоалкенилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «гетероциклоалкил», в соответствии с описанием, относится к насыщенной гетероциклической группе, имеющей от трех до семи атомов углерода и один или более из гетероатомов, выбранных из группы: N, О, S, Р и Si. Термин включает, например, азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и тому подобное. Группа может быть необязательно замещенной любым заместителем, описанным здесь. «Гетероциклоалкилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «гетероарил», в соответствии с описанием, относится к ароматическим системам колец из от пяти до десяти атомов, по меньшей мере, один из которых выбран из О, N и S. Термин включает, например, фуранил, тиофенил, пиридил, индолил, хинолил и тому подобное. Группа может, необязательно, быть замещенной R^а и тому подобным. «Гетероарилен» относится к подобной двухвалентной группе.

Термин «гетероциклил», в соответствии с описанием, относится к насыщенной или ненасыщенной гетероциклической группе с циклом из от трех до семи атомов углерода и одного или более из гетероатомов, выбранных из N, О, S, Р и Si. Термин включает, например, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил и тому подобное. Группа может быть полициклической (например, конденсированной циклической системой), причем группа содержит два и более колец, по меньшей мере, одно из которых содержит гетероатом.

Предпочтительные соединения данного изобретения включают:

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазинил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[(3-морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-4-фенокси-5-(триметилсилил)фенилтио]-N-[4,6-диметокси-(2-фениламино)-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-{2-метокси-5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-[2-(N-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил-4'-амино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-{2-метокси-5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-{[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)бензол-3-карбоксамид;

5-[2-метокси-4-(диметилфенилсилил)фенокси]-N-{2-[2-этиламино)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[4-хлор-2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[4-хлор-2-метокси-6-метил-3-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(пропилдиметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-[2-(N-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил-4'-амино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-[2-(3-метоксикарбонилпропиламино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{[2-(2-пропиламино)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[(2-аминоэтил)пропиламино)]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамид;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-хлор-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-{2-метил-4-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-{2-метил-4-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4,5-бис(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид;

соответствующие структуры которых показаны ниже, соответственно (по порядку слева направо):

Соединения данного изобретения могут быть хиральными. Они могут быть в виде единственного энантиомера, или диастереомера, или рацемата.

Соединения данного изобретения могут быть получены в рацемической форме или получены в отдельной энантиомерной форме путем специфического синтеза или разделения, что будет понятно специалисту в данной области. Данные соединения могут, например, быть разделены на их энантиомеры стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар путем образования соли с оптически активной кислотой с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Альтернативно, энантиомеры новых соединений могут быть разделены ВЭЖХ с использованием хиральной колонки.

Некоторые соединения формулы могут существовать в разных таутомерных формах, которые также попадают в объем данного изобретения.

Соединения данного изобретения могут быть в форме защищенной амино, защищенной гидрокси или защищенной карбокси. Термины «защищенной амино», «защищенной гидрокси» и «защищенной карбокси», в соответствии с описанием, относятся к амино-, гидрокси- и карбокси- группам, которые защищены известным специалистам в данной области образом. Например, аминогруппа может быть защищена бензилоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, ацетилом или подобной группой, или в виде фтальимидо или подобной группы. Карбоксильная группа может быть защищенной в форме легко расщепляемого сложного эфира, такого как метиловый, этиловый, бензиловый или трет-бутиловый сложный эфир.

Некоторые соединения данной формулы могут существовать в виде сольватов, например гидратов, которые также попадают в объем данного изобретения.

Соединения данного изобретения могут быть в виде фармацевтически приемлемых солей, например соли присоединения неорганической или органической кислоты. Такие соли присоединения неорганической кислоты включают, например, соли бромистоводородной кислоты, соляной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и серной кислоты. Соли присоединения органической кислоты включают, например, соли уксусной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, лимонной кислоты, 2-(4-хлорфенокси)-2-метилпропионовой кислоты, 1,2-этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), фумаровой кислоты, глюкогептоновой кислоты, глюконовой кислоты, глютаминовой кислоты, N-глюкозиларсаниловой кислоты, 4-гексилрезорцинола, гиппуровой кислоты, 2-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, 1-гидрокси-2-нафтоевой кислоты, 3-гидрокси-2-нафтоевой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, лактобионовой кислоты, н-додецилсерной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, метилсерной кислоты, слизевой кислоты, 2-нафталенсульфоновой кислоты, памовой кислоты, пантотеновой кислоты, фосфаниловой кислоты ((4-аминофенил)фосфоновая кислота), пикриновой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты, терефталевой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, 10-ундеценовой кислоты и тому подобных.

Будет понятно, что такие соли, при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми, можно использовать для терапии. Такие соли могут быть получены взаимодействием соединения с подходящей кислотой обычным образом.

Соединение данного изобретения могут быть получены любым подходящим методом, известным специалистам в данной области, и/или следующими способами:

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Должно быть понятно, что способы, детализированные выше, представлены в целях иллюстрации данного изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие. Способ с использованием подобных или аналогичных реагентов и/или условий, известных специалистам в данной области, также можно применять для получения соединения данного изобретения.

Любые полученные смеси конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих известным образом на чистые конечные продукты промежуточных соединений, например хроматографией, дистилляцией, фракционной кристаллизацией или образованием соли, если это приемлемо или возможно по обстоятельствам.

Активность и селективность соединений может быть определена любым подходящим анализом, известным специалистам.

Соединения данного изобретения можно использовать для лечения многочисленных недугов, патологических состояний и заболеваний, включая, но не ограничивая этим, рак, эндометриоз, миому матки, заболевание яичников, кистозное заболевание молочных желез, гипертрофию простаты, аменорею, преждевременное половое созревание, предменструальный сидром, зависимую от половых стероидов патофизиологию, доброкачественную гиперплазию простаты, болезнь Альцгеймера, инфекцию ВИЧ, СПИД и заболевания, вызванные нарушением функции щитовидной железы, или для остановки сперматогенеза.

Термин «рак», в соответствии с описанием, относится к любому заболеванию или патологическому состоянию, характеризующемуся неконтролируемым, ненормальным ростом клеток, и включает все известные типы рака, например рак мочевого пузыря, рак молочных желез, толстого кишечника, головного мозга, костей, головы, крови, глаз, шеи, кожи, легких, яичников, простаты и прямой кишки; рак пищеварительной системы, эндометрия, гематологического, связанного со СПИД, скелетно-мышечного, неврологического и гинекологического рака; лимфомы, меланомы и лейкемии.

При терапевтическом использовании активное соединение можно вводить перорально, ректально, интравагинально, парентерально, путем ингаляции (пульмонарная доставка), местно, в глаза, назально или в защечную полость. Предпочтительно пероральное введение. Таким образом, терапевтические композиции данного изобретения могут принимать форму любой из известных фармацевтических композиций для таких способов введения. Композиции могут быть изготовлены способом, известным специалистам в данной области, так, чтобы получить регулируемое высвобождение, например быстрое высвобождение или длительное высвобождение, соединений данного изобретения. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны специалистам в данной области. Композиции данного изобретения могут содержать 0,1-99% по весу активного соединения. Композиции данного изобретения обычно изготавливают в элементной дозированной форме. Предпочтительно элементная дозированная форма содержит активный ингредиент в количестве 1-500 мг. Вспомогательные вещества, используемые при изготовлении этих композиций, являются вспомогательными веществами, известными специалистам в данной области.

Подходящие уровни дозировки могут быть определены любым соответствующим методом, известным специалистам. Должно быть понятно, однако, что конкретный уровень дозировки для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость выведения, сочетание лекарств и тяжесть заболевания, подвергающегося лечению.

Композиции для перорального введения являются предпочтительными композициями данного изобретения, и существуют известные фармацевтические формы для такого введения, например таблетки, капсулы, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент, может быть в форме, подходящей для перорального использования, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных и масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых и мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть изготовлены любым методом производства фармацевтических композиций, известным специалистам, и такие композиции могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, улучшающих вкус и запах веществ, красителей и консервантов, для получения отвечающих строгим фармацевтическим требованиям и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые пригодны для производства таблеток. Эти вспомогательные вещества могут быть, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующими и дезинтегрирующими средствами, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающими веществами, например крахмал, желатин, гуммиарабик, микрокристаллическая целлюлоза или поливинилпирролидон; повышающими скольжение веществами, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или на них может быть нанесено покрытие по известной методике, чтобы замедлить распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить поддерживаемое действие в течение длительного периода. Например, можно использовать увеличивающие срок распада и всасывания вещества, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

Препараты для перорального применения могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.

Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с вспомогательными веществами, пригодными для получения водных суспензий. Такими вспомогательными веществами являются суспендирующие вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими или повышающими смачивание веществами могут быть природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, производными жирных кислот, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, одно или более из подкрашивающих веществ, одно или более из улучшающих вкус и запах средств и один или более из подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть изготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загущающее средство, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как представленные выше, и улучшающие вкус и запах вещества можно добавлять для получения приятного на вкус перорального препарата. Эти композиции можно консервировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для изготовления водной суспензии путем добавления воды, представляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или повышающим смачивание веществом, суспендирующим средством и одним или более из консервантов. Могут также присутствовать подходящие подслащивающее, улучшающее вкус и запах и подкрашивающее средства.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут также представлять собой форму эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например вазелиновым маслом, или их смесями. Подходящими эмульгирующими средствами могут быть встречающиеся в природе камеди, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например, соевых бобов, лецитин, сложные эфиры или частичные сложные эфиры, производные жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитана моноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и улучшающие вкус и запах вещества.

Сиропы и эликсиры могут быть изготовлены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты могут также содержать снижающее раздражение средство, консервант и улучшающее вкус и запах и подкрашивающее средства. Данные фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть изготовлена известными специалистам методами с использованием тех подходящих диспергирующих или улучшающих смачиванием средств и суспендирующих средств, которые были названы выше. Стерильный инъекционный препарат может быть также в виде стерильного инъекционного раствора или суспензии для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разжижающем веществе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для изготовления инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Соединения данного изобретения можно вводить также и в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть изготовлены путем смешивания лекарственного вещества с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с освобождением лекарственного вещества. Такими веществами являются масло какао и полиэтиленгликоли.

Композиции для местного применения также пригодны для использования в данном изобретении. Фармацевтически активное соединение может быть диспергировано в фармацевтически приемлемом креме, мази или геле. Подходящий крем может быть изготовлен путем включения активного соединения в носителе для местного применения, таком как легкое вазелиновое масло, диспергированный в водной среде с использованием поверхностно-активных веществ. Мазь можно приготовить путем смешивания активного соединения с носителем для местного применения, таком как минеральное масло или воск. Гель можно изготовить путем смешивания активного соединения с носителем для местного применения, содержащим гелеобразующее вещество. Применяемые местно композиции могут также включать матрицу, в которой диспергировано фармакологически активное вещество данного изобретения, так что соединения удерживаются в контакте с кожей, чтобы вводить данные соединения трансдермально.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

В примерах все синтезы проводили в атмосфере азота. Тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, дихлорметан, толуол и м-ксилол обезвоживали и очищали стандартными методами, и хранили в атмосфере азота. Петролейный эфир относится к фракции с т.к. 40-60°С. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на пластинах, покрытых двуокисью кремния (SiO₂). Спектры ¹Н-ЯМР определяли при 400 МГц в CDCl₃, если не указано иначе.

Промежуточное соединение 1: 5-бром-2-метилфенол

К раствору 5-амино-2-метилфенола (10 г, 81,2 ммоль) в бромистоводородной кислоте (40 мл, 48% раствор) и воде (50 мл) при 0°С добавляли раствор нитрита натрия (5,6 г, 81,2 ммоль) в воде (15 мл) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. К этому добавляли бромид меди (I) (11,6 г, 81,2 ммоль) в бромистоводородной кислоте (15 мл, 48% раствор) и реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл) и объединенные органические экстракты промывали водным раствором гидроксида калия (˜1 М, 200 мл), сушили (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией [SiO₂; легкий петролейный эфир до 4:1 легкий петролейный эфир-этилацетат) с получением соединения, названного в заголовке, в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось с получением тонких бесцветных игл при стоянии в течение ночи (4 г, 26%). R_f=0,26 [4:1 петролейный эфир-этилацетат]. ¹Н-ЯМР δ: 2,21 (3Н, с), 4,89-4,95 (1Н, шир.с), 6,96-6,97 (1Н, шир., м), 6,99-7,00 (2Н, м).

Промежуточное соединение 2: 2-метил-5-(триметилсилил)-фенокситриметилсилан

К раствору 5-бром-2-метилфенола (промежуточное соединение 1; 3,6 г; 19,3 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (30 мл, 1,6 М раствор в гексане, 48,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триметилсилилхлорид (6,1 мл, 48,1 ммоль) и раствор перемешивали при -78°С в течение 1,5 часов. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли воду (75 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2 × 75 мл) и объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с получением 2-метил-5-(триметилсилил)фенокситриметилсилана (5 г) в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР δ: 0,26 (9Н, с), 0,29 (9Н, с), 2,20 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, J=1,1 Гц), 7,04 (1Н, дд, J=7,3, 1,1 Гц), 7,16 (1Н, д, J=7,4 Гц).

Промежуточное соединение 3: 5-триметилсилил-2-метилфенол

К раствору 2-метил-5-(триметилсилил)фенокситриметилсилана (промежуточное соединение 2; 5 г) в диэтиловом эфире (40 мл) при комнатной температуре добавляли фторид тетрабутиламмония (ТБАФ; 19,3 мл; 1,0 М раствор, 19,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 минут и затем добавляли воду (40 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2 × 40 мл) и объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), концентрировали под пониженным давлением и очищали колоночной хроматографией (SiO₂; легкий петролейный эфир до 9:1 легкий петролейный эфир-диэтиловый эфир) с получением соединения, названного в заголовке, в виде бесцветного масла (1,9 г, 56%). R_f=0,32 (9:1 легкий петролейный эфир-диэтиловый эфир). ¹Н-ЯМР δ: 0,26 (9Н, с), 2,27 (3Н, с), 4,62 (1Н, с), 6,93 (1Н, д, J=1,0 Гц), 7,02 (1Н, дд, J=7,3, 1,0 Гц), 7,15 (1Н, д, J=7,3 Гц).

Промежуточное соединение 4: Метил-5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]фуран-2-карбоксилат

К раствору 5-триметилсилил-2-метилфенола (промежуточное соединение 3; 653 мг; 3,6 ммоль) в ТГФ добавляли трет-бутоксид калия (407 мг; 3,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Полученному раствору давали остыть до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток собирали в диметилсульфоксид (10 мл), обрабатывали метил-5-бром-2-фуроатом (632 мг, 3,1 ммоль) и нагревали и выдерживали при 85°С в течение 18 часов. Темно-коричневой смеси давали остыть до комнатной температуры, разбавляли водой (10 мл) и затем подкисляли добавлением соляной кислоты (1 М). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 × 30 мл) и объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), концентрировали под пониженным давлением и очищали колоночной хроматографией (SiO₂; легкий петролейный эфир до 95:5 легкий петролейный эфир-диэтиловый эфир) с получением соединения, названного в заголовке, в виде бесцветного масла (534 мг, 57%). R_f=0,21 (9:1 легкий петролейный эфир-диэтиловый эфир). ЖХМС R_t=4,9 мин, м/z=305 (МН⁺).

Промежуточное соединение 5: 5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]фуран-2-карбоновая кислота

К раствору метил-5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]фуран-2-карбоксилата (промежуточное соединение 4; 217 мг, 0,71 ммоль) в метиловом спирте (3 мл) при комнатной температуре добавляли раствор гидроксида натрия (126 мг) в воде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Полученную смесь концентрировали под пониженным давлением, остаток собирали в воду и экстрагировали диэтиловым эфиром (1 × 20 мл). Водный слой подкисляли соляной кислотой (1 М) и экстрагировали этилацетатом (2 × 25 мл). Органические экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения, названного в заголовке, в виде бесцветного порошка (181 мг, 87%). R_f=0,21 (9:1, дихлорметан-метиловый спирт). ЖХМС R_t=4,33 мин, m/z=291 (МН⁺).

Амины, необходимые для сочетания, были доступны для приобретения. Альтернативно, их можно получить, используя методы, описанные в WO-А-02/098363, как представлено здесь, на схеме 4.

Промежуточное соединение 6: 2-метил-4-(триметилсилил)фенол

К раствору 4-бром-2-метилфенола (1,5 г, 8,02 ммоль) в ТГФ (16 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (12,5 мл, 1,6 М раствор в гексане, 20,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Затем добавляли триметилсилилхлорид (2,5 мл, 20,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1,5 часов. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2 × 20 мл) и объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением с получением промежуточного соединения 2-метил-4-(триметилсилил)фенокситриметилсилана в виде бледно-желтого масла (1,6 г). Это промежуточное соединение затем разбавляли ТГФ (3 мл) и обрабатывали ТБАФ (6,3 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 6,33 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 минут и выливали в воду (10 мл). Водную часть затем экстрагировали эфиром (3 × 5 мл) и объединенные органические экстракты промывали (насыщенным раствором соли), сушили (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением. Полученный маслянистый остаток предварительно адсорбировали на двуокиси кремния и 2-метил-4-(триметилсилил)фенол выделяли колоночной хроматографией (SiO₂; легкий петролейный эфир до 7:3 легкий петролейный эфир-диэтиловый эфир) в виде бледно-желтого масла (0,78 г, 68%). R_f=0,65 (7:3 легкий петролейный эфир-диэтиловый эфир, двуокись кремния). ¹Н-ЯМР(ДМСО-d₆): δ: 0,17 (9Н, с), 2,1 (3Н, с), 6,77 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,12 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,17 (1Н, с), 9,36 (1Н, с).

Общий метод А

К суспензии амина или гидрохлорида амина (2 экв.) в толуоле при -30°С каплями добавляли триметилалюминий (2,0 М раствор в толуоле, 2-8 экв.). Реакционной смеси давали нагреться до -20°С в течение 30 минут, а затем до комнатной температуры в течение еще 30 минут. Этот раствор затем добавляли к раствору метил-5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]фуран-2-карбоксилата (промежуточное соединение 4; 1 экв.) в дихлорметане при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем дополнительно нагревали до ˜40°С и перемешивали до тех пор, пока анализ ТСХ не показывал завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили добавлением каплями насыщенного водного ацетата аммония. Полученный осадок удаляли фильтрованием, промывая несколькими порциями этилацетата. Фильтрат промывали водой и органическую фазу сушили (сульфат магния), концентрировали под пониженным давлением и очищали с получением необходимого амида.

Общий метод В

К раствору 5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]фуран-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 5; 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (ДМФ; ˜5 мл на 1,4 ммоль субстрата) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC·HCl; 2 экв.), анилин (1 экв.) и триэтиламин (3 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре до тех пор, пока анализ ТСХ не показывал полное превращение. Раствор концентрировали под пониженным давлением, затем собирали в этилацетат и промывали соляной кислотой (1 М раствор), затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушили (сульфат магния) и концентрировали под пониженным давлением и очищали с получением нужного амида.

Пример 1: 5-[2-Метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамид

Это соединение получали по общему методу А. R_f=0,10 (1:1 легкий петролейный эфир-этилацетат). ЖХМС R_t=4,7 мин, m/z=456 (МН⁺).

Пример 2: 5-[2-Метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид

Это соединение получали по общему методу А. R_f=0,26 (1:1 легкий петролейный эфир-этилацетат). ЖХМС R_t=4,98 мин, m/z=458 (МН⁺).

Пример 3: 5-[2-Метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамид

Это соединение получали по общим методам А и В. R_f=0,21 (1:1 легкий петролейный эфир-этилацетат). ЖХМС R_t=4,69 мин, m/z=457 (МН⁺).

Пример 4: 5-[2-Метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[(3-морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид

Это соединение получали по общим методам А и В. R_f=0,43 (9:1 дихлорметан-метиловый спирт). ЖХМС R_t=4,59 мин, m/z=570 (МН⁺).

Пример 5: 5-[2-Метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметоксипиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид

Это соединение получали по общим методам А и В. R_f=0,20 (9:1 дихлорметан-метиловый спирт, содержащий 1% 0,880 раствор аммиака). ЖХМС R_t=4,61 мин, m/z=583 (МН⁺).

Пример 6: 5-[2-Метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид

Это соединение получали по общему методу А. R_f=0,40 (9:1 дихлорметан-метиловый спирт, содержащий 1% 0,880 раствора аммиака). ЖХМС R_t=5,36 мин, m/z=528 (МН⁺).

Пример 7: 5-[2-Метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамид

Это соединение получали по общим методам А и В.

Изобретение относится к новым соединениям и их применению в терапии. Описываются соединения формулы (I)

где радикалы такие же, как в формуле изобретения. Заявлено применение этих веществ как обладающих антагонистической активностью в отношении ГНВГ и фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения. 7 н.п., 11 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

где D является -О-;

Кольцо 1 представляет собой гетероарилен, состоящий из пяти атомов, где гетероатомы выбирают из О, N и S;

Е в соединении отсутствует;

F представляет -С(=Х)-, где Х является О;

G представляет -N(R^d)-, где R^d является водородом;

Кольцо 2 представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, содержащий 2 атома N, который не обязательно замещен R^a;

J необязательно присутствует или представляет -О-, -N(R^e)-, где R^e представляет собой водород, C₁-С₆ алкил;

К необязательно присутствует и представляет собой алкилен, необязательно замещенный R^b, где R^b является алкилом, или К представляет собой арилен, необязательно замещенный R^a;

L представляет водород, -N(R^f)₂, гетероциклоалкил, содержащий 4, 5, 6 атомов, где гетероатомы выбирают из О и/или N, или гетероарилен, содержащий 5 или 6 атомов, где гетероатом выбирают из N, который является необязательно замещенным R^a;

R^a представляет собой водород, галоген, алкил или алкокси;

R^f представляет собой водород или алкил;

Y и Z являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, галоген, -Si(R^c)₃;

или его фармацевтически приемлемую соль.

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазинил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[(3-морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[5-(этилдиметилсилил)-2-метилфенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{5-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]-2-метилфенокси}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{[2-метил-5-(триметилсилил)фенил]метил}-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-4-фенокси-5-(триметилсилил)фенилтио]-N-[4,6-диметокси-(2-фениламино)-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамида;

5-{2-метокси-5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-[2-(N-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил-4'-амино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамида;

5-{2-метокси-5-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-{[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)бензол-3-карбоксамида;

5-[2-метокси-4-(диметилфенилсилил)фенокси]-N-{2-[2-этиламино)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[4-хлор-2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[4-хлор-2-метокси-6-метил-3-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(пропилдиметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-5-(триметилсилил)фенокси]-N-[2-(N-трет-бутилоксикарбонилпиперидинил-4'-амино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метокси-5-(триметилсилил)фенокси]-N-[2-(3-метоксикарбонилпропиламино)-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{[2-(2-пропиламино)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[(2-аминоэтил)пропиламино)]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил]фуран-2-карбоксамида;

5-[2-бром-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-хлор-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-{2-метил-4-[(2,2-диметилпропил)диметилсилил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-{2-метил-4-[1,1-диметил-2-(триметилсилил)этил]фенокси}-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4,5-бис(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-метил-4-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,6-диметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметоксифенил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2,4,6-триметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-(2-метиламино-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил)фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(N,N-диметиламино)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(морфолин-4-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида;

5-[2-хлор-5-(триметилсилил)фенокси]-N-{2-[3-(1,3-имидаз-1-ил)пропиламино]-4,6-диметокси-1,3-пиримидин-5-ил}фуран-2-карбоксамида.