Изобретение касается трансдермальной терапевтической системы (ТТС), включающей содержащую ротиготин клеевую матрицу, отличающейся тем, что клеевая матрица содержит термоплавкий контактный клей, в котором диспергировано, частично или полностью растворено биологически активное вещество ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил)амино]-1-нафтол].
Кроме того, изобретение касается способа получения ТТС с клеевой матрицей, содержащей в качестве биологически активного вещества ротиготин, отличающегося тем, что перед нанесением или наслаиванием компоненты клеевой матрицы подвергают плавлению и гомогенизации без использования растворителей при температуре от 70 до 200°С, предпочтительно от 120 до 160°С.
Наконец, изобретение касается применения ротиготина для получения клеевой матрицы ТТС способом горячего плавления.
Из уровня техники известны различные ТТС для применения ротиготина.
В WO 94-07468 описана система, двухфазная матрица которой содержит соль биологически активного вещества. Двухфазная матрица состоит из гидрофобного полимера с диспергированным в нем силикатом для поглощения гидрофильной соли лекарственного вещества, причем дополнительно используют органические растворители. Матрицу получают путем сушки дисперсии при 70°С. Содержание ротиготина в матрице составляет 2-5 мас.%.
Однако описанная система страдает рядом недостатков.
(1) Ее получение многостадийно и трудоемко. Соль биологически активного вещества должна быть растворена в воде или содержащей воду смеси растворителей, затем смешана с силикатом, после чего смешана с эмульгатором, чтобы на заключительной стадии эмульгировать водный раствор и растворенный в органическом растворителе (обычно, гептане, этилацетате или толуоле) полимер, например, в силиконовом клее. Обращение с полученной эмульсией затруднительно.
(2) Используются органические растворители, которые при получении ТТС подлежат полному удалению, чтобы обеспечить достаточную стабильность системы при хранении и воспроизводимость высвобождения биологически активного вещества, а также предотвратить раздражение кожи. Это приводит к увеличению издержек производства. До стадии получения содержащей биологически активное вещество клеевой массы процесс осуществляют периодическим способом.
(3) При обращении с органическими растворителями следует соблюдать особые меры предосторожности, чтобы предотвратить вредное воздействие растворителей на окружающую среду и занятый в производстве ТТС персонал. Приобретение оборудования для регенерации и выделения растворителей и реализация мероприятий по защите персонала и устранению отходов растворителей требуют значительных расходов.
(4) Стерень наполнения клеевой матрицы биологически активным веществом ограничена растворимостью ротиготина в используемой системе растворителей. Кроме того, при удалении растворителей в процессе получения матрицы происходит концентрирование биологически активного вещества, что может сопровождаться пересыщением матрицы и нежелательной кристаллизацией биологически активного вещества. Таким образом, максимальное количество биологически активного вещества, которое может быть введено в клеевую матрицу, ограничено. Низкое наполнение матрицы, в свою очередь, служит причиной снижения количества высвобождаемого в единицу времени биологически активного вещества и/или уменьшения жизнеспособности матрицы, обусловленного преждевременным высвобождением биологически активного вещества.
(5) Чтобы в процессе сушки клеевой матрицы обеспечить полное удаление используемых для ее получения растворителей, максимальная толщина матрицы на стадии ее получения ограничена 100 мкм (что примерно соответствует ее массе 100 г/м2). Клеевую матрицу толщиной более 100 мкм можно получить лишь в несколько технологических ступеней. А это связано с увеличением трудоемкости и производственных затрат.
(6) Остающийся в пластыре силикат или диоксид кремния играет роль барьера, препятствующего диффузии биологически активного вещества и способного отрицательно повлиять на его высвобождение. Кроме того, указанные компоненты оказывают воздействие на влагопоглощение пластыря. Порообразование на граничащей с кожей поверхности клеевой матрицы, обусловленное вымыванием водорастворимых компонентов, может привести к плохо контролируемому высвобождению биологически активного вещества.
В WO 99/49852 описана ТТС с ротиготином в виде свободного основания, содержащая контактный клей на акрилатной или силиконовой основе. Для создания клеев того и другого типа тоже используют растворители, подлежащие удалению в процессе изготовления ТТС, что также связано с указанными в пунктах (2)-(5) недостатками и ограничениями.
Кроме того, обе описанные в WO 99/49852 клеевые матрицы обладают следующими недостатками, касающимися их наполнения ротиготином и его высвобождения.
Силиконовые матрицы. Степень наполнения силиконовой клеевой матрицы ротиготином, которая может быть достигнута при использовании содержащей это биологически активное вещество эмульсии или раствора, не превышает 15 мас.%. Таким образом, наполнение силиконовых матриц биологически активным веществом ограничено определенным пределом. Повысить наполнение матрицы ротиготином, например, с целью получения пластырей многодневного действия можно только путем нанесения дополнительных клеевых слоев, однако, это требует выполнения нескольких технологических операций, что обусловливает повышение трудоемкости и удорожание производства ТТС.
Акрилатные матрицы. Степень наполнения акрилатной клеевой матрицы ротиготином при его нанесении из растворителя может достигать 40 мас.%. Хотя акрилатная матрица и способна поглотить большее количество ротиготина, чем силиконовая, однако применение акрилатных матриц с более высоким наполнением ограничено уменьшением их способности транспортировать ротиготин к коже по сравнению с силиконовыми системами, что обусловлено неблагоприятными значениями коэффициента распределения биологически активного вещества в акрилатной матрице. С одной стороны, чтобы обеспечить достаточно высокий уровень высвобождаемого из акрилатных систем ротиготина в плазме, требуются очень высокие степени наполнения клеевой матрицы. Но, с другой стороны, после применения такого пластыря в нем сохранятся относительно большие количества невостребованного биологически активного вещества, что приводит к увеличению производственной себестоимости таких систем и нежелательно с точки зрения надежности применения лекарственных средств.
Цель настоящего изобретения состояла в создании содержащей ротиготин ТТС, позволяющей исключить недостатки и ограничения, обусловленные использованием растворителей. В частности, должна быть обеспечена возможность получения ТТС с содержанием ротиготина, варьируемым в максимально широких пределах, включая ТТС с высокими степенями наполнения, а также возможность высвобождения ротиготина в терапевтически эффективных количествах.
Указанные выше проблемы решены благодаря впервые созданной ТТС, включающей содержащую ротиготин клеевую матрицу, отличающейся тем, что клеевая матрица получена способом горячего плавления и, соответственно, содержит термоплавкий контактный клей, в котором диспергировано, частично или полностью растворено биологически активное вещество ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил)амино]-1-нафтол].
Чертежи
На фиг.1а и 1б сравнивается проникание ротиготина через кожу мыши из термоплавкой силиконовой ТТС и силиконовой ТТС на основе растворителей. На фиг.1а показано высвобождение ротиготина из ТТС с содержанием ротиготина 9 мас.%. На фиг.1б показано влияние повышения степени наполнения термоплавкой ТТС ротиготином на его проникание через кожу мыши.
На фиг.2 показано влияние содержания воска на проникание ротиготина через кожу мыши из термоплавкой ТТС на силиконовой основе при постоянном наполнении ротиготином, составляющим 9 мас.%.
На фиг.3а и 3б показано влияние степени наполнения ротиготином на его проникание через кожу мыши из термоплавкой ТТС на силиконовой основе, содержащей 15% (фиг.3а) и 5% (фиг.3б) воска.
На фиг.4 показано влияние массы клеевой матрицы на проникание ротиготина через кожу мыши из термоплавкой ТТС на силиконовой основе.
На фиг.5а и 5б показано влияние содержания поливинилпирролидона (ПВП) в качестве внутрифазного компонента на кумулятивное (фиг.5а) и линейное (фиг.5б) проникание ротиготина через кожу мыши из термоплавкой ТТС. На фиг 5в показано влияние содержания полиэтиленоксида (ПЭО) на кумулятивное проникание ротиготина через кожу человека из термоплавкой ТТС на силиконовой основе.
На фиг.6а показано наблюдаемое в течение 72 часов кумулятивное проникание ротиготина через кожу человека из термоплавкой ТТС на силиконовой основе по сравнению с силиконовой ТТС на основе растворителей. На фиг.6б показано наблюдаемое в течение 7 дней кумулятивное проникание ротиготина через кожу человека из термоплавкой ТТС на силиконовой основе. На фиг.6в показано наблюдаемое в течение 7 дней кумулятивное проникание ротиготина через кожу человека из термоплавких ТТС на силиконовой основе, содержащих, соответственно, 5% озокерита и 5% церезина.
На фиг.7 показано кумулятивное проникание ротиготина через кожу мыши из термоплавких ТТС с варьируемыми контактными клеями.
На фиг.8 показано кумулятивное проникание ротиготина через кожу мыши из полученных в экструдере термоплавких ТТС на силиконовой основе с разными внутрифазными компонентами и содержанием ротиготина 9%.
На фиг.9 показано кумулятивное проникание ротиготина через кожу мыши из полученных в экструдере термоплавких ТТС на основе сополимера этилена с винилацетатом (ЭВА) с разным содержанием ротиготина. На фиг.9а показано кумулятивное проникание ротиготина через кожу человека из термоплавкой ТТС на основе ЭВА по сравнению с силиконовой ТТС на основе растворителей.
На фиг.10 показан пример структуры ТТС с содержащей биологически активное вещество клеевой матрицей (1), инертным по отношению к компонентам клеевой матрицы обратным слоем (2) и удаляемой перед применением ТТС защитной пленкой (3).
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что ротиготин отлично пригоден для переработки способом горячего плавления, стабилен при кратковременном нагревании до температур, по меньшей мере, не превышающих 160°С, может быть гомогенно распределен в получаемых способом горячего плавления клеевых матрицах и высвобождается из термоплавких матриц постоянно и с терапевтически желательной скоростью.
В частности, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что чувствительный к окислению ротиготин при реализации способа горячего плавления сохранял свою стабильность при нагревании даже до 160°С. Несмотря на то, что ротиготин при повышенных температурах в кислородсодержащей атмосфере склонен к окислительной деструкции, пребывая в горячем расплаве клея он проявлял поразительную стабильность, и степень чистоты находящегося в клеевой матрице ротиготина систематически превышала 98%, в общем случае составляя более 99% (измерение методом ВЭЖХ, длины волн 220 и 272 нм; см. таблицы 2, 3 и 4).
Ротиготин вводят в гомогенизированную расплавленную клеевую матрицу предпочтительно в твердом состоянии, и, таким образом, он плавится лишь оказавшись в горячей матрице. После кратковременной гомогенизации содержащую ротиготин матрицу охлаждают, поэтому в общем случае ротиготин подвергается тепловому воздействию в течение периода, составляющего менее 5 минут, предпочтительно менее 4, 3 минут или даже менее 1 минуты. В дальнейшем ротиготин пребывает в составе затвердевшего расплава клеевой матрицы. Во время осуществления этих процессов ротиготин в значительной мере защищен от критических воздействий окружающей среды (света, кислорода).
Способом горячего плавления можно получать ТТС со степенью наполнения ротиготином, превышающей 40 мас.% (в расчете на массу клеевой матрицы).
Итак, ТТС согласно изобретению, получаемые способом горячего плавления, обладают рядом следующих преимуществ по сравнению с известными из уровня техники ТТС, получаемыми с использованием растворителей.
- Поскольку ротиготин можно вводить непосредственно в клеевой расплав, отпадают обусловленные присутствием растворителей проблемы переработки высококонцентрированного биологически активного вещества. Результатом этого является возможность простым способом вводить в состав ТТС значительно большие количества ротиготина (до концентраций, превышающих 40 мас.%) по сравнению с предусматривающим использование растворителей способом получения ТТС на силиконовой основе, который не позволяет ввести более 15 мас.% ротиготина. Благодаря осуществлению единственной технологической операции способом горячего плавления удается ввести поразительно большие количества ротиготина и в состав относительно тонких клеевых матриц.
- Толщину клеевой матрицы можно варьировать в широком диапазоне. Таким образом, путем осуществления единственной технологической операции можно без всяких проблем изготовить клеевые матрицы массой более 100 г/м2 и даже более 200 г/м2. Отсюда следует, что одновременно с более высокими концентрациями ротиготина в ТТС его содержание в клеевой матрице может достигать 8 мг/см2 или даже выше. В отличие от этого способ получения ТТС на силиконовой основе, предусматривающий использование растворителей, не позволяет обеспечить наполнение матрицы ротиготином более 1,5 мг/см.
- Отпадает необходимость в использовании, удалении, регенерации или дожигании органических растворителей и обеспечении соответствующих мер безопасности при производстве ТТС.
- Технология горячего плавления позволят получать клеевую матрицу ТТС непрерывным способом, от взвешивания индивидуальных компонентов до непосредственного наслаивания клея. Такая технология обеспечивает следующие основные преимущества:
- значительное сокращение длительности технологического процесса,
- объем выпускаемых партий ТТС можно устанавливать в соответствии с длительностью эксплуатации производственной установки, что позволяет избежать замены оборудования на более крупное, обычно сопровождаемой проблемами увеличения масштаба производства (scale-up) и/или дополнительными затратами на аттестацию.
- Продукцию в соответствии с гарантированной минимальной ценой (GMP) можно выпускать на компактных установках, которые можно разместить на небольших площадях.
- Благодаря использованию надлежащих пластификаторов, например, восков и/или, при необходимости, осуществляемому введению внутренней фазы может быть обеспечено пролонгированное высвобождение ротиготина из клеевой матрицы. При соответствующем исполнении ТТС это позволяет получать системы, высвобождающие терапевтически эффективные количества ротиготина в течение нескольких, например, 5, 6 или 7 дней.
Таким образом, предметом изобретения является ТТС, включающая содержащую ротиготин клеевую матрицу, отличающаяся тем, что клеевая матрица содержит термоплавкий контактный клей.
Другим предметом изобретения является ТТС, включающая содержащую ротиготин клеевую матрицу, отличающаяся тем, что клеевая матрица содержит термоплавкий контактный клей, в котором диспергировано, частично или полностью растворено биологически активное вещество ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил)амино]-1-нафтол].
В одном другом варианте выполнения изобретения термоплавкая клеевая матрица вместо ротиготина содержит предшественника ротиготина, то есть соединение, например, сложный эфир, которое расщепляется или метаболирует в организме пациентов, например, в крови или коже под лиянием эстеразы с образованием терапевтически эффективного количества ротиготина. При этом предшественник предпочтительно должен высвобождать столько ротиготина, чтобы в плазме была создана стационарная терапевтически эффективная концентрация этого вещества. Такой концентрации предпочтительно соответствует интервал от 0,05 до 20 нг, особенно предпочтительно от 0,1 до 10 нг и еще более предпочтительно от 0,2 до 5 нг ротиготина в мл плазмы.
Другим предметом изобретения является ТТС, включающая полученную способом горячего плавления, содержащую ротиготин клеевую матрицу, причем клеевая матрица получена путем введения расплавленного или предпочтительно твердого ротиготина в не содержащий растворителей, нагретый до 70-200°С расплав клеевой матрицы. Ротиготин предпочтительно вводят в не содержащий растворителей, нагретый до 100-170°С, особенно предпочтительно до 120-160°С и еще более предпочтительно до 130-150°С расплав, который подвергают переработке и охлаждению не более чем через 5 минут, предпочтительно не более чем через 3, 2 минуты или особенно предпочтительно не более чем через 1 минуту после введения ротиготина.
При этом под трансдермальной терапевтической системой подразумевается фармацевтический препарат или приспособление, пригодное для трансдермального применения биологически активного вещества в терапевтически эффективном количестве через кожу млекопитающего, в частности, кожу человека.
При этом под способом горячего плавления подразумевается способ, предусматривающий использование тепловой энергии для плавления составных частей клеевой матрицы, в частности, для плавления термоплавкого контактного клея и, при необходимости, вводимой в его состав внутренней фазы, благодаря чему при получении клеевой матрицы можно отказаться от использования растворителей. В настоящей заявке термин "способ горячего плавления" используют и для описания варианта способа, предусматривающего работу при температуре ниже точки плавления ротиготина, то есть когда в расплавленный клей вводят твердый ротиготин.
В настоящей заявке под выражением "без использования растворителей" подразумевают, что для получения клеевой матрицы не используют никаких растворителей, подлежащих последующему удалению во время реализации способа получения ТТС.
Под термоплавким контактным клеем подразумевается контактный клей, обладающий чувствительностью к прижиму при накладывании на кожу и пригодный для переработки способом горячего плавления при температуре от 70 до 200°С, предпочтительно от 100 до 170°С, особенно предпочтительно от 120 до 160°С и еще более предпочтительно от 130 до 150°С. При этом термоплавкий контактный клей может состоять из единственного контактного клея или смеси разных контактных клеев, каждый из которых сам по себе обладает термоплавкостью. В качестве альтернативы термоплавкий контактный клей может также являться смесью контактного клея с надлежащим пластификатором.
Такой термоплавкий контактный клей при 160°С и, в частности, при температуре от 130 до 150°С обладает динамической вязкостью, не превышающей 150 Па·с, предпочтительно не превышающей 120 Па·с, особенно предпочтительно менее 100 Па·с, еще более предпочтительно менее 80 Па·с или даже менее 60 Па·с.
Контактными клеями, которые сами по себе не обладают термоплавкостью, являются, например, рыночные силиконовые клеи. При указанных выше температурах переработки такие силиконовые клеи обладают слишком высокой вязкостью, то есть их динамическая вязкость составляет более 150 Па·с.
В патентной литературе описаны разные способы изменения вязкости силиконовых клеев путем их смешивания с надлежащими добавками (пластификаторами) с целью придания клеям термоплавкости. Примерами таких пластификаторов для силиконовых клеев являются монолаурат глицерина или лаурилацетат (ЕР 835136), воска формулы R-C(O)-OR' (EP 360467), алкилметилсилоксановые воска (ЕР 524775), силоксированные полиэфирные воска (ЕР 663431) или органические воска (US RE36754).
В общем случае пластификаторы вводят в состав силиконового клея в количестве 1-30 мас.% в расчете на общую термоплавкую клеевую смесь. Предпочтительными пластификаторами являются органические воска, например, описанные в US RE 36754, в частности, озокерит, церезин, парафин, канделильский воск, карнаубский воск, пчелиный воск или смеси указанных восков, причем особенно предпочтительными являются озокерит и церезин.
Термоплавкие силиконовые клеи заводского изготовления, в частности, смеси силиконовых контактных клеев с церезином или озокеритом могут быть предоставлены фирмой Dow Corning (Мичиган). Например, благодаря добавлению к силиконовому контактному клею 10 мас.% церезина удается снизить измеренную при температуре переработки 160°C динамическую вязкость с величины, превышающей 150 Па·с (исходный клей), до величины, составляющей менее 50 Па·с (смесь силиконового контактного клея с церезином). Такая смесь хорошо перерабатывается способом горячего плавления в температурном интервале от 100 до 200°С, в частности, от 120 до 160°С.
Неожиданно было обнаружено, что термоплавкий силиконовый контактный клей отлично пригоден для трансдермального применения ротиготина.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является ТТС, включающая содержащую ротиготин клеевую матрицу, отличающаяся тем, что клеевая матрица содержит термоплавкий контактный клей, в котором диспергировано биологически активное вещество ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил)амино]-1-нафтол], причем термоплавкий контактный клей содержит надлежащую смесь силиконового контактного клея, по меньшей мере, с одним пластификатором.
Другим предметом изобретения является ТТС, включающая клеевую матрицу, которая содержит
(а) 50-99 мас.% смеси контактного клея, состоящей из
(I) 70-99 мас.% стойкого по отношению к аминам силиконового клея,
(II) 1-30 мас.% надлежащего пластификатора,
(б) 1-40 мас.% ротиготина или предшественника ротиготина.
В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения указанный термоплавкий контактный клей на силиконовой основе состоит из
(а) 70-99 мас.% стойкого по отношению к аминам силиконового клея и
(б) 1-30 мас.%, предпочтительно 3-15 мас.% и еще более предпочтительно 4-10 мас.% органического воска, который особенно предпочтительно выбран из группы, включающей озокерит, церезин, парафин, канделильский воск, карнаубский воск, пчелиный воск или смеси указанных восков, причем еще более предпочтительными восками являются озокерит и, в частности, церезин.
Как показано на фиг.1а, такая обладающая несложной конструкцией термоплавкая ТТС на силиконовой основе обеспечивает скорости проникания ротиготина in-vitro, сравнимые с известной из уровня техники терапевтически эффективной силиконовой ТТС на основе растворителей.
Как показано на фиг.1б, благодаря более высокому наполнению ротиготином термоплавкой силиконовой ТТС согласно изобретению достигаются гораздо более высокие скорости его проникания in-vitro по сравнению с известными из уровня техники клинически эффективными силиконовыми пластырями на основе растворителей.
В настоящей заявке под термоплавкой ТТС подразумевается система, клеевая матрица которой получена способом горячего плавления, то есть путем плавления термоплавкого контактного клея, а также, при необходимости, дополнительных компонентов в отсутствие растворителей.
Неожиданно было обнаружено, что добавление восков, в частности, органических восков, в частности озокерита или церезина, оказывает влияние и на проникание ротиготина через кожу мыши in-vitro из термоплавкой силиконовой ТТС. Как показано на фиг.2, скорость проникания ротиготина с повышением содержания воска снижается. Этот экспериментальный факт можно объяснить частичным распределением ротиготина в воске и обусловленным этим эффектом замедления его высвобождения.
Указанное свойство воска имеет особое значение при создании ТТС, предназначенных для применения в течение нескольких дней, например, в течение 7 дней. Такой пластырь многодневного действия необходимо сильно наполнить ротиготином, однако при этом возникает опасность так называемого эффекта dose-dumping, то есть преждевременного высвобождения избыточного ротиготина в начальной фазе применения ТТС. В связи с этим в состав ТТС целесообразно вводить компонент, регулирующий высвобождение биологически активного вещества. Таким компонентом может быть мембрана, расположенная с обратной стороны клеевой матрицы и регулирующая высвобождение биологически активного вещества. Однако создание подобной мембраны связано с увеличением расходов на материалы и повышением трудоемкости изготовления ТТС. Поэтому вместо использования дополнительной мембраны желательно введение в состав матрицы надлежащих компонентов, способных замедлять высвобождение ротиготина.
Поскольку неожиданно обнаружилось, что присутствие воска в клеевом слое замедляет высвобождение биологически активного вещества, варьирование содержания воска не только позволяет регулировать динамическую вязкость контактного клея, но и предоставляет неожиданную дополнительную возможность регулирования высвобождения биологически активного вещества.
При увеличении содержания воска динамическая вязкость силиконового контактного клея сначала резко падает (до содержания воска около 5 мас.%), однако в дальнейшем лишь плавно снижается. Содержание воска в силиконовом контактном клее в интервале 4-10 мас.% соответствует пригодной для переработки расплава динамической вязкости, при этом воск оказывает незначительное влияние на высвобождение ротиготина. Дальнейшее повышение концентрации пластификатора обеспечивает дополнительный эффект замедления высвобождения ротиготина.
Как показано на фиг.6а и 6в, благодаря добавлению 5 мас.% органического воска к ТТС с относительно высокой степенью наполнения ротиготином (около 25 мас.%) скорость проникания ротиготина через кожу человека становится сравнима со скоростью, характерной для ТТС на основе растворителей с меньшим наполнением (9 мас.%). Это предоставляет возможность получения ТТС с пролонгированным высвобождением биологически активного вещества, происходящим, например, в течение периода, превышающего 7 дней (см. фиг.6б и 6в).
Неожиданным оказалось также влияние воска на реологические свойства ТТС. Использование органического воска в качестве пластификатора силиконового контактного клея обеспечивает снижение динамической вязкости соответствующей смеси при повышенных температурах, благодаря чему клеевая смесь на силиконовой основе отлично пригодна для переработки способом горячего плавления. При этом реологические характеристики силикона при комнатной температуре, в частности, его когезионная прочность, неожиданно сохраняются практически на неизменном уровне, и типичные проблемы, связанные с использованием термоплавких контактных клеев, например хладотекучесть на коже пациентов, отсутствуют.
В качестве силиконов в принципе пригодны известные из технологии получения пластырей силиконовые контактные клеи. Предпочтительными силиконовыми контактными клеями являются стойкие по отношению к аминам, чувствительные к прижиму полиорганосилоксановые клеи. Силиконовые контактные клеи чаще всего представляют собой полиметилсилоксаны, которые вместо метильных групп в принципе, разумеется, могут содержать и другие органические заместители, например, этильные или пропильные группы. Стойкие по отношению к аминам силиконовые контактные клеи в общем случае отличаются тем, что они не содержат свободных силанольных групп или содержат лишь незначительное количество таких групп, поскольку по Si-OH-группам ранее было выполнено алкилирование. Подобные клеи описаны в ЕР 180377. Особенно предпочтительными силиконовыми клеями являются конденсата или смеси силиконовых полимеров с полиорганосилоксанами, описанные, например, в US RE 35474.
Такие силиконовые контактные клеи являются коммерчески доступными продуктами, поставляемыми, например, фирмой Dow Coming под торговым наименованием Bio-PSA Q7-4300 или Bio-PSA Q7-4200. Кроме того, фирма Dow Coming выпускает термоплавкие силиконовые клеи, представляющие собой смеси PSA 7-4300 с органическими восками, в частности, озокеритом или церезином.
Содержание используемого в качестве биологически активного вещества ротиготина в расчете на общую массу клеевой матрицы может составлять от 1 до более 40 мас.%, причем ротиготин может присутствовать в ней в виде соли или свободного основания. Предпочтительным является присутствие ротиготина в клеевой матрице в виде свободного основания. Как альтернатива возможно присутствие ротиготина в клеевой матрице в виде соответствующего предшественника, например, сложного эфира или карбамата.
В отличие от силиконовых контактных клеев на основе растворителей, содержащих максимум 15 мас.% биологически активного вещества, в состав клеевой матрицы термоплавкого ТТС без дополнительных технических издержек могут быть введены гораздо большие количества ротиготина. Благодаря этому предоставляются гораздо более широкие возможности для регулирования скорости проникания ротиготина и длительности его высвобождения из термоплавкой ТТС.
Как показано на фиг.3а и 3б на примере термоплавких силиконовых ТТС, благодаря повышению степени наполнения ротиготином можно увеличить как скорость проникания ротиготина через кожу млекопитающего, так и длительность его высвобождения. При фиксировании ТТС на коже человека повышение степени наполнения клеевой матрицы ротиготином приводит, в частности, к увеличению длительности его высвобождения, в то время как скорость проникания ротиготина через кожу, начиная с его содержания 8-9%, возрастает весьма незначительно.
Предпочтительное содержание ротиготина или предшественника ротиготина в клеевой матрице составляет 4-40 мас.%, в частности, 9-30 мас.%, наиболее предпочтительно 9-25 или 15-25 мас.%, а для пластыря с семидневным сроком применения 20-40 мас.%, в частности, 25-35 мас.% в расчете на общую массу клеевой матрицы.
Используя в качестве модели вымя коровы, осуществляли экспериментальную проверку совместимости термоплавкой ТТС на силиконовой основе с высоким наполнением ротиготином (свыше 15 мас.%) с кожей. С этой целью измеряли жизнеспособность клеток, а также синтез PGE2 после наложения соответствующей содержащей ротиготин термоплавкой ТТС (5% церезина, 2% РЕО, 25-30% ротиготина).
Активность клеток после наложения ТТС согласно изобретению по сравнению с неподвергнутой подобной обработке кожей изменялась несущественно, в то время как синтез PGE2 в начальный период несколько усиливался, а через 5 часов после наложения ТТС прекращался вовсе. По сравнению с этим результатами после обработки кожи раствором додецилсульфата натрия концентрацией 10% было обнаружено существенное повышение активности клеток (более 50% через 5 часов) и значительное усиление синтеза PGE2 (более 60% через 5 часов), что свидетельствовало о протекании воспалительной реакции. Отсюда может быть сделан вывод, что термоплавкие ТТС согласно изобретению, пригодные для применения ротиготина в течение нескольких дней, несмотря на высокое содержание ротиготина не вызывают существенного раздражения кожи.
Дополнительную возможность регулирования скорости и длительности высвобождения ротиготина предоставляет варьирование толщины клеевой матрицы. На фиг.4 на примере термоплавкой силиконовой ТТС показано установленное in vitro влияние массы клеевой матрицы на проникание ротиготина через кожу мыши.
Толщину клеевой матрицы можно гибко регулировать в широком интервале, осуществляя единственную технологическую операцию нанесения клея, поскольку отсутствуют ограничения по толщине, присущие способу, предусматривающему использование растворителей. Толщина клеевой матрицы может составлять от 30 до 300 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм и особенно предпочтительно от 50 до 120 мкм.
Масса клеевой матрицы ТТС согласно изобретению предпочтительно составляет от 30 до 300 г/м2, особенно предпочтительно от 50 до 150 г/м2 и еще более предпочтительно от 50 до 120 г/м2, а для пластырей с семидневным сроком применения предпочтительно от 70 до 200 г/м2, особенно предпочтительно от 80 до 180 г/м2 и от 100 до 160 г/м2.
Предпочтительное содержание ротиготина в клеевой матрице в зависимости от предусматриваемой длительности применения ТТС колеблется от 0,4 до 8 мг/см2.
Предпочтительное наполнение ТТС с однодневным сроком действия составляет от 0,4 до 1,5 мг/см2, особенно предпочтительно от 0,4 до 0,8 мг/см2.
Терапевтическая дозировка ротиготина для взрослых в среднем составляет около 6 мг/день. Следовательно, ТТС с семидневным сроком действия должна содержать в среднем около 42 мг биологически активного вещества. Учитывая необходимость надежного обеспечения терапевтического эффекта, при применении клинических трансдермальных систем исходят из того, что исчерпанию подлежит в среднем лишь 50-60% биологически активного вещества от общего ресурса ТТС. Таким образом, ТТС с семидневным сроком действия предпочтительно содержит, по меньшей мере, от 70 до 84 мг биологически активного вещества.
Таким образом, предпочтительное наполнение ТТС с семидневным сроком действия предпочтительной площадью 10-30 см и особенно предпочтительной площадью 15-25 см2 составляет:
Следовательно, содержание ротиготина или предшественника ротиготина в пластыре с семидневным сроком действия предпочтительно составляет от 2 до 8 мг/см2, особенно предпочтительно от 2,8 до 5,6 мг/см2 и еще более предпочтительно от 3,1 до 5,6 мг/см2.
ТТС согласно уровню техники, предназначенные для применения ротиготина в терапевтически эффективной дозировке и обладающие столь высоким содержанием ротиготина, до последнего времени известны не были, и получение подобных ТТС стало возможным лишь благодаря варьируемому наполнению и варьируемой толщине наносимого клеевого слоя термоплавкого ТТС. Причем высокая степень наполнения ротиготином (более 40 мас.%), необходимая для ТТС с семидневным сроком действия, может быть обеспечена и для относительно тонких клеевых матриц, толщина которых составляет 80-200 мкм, предпочтительно 80-180 мкм, особенно предпочтительно 80-160 мкм.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются ТТС для применения ротиготина в терапевтически эффективном количестве, отличающиеся тем, что содержание ротиготина в клеевой матрице составляет, по меньшей мере, 2,0 мг/см2, предпочтительно, по меньшей мере, 2,8 мг/см2, особенно предпочтительно, по меньщей мере, 3,1 мг/см2 или, по меньшей мере, 3,4 мг/см2. При этом предпочтительными являются ТТС, содержащие клеевые матрицы со степенью наполнения ротиготином более 20 мас.% и массой менее 200 г/м2, например, от 80 до 180 г/м2 и особенно предпочтительно от 80 до 160 г/м2 (что соответствует толщине матрицы 80-200 мкм).
В клеевой слой (называемый также клеевой матрицей) наряду с ротиготином и смесью контактного клея, при необходимости, может быть введен компонент, выполняющий функцию внутренней фазы.
Такой внутрифазный компонент служит, в частности, в качестве гидротропного солюбилизатора и ингибитора кристаллизации и способствует равномерному распределению биологически активного вещества в клеевой матрице. Кроме того, внутрифазный компонент предназначен для повышения влагопоглощения зафиксированного на коже пластыря.
Для использования в способе горячего плавления особенно пригодны такие внутрифазные компоненты, расплав которых при температуре ниже 170°С обладает динамической вязкостью не более 150 Па·с, предпочтительно менее 120 Па·с и 100 Па·с и особенно предпочтительно менее 80 Па·с.
Если динамическая вязкость внутрифазного компонента при желательной температуре переработки слишком низка, то, при необходимости, к нему сначала нужно добавить надлежащий пластификатор, например, глицерин. В некоторых случаях пластифицирующими свойствами может обладать и используемый в качестве биологически активного вещества ротиготин. Например, для введения поливинилпирролидона (PVP) в экструдер может быть приготовлен предварительный расплав смеси PVP с ротиготином.
Такие внутрифазные компоненты предпочтительно выбирают из группы, включающей
(а) гидрофильные или амфифильные полимеры,
(б) гидрофильные или амфифильные сополимеры,
(в) смеси (а) и/или (б) с фармацевтически приемлемыми пластификаторами,
(г) конденсаты глицерина и жирных кислот или полиолы,
(д) надлежащие смеси составных частей (а)-(г).
Внутрифазные компоненты, пригодные для использования в ТТС согласно изобретению, могут быть выбраны, например, из группы, включающей полисахариды, замещенные полисахариды, полиэтиленоксид, поливинилацетат, ПВП, ПВП с надлежащим пластификатором, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, акрилаты, сополимеры, состоящие из ПВП и (поли)винилацетата, сополимеры этилена с винилацетатом, а также поливиниловый спирт, содержащий надлежащий пластификатор, например, глицерин.
Предпочтительными внутрифазными компонентами являются ПВП, пластифицированный ПВП, полиэтиленоксид (ПЭО), поливинилацетат (ПВА), а также сополимеры, состоящие из ПВП и винилацетата.
Внутрифазный компонент вводят в клеевой слой в количестве 0-40 мас.% в расчете на общую массу клеевого слоя. Предпочтительно вводят 2-25 мас.% внутрифазного компонента.
Неожиданно было обнаружено, что при постоянном содержании ротиготина и при необходимости используемого пластификатора внутрифазный компонент не только способствует повышению растворимости ротиготина, а следовательно, его равномерному распределению в клеевой матрице, но при увеличении содержания ротиготина может также обеспечить замедление или линеаризацию его высвобождения.
На фиг.5а и 5б на примере термоплавкого ТТС на силиконовой основе показано влияние содержания ПВП на проникание ротиготина через кожу мыши in vitro. При увеличении содержания ПВП наблюдается линеаризация проникания ротиготина (фиг.5а), что следует объяснить существенным сокращением высвобождения биологически активного вещества на начальной стадии (фиг.5б). На фиг.5в показано влияние концентрации ПЭО на проникание ротиготина через кожу человека из силиконовой термоплавкой ТТС.
Обнаруженный замедляющий эффект внутрифазного компонента может быть использован, например, при создании термоплавкой ТТС с высоким наполнением биологически активным веществом, чтобы используемый в качестве такого вещества ротиготин равномерно в терапевтически эффективном количестве высвобождался в течение длительного промежутка времени, составляющего, например, по меньшей мере, 4, 5, 6 или 7 дней.
При среднесуточной дозировке ротиготина 6 мг необходимая стационарная скорость его тока (stedy-state fluxrate) составляет 250 мкг/ч. Это означает, что скорость тока для ТТС площадью от 10 до 30 см2 должна составлять 8,3-25 мкг/см2/ч.
В экспериментах in-vitro по исследованию проникания ротиготина через кожу человека из термоплавкой ТТС на силиконовой основе согласно изобретению со степенью наполнения 23-25 мас.% и массой 54-84 г/м2, то есть с содержанием ротиготина в клеевом слое 1,2-2,1 мг/см2, удалось обеспечить постоянную скорость тока ротиготина 12-16 мкг/см2/ч в течение периода, составляющего, по меньшей мере, три дня (см. фиг.6а).
При этом скорость тока ротиготина на порядок отличается от клинически эффективной скорости тока для сравнительной ТТС на силиконовой основе, полученной с использованием растворителей. Если на кривой проникания ротиготина из сравнительной ТТС спустя примерно 48 часов наблюдается излом вследствие исчерпания резерва биологически активного вещества, то соответствующий ресурс более высоконаполненной термоплавкой ТТС не был исчерпан и по истечении 72 часов.
Согласно выполненному in-vitro на коже человека модельному эксперименту (пример 9) использование термоплавкой ТТС согласно изобретению с клеевой матрицей массой 85 г/м2 и наполнением ротиготином 25 мас.% после завершения начального индукционного периода позволяет в течение 7 дней обеспечить стационарную скорость тока ротиготина через кожу человека, составляющую около 15 мкг/см2/ч (фиг.6б). Этот результат удалось подтвердить в дополнительном эксперименте (фиг.6в), причем использованные в качестве воска церезин и озокерит обладали равноценной эффективностью.
Таким образом, предметом изобретения является ТТС, клеевая матрица которой в качестве биологически активного вещества содержит ротиготин или предшественник ротиготина в количестве, по меньшей мере, 20 мас.%, предпочтительно более 25 мас.%, и которая при испытании проникания биологически активного вещества через кожу человека in vitro согласно примеру 9 обеспечивает постоянную скорость его тока, предпочтительно составляющую, по меньшей мере, 10 мкг/см2/ч в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 5, 6 или 7 дней.
Другим предметом изобретения является является термоплавкая ТТС, клеевой слой которой содержит в качестве биологически активного вещества ротиготин в количестве, по меньшей мере, 20 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 25 мас.%, и которая при испытании проникания ротиготина через кожу человека in vitro согласно примеру 9 обеспечивает постоянную скорость его тока, составляющую, по меньшей мере, 8 мкг/см2/ч в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 7 дней.
Кроме того, впервые в распоряжение предоставляется ТТС, которая позволяет применять ротиготин через кожу млекопитающего, в частности, кожу человека со скоростью тока 200-300 мкг/ч в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 5, 6 или 7 дней.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является ТТС, предпочтительно термоплавкая ТТС, особенно предпочтительно термоплавкая ТТС на силиконовой основе, пригодная для постоянного применения ротиготина в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 5, 6 или 7 дней, со стационарной скоростью тока 200-300 мкг/день.
Под термином "стационарная" (steady-state) в контексте настоящей заявки подразумевается динамическое равновесие, которое наступает по истечении индукционного периода, начинающегося после первого наложения на кожу приспособления согласно изобретению.
Под стационарной скоростью тока (steady-state fluxrate) подразумевается скорость тока при динамическом равновесии, установившемся по истечении начального индукционного периода.
В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения указанные в настоящей заявке скорости тока являются постоянными скоростями тока.
Под постоянной скоростью тока в контексте настоящей заявки подразумевается стационарная скорость тока ротиготина (steady-state fluxrate), при которой он транспортируется через кожу человека со средней скоростью, характеризующейся внутренней индивидуальной нестабильностью во времени (CV), достигающей 30%, предпочтительно 20% или даже 10%, причем CV определяют по уравнению CV=(sd:х)×100% (см. расчет Кавелло (ED) в "Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics", Shaker Verlag, Aachen, 1999, с.112). При этом суточная доза ротиготина транспортируется со средней скоростью тока (суточной дозой, деленной на 24, в мг/ч) и показателем нестабильности CV, составляющим 30%. Специалистам понятно, что постоянная скорость тока устанавливается лишь по завершении начальной фазы (индукционного периода - lag-phase), наступающей непосредственно после первого наложения приспособления на кожу. Поэтому индукционный период при расчете постоянной скорости тока не учитывается.
Другим предметом настоящего изобретения является ТТС для трансдермального применения ротиготина, включающая содержащий биологически активное вещество слой, отличающаяся тем, что
(а) содержащий биологически активное вещество слой содержит
(а1) по меньшей мере, 20 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 25 мас.% ротиготина,
(а2) по меньшей мере, 2,0 мг/см2, предпочтительно 2,8 мг/см2, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 3,1 мг/см2 или, по меньшей мере, 3,4 мг/см2 ротиготина,
(а3) при необходимости, органический воск и/или внутрифазный компонент в количестве, замедляющем высвобождение биологически активного вещества, и
(б) после наложения ТТС на кожу пациента ротиготин проникает через нее в течение периода, составляющего по меньшей мере, 5 дней, предпочтительно, по меньшей мере, 7 дней, со стационарной скоростью тока, составляющей 100-500 мкг/ч, предпочтительно 200-300 мкг/ч.
Другим предметом изобретения является содержащая ротиготин ТТС, предпочтительно содержащая ротиготин термоплавкая ТТС и особенно предпочтительно содержащая ротиготин термоплавкая ТТС на силиконовой основе, отличающаяся тем, что
(а) содержание ротиготина в клеевой матрице составляет, по меньшей мере, 20 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, 25 мас.%,
(б) содержание ротиготина в клеевой матрице составляет, по меньшей мере, 2,0 мг/см2, предпочтительно 2,8 мг/см2, особенно предпочтительно, по меньшей мере, 3,1 мг/см2 или, по меньшей мере 3,4 мг/см2, и
(в) ротиготин проникает через кожу пациента в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 5, 6 или 7 дней со стационарной скоростью тока, составляющей, по меньшей мере, 100-500 мкг/ч, предпочтительно 200-300 мкг/ч и еще более предпочтительно 230-270 мкг/ч.
Модель Танойо, используемая для измерения скорости тока через кожу человека in-vitro (Tanojo, J Contr. Release 45, 1997, cc.41-47), при стандартизации содержащей ротиготин силиконовой ТТС на основе растворителей, зарекомендовала себя в качестве весьма удобной модели для прогноза скорости тока, определяемой при клинических исследованиях in vivo. В отличие от некоторых других, используемых для сравнения моделей кожи человека, определенные при помощи модели Танойо in-vitro, скорости тока через кожу человека отлично коррелировали со скоростями тока, уровнями ротиготина в плазме и клиническими параметрами, например, показателем UPDRS, достигнутыми при клинических исследованиях in vivo (фаза III).
Таким образом, на основании результатов, полученных при помощи описанной в примере 9 модели, может быть сделан вывод, что термоплавкая ТТС согласно изобретению пригодна для применения ротиготина в течение нескольких дней в терапевтически эффективных количествах и in vivo.
Причем в клинической практике скорость тока ротиготина предпочтительно устанавливают таким образом, чтобы его постоянный терапевтический уровень в плазме пациента соответствовал интервалу от 0,4 до 2 нг/мл крови. Для этого ток ротиготина через кожу пациента должен составлять 100-400 мкг/ч, предпочтительно 200-300 мкг/ч (что соответствует скорости тока 10-15 мкг/см2/ч для ТТС площадью 20 см2), особенно предпочтительно 230-270 мкг/ч и еще более предпочтительно около 250 мкг/ч. Причиной отклонения от стандартной дозировки может быть, в частности, специфическая конституция пациента. Как показано на фиг.6б, при использовании ТТС согласно изобретению такая скорость тока может быть соблюдена в течение периода, составляющего 7 дней.
Таким образом, впервые в распоряжение предоставляется ТТС для постоянного трансдермального применения ротиготина, которая после наложения на кожу человека в течение, по меньшей мере, 5, 6 или 7 дней индуцирует ротиготин, обеспечивая его концентрацию в плазме крови в интервале от 0,4 до 2 нг/мл.
Другим предметом настоящего изобретения является ТТС, предпочтительно термоплавкая ТТС, особенно предпочтительно термоплавкая ТТС на силиконовой основе, пригодная для постоянного применения ротиготина пациентом в течение периода, составляющего, по меньшей мере, 5, 6 или 7 дней, причем по истечении, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 90% и особенно предпочтительно, по меньшей мере, 95% времени, выбранного из указанных выше значений, уровню ротиготина в плазме кровеносной системы пациента соответствует интервал от 0,4 до 2 нг/мл крови.
Указанные варианты исполнения относятся и к ТТС согласно изобретению, содержащим предшественников ротиготина, например, сложные эфиры или карбаматы ротиготина. Применение соответствующих количеств такого предшественника сопровождается его расщеплением в коже и/или крови и выделением свободного ротиготина.
Другие компоненты, которые в принципе могут содержаться в клеевом слое, в частности, антиоксиданты, стабилизаторы, усилители клейкости, консерванты или стимуляторы проникания, известны специалистам. Польза, получаемая в результате добавления таких компонентов к регламентированным формулой изобретения основным составным частям клеевого слоя, может быть установлена в каждом конкретном случае путем выполнения соответствующего практического эксперимента. Таким образом, указанные варианты выполнения изобретения без соменения составляют его предмет.
В одном предпочтительном варианте выполнения изобретения термоплавкие ТТС согласно изобретению вообще не содержат стимуляторов проникания биологически активного вещества.
Таким образом, одним вариантом выполнения изобретения является термоплавкая ТТС, включающая клеевой слой, который содержит:
(а) 50-99 мас.% термоплавкого контактного клея,
(б) 1-40 мас.%, предпочтительно 5-30 мас.%, особенно предпочтительно 9-30 мас.% и еще более предпочтительно 15-25 мас.% или 20-30 мас.% ротиготина,
(в) 0-40 мас.%, предпочтительно 2-25 мас.%, особенно предпочтительно 5-25 мас.% внутрифазного компонента, предпочтительно выбранного из группы, включающей полисахариды, замещенные полисахариды, полиэтиленоксид, поливинилацетат, пластифицированный или не пластифицированный поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, акрилаты, сополимеры, состоящие из поливинилпирролидона и (поли)винилацетата, сополимеры этилена с винилацетатом, а также поливиниловый спирт, пластифицированный, например, глицерином,
(г) 0-10 мас.%, предпочтительно 0-5 мас.% и особенно предпочтительно 0-3 мас.% других вспомогательных веществ, например, усилителей клейкости, антиоксидантов, стабилизаторов, стимуляторов проникания,
причем термоплавкий контактный клей (а) предпочтительно является смесью, состоящей из
(I) 70-99 мас.% стойкого по отношению к аминам силиконового клея,
(II) 1-30 мас.% надлежащего пластификатора, в частности, воска, особенно предпочтительно органического воска и еще более предпочтительно озокерита или церезина.
Термоплавкая ТТС может состоять только из клеевой матрицы, однако наряду с содержащей ротиготин клеевой матрицей ТТС в качестве дополнительной составной части предпочтительно может содержать непроницаемый для биологически активного вещества и инертный по отношению к компонентам клеевой матрицы обратный слой (2), а также удаляемую перед употреблением ТТС защитную пленку (3), закрывающую клеевую матрицу (1) (см. фиг.10). Специалистам известны и другие варианты конструкции ТТС, например, дополнительно включающие мембрану, предназначенную для регулирования тока биологически активного вещества, и/или дополнительную клейкую пленку (overtape). Особенно предпочтительной является изображенная на фиг.10 "монолитная" конструкция ТТС.
Ротиготин является агонистом дофамина. Следовательно, ТТС согласно изобретению, в частности, пригодна для лечения заболеваний, обусловленных нарушением дофаминового обмена, в особенности для лечения болезни Паркинсона или синдрома Экбома.
Таким образом, предметом изобретения является метод терапии связанных с нарушением дофаминового обмена заболеваний, в частности, болезни Паркинсона или синдрома Экбома, отличающийся тем, что на коже пациента фиксируют содержащую ротиготин термоплавкую ТТС согласно изобретению.
Другим предметом изобретения является торговая упаковка, включающая одну или несколько содержащих ротиготин термоплавких ТТС согласно изобретению, а также инструкцию по применению ТТС.
На сегодняшний день из уровня техники известны лишь такие способы получения содержащих ротиготин ТТС, согласно которым содержащую ротиготин клеевую матрицу получают путем удаления растворителей из содержащей их силиконовой или акрилатной дисперсии. Благодаря настоящему изобретению впервые предоставляется в распоряжение способ получения содержащих ротиготин ТТС путем горячего плавления без использования растворителей.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является способ получения ТТС, содержащей клеевую матрицу с ротиготином в качестве биологически активного вещества, отличающийся тем, что составные части клеевой матрицы перед наслаиванием на пленку подвергают плавлению и гомогенизации без использования растворителей при температуре от 70 до 200°С, предпочтительно от 100 до 200°С и особенно предпочтительно от 120 до 160°С. Еще более предпочтительной рабочей температуре в экструдере соответствует интервал от 130 до 150°С.
При этом неожиданно обнаружилось, что ротиготин сохраняет свою стабильность после плавления в различных клеевых матрицах и без добавления стабилизаторов или антиоксидантов. Согласно результатам измерения методом ВЭЖХ с УФ-детектированием при длинах волн 220 и 272 нм степень чистоты биологически активного вещества и без добавления антиоксидантов систематически превышает 98%, а в общем случае составляет более 99% (таблицы 2-4; примеры выполнения 4, 6, 7).
Таким образом, один из предметов изобретения касается применения ротиготина для получения ТТС, отличающегося тем, что ротиготин вводят в клеевой слой ТТС способом горячего плавления.
В основном в клеевую матрицу можно вводить предварительно расплавленный ротиготин, однако он может быть введен в горячую расплавленную матрицу, где происходит последующее плавление, и в твердом состоянии.
Согласно одному предпочтительному варианту выполнения изобретения твердый ротиготин вводят в расплавленную клеевую матрицу с температурой от 100 до 200°С, предпочтительно от 120 до 160°С и особенно предпочтительно от 130 до 150°С, причем, при необходимости, в расплав может быть введен ротиготин, не содержащий дополнительных стабилизаторов или антиоксидантов.
Согласно одному особенно предпочтительному варианту выполнения изобретения плавление введенного в твердом состоянии ротиготина происходит в горячей расплавленной клеевой матрице, причем содержащий ротиготин расплав клея после кратковременной гомогенизации подвергают каландрованию на пленке и охлаждению. При этом ротиготин предпочтительно подвергают воздействию температуры, находящейся в интервале от 100 до 200°С, предпочтительно от 120 до 160°С и особенно предпочтительно от 130 до 150°С, в течение периода, не превышающего 5 минут, особенно предпочтительно составляющего менее 4, 3, 2 минут или даже менее 1 минуты.
Таким образом, другим предметом изобретения является применение ротиготина для получения ТТС способом горячего плавления при температуре от 120 до 160°С и особенно предпочтительно от 130 до 150°С, причем использование способа горячего плавления обеспечивает получение клеевой матрицы с ротиготином, степень чистоты которого, измеренная при 220 и 272 нм, составляет, по меньшей мере, 98%, предпочтительно 99%.
Согласно другому варианту выполнения изобретения клеевой слой ТТС плавят при весьма низкой температуре (70-75°С), то есть несколько ниже точки плавления ротиготина. Следовательно, в соответствии с этим вариантом сначала ротиготин пребывает в клеевой матрице в твердом состоянии. Для реализации этого варианта следует использовать термоплавкий контактный клей, пригодный для переработки при 70°С, но, в тоже время, во избежание хладотекучести клеевого слоя на коже, динамическая вязкость смеси контактного клея не должна быть слишком низкой. Следовательно, реализация данного способе требует использования довольно больших усилий сдвига.
Таким образом, предметом изобретения является получение ТТС способом горячего плавления, причем клеевой слой подвергают плавлению при температуре ниже точки плавления ротиготина, то есть ниже 75°С, и ротиготин вводят в клеевой расплав в твердом состоянии.
При промышленном производстве ТТС клеевой слой предпочтительно получают в экструдере. При этом индивидуальные компоненты клеевого слоя можно вводить в экструдер, например, в двухчервячный экструдер через разные линии питания по отдельности или в виде предварительно приготовленной смеси. Соответствующую смесь перемешивают, контролируя ее разогрев в экструдере, и она может быть подвергнута переработке непрерывным способом и последующему наслаиванию.
Поскольку термоплавкий контактный клей при комнатной температуре пребывает в твердом состоянии, он подлежит предварительному плавлению. Его можно осуществлять, например, в системе дозирования расплава, состоящей из контейнера с контролируемым нагреванием, в котором предварительное плавление термоплавкого контактного клея, например, силиконового термоплавкого контактного клея осуществляют при температуре от 70 до 200°С, предпочтительно от 100 до 170°С, особенно предпочтительно от 120 до 160°С и еще более предпочтительно от 130 до 150°С. Систему дозирования расплава можно подпитывать непрерывно, и, следовательно, она может быть без всяких проблем интегрирована в непрерывную технологическую схему. Дозирующая система пригодна как для волюметрического, так и для гравиметрического дозирования расплава.
Ротиготин обладает растворимостью в гидрофобных клеях, например, в силиконах лишь в микроколичествах, в связи с чем его следует подвергать диспергированию. Вязкость расплавленного ротиготина чрезвычайно низка, поэтому при реализации технологического процесса может сохраняться значительная разница между значениями вязкости контактного клея и биологически активного вещества. Для оптимального распределения биологически активного вещества в клеевой матрице в технологическую схему экструзии, при необходимости, могут быть включены статические смесители, обеспечивающие гомогенное перемешивание клеевой матрицы. Пригодными статическими смесителями могут быть, например, устройства, поставляемые фирмой Sulzer Chemtech GmbH. Как показали микроскопические исследования клеевой матрицы, использование таких смесителей позволяет сократить размеры каплеобразных частиц биологически активного вещества или внутрифазных доменов до средних значений, составляющих менее 20 мкм.
Это обеспечивает следующие преимущества.
Во-первых, предотвращается образование чрезмерно крупных скоплений биологически активного вещества в клеевой матрице, которые могут стать причиной неравномерного тока биологически активного вещества, нарушения адгезионно-когезионного равновесия клеевой матрицы или рекристаллизации биологически активного вещества. Во-вторых, предотвращается концентрирование биологически активного вещества на граничной поверхности между клеевой матрицей и кожей, которое может вызвать раздражение кожи и/или протонирование биологически активного вещества и как следствие снижение скорости тока в связи с обратной диффузией протонированного основания.
В связи с этим максимальный размер микроскоплений не должен составлять более 80%, предпочтительно более 60%, особенно предпочтительно более 50% от толщины клеевой матрицы.
Средний размер микроскоплений предпочтительно не превышает 40%, особенно предпочтительно 30% от толщины клеевой матрицы.
Таким образом, при толщине клеевой матрицы, составляющей, например, 50 мкм, внутренняя фаза пребывает в ней предпочтительно в виде капелек со средним размером до 20 мкм, предпочтительно не более 15 мкм.
На фиг.8 показано проникание ротиготина через кожу мыши in-vitro из разных термоплавких ТТС на силиконовой основе, полученных в экструдере путем экструзии из расплава, причем ТТС содержат варьируемые внутрифазные компоненты.
Наряду с контактными клеями на силиконовой основе в состав содержащих ротиготин термоплавких ТТС согласно изобретению в принципе могут входить и другие термоплавкие контактные клеи.
Термоплавкие контактные клеи известны из уровня техники. Примерами таких клеев являются клеи на основе блок-сополимеров стирола (так называемые, контактные клеи типа SXS), полимерные цепи которых состоят из концевых неэластомерных полистирольных блоков с расположенными между ними эластомерными блоками. Эластомерные блоки могут состоять, например, из звеньев полиэтиленбутилена, полиэтиленпропилена, полибутадиена или полиизопрена.
Такие клеи описаны, например, в US 5559165 и US 5527536, и они обладают хорошими клеящими свойствами, простотой получения и переработки и хорошей совместимостью с кожей. Контактные клеи типа SXS являются коммерчески доступными продуктами (например, Duro Tak 378-3500 фирмы National Starch & Chemical) или могут быть получены на оборудовании для экструзии из расплава в процессе непосредственного производства содержащего биологически активное вещество пластыря. Для этого посредством отдельных дозирующих устройств в экструдер вводят соответствующие количества (по меньшей мере, следующих компонентов): блок-сополимера стирола (например. Shell Kraton GX1657 или Kraton D-1107CU), смолы (например, Keyser Mackay Regalite R1090, Regalite R1010 или Regalite R1100) и масла (например, Shell Ondina 933 или Ondina 941), и подвергают перемешиванию и плавлению. На заключительной стадии в экструдер к образовавшемуся контактному клею добавляют биологически активное вещество и полученную массу наслаивают на пленку. Типичное массовое соотношение между полимером, смолой и маслом составляет, например, 100:120:20 или 100:200:50. Путем варьирования этого соотношения свойства контактного клея типа SXS могут быть приведены в соответствие с желаемыми характеристиками ТТС (клеящей способностью, минимальной хладотекучестью, длительностью приклеивания, параметрами высвобождения биологически активного вещества и т.д.).
Поскольку клеи типа SXS подвержены окислению, в соответствующие клеевые матрицы предпочтительно вводят антиоксиданты. Примером пригодных коммерчески доступных антиоксидантов является IrganoxR (CIBA).
Другим примером являются термоплавкие контактные клеи на основе сополимера этилена и винилацетата (контактные клеи ЭВА). Такие контактные клеи описаны, например, в US 4144317. Контактые клеи ЭВА обладают хорошими клеящими характеристиками, простотой получения и переработки и хорошей совместимостью с кожей. Контактые клеи ЭВА могут быть приобретены, например, у фирмы Beardow Adams (13/BA).
Используя термоплавкие контактные клеи как типа SXS, так и ЭВА, могут быть получены содержащие ротиготин ТТС с термоплавкими клеевыми матрицами, высвобождающими терапевтически эффективные количества ротиготина (фиг.7).
На фиг.9 и 9а показано проникание ротиготина через кожу мыши и кожу человека in-vitro из термоплавких ТТС на основе ЭВА с варьируемым содержанием ротиготина, полученных в экструдере путем экструзии из расплава.
Таким образом, предметом изобретения является ТТС, включающая содержащую ротиготин клеевую матрицу, отличающаяся тем, что клеевая матрица содержит термоплавкий контактный клей, в котором диспергировано, частично или полностью растворено биологически активное вещество ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил)амино]-1-нафтол], причем термоплавкий контактный клей является контактным клеем типа SXS или ЭВА.
Таким образом, одним вариантом выполнения изобретения является термоплавкая ТТС, включающая клеевой слой, который содержит:
(а) 50-99 мас.% термоплавкого контактного клея,
(б) 1-40 мас.%, предпочтительно 5-30 мас.%, особенно предпочтительно 9-30 мас.% и еще более предпочтительно 15-25 мас.% ротиготина или предшественника ротиготина,
(в) 0-40 мас.%, предпочтительно 2-25 мас.%, особенно предпочтительно 5-25 мас.% внутрифазного компонента, предпочтительно выбранного из группы, включающей полисахариды, замещенные полисахариды, полиэтиленоксид, поливинилацетат, пластифицированный или не пластифицированный поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, акрилаты, сополимеры, состоящие из поливинилпирролидона и (поли)винилацетата, сополимеры этилена с винилацетатом, а также поливиниловый спирт, пластифицированный, например, глицерином,
(г) 0-10 мас.%, предпочтительно 0-5 мас.% и особенно предпочтительно 0-3 мас.% других вспомогательных веществ, например, усилителей клейкости, антиоксидантов, стабилизаторов, стимуляторов проникания, причем термоплавкий контактный клей (а) предпочтительно выбран из группы, включающей
(а1) контактный клей ЭВА,
(а2) контактный клей типа SXS или
(а3) смесь, состоящую из
(I) 70-99 мас.% стойкого по отношению к аминам силиконового клея,
(II) 1-30 мас.%, предпочтительно 3-15 мас.% и еще более предпочтительно 4-10 мас.% надлежащего пластификатора, предпочтительно органического воска и особенно предпочтительно церезина или озокерита,
причем к контактному клею ЭВА (а1) и контактному клею типа SXS (а2), при необходимости, могут быть добавлены пластификаторы, а если используется контактный клей типа SXS, то и антиоксидант.
Если термоплавкий контактный клей, например, контактный клей типа SXS или ЭВА нужно привести в соответствие с определенными технологическими требованиям, то к нему, при необходимости, могут быть также добавлены дополнительные рецептурные компоненты, например, дополнительные пластификаторы, усилители клейкости, антиоксиданты, амфифильные полимеры и т.д.
Выяснилось, что по сравнению с различными другими термоплавкими контактными клеями контактный клей на силиконовой основе обеспечивает наилучшую эффективность высвобождения ротиготина из ТТС. Снижение высвобождения ротиготина до терапевтически неэффективного уровня из термоплавких ТТС типа SXS и ЭВА наступает к моменту времени, когда в клеевых матрицах этих ТТС еще остается невысвобожденным до 30 мас.% ротиготина. В отличие от этого резерв ротиготина в термоплавкой ТТС на силиконовой основе может быть исчерпан практически полностью.
Таким образом, описанная выше содержащая ротиготин термоплавкая ТТС с термоплавким контактным клеем на силиконовой основе является наиболее предпочтительной.
Экспериментальная часть
Сравнительный пример.
Силиконовая ТТС на основе растворителей
1,8 г ротиготина (в виде свободного основания) растворяют в 2,4 г этанола и раствор добавляют к 0,4 г продукта Kollidon 90F, растворенного в 1 г этанола. Полученную смесь добавляют к раствору силиконовых полимеров [(8,9 г BioPSA 7-4201+8,9 г BIO-PSA 7-4301 (Dow Corning)] в гептане концентрацией 74%. После добавления 2,65 г петролейного эфира смесь в течение 1 часа перемешивают с частотой вращения мешалки 700 об/мин до образования однородной дисперсии. Смесь наслаивают на полиэфирную пленку и сушат при 50°С. Масса полученного пластыря составляет 50 г/см2.
Пример 1. Получение содержащей 15% ротиготина термоплавкой ТТС на силиконовой основе в лабораторных условиях
(а) Силиконовый термоплавкий контактный клей
Использовали термоплавкие контактные клеи на силиконовой основе, содержащие смесь силиконового клея Bio-PSA 7-4300 (Dow Corning, Мичиган) с озокеритом или церезином в качестве пластификатора, концентрация которой в расчете на общую массу смеси контактного клея составляла 5, 10 или 15% (клеи приобретены у фирмы Dow Corning).
(б) Получение ТТС
8,5 г смеси контактного клея на силиконовой основе в соответствии с пунктом (а) около 20 мин нагревали при 160°С до образования гомогенного расплава. Добавляли 1,5 г ротиготина (в виде свободного основания) и полученную смесь выдерживали в течение 5 мин при 160°С. Затем ее подвергали ручной гомогенизации и наслаивали на нагретую до 120°С пленку (при ширине зазора 250 мкм). Высекали образцы ТТС площадью 5 см2.
Пример 2. Получение термоплавкой ТТС на силиконовой основе с внутренней фазой
ТТС получали аналогично примеру 1, причем одновременно с ротиготином вводили 0,5 г внутрифазного компонента.
Пример 3. Получение термоплавкой ТТС на силиконовой основе с варьируемыми параметрами в лабораторных условиях
ТТС получали в основном аналогично примерам 1 и 2. Различные параметры, в частности, тип воска, его содержание, концентрацию внутрифазного компонента, содержание биологически активного вещества, плотность ТТС варьировали, как указано в таблице 1.
**) Н.о.=не определяли
Содержание ротиготина и массу клеевой матрицы определяли следующим образом. Высекали 10 образцов пластыря площадью 5, 10 или 20 см2, каждый из которых взвешивали и из результата взвешивания вычитали определенную путем взвешивания среднюю массу чистой пленки аналогичной площади (5, 10 или 20 см2).
Пример 4. Получение термоплавкой ТТС на основе SXS или ЭВА в лабораторных условиях
8,5 г термоплавкого контактного клея типа SXS (Duro-Tak 34-4230; National Starch & Chemical) или 8,5 г термоплавкого контактного клея ЭВА около 20 мин нагревали при 160°С до образования гомогенного расплава. К расплаву добавляли 1,5 г или 1,65 г ротиготина в виде основания и смесь подвергали ручной гомогенизации. Затем ее наслаивали на пленку, используя термостатированное (120°С) валковое устройство. Высекали образцы ТТС площадью 5 см2 (для определения проникания ротиготина) и 20 см2 (для определения массы ТТС). Значения массы образцов приведены в таблице 2.
Пример 5. Получение термоплавкой ТТС на силиконовой основе с 15% ротиготина и 5% внутренней фазы в экструдере
А. Получение предварительного расплава смеси силиконового контактного клея
Желаемое количество описанной в примере 1 смеси силиконового контактного клея вводили в дозирующее устройство Meltex GR 12-1 фирмы Melzer и нагревали до 140°С. Затем смесь волюметрически дозировали в экструдер.
Б. Получение клеевого слоя способом горячего плавления
Использовали двухчервячный экструдер, предназначенный для мелко- и среднемасштабного производства (фирмы Dr. Collin GmbH, 25×24D), а также промышленный двухчервячный экструдер ZSK25 фирмы Werner Pfleiderer (Штуттгарт). Режим экструзии: скорость 5 кг/ч, температура в зонах нагрева 120-140°С. Для наслаивания использовали ламинатор Melzer CL200.
Пример 6. Получение термоплавкой ТТС на силиконовой основе с варьируемыми параметрами в экструдере
ТТС получали в основном аналогично примеру 5. При этом параметры ТТС варьировали следующим образом.
ное содержание ротиготина (n=5), [мас.%]
Пример 7. Получение термоплавкой ТТС на основе ЭВА в экструдере ТТС получали в основном аналогично примеру 5. Полученные ТТС обладали следующими характеристиками.
Пример 8. Определение тока биологически активного вещества на модели кожи мыши
Для измерения тока биологически активного вещества через кожу мыши использовали участки кожи толщиной от 120 до 150 мкм, взятой с живота и спины бесшерстной мыши. ТТС с площадью высечки 2,55 см2 фиксировали в горизонтальной диффузионной ячейке со стороны рогового слоя образцов кожи. Непосредственно вслед за этим акцепторную камеру ячейки заполняли термостатированным при 32°С 0,066 ммолярным фосфатным буферным раствором с рН 6,2, избегая образования воздушных пузырьков, и термостатировали среду высвобождения при температуре 32±0,5°С.
К моменту отбора образца среду высвобождения заменяли на свежую, термостатированную при 32±0,5°С среду. Высвобождение ротиготина контролировали посредством ВЭЖХ, как описано в примере 10.
Пример 9. Определение тока ротиготина на модели человеческой кожи
Ток ротиготина через кожу человека определяли в основном как описано в Н.Tanojo и др., J. Control Rel. 45, 1997, c.41-47.
Для этого отбирали человеческую кожу толщиной около 250 мкм из области живота. Образец ТТС площадью 2,545 см2 фиксировали на коже аналогичной площади, причем кожа прилегала к акцепторной стороне силиконовой мембраны (схема 1). В качестве акцепторной фазы использовали забуференный фосфатом 0,066 ммолярный физиологический раствор с рН 6,2 и температурой 32±0.5°С. Опыты проводили в течение 72 часов при скорости тока 5 мл/ч, причем каждые 3 часа отбирали образцы. К моменту отбора образцов среду высвобождения заменяли на свежую, термостатированную при 32±0,5°С среду и методом ВЭЖХ измеряли количество высвобожденного ротиготина. Скорость тока ротиготина Q(t) определяли в расчете на площадь контакта измерительной ячейки (0,552 см2) по формуле:
Q(t)=мкг/см2=концентрация ротиготина в объеме акцептора/0.552 см2.
Пример 10. Аналитическое определение ротиготина
(а) Аналитическое определение высвобождения биологически активного вещества
Ток биологически активного вещества через препарированную кожу определяли методом ВЭЖХ (колонка RPC18 LichroCART 75×4 мм, Superspher 60select) в следующих условиях: 650 об.частей воды, 350 об.частей ацетонитрила, 0,5 об.частей метансульфокислоты; комнатная температура; длина волны 272 нм; скорость 2 мл.
(б) Аналитическое определение содержания биологически активного вещества в клеевой матрице
(б1) Подготовка матрицы
Клеевую матрицу смешивали с 0,1% метансульфокислоты, смесь встряхивали, центрифугировали и выполняли измерение.
(б2) Аналитическое определение содержания биологически активного вещества
Содержание биологически активного вещества определяли методом изократической ВЭЖХ в следующих условиях:
растворитель: 65 об.частей воды с 0,05% метансульфокислоты, 35 об.частей ацетонитрила с 0,05% метансульфокислоты;
колонка: LiChroCART, 75×4 мм, Superspher 60 RP-select В, 5 мкм;
скорость: 2 мл/мин, температура колонки 30°С;
УФ-детектирование (272 нм).
(б3) Аналитическое определение стабильности биологически активного вещества
Степень чистоты ротиготина определяли методом градиентной ВЭЖХ, используя водную и органическую (ацетонитрил) фазы с добавлением к каждой из них по 0,05% метансульфокислоты. Начальное содержание органической фазы 5%, в течение 35 минут его повышали до 60%.
Колонка: LiChrospher 100 CN, 125×4,6 мм, 5 мкм;
скорость: 1,0 мл, температура колонки 40°С;
УФ-детектирование (две длины волны: 272 и 220 нм).
(б4) Определение динамической вязкости
Динамическую вязкость определяли, как описано в RE 36754.
Трансдермальная терапевтическая система включает клеевую матрицу, содержащую биологически активное вещество - ротиготин. Клеевая матрица содержит термоплавкий контактный клей. Термоплавкий контактный клей состоит из контактного клея, смеси разных контактных клеев или контактного клея с пластификатором и при 160°С обладает динамической вязкостью не более 100 Па·с. ТТС получена способом горячего плавления, при котором перед наслаиванием клеевой матрицы ее компоненты плавят и гомогенизируют без использования растворителей при температуре от 70 до 200°С. ТТС по изобретению имеет высокую степень наполнения ротиготином, который высвобождается из термоплавких матриц постоянно и с терапевтически желательной скоростью. Ротиготин при реализации способа горячего плавления сохраняет свою стабильность при нагревании до 160°С. Отсутствует необходимость в использовании, удалении, регенерации или дожигании органических растворителей и обеспечении соответствующих мер безопасности при производстве ТТС. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 табл.
(а) гидрофильные или амфифильные полимеры,
(б) гидрофильные или амфифильные сополимеры,
(в) смеси (а) и/или (б) с фармацевтически приемлемыми пластификаторами,
(г) конденсаты глицерина и жирных кислот или полиолы,
(д) надлежащие смеси составных частей (а)-(г).
| DE 19814083 А, 14.10.1999 | |||
| US 5658975 А, 19.08.1997 | |||
| ЕР 0305756 А, 08.03.1989 | |||
| US 5246997 A, 21.09.1993 | |||
| Способ очистки сточный вод от сероводорода,сульфидов,гидросульфидов | 1974 |
|
SU524775A1 |
| US 5670164 A, 23.09.1997. | |||
