ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, ПРИГОДНАЯ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТЕПЛА С ЦЕЛЬЮ УСКОРЕНИЯ ПРОНИКНОВЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/70 A61L15/44 A61L15/22 A61F13/02 

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) со временем стали широко употребительной лекарственной формой, прекрасно воспринимаемой пациентами благодаря ее терапевтическим преимуществам. Однако в связи с барьерным действием кожи трансдермальное применение биологически активных веществ местного и системного действия ограничено лишь теми из них, которые имеют способность проникать через участки кожи достаточно большой площади в фармакологически достаточных количествах, имея необходимые для этого физико-химические свойства и достаточную эффективность, проявляемую при использовании уже небольших доз.

В связи с этим предпринимались и предпринимаются многочисленные попытки оказания воздействия на барьерные свойства кожи, целью которых является расширение спектра пригодных для трансдермальной терапии биологически активных веществ. Первым шагом на пути к этой цели явилось использование специальных веществ, так называемых усилителей проникания, которые аналогично биологически активным веществам диффундируют через кожу и оказывают воздействие на структуру слоя Stratum Corneums, главного барьера на пути трансдермальной диффузии. Примерами усилителей проникания являются спирты и кислоты жирного ряда, сложные эфиры кислот жирного ряда, диметилсульфоксид, производные глицерина, полиоксиэтилированные спирты и кислоты жирного ряда.

Наряду с так называемой химической попыткой расширения функциональных возможностей ТТС успешно применяли и физические способы, например электрический ток, используемый при так называемом ионтофорезе, ультразвук, используемый при так называемом сонофорезе, а также тепло.

Воздействие тепла является простейшим средством физического воздействия для усиления проникновения химических веществ через кожу.

Трансдермальная система, в которой использован эффект теплового воздействия, описана в патенте США US 4898592. Чтобы для повышения температуры в зоне применения ТТС использовать тепло тела, в состав трансдермальных систем согласно этому изобретению, при необходимости, включают проводящий тепло слой.

Если в основе указанной выше системы лежит чисто пассивный принцип использования тепла, то в патенте США US 4230105 описана система, которая благодаря активированию водой активно выделяет тепло, необходимое для повышения скорости проникания биологически активных веществ в организм через кожу.

В патенте США US 5919479 описан принцип использования регулируемого тепла в сочетании с местно-анестезирующими средствами. При этом тепло выделяется в результате протекающего в присутствии воды взаимодействия кислорода воздуха с нанесенным на активированный уголь пирофорным железом.

В патенте США US 6261595 рассмотрены преимущества, которые могут быть получены благодаря комбинированию генерирующих тепло устройств с обычными трансдермальными системами. Подчеркиваются особые преимущества такой конструкции трансдермальной системы, которая позволяет в любое время вставлять, удалять или заменять производящий и отдающий тепло элемент без причинения ущерба самой ТТС. Возможность легкой замены или удаления теплового элемента имеет особенно большое значение, если биологически активное вещество должно высвобождаться в соответствии с конкретной потребностью пациента. Подобная конструкция особенно желательна, например, если речь идет об использовании в качестве биологически активного вещества болеутоляющих средств. С одной стороны, чтобы не испытывать боль, пациент должен получать достаточное количество препарата, но с другой стороны, в связи с побочным действием препарата применяемое количество должно соответствовать конкретной ситуации, особенно в случае использования таких имеющих побочные действия болеутоляющих средств, как опиаты, фентанил и подобные фентанилу вещества. Благодаря использованию тепла при наступлении боли можно своевременно интенсифицировать высвобождение системой биологически активного вещества, приведя его в соответствие с возросшей потребностью.

Однако ни в одном из перечисленных выше патентов не рассмотрены особые требования, предъявляемые к матрице, используемой в качестве содержащей биологически активное вещество части ТТС, в случае использования тепла для увеличения скорости проникания биологически активного вещества через кожу.

В связи с этим задача настоящего изобретения состояла в разработке рецептур частей матричной системы, содержащих биологически активное вещество, которые оказались бы особенно хорошо пригодны для усиления высвобождения биологически активного вещества в течение всего времени применения ТТС или отдельного периода его применения путем использования тепла.

Матричные системы в простейшем варианте включают лишь непроницаемый для биологически активных веществ обратный слой, в идеальном случае самоклеящийся матричный слой, содержащий биологически активное вещество, и удаляемый перед употреблением ТТС защитный слой.

Слой, содержащий биологически активное вещество, кроме этого вещества обычно содержит полимеры преимущественно на основе полиакрилатов, полиизобутилена, полиизопрена, блоксополимеров типа стирол-полибутилен-стирол, полисилоксанов, полиуретанов или гидрогелей. Специальные матрицы на основе полиизобутилена и блоксополимеров содержат дополнительные, предназначенные для повышения адгезии компоненты на основе углеводородных смол и/или производные канифоли. Кроме того, любые матрицы могут содержать вспомогательные компоненты, оказывающие влияние на растворимость биологически активного вещества, а также усилители проникания, повышающие скорость поглощения биологически активного вещества организмом из матричной системы.

Обычно при применении матричных систем усиление поглощения биологически активных веществ реже осуществляется через систему, а в большей степени через саму кожу. Тем не менее, чтобы обеспечить лучшее регулирование ТТС, существует возможность снабдить матрицу регулирующей мембраной со стороны кожи и, при необходимости, нанести на мембрану клеевой слой, предназначенный для крепления системы к коже.

Клеевой слой, расположенный со стороны кожи и предназначенный для крепления к ней ТТС, также может быть наполнен биологически активным веществом. Соответствующая часть биологически активного вещества высвобождается без регулирования мембраной и предназначена, например, для того, чтобы как можно быстрее заполнить возможное подкожное депо биологически активного вещества.

Для высвобождения биологически активного вещества простейшими монолитными матричными системами in-vivo наряду с физико-химическими свойствами самого биологически активного вещества, а также присутствием ускорителей химического проникания и их эффективностью, параметром, который имеет решающее значение для скорости высвобождения биологически активного вещества, является его термодинамическая активность. В стабильной системе максимальная термодинамическая активность биологически активного вещества достигается, если его концентрация соответствует концентрации насыщения матричного слоя биологически активным веществом. Дальнейшее увеличение концентрации биологически активного вещества не приводит к дополнительному повышению его термодинамической активности, если часть биологически активного вещества сверх концентрации насыщения присутствует в матрице в виде чистого биологически активного вещества, то есть в виде кристаллов или жидкой фазы (при использовании низкоплавких биологически активных веществ). Если избыточное количество биологически активного вещества, превышающее концентрацию насыщения, растворено в системе, то речь идет о пересыщенных системах. Поскольку биологически активное вещество в процессе хранения подобных систем склонно к рекристаллизации и образованию собственной фазы, такие системы следует рассматривать в качестве метастабильных или нестабильных.

Рассмотренные выше взаимосвязи показывают, что существует комплексное взаимодействие между фактической концентрацией биологически активного вещества и растворяющей способностью соответствующей матричной рецептуры. Эти взаимодействия подлежат особому учету, если речь идет о ТТС, которые во время их применения или, по меньшей мере, в течение отдельного периода их применения благодаря использованию тепла высвобождают повышенное количество биологически активного вещества.

К таким системам должны предъявляться следующие требования:

1. Термодинамическая активность биологически активного вещества после использования внешнего тепла должна оставаться неизменной.

2. Термодинамическая активность биологически активного вещества после использования тепла должна быстро возвращаться к исходному уровню.

3. Параметры системы должны быть таковы, чтобы и при использовании тепла, и при соответствующем временном повышении скорости высвобождения биологически активного вещества его желаемый уровень был обеспечен в течение всего времени применения системы во избежание ее преждевременного истощения.

Согласно настоящему изобретению указанная задача решается благодаря ТТС по п.1 формулы изобретения.

Объектом настоящего изобретения является ТТС для применения, по меньшей мере, одного фармакологического биологически активного вещества в температурной области выше температуры кожи, включающая непроницаемый для биологически активных веществ обратный слой, по меньшей мере, один содержащий биологически активное вещество матричный слой на основе, по меньшей мере, одного полисилоксана, удаляемый защитный слой, а также выделяющий тепло внутренний и/или внешний элемент, отличающаяся тем, что

a) содержащий биологически активное вещество слой без учета биологически активного вещества, по меньшей мере, на 80% мас. состоит из полисилоксана,

b) в растворенном состоянии находится не более 20% мас. биологически активного вещества и

c) биологически активное вещество имеет растворимость насыщения в полисилоксане, не превышающую 5% мас.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения ТТС согласно изобретению содержит выделяющий тепло внутренний элемент, например, в виде матричного слоя.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения ТТС, снабженная выделяющим тепло внешним элементом, соединена с так называемым нагревательным пакетом, который может быть удален или заменен без причинения ущерба ТТС. В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения указанный элемент может располагаться отдельно от ТТС, но в общем упаковочном блоке.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является применение указанной выше ТТС для трансдермального применения биологически активных веществ при температурах выше температуры кожи, отличающееся тем, что после удаления защитного слоя закрытый обратным слоем матричный слой прикрепляют к коже и в течение определенного времени подвергают нагреванию посредством внутреннего выделяющего тепло элемента или посредством соединения ТТС с внешним выделяющим тепло элементом (так называемым нагревательным пакетом) матричного слоя до температуры, которая превышает температуру кожи. В соответствии с предпочтительным вариантом применения матрицу нагревают до температуры не выше 50°С.

Объектом настоящего изобретения является также упаковочный блок, в который отдельно друг от друга помещены ТТС и внешний отдающий тепло элемент (обогревательный пакет).

Согласно изобретению внутренний и внешний выделяющие тепло элементы могут быть такими, как описано, соответственно в патентах США US 5919479 и US 6261595.

Полисилоксаны (точнее говоря полиорганосилоксаны) реализуются в торговой сети в виде растворов или не содержащих растворителей двухкомпонентных систем. Благодаря возможному варьированию органической составляющей полисилоксанов существует множество различных типов полисилоксана, однако в составе ТТС до последнего времени используют исключительно полидиметилсилоксаны.

Полисилоксан, входящий в состав соответствующих двухкомпонентных систем, имеет относительно небольшую молекулярную массу и представляет собой текучую или вязкотекучую жидкость. Пространственная сетка образуется лишь при совмещении обоих компонентов, обеспечивая формирование пригодного для использования продукта.

Для получения ТТС предпочтительно используют растворимые полидиметилсилоксаны, имеющие следующую структурную формулу:

Благодаря использованию в качестве дополнительного мономера монометилсилоксана получают определенную трехмерную сетчатую структуру, которая характеризуется более высокой когезией.

В других полисилоксанах согласно изобретению метильные группы могут быть полностью или частично заменены другими алкильными или фенильными остатками.

Молекулярная масса и степень структурирования полисилоксанов являются важными характеристиками, от которых зависят когезия и клейкость этих полимеров после удаления растворителя.

В связи с присутствием свободных гидроксильных групп полисилоксаны указанной выше структуры склонны к протеканию реакций конденсации в присутствии основных веществ, например аминов, что с течением времени приводит к снижению клейкости этих полимеров. В связи с этим в особой, стойкой по отношению к аминам форме полисилоксанов все свободные группы Si-OH преобразованы в группы Si-O-С(СН₃)₃.

Полисилоксаны в общем случае имеют хорошую совместимость с кожей, ограниченную способностью к растворению большинства биологически активных веществ и обладают чрезвычайно высокими значениями коэффициента диффузии растворенной части биологически активного вещества. В контексте настоящего изобретения особое значение имеет низкая растворяющая способность полисилоксанов и высокий коэффициент диффузии.

В связи с незначительной растворяющей способностью полисилоксанов даже при введении в них незначительных количеств биологически активного вещества большая его часть остается нерастворенной. Путем подбора надлежащего количественного соотношения между биологически активным веществом и полисилоксаном в каждом конкретном случае следует позаботиться о том, чтобы при растворимости биологически активного вещества, не превышающей 5% мас., в матрице присутствовало, по меньшей мере, 80% мас. нерастворенного биологически активного вещества. Поскольку по этой причине в матрице в растворенном состоянии присутствует лишь незначительная часть биологически активного вещества, высвобождаемого в процессе применения ТТС, большое значение имеет его дорастворение и быстрая диффузия к высвобождающей биологически активное вещество поверхности, что позволяет поддерживать концентрацию растворенного в матрице биологически активного вещества в области концентрации насыщения и, следовательно, обеспечивать его постоянно высокую термодинамическую активность в течение всего времени применения ТТС. Полисилоксаны идеальным образом соответствуют этому требованию еще и в связи с их высокой диффузионной способностью.

При внешнем использовании тепла ТТС, а соответственно, и матрицу нагревают до температуры, не превышающей 50°С. При этом во всех без исключения случаях необходимо учитывать, что повышение температуры приводит к увеличению растворимости насыщения и концентрации растворенного биологически активного вещества. Поскольку вследствие этого возрастает термодинамическая активность биологически активного вещества в матрице и его коэффициент диффузии через слой кожи Stratum Corneum, повышается и скорость высвобождения биологически активного вещества из ТТС в организм.

Так как при возвращении к обычному режиму применения системы (то есть при снижении температуры ТТС до температуры кожи) количество растворенного биологически активного вещества первоначально остается неизменным, вследствие вновь понизившейся растворимости насыщения матрица оказывается пересыщенной. Поскольку этот эффект приводит к повышенной термодинамической активности биологически активного вещества и при температуре, соответствующей температуре кожи, а следовательно, к интенсивному прониканию биологически активного вещества через кожу, большое значение имеет быстрое устранение пересыщения. Благодаря низкой растворимости биологически активных веществ в полисилоксанах, основном полимерном компоненте матрицы, эти полимеры идеальным образом отвечают указанному выше условию, поскольку вследствие низкой растворимости биологически активных веществ в таких матрицах в течение короткого промежутка времени происходит возвращение концентрации растворенного биологически активного вещества к концентрации насыщения, обусловленное его высвобождением в организм. Возвращение к растворимости насыщения вследствие рекристаллизации растворенной части биологически активного вещества возможно лишь теоретически, поскольку перекристаллизация биологически активных или иных растворенных в полимерах веществ происходит с большим трудом и, соответственно, с чрезвычайно низкой скоростью.

Рассмотренная выше ситуация может быть наглядно пояснена благодаря моделирующему расчету двух типичных ТТС. Первую ТТС, воплощающую наиболее неблагоприятный вариант трансдермальной системы на основе силиконового клея в соответствии с настоящим изобретением, сравнивают с вполне типичной трансдермальной системой на основе полиакрилатного клея.

Пример

Площадь ТТС10 см²Загрузка биологически активного вещества:20 мг/ТТСРастворимость насыщения в силиконовой системе:5% мас.Масса силиконового покрытия:80 г/м²Растворимость насыщения в полиакрилатной системе:20% мас.Масса полиакрилатного покрытия:50 г/м²Высвобождение биологически активного вещества:50 мкг/чПовышение температуры:с 32 до 40°СПовышение растворимости насыщения при 40°С:10% Силиконовая ТТСПолиакрилатная ТТСМасса матрицы16 мг10 мгЗагрузка биологически активного вещества:4 мг4 мгиз которых растворено при 32°С0,8 мг¹⁾2 мг²⁾из которых растворено при 40°С0,88 мг2,2 мгПериод возвращения к растворимости насыщения при 32°C³⁾1,6 ч4,0 ч¹⁾ Растворимость насыщения составляет 5% мас. и соответствует 20% от общего количества биологически активного вещества²⁾ Растворимость насыщения составляет 20% мас. и соответствует 50% от общего количества биологически активного вещества³⁾ Расчет:

Некоторые упрощения были приняты, чтобы высвобождение биологически активного вещества непосредственно после использования тепла вновь составляло 50 мкг/ч.

Качественное различие поведения обоих образцов поясняется при помощи следующего чертежа.

На чертеже - поведение силиконовой и полиакрилатной ТТС при использовании тепла для повышения скорости проникания биологически активного вещества.

В ТТС, которая уже в начальной стадии применения содержит биологически активное вещество в количестве ниже концентрации растворимости, не может произойти дорастворения биологически активного вещества, если вследствие повышения температуры возрастает растворимость насыщения и увеличивается разница между фактической концентрацией и концентрацией насыщения. В связи с этим по сравнению с насыщенными системами происходит менее существенное повышение скорости трансдермального проникания биологически активного вещества, большой вклад в которое вносится благодаря увеличению коэффициента диффузии в слой кожи Stratum Corneum. Если скорость проникания при нагревании подобных систем возрастает, то вследствие более интенсивного высвобождения биологически активного вещества в период использования тепла происходит более быстрое снижение его концентрации в системе. При возвращении к обычному режиму применения ТТС это означает, что высвобождение биологически активного вещества уменьшается в зависимости от его дополнительно высвобожденного количества. Подобные системы с концентрацией биологически активного вещества ниже уровня насыщения чаще всего непригодны для повышения скорости проникания путем использования тепла, если должна соблюдаться постоянная скорость высвобождения биологически активного вещества во временном интервале между фазами использования тепла. При указанной предпосылке пригодными являются лишь системы с высоким наполнением биологически активным веществом и небольшой скоростью его высвобождения, поскольку в этом случае концентрация биологически активного вещества и, соответственно, скорость его высвобождения во время применения ТТС или в период интенсификации высвобождения путем нагревания изменяются сравнительно мало.

Однако покупка таких систем с ограниченным использованием биологически активных веществ с учетом высокой стоимости последних окажется нерентабельной.

ТТС согласно настоящему изобретению могут быть получены путем суспендирования биологически активного вещества в растворе полисилоксана, добавления всех остальных вспомогательных компонентов и гомогенизации смеси путем ее перемешивания. После наслоения на подходящую пленку растворитель удаляют из клея путем упаривания, и высушенную пленку кашируют обратным слоем ТТС. Далее из полученного многослойного материала штампом высекают готовые ТТС. Общая процедура получения ТТС показана в примере 1, предусматривающем использование в качестве биологически активного вещества фентанила основного. В примере 2 описано получение ТТС, снабженной дополнительной регулирующей мембраной.

Для использования в ТТС согласно изобретению в качестве биологически активного вещества пригодны следующие медикаменты.

Болеутоляющие средства, в частности, фентанил или его аналоги, бутор-фанол, оксикодон, кеторолак, бупренорфин, морфин, тетракаин, лидокаин, бупивакаин, прилокаин и бензокаин.

Антипаркинсонические средства, в частности, бупериден, селегиллин, прамипексол, бронхолитические средства, в частности, сальбутамол, тулобутерол.

Пример 1. ТТС с фентанилом в качестве биологически активного вещества без регулирующей мембраны

3 г фентанила основного добавляют к 138 г раствора силиконового клея (BIO-PSA 4301, Dow Corning) в н-гептане концентрацией 70% и суспендируют в этом растворе при перемешивании. Полученную суспензию наносят на надлежащую, пригодную для повторного использования защитную пленку (Sootchpak 1022, ЗМ) слоем такой толщины, чтобы после удаления растворителя образовалось покрытие массой 100 г/м². Высушенную пленку кашируют выполняющей функцию обратного слоя ТТС полиэфирной фольгой толщиной 23 мкм, и из полученного многослойного материала штампом высекают отдельные ТТС, которые упаковывают в чехол из завариваемого упаковочного многослойного материала.

Пример 2. ТТС с фентанилом в качестве биологически активного вещества и регулирующей мембраной

а) Получение слоя-резервуара

3 г фентанила основного добавляют к 138 г раствора силиконового клея (BIO-PSA 4301, Dow Corning) в н-гептане концентрацией 70% и суспендируют в этом растворе при перемешивании. Полученную суспензию наносят на надлежащую, пригодную для повторного использования защитную пленку (Sootchpak 1022, ЗМ) слоем такой толщины, чтобы после удаления растворителя образовалось покрытие массой 100 г/м². Высушенную пленку кашируют выполняющей функцию обратного слоя ТТС полиэфирной фольгой толщиной 23 мкм.

b) Получение приклеиваемого к коже слоя

Раствор силиконового клея в н-гептане с содержанием твердого вещества 70% (BIO-PSA 4301, Dow Corning) наносят на надлежащую, пригодную для повторного использования защитную пленку (Sootchpak 1022, 3М) слоем такой толщины, чтобы после удаления растворителя образовалось покрытие массой 30 г/м². На высушенную пленку путем каширования наносят регулирующую мембрану (пленку толщиной 50 мкм из сополимера этилена с винилацетатом, содержание винилацетата 19%).

c) Получение конечного многослойного материала

С полученного в а) слоя-резервуара снимают повторно используемую защитную пленку и путем каширования слой-резервуар соединяют с регулирующей мембраной выполненного в b) приклеиваемого к коже слоя. Из конечного многослойного материала штампом высекают отдельные ТТС и упаковывают их в чехол из завариваемого упаковочного многослойного материала.

Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к трансдермальной терапевтической системе (ТТС), содержащей, по меньшей мере, одно фармакологическое биологически активное вещество, пригодной для нагревания до температуры, превышающей температуру кожи, с целью повышения скорости проникания биологически активного вещества, включающей, по меньшей мере, один непроницаемый для биологически активных веществ обратный слой, по меньшей мере, один слой, содержащий биологически активное вещество, и удаляемый защитный слой. Слой, содержащий биологически активное вещество, преимущественно состоит из полисилоксана, в котором находится частично растворенное биологически активное вещество. При использовании тепла при наступлении боли можно интенсифицировать высвобождение системой биологически активного вещества. 12 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) для временно повышенной скорости высвобождения, по меньшей мере, одного фармакологического биологически активного вещества путем нагревания ТТС до температуры, находящейся в интервале от температуры кожи до 50°С, и остывания ТТС по истечении определенного времени до температуры кожи, включающая, по меньшей мере, один непроницаемый для биологически активных веществ обратный слой, по меньшей мере, один матричный слой на основе, по меньшей мере, одного полисилоксана, содержащий указанное выше фармакологическое биологически активное вещество или указанные выше фармакологические биологически активные вещества, удаляемый защитный слой, а также внутренний и/или внешний выделяющий тепло элемент, причем (а) содержащий биологически активное вещество матричный слой без учета биологически активного вещества, по меньшей мере, на 80 мас.% состоит, по меньшей мере, из одного полисилоксана, (b) в растворенном состоянии находится не более 20 мас.% биологически активного вещества и (с) биологически активное вещество имеет растворимость насыщения в этом полисилоксане, не превышающей 5 мас.%, при этом по завершении нагревания ТТС термодинамическая активность биологически активного вещества в матричном слое быстро возвращается на первоначальный уровень.2. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что полисилоксан является полидиалкилсилоксаном, в котором одна или несколько алкильных групп могут быть заменены фенильными остатками.3. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что полисилоксан устойчив по отношению к аминам.4. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что полисилоксан имеет самоклеящиеся свойства.5. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что полисилоксан является полидиметилсилоксаном.6. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что содержащий биологически активное вещество слой со стороны кожи снабжен регулирующей мембраной, которая, при необходимости, снабжена клеевым слоем для крепления на коже.7. ТТС по п.6, отличающаяся тем, что предназначенный для крепления на коже клеевой слой также наполнен биологически активным веществом.8. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что содержащий биологически активное вещество слой содержит вспомогательное вещество, ослабляющее барьерные свойства кожи.9. ТТС по п.8, отличающаяся тем, что ослабляющим барьерные свойства кожи вспомогательным веществом является масляная кислота.10. ТТС по п.1, отличающаяся тем, что биологически активное вещество является болеутоляющим средством местного или системного действия.11. ТТС по п.10, отличающаяся тем, что биологически активное вещество является фентанилом или аналогом фентанила, буторфанолом, оксикодоном, кеторолаком, бупренорфином, морфином, тетракаином, лидокаином, бупивакаином, прилокаином или бензокаином.12. ТТС по п.11, отличающаяся тем, что биологически активное вещество является фентанилом или аналогом фентанила.13. ТТС по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что биологически активное вещество является антипаркинсоническим средством, прививочной сывороткой, бронхолитическим средством, антиэпилептическим средством или средством для отвыкания от наркотиков.