ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА И ТОЧНОСТЬЮ ДОЗИРОВАНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/70 A61K47/32 A61F13/02 A61L15/16 

Описание патента на изобретение RU2454994C2

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) несколько лет используются в терапии. Приводим ссылку на литературу относительно применения, особенно в области обезболивающего лечения (B.Asmussen, Transdermale Therapeutische System Eigenschaften und Anwendungen; In: Likar, Rudolf: Praxis der transdermalen Schmerztherapie, 1. Auflage-Bremen 2002).

В последние годы в трансдермальной терапии используют ряд активных веществ, особенно высокоактивных веществ с суточной дозой ниже 30 мг и даже ниже 5 мг; в качестве некоторых примеров можно назвать никотин, фентанил, бупренофин, нитроглицерин, эстрадиол, ротиготин. Для всех этих веществ применяют плоские системы с использованием по меньшей мере одной из групп полимеров - силиконовые полимеры, полиизобутиленовые или полиакрилатные клеевые материалы. Особенно предпочтительно для трансдермальных терапевтических систем используют полиакрилаты из-за благоприятных возможностей удовлетворять требованиям к активным веществам с помощью получения соответствующих производных, а также из-за удовлетворительного в целом прилипания к коже без дополнительных добавок. Примерами, в частности, являются недавно внедренный Durogestic SMAT®, а также многочисленные препараты из группы фентанил-ТТС, которые были выпущены в продажу в Германии в 2005 и 2006 гг. фирмами Ratiopharm и Hexal. Для применения на коже человека в распоряжении, однако, появились и другие активные вещества, предпочтительно с помощью полимерной основы из сополимеров акриловой кислоты. Так, на рынок были успешно выпущены трансдермальные терапевтические системы с никотином (Nicotinel®-TTS), бупренорфином (Transtec®, Grünenthal) и эстрадиолом (Estraderm MX®, Novartis).

Структурные блоки таких трансдермальных систем содержат один или несколько слоев, причем в прежние годы особое внимание обращали на контроль за подачей и переносом в самой системе. Типичные структурные блоки прежних времен поэтому предусматривали разделение на клеящий, мембранный и запасной слои, причем основная часть активного вещества содержалась в запасном слое.

Общим для всех этих систем является то обстоятельство, что часто трансдермально может поступать лишь очень малая доля присутствующего активного вещества, так называемый показатель использования системы также относительно мал. В особенности это имеет значение для трансдермальных терапевтических систем, которые содержат дорогие активные вещества, в частности новые синтетические активные вещества, как ротиготин, фентанил, бупренорфин или суфентанил.

Стремлению достичь высокого показателя использования активного вещества противоречит требование о большой толщине слоя (массе нанесенного материала) для клеящего и запасного слоев, необходимой для прочного прилипания и излечивания, а также свойство большинства клеевых композиций растворять большую часть активного вещества прежде, чем достигается высокая термодинамическая активность (образование почти насыщенного раствора).

Необходимость большой толщины слоя в сочетании с высокой растворимостью насыщения активных компонентов в полимерах, к сожалению, обусловливает использование нежелательно больших количеств активных компонентов в большинстве трансдермальных терапевтических систем. В качестве примера современных трансдермальных систем с ограниченным использованием активного компонента следует назвать, например, патентную заявку США US 5,240,711, в которой описаны полиакрилатные матрицы, содержащие 0,1-20% бупренорфина, с добавкой дополнительных компонентов. Патент США US 6,090,405 описывает трансдермальные системы для бупренорфина, которые содержат сополимер полиакрилата и присутствующие в нем частички сшитого полиакрилата. Международная заявка WO 03/018075 описывает трансдермальную терапевтическую систему с фентанилом или родственными веществами в качестве активного компонента, которая содержит матричный слой на основе полиакрилата. По причинам более высокого показателя использования активного компонента здесь выбирают сополимер, не содержащий группировок акриловой кислоты, так как иначе карбоксильные группы слишком сильно увеличивали бы растворимость фентанила и родственных веществ в результате образования ионной пары.

Международная заявка WO 03/097020 описывает двухслойную систему, в которой слой, обращенный к коже, имеет менее значительное, чем удаленный от кожи слой, сродство к активному компоненту, и в то же время сравнительно большую толщину слоя.

Задачей, согласно техническим данным этой публикации, является достижение постоянной скорости дозирования в течение более продолжительных периодов времени. Тем самым (авторы) полностью примиряются с малой степенью использования активного компонента, оставшегося в удаленном от кожи слое с лучшей растворимостью.

Европейский патент EP 1137406 B1 описывает пластырь для трансдермальной аппликации летучих веществ, в частности никотина. Пластырь двухслойный, причем слой, удаленный от кожи, состоит из содержащего активное вещество силиконового клеевого материала, контактный с кожей слой - из акрилового клея, и оба слоя имеют примерно одинаковую толщину. Указывают на то, что после формирования слоистого материала и установления равновесия акриловый клеящий слой также содержит часть активного компонента, а именно примерно от 2,5 до 3,0 вес.%.

Наряду с описанными выше экономическими факторами большую роль играют также растущие ограничительные требования соответствующих распорядительных органов относительно точности дозировки трансдермальных терапевтических систем. Так, в случае рентабельно проводимого процесса дозировки может быть достигнута точность нанесения (препарата) со стандартным отклонением примерно +/- 5 г/м2. Поэтому при обычных для современного уровня техники значениях веса единицы поверхности приблизительно 50-100 г/м2 сохраняется разброс значений точности нанесения (препарата) и позже - содержания активного компонента в штампованных ТТС в пределах от 5 до 10%. Такая точность была вполне достаточной в случае прежних разрешительных фармакологических процедур. После того как в 2005 г. были пересмотрены Правила Европейской фармакопеи, требуются значения точности со стандартным отклонением ниже 3%, при условии, что отклонение среднего значения достигнутого веса слоя от заданной величины составляет до 10%. Тем самым это требование делает невозможным экономически, например, при плотности (слоя) около 50 г/м2, согласно данным международной заявки WO 03/018075, нанести на монолитную полиакрилатную систему покрытие с содержанием активного компонента 5%, так как описанная система по-видимому не получила бы официального фармацевтического разрешения в отношении точности дозирования.

С другой стороны, для наклеивания на кожу предпочитают использовать хорошо растворяющиеся полимеры с хорошей клейкостью, чтобы повысить приемлемость и биодоступность таких систем. В последнее время идеальными полимерами для наклеивания на кожу оказались полиакрилаты, которые, правда, имеют такой недостаток, как высокая растворяющая способность по отношению к фармацевтическим препаратам, обычно применяющимся для трансдермальных систем.

А потому задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы изготовить трансдермальную терапевтическую систему, которая включает контактный с кожей слой на основе акрилатного сополимера и, по сравнению с современными средствами, имеет повышенный показатель использования активного компонента и более высокую точность дозирования.

Задача согласно изобретению решается благодаря изготовлению трансдермальной терапевтической системы (ТТС), которая включает внешний слой, по существу непроницаемый для активного компонента, не касающийся кожи слой на основе полиизобутилена, контактный с кожей клеящий слой на основе акрилатных сополимеров, который тоньше предыдущего слоя и после изготовления ТТС содержит основную часть активного компонента, а также съемный защитный слой, по существу непроницаемый для активного компонента. Дальний от кожи слой согласно изобретению имеет вес на единицу поверхности по меньшей мере 80 г/м2, предпочтительно 100-200 г/м2; контактный с кожей слой согласно изобретению имеет вес на единицу поверхности не более 50 г/м2, предпочтительно 20-30 г/м2.

В предпочтительном варианте исполнения соотношение весов на единицу поверхности между дальним от кожи и контактным с кожей слоями составляет по меньшей мере 2:1, особенно предпочтительно от 3:1 до 5:1. Хотя полиизобутилен в составе основы для дальнего от кожи слоя проявляет более низкую диффундируемость, чем применяемый в настоящее время полисилоксан, удивительным образом оказалось, что трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению превосходит известные современные системы в отношении показателя использования активного компонента и точности дозирования.

Описанную выше ТТС можно изготовить следующим образом:

активное вещество или смесь активных веществ растворяют в подходящем летучем растворителе или смеси таких растворителей, полученный раствор смешивают с полимерной композицией на основе полиизобутилена, предназначенной для дальнего от кожи слоя, и полученную смесь равномерно, с толщиной слоя по меньшей мере 200 мкм (соответственно 200 г/м2), наносят на подходящую подложку, например слой силиконового полимера. После высушивания и выпаривания части растворителя полимерный слой, содержащий активное вещество, покрывают другой (дополнительной) пленкой, которая впоследствии станет внешним слоем ТТС согласно изобретению. На полученный в результате слоистый материал после удаления полимерной пленки, служившей подложкой, таким образом, наносят контактный с кожей клеящий слой на основе акрилатных сополимеров, а также съемную защитную пленку, чтобы дальний от кожи слой, содержащий активное вещество, и контактный с кожей клеящий слой располагались в материале один на другом. После диффузионного выравнивания, которое начинается немедленно, большая часть активного вещества (или веществ) из дальнего от кожи слоя мигрирует в контактный с кожей слой.

Описанное выше изобретение делает возможным очень точное и эффективное дозирование активного вещества (или веществ) благодаря тому, что последнее (последние) вводят в полиизобутиленовую полимерную композицию, которая, с одной стороны, наносится (нанесена) с относительно большой толщиной слоя, а с другой, обладает очень малой растворяющей способностью по отношению к активным веществам, используемым согласно изобретению, а также благодаря очень высокой точности при покрытии пленки полимерной смесью с активным агентом с образованием слоя относительно большой толщины. Дополнительным преимуществом оказался тот факт, что на контактный с кожей клеящий слой на основе акрилатных сополимеров не нужно наносить активное вещество (или вещества) и потому толщина этого слоя меньше общепринятой в современной технике, и необходимый для точного дозирования вес наносимого материала, достигавший значения выше 50 г/м2, соответственно уменьшается, и предпочтительно типичный вес наносимого материала может ограничиваться даже величиной 20-30 г/м2.

Внешним слоем, в основном непроницаемым для активного вещества (веществ), служит полиэтилентерефталатная пленка, при необходимости, с покрытием из полиизобутилена, полиакрилата или полисилоксана.

Находящийся в контакте с кожей матричный слой (контактный с кожей слой) состоит из акрилатных сополимеров. Под этим (названием) следует понимать сополимеры, полученные из мономерных акриловой и метакриловой кислот и/или подходящих производных, и при необходимости, мономерных винильных соединений. Для примера надо назвать следующие мономеры: акриловая кислота, метакриловая кислота, эфиры акриловой и метакриловой кислот, например, в частности, н-бутилакрилат, н-бутилметакрилат, этилакрилат, 2-этилгексилакрилат, этилметакрилат, метилакрилат, метилметакрилат, третбутилакрилат, вторбутилакрилат, третбутилметакрилат, циклогексилметакрилат, 2-этилгексилметакрилат, изоборнилметакрилат, изобутилметакрилат, изопропилакрилат, изопропилметакрилат и смеси этих мономеров. В случае этих мономеров речь идет об эфирах акриловой или метакриловой, которые содержат линейные, разветвленные или циклические алифатические заместители. Эти заместители, в свою очередь, могут быть замещенными, например, гидроксильными группами. Для примера следует назвать такие эфиры, как 2-гидроксиэтилметакрилат, 3-гидроксипропилакрилат и 3-гидроксипропилметакрилат. В качестве подходящего винильного соединения следует назвать винилацетат.

Для целей настоящего изобретения подходящими являются, в первую очередь, высокоэффективные активные агенты. Под этим в общем подразумеваются активные вещества, суточные дозы которых составляют, например, от 1 до 500 мг. Предпочтительными согласно изобретению, однако, являются активные вещества, суточные дозы которых составляют не более 30 мг.

Подходящими активными веществами согласно изобретению для использования в ТТС являются, например, анальгетики, бронхолитики, антидиабетические средства, сосудорасширяющие средства, противонаркотические средства и средства от болезни Паркинсона.

ТТС согласно изобретению, однако, особенно пригодны для обезболивающего лечения, предпочтительно с помощью активных агентов из группы опиоидов. К этой группе фармацевтических средств причисляют, в частности, морфин, героин и другие производные морфина; производные дигидроморфина, как гидроморфон (дигидрокодеин), оксикодон; производные морфина, как леворфанол, бупренорфин, анальгетики группы петидина, как петидин, кетобемидон, лоперамид, дифеноксилат; метадон и его производные, как левометадон, декстроморамит, декстропропоксифен; фентанил и его производные (например, альфентанил, суфентанил, ремифентанил), производные бензоморфана, как пентазоцин, и производные фениламиноциклогексинила, как тилидин; трамадол. Для лечения острых болей (Durchbruchschmerz) предпочитают особенно быстро и кратковременно действующие опиоиды, как морфин, трамадол, тилидин, оксикодон, гидроморфон, бупренорфин, фентанил и левометадон.

Далее, из группы анальгетиков пригодны, например, следующие (препараты): метамизол, феназон, пропифеназон (Propyphenazon), флупиртин (Flupirtin), нефопам (Nefopam), из группы противоэпилептических средств - карбамазепин, габапентин, клоназепам, а также антидепрессанты, как амитриптилин.

Изобретение включает также применение комбинаций активных веществ, состоящих из двух или нескольких лекарственных препаратов, особенно комбинации с вышеназванными анальгетиками.

Далее, полимерные слои ТТС согласно изобретению, преимущественно контактный с кожей слой, могут содержать различные вспомогательные вещества или добавки, например, из группы солюбилизаторов, растворителей, пластификаторов, веществ, повышающих адгезию, средств для улучшения проникающей способности, регуляторов pH антиоксидантов и консервантов.

Ниже изобретение поясняется на основе примеров.

Пример 1

Раствор сополимера акриловой кислоты, (2-этилгексил)акрилата и винилацетата (30%, г/г) в этилацетате наносят с толщиной слоя примерно 65-70 мкм на полиэтилентерефталатную пленку (толщина 100 мкм) с силиконовым покрытием и высушивают (на воздухе) в течение 2 час при 25°C, так что в результате образуется клеящий слой с поверхностной плотностью 20 г/м2. Отдельно 2 г фентанил-основания, 70 г полиизобутилена-100, 28 г полиизобутилена-10, 100 г метилэтилкетона и 200 г н-гептана переводят в вязкий раствор и перемешивают еще 2 часа. Эту фазу наносят с толщиной слоя примерно 500 мкм на полиэтилентерефталатную пленку толщиной 15 мкм, так что образуется сухой клеящий слой с поверхностной плотностью 100 г/м2, содержащий активное вещество. Этот слой склеивают с заранее заготовленным слоем на основе акрилатного сополимера (клеящая сторона с клеящей стороной) таким образом, что образуется плотная (слитная) двухслойная матричная пленка структура (матрица). После удаления защитной пленки получают клейкую систему, которую можно наклеивать на кожу той ее стороной, где находится слой на основе полиакрилата. С помощью подходящих соответствующих устройств систему можно штампованием формовать в нужных размерах.

Пример 2

Раствор сополимера (2-этилгексил)акрилата с винилацетатом, (2-гидроксиэтил)акрилатом и (2,3-эпоксипропил)метакрилатом (30%, г/г) в этилацетате наносят с толщиной слоя примерно 65-70 мкм на полиэтилентерефталатную пленку (толщина 100 мкм) с силиконовым покрытием и высушивают (на воздухе) в течение 2 час при 25°C, так что в результате образуется клеящий слой с поверхностной плотностью 20 г/м2. Отдельно 1,5 г фентанил-основания, 70 г полиизобутилена-100, 28 г полиизобутилена-10, 100 г метилэтилкетона и 200 г н-гептана переводят в вязкий раствор и перемешивают еще 2 часа. Эту фазу наносят с толщиной слоя примерно 500 мкм на полиэтилентерефталатную пленку толщиной 15 мкм, так что образуется сухой клеящий слой с поверхностной плотностью 100 г/м2, содержащий активное вещество.

Этот слой склеивают с заранее заготовленным слоем на основе акрилатного сополимера (клеящая сторона с клеящей стороной) таким образом, что образуется плотная двухслойная матрица. После удаления защитной пленки получают клейкую систему, которую можно наклеивать на кожу той ее стороной, где находится слой на основе полиакрилата. С помощью подходящих соответствующих устройств систему можно формованием штамповать в нужных размерах.

Похожие патенты RU2454994C2

название год авторы номер документа
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА БУПРЕНОРФИНА 2007
  • Хилле Томас
  • Хорстманн Михаэль
  • Мюллер Вальтер
RU2484822C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ЛЕТУЧИХ И/ИЛИ ТЕРМОЛАБИЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ 2006
  • Юнг Тобиас
  • Хорстманн Михаэль
  • Дцекан Хорст
RU2434631C2
РАЗРУШАЮЩАЯ УТИЛИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ В ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ 2010
  • Вирц Маргит
  • Хилле Томас
RU2563131C2
САМОРАЗРУШАЮЩАЯСЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С УЛУЧШЕННЫМИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ 2009
  • Майер Штефан
  • Вирц Маргит
RU2506948C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА (ТТС) С ФЕНТАНИЛОМ В КАЧЕСТВЕ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА 2002
  • Мюллер Вальтер
RU2311908C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, ПРИГОДНАЯ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТЕПЛА С ЦЕЛЬЮ УСКОРЕНИЯ ПРОНИКНОВЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2004
  • Мюллер Вальтер
RU2348397C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ ЛАВАНДОВОЕ МАСЛО 2015
  • Ботцем Петра
  • Хилле Томас
RU2695785C2
ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Лотар Дойрер[De]
  • Томас Хилле[De]
  • Томас Профитлих[De]
  • Фритц Штанислаус[De]
  • Керстен Вальтер[De]
RU2108812C1
ОБЛАДАЮЩАЯ ВЫСОКОЙ ГИБКОСТЬЮ ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С НИКОТИНОМ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА 2002
  • Брахт Штефан
  • Варнус Сабине
RU2302856C2
ВЫСОКОЧИСТЫЕ СЛОЖНЫЕ 3,3-ДИФЕНИЛПРОПИЛАМИНОМОНОЭФИРЫ 2004
  • Брайтенбах Армин
  • Мезе Клаус
  • Вольфф Ханс-Михаэль
  • Древс Роланд
RU2394019C2

Реферат патента 2012 года ТРАНСДЕРМАЛЬНАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА И ТОЧНОСТЬЮ ДОЗИРОВАНИЯ

Изобретение относится к медицине. Описана трансдермальная терапевтическая система для введения фармацевтически активного вещества, нелетучего по меньшей мере при комнатной температуре, с суточной дозой не более 30 мг, включающая внешний слой, не соприкасающийся с кожей и непроницаемый для активного вещества, смежный - дальний от кожи, полимерный слой на основе полиизобутиленов с весом нанесенного покрытия по меньшей мере 80 г/м2, прилегающий к нему клеящий полимерный слой, контактный с кожей, на основе акрилатных сополимеров с весом нанесенного покрытия не более 50 г/м2, а также непроницаемый для активного вещества защитный слой, (легко) удаляемый с контактного с кожей слоя. Трансдермальная терапевтическая система имеет повышенный показатель использования активного компонента и более высокую точность дозирования. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 пр.

Формула изобретения RU 2 454 994 C2

1. Трансдермальная терапевтическая система для введения, по меньшей мере, одного фармацевтически активного вещества, выбранного из группы: анальгетики, бронхолитики, антидиабетические средства, сосудорасширяющие средства, средства для отвыкания от зависимости и средства от болезни Паркинсона, нелетучего по меньшей мере при комнатной температуре, с суточной дозой не более 30 мг, включающая внешний слой, не соприкасающийся с кожей и непроницаемый для активного вещества, смежный - дальний от кожи, полимерный слой на основе полиизобутиленов с весом нанесенного слоя по меньшей мере 80 г/м2, прилегающий к нему клеящий полимерный слой, контактный с кожей, на основе акрилатных сополимеров с весом нанесенного слоя не более 50 г/м2, а также непроницаемый для активного вещества защитный слой, удаляемый с контактного с кожей слоя, причем она выполнена с возможностью миграции в контактный с кожей слой преобладающего количества активного вещества (или веществ), находящегося(-щихся) при изготовлении трансдермальной терапевтической системы в дальнем от кожи полимерном слое после формирования слоистого материала и диффузионного выравнивания.

2. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что дальний от кожи слой имеет вес нанесенного слоя 100-200 г/м2.

3. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что контактный с кожей слой имеет вес нанесенного слоя 20-30 г/м2.

4. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что соотношение веса нанесенного слоя дальнего от кожи и контактного с кожей слоев составляет по меньшей мере 2:1.

5. Трансдермальная терапевтическая система по п.4, отличающаяся тем, что это соотношение составляет от 3:1 до 5:1.

6. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что полимерная основа контактного с кожей слоя состоит из сополимеров с мономерами, выбранными из группы: акриловая кислота, метакриловая кислота, эфиры акриловой кислоты, эфиры метакриловой кислоты и винильные соединения.

7. Трансдермальная терапевтическая система по п.6, отличающаяся тем, что винильным соединением является винилацетат.

8. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество (или вещества) являются анальгетиками.

9. Трансдермальная терапевтическая система по п.8, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно из активных веществ является опиоидом.

10. Трансдермальная терапевтическая система по п.9, отличающаяся тем, что опиоидом является фентанил и/или одно из его производных.

11. Трансдермальная терапевтическая система по п.10, отличающаяся тем, что производным фентанила является альфентанил, суфентанил или ремифентанил.

12. Способ изготовления трансдермальной терапевтической системы по п.1, отличающийся тем, что активное вещество (или вещества) растворяют в подходящем летучем растворителе или смеси растворителей, смешивают с полимерной композицией на основе полиизобутиленов, предназначенной для дальнего от кожи слоя, полученную смесь с толщиной слоя по меньшей мере 200 мкм равномерно наносят на полимерную пленку с силиконовым покрытием, образовавшийся слоистый материал после высушивания и упаривания растворителя покрывают внешним слоем и после удаления полимерной пленки с силиконовым покрытием, клеящийся слой, контактный с кожей, а также съемный защитный слой накладывают на дальний от кожи слой таким образом, чтобы дальний от кожи и контактный с кожей слои располагались один на другом.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что дальний от кожи и контактный с кожей слои накладывают друг на друга таким образом, чтобы способствовать миграции активного вещества (или веществ) из первого в последний.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что дальний от кожи слой имеет вес нанесенного слоя 100-200 г/м2, а контактный с кожей слой - 20-30 г/м2.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что соотношение веса нанесенного слоя дальнего от кожи и контактного с кожей слоев составляет по меньшей мере 2:1.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что это соотношение составляет от 3:1 до 5:1.

17. Способ по одному из пп.12-16, отличающийся тем, что активным веществом является фентанил или его производное.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что производным фентанила является алфентанил, суфентанил или ремифентанил.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2454994C2

Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
DE 10012908 A1, 04.10.2001
RU 2003129636 A, 27.01.2005
МАШКОВСКИЙ М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1988, ч.1, с.5.

RU 2 454 994 C2

Авторы

Хорстманн Михаэль

Мюллер Вальтер

Даты

2012-07-10Публикация

2007-11-09Подача