СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИАМИНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗОТИАЗОЛА Российский патент 2007 года по МПК C07D277/82 

Описание патента на изобретение RU2305097C2

Настоящее изобретение относится к способу получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, промежуточного соединения, используемого в производстве прамипексола (pramipexole). Настоящее изобретение также относится к синтезу прамипексола.

(S)-4,5,6,7,-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин (или (S)-2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол), более широко известный как прамипексол, принимают на ранних и поздних стадиях болезни Паркинсона в качестве агониста допамина с целью стимуляции допаминовых рецепторов мозга. Такое применение описано в EP 0186087.

В EP 0186087 также описывается синтез различных тетрагидробензотиазолов, включая прамипексол. В частности, описывается следующая последовательность реакций синтеза прамипексола. Начальное взаимодействие между бромом и 4-ацетиламидоциклогексаноном проводят в среде ледяной уксусной кислоты при перемешивании в течение нескольких часов при комнатной температуре. После этого, добавляют тиомочевину при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и осаждают образовавшиеся кристаллы 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолгидробромида. Осадок отфильтровывают, затем промывают водой и ацетоном. После этого кристаллы растворяют в бромоводородной кислоте и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов. Затем раствор концентрируют выпариванием и остаток растворяют в метаноле, из которого выделяют кристаллы 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдигидробромида. После этого 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдигидробромид может быть превращен в прамипексол.

Описанный синтез иллюстрируется следующей реакционной схемой:

Приведенная схема синтеза включает отдельные реакционные стадии, каждая из которых проводится в различных условиях, в среде различных растворителей, при различных температурах и т.п. Для ее осуществления требуется использование периодического процесса более чем с одной стадией выделения, что приводит к увеличению времени обработки, низким выходам целевого продукта (продукт реакции теряется на каждой стадии выделения), большому количеству отходов и повышенному расходу растворителя по сравнению с непрерывным процессом.

Авторы изобретения разработали способ синтеза 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола из 4-ацетамидоциклогексанона, из которого исключены многократные стадии выделения, которые используются в описанных ранее процессах.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагается способ синтеза 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, включающий: (i) взаимодействие брома с водным раствором 4-ацетамидоциклогексанона с получением 2-бром-4-ацетамидоциклогексанона; (ii) добавление после стадии (i) тиомочевины с получением 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдигидробромида; (iii) добавление после стадии (ii) водного раствора бромоводородной кислоты с получением 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола; и (iv) выделение после стадии (iii) 2,6.-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде свободного основания.

Важным отличительным признаком настоящего изобретения является тот факт, что стадию (iii) проводят без выделения 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, полученного на стадии (ii). Таким образом, весь синтез может проводиться в одном реакционном сосуде. Предпочтительно, по меньшей мере, три последовательных стадии (i)-(iv) проводят в одном реакционном сосуде.

Перед стадией (i) рассматриваемый способ может включать стадию окисления 4-ацетамидоциклогексанола с образованием 4-ацетамидоциклогексанона. Эту стадию можно проводить в том же реакционном сосуде, в котором проводят последующие стадии (i)-(iv), в результате чего исключается дополнительная стадия выделения.

Реакцию окисления можно проводить с использованием окисляющих агентов, включающих, например, реагент Джонса, гипохлорит натрия, диоксид марганца, дихромат пиридиния или перманганат калия.

На стадии (i) раствор 4-ацетамидоциклогексанона и бром смешивают в реакционном сосуде предпочтительно при температуре в интервале 5-75°С, более предпочтительно 15-40°С, наиболее предпочтительно при комнатной температуре (примерно 25°С). Предпочтительно бром добавляют по каплям в раствор 4-ацетамидоциклогексанона. После добавления брома в раствор 4-ацетамидоциклогексанона полученную смесь предпочтительно нагревают до температуры 30-80°С, более предпочтительно 40-50°С, наиболее предпочтительно примерно 45°С и выдерживают при такой или примерно такой температуре до завершения бромирования. О завершении бромирования судят по исчезновению характерной коричневой окраски, связанной с наличием молекулярного брома.

На стадии (ii) температуру предпочтительно повышают до 50-95°С, более предпочтительно до 70-90°С, наиболее предпочтительно до 80°С.

На стадии (iii) реакционную смесь предпочтительно кипятят с обратным холодильником.

На стадии (iv) реакционную смесь предпочтительно охлаждают до 1-35°С, более предпочтительно до 5-20°С, и наиболее предпочтительно до примерно 10°С, после чего смесь нейтрализуют. Как правило, нейтрализацию проводят с использованием раствора каустической соды (NaOH), хотя могут использоваться и другие щелочи. После нейтрализации проводят выделение продукта реакции, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола. Выделение можно проводить фильтрацией, центрифугированием или любым другим подходящим способом. После выделения продукт предпочтительно промывают охлажденной водой.

Исходный 4-ацетамидоциклогексанон традиционно получают окислением 4-ацетамидоциклогексанола.

Описанное выше соединение, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, используют в качестве промежуточного соединения для получения прамипексола и родственных соединений.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ синтеза прамипексола, включающий стадии: получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тентрагидробензотиазола согласно способу настоящего изобретения и его превращения в прамипексол.

Превращение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в прамипексол хорошо известно из уровня техники и описано, например, в US 4731374. В настоящем изобретении могут использоваться любые методы, описанные в US 4731374.

В соответствии с одним из воплощений 2,6-диамино-4,5,6,7-тентрагидробензотиазол превращают в прамипексол по реакции с таким пропионил галогенидом, как пропионилбромид, при соответствующих условиях проведения реакции.

Как 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, так и прамипексол содержат асимметричный углеродный атом и существуют в виде двух различных энантиомеров: S(-) изомера и R(+) изомера. Однако фармакологическая активность S(-) изомера прамипексола вдвое выше активности R(+) изомера и название «прамипексол» обычно относится к оптически чистой S(-) форме. В настоящем описании термин «2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол» охватывает R(+) и S(-) энантиомеры по отдельности, а также любую их смесь, включая рацемическую смесь, а термин «прамипексол» охватывает R(+) и S(-) энантиомеры по отдельности, а также рацемическую смесь.

Разделение рацемической смеси 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола может проводиться после описанной выше стадии (iv). Способы разделения оптических изомеров известны из уровня техники. С другой стороны, рацемат прамипексола может быть получен без разделения, после чего, если это желательно, проводят разделение смеси оптических изомеров.

Разделение рацемата прамипексола описано Schneider и Mierau (J. Med. Chem. 30, 494 (1987)). В этом способе диаминопроизводное (±)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6- бензотиазолдиамина используют в качестве субстрата, а L(+) винную кислоту - в качестве разделяющего агента. После разделения оптически активный прамипексол получают двухстадийным пропилированием индивидуального энантиомера диаминопредшественника, включающим реакцию с пропионовым ангидридом с последующим восстановлением пропионильного промежуточного соединения.

Метод синтеза настоящего изобретения исключает необходимость выделения промежуточных соединений, в результате чего увеличивается выход целевого соединения и уменьшается время обработки. Кроме этого, из-за отсутствия органического растворителя (например, уксусной кислоты) снижается стоимость производства и используются более мягкие условия проведения реакции - такие условия оказывают положительное влияние на чистоту продукта.

Далее настоящее изобретение описывается со ссылкой на следующие примеры.

Пример 1

При комнатной температуре бром (112) по каплям добавляли к раствору 4-ацетамидоциклогексанона (100 г) в 500 мл воды. Смесь нагревали примерно до 45°С и выдерживали при этой температуре до исчезновения окраски брома. К полученной смеси добавляли тиомочевину (125 г) и смесь нагревали примерно до 80°С. Добавляли водный раствор бромоводородной кислоты (100 мл) и содержимое реакционного сосуда кипятили с обратным холодильником. После этого содержимое охлаждали примерно до 10°С и нейтрализовали раствором каустической соды. Продукт реакции, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, выделяли фильтрацией, промывали охлажденной водой и сушили. Полученный продукт имел желтоватый цвет и его выход составил примерно 60г.

Пример 2

К раствору 4-ацетамидоциклогексанола (100 г) в ацетоне (1 л) при 10-15°С добавляли реактив Джонса (полученный из 68,5 г оксида хрома, 105 г серной кислоты и 400 мл воды). Избыток реактива гасили добавлением изопропанола (400 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. В систему добавляли этилацетат (600 мл), содержимое перемешивали в течение 10 минут и нижний водный слой сливали. Этилацетат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (500 мл). По каплям добавляли бром (112 г) и другие реакции проводили по методикам, описанным в Примере 1.

Пример 3

К суспензии 4-ацетамидоциклогексанола (100 г) в воде (300 мл) добавляли 10% раствор гипохлорита натрия (500 мл) и содержимое реакционного сосуда перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. В полученную систему добавляли жидкий бром (112 г) и последующие реакции проводили по методикам, описанным в Примере 1.

Следует принять во внимание, что описанное выше изобретение допускает различные модификации.

Похожие патенты RU2305097C2

название год авторы номер документа
СИНТЕЗ ХИРАЛЬНО ОЧИЩЕННЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОТИАЗОЛДИАМИНОВ 2008
  • Радже Прасад
  • Гадикота Раджендракумар Редди
  • Чэнь Цзянь-Се
  • Лапина Ольга
  • Макколл Джон М.
RU2454409C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ (R)-ПРАМИПЕКСОЛА 2007
  • Петсингер Томас Мл.
  • Грибкофф Валентин
  • Бозик Майкл Е.
RU2491068C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ГУАНИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА НЕЙРОПЕПТИДА FF 2004
  • Карофф Эва
  • Штегер Маттиас
  • Вальденер Оливье
  • Фехер Аня
  • Брой Фолькер
  • Хильперт Курт
  • Фретц Хайнц
  • Гиллер Томас
RU2337911C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПРАМИПЕКСОЛА В ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА УСТАЛЫХ НОГ 1998
  • Эртель Вольфганг Х.
  • Майер Дитер
  • Гомез-Мансилла Балтазар
  • Монплезир Жак
RU2192252C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ВЫДЕЛЕНИЯ 2-АЦИЛАМИНО-3-ДИФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ 2010
  • Гуолян Чжу
  • Лицзунь Ян
  • Ин Линь
  • Цзи Ин
RU2520215C2
ПОЛУЧЕНИЕ ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ АНСА-МЕТАЛЛОЦЕНОВЫХ КОМПЛЕКСОВ 2003
  • Дамрау Ханс-Роберт-Хелльмут
  • Мюллер Патрик
  • Гарсия Валери
  • Сидо Кристиан
  • Теллье Кристиан
  • Дюширон Стефани
  • Лелон Жан-Франсуа
RU2333215C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРО [1,4]-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ТИОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ ИЛИ СТЕРЕОХИМИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ 1990
  • Майкл Джозеф Кукла[Us]
  • Генри Джозеф Бреслин[Us]
  • Альфонс Херман Маргагета Реймакерс[Us]
  • Йозефус Людовикус Хубертус Ван Гельдер[Us]
  • Поль Андриан Ян Янссен[Be]
RU2024523C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,5-ТРИАЗИНА, ГЕРБИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 1999
  • Рибель Ханс-Йохем
  • Йанаги Акихико
  • Ватанабе Йюкийоши
  • Гото Тошио
  • Катер Кристиан
  • Лер Штефан
  • Фойгт Катарина
  • Древес Марк Вильхельм
  • Дамен Петер
  • Фойхт Дитер
  • Понтцен Рольф
RU2252937C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АМИНОВ (ВАРИАНТЫ) И ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ АМИД 2000
  • Дитрих Клаус
  • Зигель Вольфганг
RU2293724C9
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ С ГЕТЕРОЦИКЛОМ ГАММАКАРБОЛИНОВ 2019
  • Ли, Пэн
RU2795581C2

Реферат патента 2007 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИАМИНО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗОТИАЗОЛА

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, включающему следующие последовательные стадии: (i) взаимодействие брома с водным раствором 4-ацетамидоциклогексанона с получением 2-бром-4-ацетамидоциклогексанона; (ii) добавление тиомочевины с получением 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола; (iii) добавление водного раствора бромоводородной кислоты с получением 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола без выделения 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, полученного на стадии (ii); (iv) выделение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола; и при необходимости разделение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, выделенного на стадии (iv), на R(+) и S(-) энантиомеры и выделение R(+) и/или S(-) энантиомера. 2,6-Диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол используется для получения прамипексола. Изобретение относится также к способу синтеза прамипексола получением 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с помощью вышеуказанного способа и его превращением в прамипексол и при необходимости разделением прамипексола на его R(+) и S(-) энантиомеры и выделением R(+) и/или S(-) энантиомера. 2 н. и 13 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 305 097 C2

1. Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, включающий следующие последовательные стадии: (i) взаимодействие брома с водным раствором 4-ацетамидоциклогексанона с получением 2-бром-4-ацетамидоциклогексанона; (ii) добавление тиомочевины с получением 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола; (iii) добавление водного раствора бромоводородной кислоты с получением 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола без выделения 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, полученного на стадии (ii); (iv) выделение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола;

и, при необходимости, разделение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, выделенного на стадии (iv), на R (+) и S (-) энантиомеры и выделение R (+) и/или S (-) энантиомера.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что любые три последовательных стадии (i)-(iv) проводят в одном реакционном сосуде.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии (i)-(iv) проводят в одном реакционном сосуде.4. Способ по п.1, дополнительно включающий перед стадией (i) стадию окисления 4-ацетамидоциклогексанола с получением 4-ацетамидоциклогексанона.5. Способ по п.4, отличающийся тем, что стадию окисления 4-ацетамидоциклогексанола с получением 4-ацетамидоциклогексанона и, по меньшей мере, три последовательных стадии (i)-(iv) проводят в одном реакционном сосуде.6. Способ по п.1, отличающийся тем, что смешивание водного раствора 4-ацетамидоциклогексанона и брома осуществляют при температуре 15-40°С.7. Способ по п.1, отличающийся тем, что после смешивания брома с раствором 4-ацетамидоциклогексанона смесь нагревают до температуры 40-50°С и выдерживают при такой или примерно такой температуре до завершения бромирования.8. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (ii) температуру повышают до 70-90°С.9. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (iii) проводят при кипячении с обратным холодильником.10. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии (iii), но перед стадией (iv) реакционную смесь охлаждают до 5-20°С и затем нейтрализуют.11. Способ синтеза прамипексола, включающий стадии образования 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с помощью способа по любому из предыдущих пунктов и его превращения в прамипексол и, при необходимости, разделение прамипексола на его R (+) и S (-) энантиомеры и выделение R (+) и/или S (-) энантиомера.12. Способ по п.11, отличающийся тем, что 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол превращают в прамипексол путем реакции с пропионилгалогенидом.13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой R(+) энантиомер.14. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой S(-) энантиомер.15. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой рацемическую смесь.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2007 года RU2305097C2

УСТРОЙСТВО для ДИАТЕРМОХИРУРГИИ 0
SU186087A1
ALLINGER N.L
et al
Conformational analysis
II
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
J
Am
Chem
Soc
Капельная масленка с постоянным уровнем масла 0
  • Каретников В.В.
SU80A1
et al
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
RU 95113474 A, 27.07.1997.

RU 2 305 097 C2

Авторы

Рао Дхармарадж Рамачандра

Канкан Раджендра Нараянрао

Даты

2007-08-27Публикация

2003-11-03Подача