СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЛИЗИНОПРИЛОМ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С ОЖИРЕНИЕМ Российский патент 2006 года по МПК A61B5/402 A61K31/401 A61K31/165 

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням. Проблема гипертонической болезни (ГБ) в сочетании с ожирением находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью в сравнении с общей популяцией. Хотя имеющаяся связь между ожирением и ГБ очевидна, конкретные механизмы, ответственные за повышение артериального давления (АД) у больных с избыточной массой тела, неясны [Мамедов М.Н., Перова Н.В. и др. Связь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией // Кардиология. - 1999. - №9. - С.18-22]. Одной из наиболее доказанных гипотез считается участие симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВНС) в процессе становления ГБ у больных с ожирением. В условиях инсулинорезистентности, сопутствующей ожирению, гиперактивизация симпатической нервной системы (СНС) приводит к появлению артериальной гипертонии за счет симпатической стимуляции сердца, сосудов и почек [Kannel WB, Cuppels LA, et al. Regional obesity and risk of cardivascular disease; the Framingham study // J Clin Epidemiol. - 1991. - Vol.44 (2). - C.183-190]. Вариабельность ритма сердца (ВРС) является интегральным показателем функционального состояния сердечно-сосудистой системы, позволяющим оценить состояние ВНС у таких больных. Важное значение имеет анализ показателей ВРС при динамическом наблюдении за ВРС в течение заболевания, а также для оценки эффективности проводимого лечения. Состояние ВНС при ГБ подробно изучено [Конради А.О., Усачев Н.И., Шляхто Е.В. и др. Показатели вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью // Междунар. симп. "Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение": Тез. докл. - Ижевск, 1996. - С.41-42], однако при этом недостаточно учтено влияние вида и степени ожирения на вегетативное обеспечение и ВРС, что важно для контроля за течением заболевания и эффективностью проводимой гипотензивной терапии у данной группы больных. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии пролонгированных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на состояние нейрогуморальной регуляции у больных ГБ. Так, по данным Okabyashi J. et al. (1994) эналаприл мало влияет на симпатический тонус. По другим данным (Николаева Э.А. Вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертонией. 1999. Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук., 1998) выявили достоверное снижение выраженности симпатикотонии и повышение мощности в высокочастотной области спектра, отражающей парасимпатические влияния на сердечный ритм под влиянием двухнедельной терапии эналаприлом. Лизиноприл (диротон) является лизиновым дериватом эналаприла. В отличие от большинства ингибиторов АПФ лизиноприл не подвергается первичной биотрансформации для образования активных метаболитов, не содержит сульфгидрильной группы. Доказана гипотензивная эффективность и безопасность применения препарата у пациентов различных клинических групп, в том числе с метаболическими факторами риска. Так, в исследовании TROPHY у больных ГБ с ожирением препарат продемонстрировал преимущества в гипотензивной эффективности и безопасности перед гидрохлортиазидом [Reisin E. et al. Lisinopril versus HCTZ in obese hypertensive patients: a multicenter placebo-controlled trial. Treatment in obese Patients with Hypertension (TROPHY) Study Group. Hypert 1997: Jul 30:140-145]. Выбор лизиноприла в этом исследовании был обусловлен тем, что первичным механизмом его действия является избирательный контроль АД посредством блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это действие может происходить как на системном, так и на тканевом аутокринно-паракринном уровне. Лизиноприл расширяет эфферентные артериолы гломерул, восстанавливает способность почек экскретировать соль и воду, а также контролирует гломерулярную гиперфильтрацию. У тучных пациентов особый интерес представляет уникальная фармакологическая особенность лизиноприла - гидрофильность. В отличие от других ингибиторов АПФ препарат не распределяется в жировой ткани, что позволяет создавать более высокие его концентрации в крови, эндотелии сосудов и других органах и тканях. Значительное улучшение показателей углеводного обмена на фоне лечения лизиноприлом связано, прежде всего, с увеличением чувствительности клеток к инсулину, хотя и другие механизмы могут иметь довольно большое значение. Кардио- и вазопротективные эффекты препарата были подтверждены на экспериментальных моделях и в клинических группах: регресс ремоделирования левого желудочка (снижение массы миокарда, уменьшение периваскулярного фиброза, антиоксидантные свойства, антитромботическая активность, коррекция эндотелиальной дисфункции [Virdis A., Mattel P., Ghiadoni L. et al. Effect of lisinopril on endothelial function in hypertensive patients (abstract). Am J Hypertens 1995; 8:178].

Технический результат предлагаемого способа заключается в прогнозировании эффективности лечения лизиноприлом у больных гипертонической болезнью с ожирением по степени снижения показателя LF/HF более чем в 1,53 раза в острой фармакологической пробе.

Нами обследовано 39 больных ГБ 1-2 стадии с сопутствующим ожирением (21 мужчина и 18 женщин), в возрасте от 32 до 55 лет (средний возраст - 43,3±0,8 лет). Проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с использованием портативных мониторов "ScanLight" (Germany), BPC в покое и при проведении активной ортостатической пробы до и через 21 день гипотензивной терапии. Пациенты получали лизиноприл в дозе 5-20 мг в сутки в качестве монотерапии (27 человек) или в сочетании с индапамидом 2,5 мг в сутки (12 человек). Перед назначением ингибитора АПФ, проводили острую фармакологическую пробу с лизиноприлом, заключавшуюся в разовом приеме препарата в дозе от 5 до 10 мг. При этом все показатели BPC, характеризующие реакцию нейрогуморальной регуляции (НГР) на острую фармакологическую пробу, регистрировались на высоте действия препарата, то есть через 240 минут после его приема. До начала терапии в острой фармакологической пробе и в конце этапа терапии лизиноприлом регистрировали ритмограмму с использованием программно-аппаратного комплекса "Поли-Спектр" фирмы "Нейро-Софт" по 5-минутным записям кардиоинтервалограммы в состоянии расслабленного бодрствования в положении лежа после 15 мин адаптации и при проведении активной ортостатической пробы. Для анализа ВРС использовались параметры, рекомендованные Комитетом Экспертов Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии: ТР - общая мощность спектра в (мс²); спектральные характеристики ритма: мощность спектра в области очень низких - VLF (мс²); низких частот - LF (мс²) и высоких частот - HF (мс²). ТР является мерой общей мощности НГР, VLF - ее гуморального, LF - симпатического и HF - парасимпатического звеньев, LF/HF - соотношение мощностей низкочастотной и высокочастотной областей, отражающее симпатовагальный баланс (СВБ). [Task Force of the European of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart Rate Variability. Standarts of Measurements, Physiological Interpretation, and Clinical Use. // Circulation. - 1996. - Vol.93. - P.1043-1065].

По реакции на острую фармакологическую пробу пациенты были разделены на две группы: первую группу - 19 человек, со степенью снижения LF/HF менее чем в 1,53 раза и вторую группу - 20 пациентов со степенью снижения этого показателя более чем в 1,53 раза (см. чертеж). Далее, в качестве стандартной терапии пациенты получали лизиноприл ежедневно в суточной дозе от 5 до 20 мг в один прием, индапамид по требованию. Показатели, отображающие состояние параметров ВРС на этапах терапии лизиноприлом, представлены в таблице 1. До начала терапии пациентов второй группы отличали достоверно более низкая ТР и более высокий СВБ. Данные, полученные на этапе окончания терапии лизиноприлом, показали, что во второй группе наблюдалась нормализация показателей НГР (достоверное увеличение ТР и уменьшение выраженности симпатикотонии). В первой группе отмечалось снижение ТР и рост отношения LF/HF. Значения LF/HF для каждого пациента до лечения, в острой фармакологической пробе и по итогам терапии лизиноприлом в группах представлены в таблицах 2, 3.

По результатам наблюдения за больными после трехнедельного приема лизиноприла установлено, что снижение выраженности симпатикотонии наблюдалось лишь у пациентов второй группы, у которых в острой фармакологической пробе снижался симпатовагальный коэффициент LF/HF более чем в 1,53 раза.

Показатели, характеризующие динамику параметров СМАД в группах, представлены в таблице 4, 5. После терапии лизиноприлом у пациентов второй группы нормализовался суточный профиль АД: снизились среднесуточное САД (р<0,01) и ДАД (р<0,01), среднедневное САД (р<0,01), ДАД (р<0,01) и средненочное САД (р<0,01) и ДАД (р<0,01). У пациентов первой группы наблюдалась нормализация лишь среднесуточного САД (р<0,05) и среднедневного САД (р<0,05).

Таким образом, снижение симпатовагального коэффициента LF/HF в острой фармакологической пробе с 5-10 мг лизиноприла более чем в 1,53 раза позволяет прогнозировать положительный эффект лечения в виде нормализации суточного профиля АД на фоне уменьшения выраженности симпатикотонии уже в первый месяц приема препарата.

Пример. Больной К., 46 лет находился на стационарном лечении в терапевтическом отделении многопрофильной клиники ИвГМА 5.03.2004 по 26.03.2004 с диагнозом: Гипертоническая болезнь II стадии, обострение. Гипертрофия левого желудочка. Агиопатия сетчатки. Риск 3 (высокий). Н I. Ожирение 1 степени, алиментарно-конституциональное, преимущественно по абдоминальному типу. Поясничный остеохондроз, ст. ремиссии.

Поступил с жалобами на головную боль в затылочной области пульсирующего характера, головокружение, периодические сердцебиения, преимущественно после физических нагрузок. Из анамнеза: гипертоническая болезнь в течение 15 лет, максимальные цифры АД были 180/110 мм рт.ст., обследовался и лечился в терапевтических и кардиологических клиниках города. По поводу повышенного АД нерегулярно принимает ингибиторы АПФ (энап 10 мг в сутки) со слабым положительным эффектом. Около 10 лет отмечает нарастание массы тела, которое связывает с нерегулярным питанием (основной прием пищи в вечерние часы), сидячим образом жизни. Из сопутствующих заболеваний отмечает поясничный остеохондроз. Травм в анамнезе не было. Наследственность отягощена по гипертонической болезни по материнской линии. Много лет курит (до 20 сигарет в день), алкоголем не злоупотребляет. При поступлении общее состояние удовлетворительное, рост 179 см, вес 108 кг, индекс массы тела 33,7 кг/м², окружность талии 118 см, окружность бедер 106 см, отношение талия/бедро 1,11. Артериальное давление на обеих руках 160/100 мм рт.ст., пульс 94 в 1 минуту, ритмичный, напряженный, удовлетворительного наполнения. Левая граница относительной сердечной тупости смещена влево на 1 см от левой среднеключичной линии в 5 межреберье, правая - по правому краю грудины, верхняя - на уровне 3 ребра. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. Над легкими выслушивалось везикулярное дыхание. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Определялась пастозность голеней.

При обследовании в анализах крови и мочи патологии не выявлено, в биохимических исследованиях крови определялась гиперхолестеринемия (6,2 ммоль/л), гипертриглицеридемия (2,4 ммоль/л), увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности (4,06 ммоль/л). По данным эхокардиографии диагностирована гипертрофия левого желудочка по концентрическому типу (индекс массы миокарда левого желудочка 156,5 г/м², относительная толщина стенок миокарда левого желудочка 0,54). При поступлении суточный профиль АД характеризовался высокими цифрами среднесуточного (152,5/94,9 мм рт.ст.), среднедневного (155,1/98,5 мм рт.ст.), средненочного (146,4/98,5 мм рт.ст.) АД, при этом коэффициент снижения (КС) был неадекватным для систолического АД (5,58%) и адекватным для диастолического АД (12,3%).

При проведении исследования вариабельности сердечного ритма в фоновой записи выявлено снижение общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (ТР 791 мс²), баланс отделов вегетативной нервной системы характеризовался преобладанием активности симпатического отдела (LF 283 мс², HF 50,5 мс², LF/HF 5, 6). При проведении острой фармакологической пробы с 10 мг лизиноприла при исследовании ВРС, выполненном через 240 минут, наблюдалось увеличение общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (ТР 1226 мс²), снижение выраженности симпатикотонии (LF 149 мс², HF 52 мс², LF/HF 2,87). Степень снижения симпатовагального коэффициента составила LF/HF - 1,95. Пациенту назначен лизиноприл в дозе 10 мг, индапамид в дозе 2,5 мг. Через 21 день по итогам терапии лизиноприлом выявлено достоверное увеличение общей мощности спектра нейрогуморальной регуляции (ТР 1426 мс²), снижение активности симпатического отдела вегетативной нервной системы (LF 328 мс², HF 283 мс², LF/HF 1,16). У пациента нормализовались среднесуточные (113,9/57,4 мм рт.ст.), среднедневные (126,1/71,6 мм рт.ст.), средненочные (108,2/55,7 мм рт.ст.) цифры АД, двухфазный ритм систолического (КС 14,2%) и диастолического (КС 12,6%) АД.

Таким образом, выявленная в результате исследования нормализация параметров СМАД в сочетании с улучшением показателей НГР на фоне приема лизиноприла показывает целесообразность применения его у больных гипертонической болезнью с ожирением. Острая фармакологическая проба позволяет прогнозировать эффективность препарата уже на ранних этапах лечения и индивидуализировать подбор адекватной гипотензивной терапии.

Таблица 1
Спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью с ожирением до и по итогам терапии лизиноприлом с исходно разными реакциями показателей НГР на острую фармакологическую пробу.Показатели ВРСЭтап наблюденияПроцентилиПервая
группа
пациентовТР, мс² 255075До начала терапии512,5716,51106,5После ОФП488721977По итогам терапии лизиноприлом767437,5**918,5VLF, мс²До начала терапии284,5409,5648,5После ОФП235,5318495По итогам терапии лизиноприлом344212536,5LF, мс²До начала терапии131,5218,5273,5После ОФП106,65200,5285,5По итогам терапии лизиноприлом214,5141,5298,5НР,мс²До начала терапии85,1118289После ОФП89,2124238,5По итогам терапии лизиноприлом122,561,95155LF/HFДо начала терапии0,761,512,53После ОФП0,851,492,36По итогам терапии лизиноприлом1,941,723,01Вторая
группа
пациентовТР, мс²До начала терапии352636*1014После ОФП59010361571По итогам терапии лизиноприлом7451014**1916VLF, мс²До начала терапии161229423После ОФП315491675По итогам терапии лизиноприлом391516796LF, мс²До начала терапии101247462После ОФП140240468По итогам терапии лизиноприлом192319492HF, мс²До начала терапии27,4105229После ОФП76,7195508По итогам терапии лизиноприлом92,2226**313LF/HFДо начала терапии1,463,41*5,6После ОФП0,3991,322,04По итогам терапии лизиноприлом0,8311,26**2,32* - достоверность различий показателей ВРС в первой и второй группах пациентов, р<0,05
** - достоверность различий между показателями ВРС до и по итогам терапии лизиноприлом, р<0,05

Таблица 2
Показатели динамики коэффициента LF/HF у пациентов первой группыПациентыLF/HF до леченияLF/HF после ОФПСтепень снижения LF/HF в ОФПLF/HF после лечения1.0,411,430,291,182.0,400,361,120,783.2,362,061,153,184.2,712,810,961,635.0,820,900,911,076.0,590,431,350,797.0,990,681,460,828.1,691,561,082,859.0,700,800,872,2610.2,271,871,216,4811.1,341,211,111,5112.2,012,070,972,2913.0,861,060,811,2814.2,822,661,063,6415.4,163,911,063,2516.3,363,221,042,8417.0,220,320,680,33718.9,046,691,353,3719.1,741,451,201,58

Таблица 3
Показатели динамики коэффициента LF/HF у пациентов второй группыПациентыLF/HF до леченияLF/HF после ОФПСтепень снижения LF/HF в ОФПLF/HF после лечения1.1,460,542,731,172.3,581,232,912,323.5,603,671,531,724.1,160,157,791,385.4,242,022,101,896.0,970,313,140,2857.6,033,661,650,9358.1,290,255,200,79.1,960,912,151,1610.3,550,408,902,6111.2,751,332,072,0612.8,033,972,026,1613.5,872,042,883,4114.13,404,872,756,8415.0,490,172,870,54216.2,221,092,041,2617.3,001,202,500,83118.4,381,712,561,3619.3,561,322,701,0320.3,411,652,071,08

Таблица 4
Динамика основных показателей СМАД у пациентов первой группыПоказатель СМАДДо леченияПосле леченияСреднесуточное САД, мм рт.ст.140,3±2,94131,9±2,14*Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.87,2±2,5484,8±2,09Среднедневное САД, мм рт.ст.144,7±2,92139,0±2,17*Среднедневное ДАД, мм рт.ст.90,8±2,5688,8±2,16Средненочное САД, мм рт.ст.128,3±3,04124,4±2,63Средненочное ДАД, мм рт.ст.78,4±2,5874,5±2,34* - р<0,05Таблица 5
Динамика основных показателей СМАД у пациентов второй группыПоказатель СМАДДо леченияПосле леченияСреднесуточное САД, мм рт.ст.144,2±3,1120,8±2,21*Среднесуточное ДАД, мм рт.ст.89,2±1,6772,9±1,66*Среднедневное САД, мм рт.ст.148,0±3,07124,1±2,32*Среднедневное ДАД, мм рт.ст.91,8±1,5675,5±1,73*Средненочное САД, мм рт.ст.133,4±3,58111,3±2,13*Средненочное ДАД, мм рт.ст.81,7±2,4165,5±1,6**-р<0,01

Изобретение относится к медицине, а именно к внутренним болезням. Осуществляют разовый прием препарата в терапевтической дозе и оценивают показатели вариабельности сердечного ритма. Рассчитывают значение симпатовагального коэффициента как отношение мощности спектра низких частот к спектру высоких частот, до приема препарата и на высоте его действия. При снижении этого показателя более чем в 1,53 раза лечение лизиноприлом в первый месяц терапии прогнозируют эффективным. Способ расширяет арсенал средств для прогнозирования лечения больных лизиноприлом у больных с ожирением. 1 ил., 5 табл.

Способ прогнозирования эффективности лечения лизиноприлом больных с гипертонической болезнью с ожирением, включающий разовый прием препарата в терапевтической дозе и оценку показателей вариабельности сердечного ритма, отличающийся тем, что рассчитывают значение симпатовагального коэффициента, как отношение мощности спектра низких частот к спектру высоких частот, до приема препарата и на высоте его действия и при снижении этого показателя более чем в 1,53 раза лечение лизиноприлом в первый месяц терапии прогнозируют эффективным.