Настоящее изобретение относится к композициям на основе силикона, к способу изготовления таких композиций и к применению таких композиций в медицине. В частности, хотя и не исключительно, настоящее изобретение предлагает раневую повязку на основе силикона, включающую фармацевтически активное средство для излечения и/или профилактики патологического состояния.
Повреждение кожи, например, вследствие травмы или операции, может вызывать образование ран, которые восприимчивы к инфекции патогенными организмами, такими как вирусы и бактерии. В таких случаях может понадобиться лечение таких ран одним или несколькими фармацевтически активными средствами, такими как антибиотик, противовирусное и/или противогрибковое соединение, в надежде на облегчение или предупреждение инфекции раны. Хотя такие фармацевтически активные средства можно вводить различными путями, такими как пероральное введение или местное применение, местное применение активного средства представляет собой удобный и эффективный способ применения для пациента.
Хотя известны фармацевтические композиции в виде геля и крема для доставки терапевтически эффективного количества препарата к ткани-мишени путем местного применения, возможность универсального нанесения указанных композиций для лечения определенного участка ткани-мишени, в частности раны, может быть ограничена по ряду причин. В частности, фармацевтические препараты для местного применения могут требовать сложных композиций с тем, чтобы терапевтически эффективное количество фармацевтически активного средства было доставлено к ткани-мишени (например, ранам, порезам или повреждениям кожи), в то же самое время сводя к минимуму нежелательные побочные эффекты, такие как раздражение кожи и слизистой оболочки. Сложные композиции могут также понадобиться для предотвращения разрушения активного средства в композиции и/или для минимизации физической нестабильности самой композиции (например, разделения составляющих частей, загущающее осаждение/агломерация активного средства). Такие проблемы могут дополнительно усиливаться, когда фармацевтически активное средство представляет собой твердое вещество, которое по существу нерастворимо в обычных фармацевтических разбавителях/носителях и т.д. В этой связи такие твердые фармацевтически активные средства могут вызвать необходимость в особенно сложных композициях. Еще одна возможная проблема, связанная с известными фармацевтическими композициями для местного применения, которая может сделать их непригодными для нанесения на рану, состоит в том, что такие композиции могут препятствовать нормальной функции кожи, они могут подавлять нормальный иммунный ответ, и они могут позволить патогенным организмам, таким как бактерии, развиваться вокруг барьеров, которые они обеспечивают.
В дополнение к вероятности инфекции, повреждение кожи, вызванное травмой или операцией, может вызвать образование рубцов, вместо регенерации исходной ткани. Такие рубцы обычно нежелательны, поскольку они могут создать беспокоящие косметические проблемы, и рубцовая ткань обычно лишена функциональности здоровой кожи. Например, может уменьшаться или полностью утрачиваться ощущение прикосновения, и могут формироваться слабые пятна, где рубцовая ткань соединяется с поврежденной тканью. Желательно, чтобы раневую повязку, приспособленную для того, чтобы уменьшить, предотвратить образование рубцов и/или улучшить их состояние, можно было наложить соответственно на ткань-мишень или рубец.
Обычно, схемы лечения для уменьшения или профилактики инфекции раны включают нанесение композиции антибиотика, например мази с антибиотиком, на рану с последующим наложением покрытия, такого как повязка, для усиления контакта мази вокруг раны. Желательно, чтобы указанные покрытия могли включать клей для удерживания покрытия в нужном положении. К сожалению, присутствие клея может вызвать аллергическую реакцию, которая может отрицательно воздействовать на процесс заживления.
Для предотвращения или уменьшения инфекции и/или рубцевания раны обычно необходимо наносить отдельное фармацевтически активное средство, такое как мазь с антибиотиком, а затем раневую повязку или покрытие, предназначенное для уменьшения или профилактики образования рубца. Проблема, связанная с такими способами лечения, состоит в том, что схема включает две стадии: нанесение антибиотика с последующим отдельным наложением раневой повязки или покрытия. В случае необходимости нанесения дополнительного количества фармацевтически активного средства на раненую ткань, раневую повязку затем нужно удалить и повторить указанные выше две стадии. Это нежелательно, потому что может не только ослабить соблюдение пациентом предписанного лечения, но может вызвать дополнительное повреждение травмированной ткани и дополнительную боль у пациента.
Поэтому настоящее изобретение направлено на обеспечение усовершенствованных композиций, пригодных для нанесения на участок ткани-мишени, в частности на участок ткани-мишени, который восприимчив к патогенной инфекции и/или рубцеванию, в частности, на повреждение или рану кожи.
В соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую нелетучее силиконовое, текучее вещество в смеси с тонкоизмельченным диоксидом кремния и фармацевтически активное средство. Такая композиция именуется здесь ниже композицией настоящего изобретения.
Соответственно, композиция настоящего изобретения предназначена для разрешения указанных выше технических проблем, связанных с лечением раны. В частности, смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченого диоксида кремния в композиции настоящего изобретения может действовать в качестве подходящего носителя для обеспечения возможности доставки терапевтически эффективного количества фармацевтически активного средства в участок ткани-мишени и удерживания в нем (т.е. в месте повреждения или пореза кожи). В результате фармацевтически активное средство не распадается и обычно проявляет физическую стабильность в композиции настоящего изобретения. Например, компоненты композиции могут не разделяться, и фармацевтически активное средство может не осаждаться/агломерироваться. Соответственно, композиция настоящего изобретения не требует дополнительного клеящего вещества для удерживания в положении на участке ткани-мишени, посредством этого сводится к минимуму аллергические реакции, которые могут отрицательно воздействовать на процесс заживления.
Соответственно, композиция настоящего изобретения имеет двойное назначение, поскольку ее можно применять в качестве раневой повязки для уменьшения, предотвращения рубцевания поврежденной ткани и улучшения ее состояния и/или ее можно также применять для местной доставки фармацевтически активного средства к ткани. Следовательно, композиция настоящего изобретения обеспечивает возможность нанесения фармацевтически активного средства и раневой повязки/покрытия на ткань-мишень в одностадийном процессе, посредством этого улучшается соблюдение пациентом назначенного режима лечения, по сравнению с двухстадийной схемой, которая включает отдельное нанесение фармацевтически активного средства с последующим наложением отдельной раневой повязки. Следует понимать, что композиция настоящего изобретения может наноситься медицинским и не медицинским персоналом, поскольку она непосредственно накладывается на пораженный участок. Такие способы нанесения не медицинским персоналом охватываются способами настоящего изобретения, как описано здесь ниже.
Соответственно, композиция настоящего изобретения может исключить необходимость в сложной композиции фармакологически активного средства для обеспечения того, чтобы терапевтически эффективное количество активного средства было доставлено к ткани-мишени, когда пациент движется, поскольку смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния обычно действует в качестве носителя для фармакологически активного средства и обычно имеет подходящую вязкость для прилипания к ткани-мишени.
Соответственно, активность фармакологически активного средства в композиции настоящего изобретения может быть усилена по сравнению с использованием одного не модифицированного фармакологически активного средства. Кроме того, фармакологически активные средства в виде порошков и жидкостей можно использовать в композиции настоящего изобретения без необходимости в дальнейшей обработке. Следовательно, композиция настоящего изобретения может преодолеть проблемы, связанные с доставкой терапевтически эффективного количества жидкого или твердого фармакологически активного средства к ткани-мишени (т.е. с доставкой и удерживанием активного средства в участок-мишень в течение достаточного времени для обеспечения возможности оказания активным средством желательного эффекта), с одновременным увеличением эффективности активного средства.
Соответственно, композиция настоящего изобретения может проявлять увеличенное снижение и/или предотвращение образования рубцов при нанесении на ткань-мишень (т.е. на рану), по сравнению с, по существу, идентичной композицией, не содержащей фармацевтически активного средства.
Как указано ранее, фармацевтически активные средства в виде порошка или жидкости сами по себе, в частности, порошок, обычно требуют сложных композиций с тем, чтобы их можно было нанести местно на участок ткани-мишени. Кроме того, отдельное покрытие, такое как раневая повязка, обычно требуется для удерживания фармацевтически активного средства в участке ткани-мишени. Например, поскольку порошок очень хрупкий и легко удаляется с кожи, для удерживания порошка или его композиции на участке-мишени обычно используют лейкопластырь. Однако клей может раздражать участок-мишень, и процесс нормальной кожной активности также может нарушаться, т.е. это может помешать коже обеспечить возможность прохождения из нее водяного пара, газов и токсинов. Хотя, лишь теоретически, считают, что любая увеличенная эффективность фармацевтически активного средства, такого как антибактериальное средство, при включении в смесь нелетучего, силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния может быть вызвана не только смесью нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния, удерживающей и доставляющей активное средство к участку ткани-мишени, но также может быть вызвана смесью нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния, обеспечивающей возможность нормальной функции участка-мишени (т.е. кожи). В частности, хотя, как оказывается, смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния сама по себе не обладает антибактериальной активностью, считают, что при ее нанесении на кожу она обеспечивает барьер для потенциальных патогенных организмов, и, ввиду того, что она гидрофобна, она обеспечивает возможность нормальной функции кожи, т.е. она обеспечивает прохождение из нее водного пара, газов и токсинов, усиливая, посредством этого, эффект фармацевтически активного средства. Соответственно, композиция настоящего изобретения может обладать антибактериальной, противовирусной и/или противогрибковой активностью. Кроме того, композиция настоящего изобретения может способствовать нормальной функции кожи, не подавляя нормальный иммунный ответ. Соответственно, композиция настоящего изобретения может не раздражать ткань-мишень. Кроме того, композиция настоящего изобретения обычно не требует профессионального внимания для правильного применения, особенно по поводу маленькой раны.
Термин «нелетучее силиконовое, текучее вещество» обозначает силиконовое, текучее вещество, которое по существу не испаряется из композиции настоящего изобретения при нормальной температуре тела (т.е. до 38°С и включая указанную температуру) и нормальном атмосферном давлении. Предпочтительно, нелетучее силиконовое, текучее вещество по существу не испаряется из композиции при комнатной температуре (т.е. до 25°С и включая указанную температуру) и при нормальном атмосферном давлении.
Соответственно, нелетучее силиконовое, текучее вещество, как таковое, не проявляет заметного давления пара при окружающей температуре. Предпочтительно, содержание летучих веществ в нелетучем силиконовом, текучем веществе как таковом, при 150°С составляет меньше или равняется 0,8 мас.%, предпочтительнее, составляет меньше или равняется 0,6 мас.%, еще предпочтительнее, составляет меньше или равняется 0,4 мас.%, а наиболее предпочтительно, составляет меньше или равняется 0,3 мас.% на основании общей массы самого нелетучего силиконового, текучего вещества.
Соответственно компонент нелетучего силиконового, текучего вещества образовывает основание для композиции настоящего изобретения и обеспечивает химические свойства барьера между поврежденной тканью-мишенью и окружающей средой. Кроме того, нелетучее силиконовое, текучее вещество представляет собой силиконовый полимер.
Предпочтительно, нелетучее силиконовое, текучее вещество представляет собой нелетучее силиконовое масло. Предпочтительно, нелетучее силиконовое, текучее вещество имеет вязкость при 25°С, больше или равную 500 сантистоксам, предпочтительнее, больше или равную 5000 сантистоксам, наиболее предпочтительно, больше или равную 10000 сантистоксам, при измерении способом ASTM D-445, IP71 с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра, такого как прибор Ubbelohde, поставляемый в продажу компанией Fisher Scientific Co., Pittsburgh, PA, USA. Предпочтительно, силиконовое, текучее вещество имеет вязкость при 25°С, меньше или равную 200000 сантистоксам, предпочтительнее, меньше или равную 100000 сантистоксам, наиболее предпочтительно, меньше или равную 50000 сантистоксам. Соответственно, величины вязкости до 100000 сантистоксов могут быть измерены способом ASTM D-445, IP71 с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра. Величины вязкости, превышающие 100000 сантистоксов, можно измерить с использованием ротационных вискозиметров, таких как вискозиметр Brookfield Synchro-lectric или вискозистер Weels-Brookfield Core/Plate, поставляемые в продажу компанией Brookfield Engineering Laboratories, Stoughton, MA, USA, в которых используются способы тестирования ASTM D-1084 (для чашечно-шпиндельного вискозиметра) и ASTM D-4287 (для плоскоконического вискозиметра). Соответственно, при измерении величин вязкости, превышающих 100000 сантистоксов, используются вискозиметры, предназначенные для области высокой вязкости (модели НА и НВ). Чрезвычайно предпочтительные нелетучие силиконовые текучие вещества имеют вязкость при 25°С, составляющую около 30000 сантистоксов, при измерении способом ASTM D-445, IP71 с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра.
Предпочтительно, нелетучее силиконовое, текучее вещество включает силиконовый полимер, в частности, линейный силиконовый полимер, особенно, линейный диметиконовый полимер. Особенно предпочтительные нелетучие, силиконовые, текучие вещества включают полидиметилсилоксановый полимер, особенно, линейный полидиметилсилоксановый полимер.
Следует понимать, что путем увеличения вязкости нелетучего силиконового, текучего вещества в композиции изобретения можно получить композицию, имеющую увеличенную долговечность и устойчивость к удалению с участка ткани-мишени, в частности, после испарения летучего разбавителя, как описано здесь ниже, из композиции, если он используется. Аналогичным образом, путем снижения вязкости компонента нелетучего силиконового, текучего вещества можно получить композицию, которую легче наносить на ткань-мишень и удалять с нее. Путем использования всего диапазона величин вязкости силиконового масла можно подобрать композицию настоящего изобретения в соответствии с конкретными потребностями в каждом случае. Особенно предпочтительны силиконовые, текучие вещества, имеющие величины вязкости при 25°С около 30000 сантистоксов, поскольку они обеспечивают баланс остаточной долговечности и легкости нанесения. Особенно предпочтительным нелетучим силиконовым, текучим веществом является Dow Corning 200, имеющее вязкость при 25°С около 30000 сантистоксов и производимое компанией Dow Corning Inc. (Midland, Michigan).
Предпочтительно, нелетучее силиконовое, текучее вещество присутствует в количестве, большем или равном 20 мас.%, предпочтительнее, в количестве, большем или равном 30 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, большем или равном 40 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, большем или равном 50 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, большем или равном 60 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, большем или равном 70 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, большем или равном 80 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, большем или равном 85 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, большем или равном 90 мас.% на основании общей массы композиции настоящего изобретения. Предпочтительно, нелетучее силиконовое, текучее вещество присутствует в количестве, меньшем или равном 99 мас.%, предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 97 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 95 мас.% на основании общей массы композиции настоящего изобретения.
Соответственно, тонкоизмельченный диоксид кремния обеспечивает микроскелетную структуру при дисперсии в нелетучем силиконовом, текучем веществе для предоставления геля. Предпочтительно, тонкоизмельченный диоксид кремния аморфен. Вязкость исходного нелетучего силиконового, текучего вещества можно резко увеличить при смешивании (например, перемешивании) с подходящими количествами тонкоизмельченного диоксида кремния для образования, например, не жидкого, подобного смазке геля. Можно использовать любой тонкоизмельченный диоксид кремния, который подходящим образом вызывает загущение компонента нелетучего силиконового, текучего вещества. Такие тонкоизмельченные диоксиды кремния включают как необработанные типы, так и типы, которые были подвергнуты химической обработке для изменения поверхности тонкоизмельченного диоксида кремния. Примеры подходящих тонкоизмельченных диоксидов кремния включают, но не ограничиваются ими, Aerosil* 90, 130, 200, 300, 380, R202, R805, R812, R972, R974 (Degussa Corporation, Ridgefield Park, New Jersey) и CAB-O-SIL* TS-720 и M-5 (Cabot Corporation, Tuscola, Illinois). В целом, Aerosil* 200, Aerosil* R974, CAB-O-SIL* TS-720 и любые другие в целом эквивалентные продукты от других изготовителей тонкоизмельченного диоксида кремния предпочтительны, поскольку они подходящим образом вызывают загущение нелетучих силиконовых, текучих веществ. Обычно, чем больше количество тонкоизмельченного диоксида кремния в смеси, тем более вязким является полученный в результате гель.
Предпочтительно, тонкоизмельченный диоксид кремния присутствует в количестве, большем или равном 0,25 мас.%, предпочтительнее, в количестве, большем или равном 0,5 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, большем или равном 1 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, большем или равном 2 мас.% на основании общей массы композиции настоящего изобретения. Предпочтительно, тонкоизмельченный диоксид кремния присутствует в количестве, меньшем или равном 10 мас.%, предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 8 мас.%, еще предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 6 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 5 мас.%, на основании общей массы композиции настоящего изобретения. Особенно предпочтительная композиция настоящего изобретения включает приблизительно 3 мас.% тонкоизмельченного диоксида кремния на основании общей массы композиции настоящего изобретения.
Предпочтительно, в композиции настоящего изобретения смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния включает тонкоизмельченный диоксид кремния в количестве, от большего или равного 0,25 мас.%, предпочтительнее, в количестве, большем или равном 0,5 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, большем или равном 1 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, большем или равном 1 мас.% Предпочтительно, в композиции настоящего изобретения смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния включает тонкоизмельченный диоксид кремния в количестве, меньшем или равном 12 мас.%, предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 9 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 5 мас.%. Такие композиции обычно обеспечивают баланс густоты и пригодности.
Предпочтительно, в композиции настоящего изобретения смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния включает нелетучее силиконовое, текучее вещество в количестве, от меньшего или равного 99,75 мас.%, предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 99,5 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 99 мас.% Предпочтительно, в композиции настоящего изобретения смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния включает нелетучее силиконовое, текучее вещество в количестве, большем или равном 88 мас.%, предпочтительнее, в количестве, большем или равном 91 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, большем или равном 95 мас.%.
Предпочтительно, в композиции настоящего изобретения смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния присутствует в количестве, большем или равном 1 мас.%, предпочтительно, в количестве, большем или равном 22 мас.%, предпочтительно, в количестве, большем или равном 24,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, большем или равном 47 мас.%, предпочтительно, в количестве, большем или равном 49,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, большем или равном 57 мас.%, предпочтительно, в количестве, большем или равном 59,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, большем или равном 62 мас.%, предпочтительно, в количестве, большем или равном 64,9 мас.% на основании массы композиции настоящего изобретения. Предпочтительно, в композиции настоящего изобретения смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния присутствует в количестве, меньшем или равном 98,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 96 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 94,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 92 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 89,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 87 мас.% предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 84,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 82 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 79,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 77 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 74,9 мас.%, предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 72 мас.% на основании массы композиции настоящего изобретения.
Композиция настоящего изобретения может также включать фармацевтически приемлемые адъюванты для лечения повреждений кожи, таких как угольная сажа и салициловая кислота.
Термин «фармацевтически активное средство» включает любое соединение, включая фармацевтически приемлемые производные, такие как соль, сольват и пролекарство, и любую композицию, которую можно применять для излечения и/или профилактики заболевания человека или животного. Предпочтительно, фармацевтически активное средство обладает антибактериальной, противовирусной и/или противогрибковой активностью. Предпочтительнее, фармацевтически активное средство включает антибактериальное средство.
Соответственно, фармацевтически активное средство может быть в виде жидкости, геля или порошка. Предпочтительно, фармацевтически активное средство представлено в виде твердого вещества, в частности, порошка, особенно порошка, который нерастворим в обычных фармацевтически приемлемых разбавителях, таких как вода или спирты.
Предпочтительные антибактериальные средства включают антибиотические цеолиты, хлоргексидин, полимиксин В сульфат, бензахромийхлорид, бензамицин, клиндамицин, эритромицин, тетрациклин, мупироцин, бацитрацинцинк и неомицинсульфат. Особенно предпочтительные антибактериальные средства включают антибиотические цеолиты.
Предпочтительные антибиотические цеолиты включают те, в которых ионы цеолитов, подлежащие обмену ионов, такие как ионы натрия, ионы калия, ионы кальция, ионы магния и ионы железа были частично или полностью подвергнуты обмену ионов с антибиотическими ионами. Примеры подходящих антибиотических ионов включают ионы серебра, меди, цинка, ртути, олова, свинца, висмута, кадмия, хрома и таллия. Предпочтительными антибиотическими ионами металлов являются ионы серебра, меди и цинка. Данные ионы можно использовать отдельно или в комбинации. Особенно предпочтительным антибиотическим ионом является серебро.
В качестве «цеолитного компонента» можно использовать либо природные, либо синтетические цеолиты. Примеры таких цеолитов раскрыты в патенте США № 5556699, который включен в описание в качестве ссылки. Способы получения антибиотических цеолитов для использования в композиции настоящего изобретения могут быть осуществлены с помощью методик, хорошо известных специалистам в данной области, например, как раскрыто в патенте США № 5556699.
Предпочтительно, антибиотические ионы металлов присутствуют в цеолите в количестве, большем или равном 0,1 мас.% цеолита, предпочтительно, в количестве, большем или равном 0,25 мас.%, предпочтительнее, в количестве, большем или равном 0,75 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, большем или равном 1 мас.%. Предпочтительно, антибиотические ионы металлов в цеолите присутствуют в количестве, меньшем или равном 15 мас.% цеолита, предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 10 мас.%, наиболее предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 5 мас.%. Термин «мас.% цеолита» означает в данном контексте массу цеолита, взвешенного после сушки при температуре 110°С.
Предпочтительно, фармацевтически активное средство присутствует в количестве, меньшем или равном 50 мас.% композиции, предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 30 мас.% композиции, предпочтительнее, в количестве, меньшем или равном 10 мас.% композиции, наиболее предпочтительно, в количестве, меньшем или равном 3 мас.% композиции. Предпочтительно, фармацевтически активное средство присутствует в количестве, большем или равном 0,1 мас.% композиции, предпочтительнее, в количестве, большем или равном 0,5 мас.%, в частности, в количестве, большем или равном 1,0 мас.% композиции.
Специалистам в данной области будет понятно, что хотя антибиотические цеолиты обладают подходящей антибиотической активностью, они обычно требуют сложных композиций для того, чтобы сделать их подходящими для применения, в частности, местного нанесения на ткань-мишень. Неожиданно было обнаружено, что антибиотический цеолит может быть включен в смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния с разбавителем или без него, как описано здесь ниже, без необходимости в дополнительных сложных методиках обработки. Кроме того, полученная в результате композиция настоящего изобретения, включающая антибиотический цеолит, может проявлять усиленную антибактериальную активность, по сравнению с только одним антибиотическим цеолитом.
Соответственно, композиция настоящего изобретения может рассматриваться как композиция двойного назначения, поскольку ее можно использовать для профилактики и/или уменьшения рубцовой ткани, а также в качестве профилактики и/или уменьшения инфекции.
Предпочтительно, композиция настоящего изобретения, кроме того, включает разбавитель.
Термин «разбавитель» включает носитель, который растворяет или диспергирует нелетучее силиконовое, текучее вещество и тонкоизмельченный диоксид кремния и, таким образом, уменьшает вязкость смеси. Предпочтительно, разбавитель представляет собой летучий разбавитель. Летучий разбавитель предпочтительно испаряется при нормальной температуре тела (т.е. до 38°С и включая данную температуру) и атмосферном давлении. Предпочтительнее, разбавитель испаряется при комнатной температуре (т.е. до 25°С и включая данную температуру) и атмосферном давлении.
Соответственно, летучий разбавитель проявляет ощущаемое давление пара при окружающей температуре. Предпочтительно, летучий разбавитель проявляет тепло испарения при 25°С, большее или равное 50 кДж/кг, предпочтительнее, большее или равное 75 кДж/кг, еще предпочтительнее, большее или равное 100 кДж/кг, наиболее предпочтительно, большее или равное 125 кДж/кг. Предпочтительно, летучий разбавитель проявляет тепло испарения при 25°С, меньшее или равное 275 кДж/кг, предпочтительнее, меньшее или равное 250 кДж/кг, еще предпочтительнее, меньшее или равное 225 кДж/кг, наиболее предпочтительно, меньшее или равное 200 кДж/кг.
Соответственно, летучий разбавитель проявляет низкую вязкость при измерении при 25°С. Вязкость летучего разбавителя можно измерить с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра, такого как прибор Ubbelohde, поставляемый в продажу компанией Fisher Scientific Co., Pittsburgh, PA, USA, использующий способ тестирования ASTM D-445, IP71.
Предпочтительно, летучий разбавитель имеет кинематическую вязкость, большую или равную 0,5 мм2/с, предпочтительнее, большую или равную 2 мм2/с, в частности, большую или равную 3 мм2/с, при измерении указанным выше способом. Предпочтительно, летучий разбавитель имеет вязкость, меньшую или равную 10 мм2/с, предпочтительнее, меньшую или равную 9 мм2/с, в частности, меньшую или равную 8 мм2/с при 25°С, при измерении указанным выше способом.
Предпочтительно, разбавитель представляет собой силиконовое, текучее вещество (такое как жидкость), поскольку они обычно совместимы с нелетучим силиконовым, текучим веществом. Предпочтительно, летучий разбавитель представляет собой летучее силиконовое, текучее вещество. Желательно, чтобы летучее силиконовое, текучее вещество включало силиконовый полимер, в частности, циклометиконовый силиконовый полимер. Предпочтительные силиконовые полимеры выбраны из полидиметилциклосилоксана, полиметилдисилоксана, октаметилциклотетрасилоксана, гексаметилдисилоксана, диметилциклосилоксана, додекаметилциклогексасилоксана, декаметилциклотетрасилоксана или октаметилтрисилоксана или их смеси.
Примерами подходящих летучих силиконовых, текучих веществ являются Dow-Corning 244, которое включает циклометиконовый октаметилциклотетрасилоксан, Dow-Corning 245, который включает циклометиконовый декаметилциклопентасилоксан, Dow-Corning 246, который включает циклометиконовый додекаметилциклогексасилоксан и Dow-Corning 345, который включает циклометиконовый декаметилциклопентасилоксан.
При желании, смеси летучих силиконовых, текучих веществ можно также использовать для изменения скорости улетучивания. Летучий компонент можно добавлять в смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния в любой пропорции, требуемой для уменьшения вязкости легко наносимого масла или легкой мази. При очень высоком разведении, например, если 1 часть по массе смеси нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния добавляют в 1000 частей по массе летучего разбавителя, затем продукт можно нанести в качестве подвижного текучего вещества подходящим средством для нанесения, таким как роликовый аппликатор или даже в виде аэрозоля из аэрозольного баллончика. При другой крайности лишь 1 часть по массе летучего разбавителя можно добавить в 99 частей по массе смесей нелетучего силикона и тонкоизмельченного диоксида углерода для получения более вязкой композиции с целью содействия ее нанесения.
Соответственно, разбавитель при его присутствии находился в количестве, большем или равном 1 мас.%, предпочтительно, большем или равном 5 мас.%, предпочтительно, большем или равном 10 мас.%, еще предпочтительнее, большем или равном 15 мас.%, еще предпочтительнее, большем или равном 20 мас.%, наиболее предпочтительно, большем или равном 25 мас.%, еще предпочтительнее, большем или равном 30 мас.%, наиболее предпочтительно, большем или равном 35 мас.% общей массы композиции настоящего изобретения. Желательно, чтобы разбавитель при его присутствии находился в количестве, меньшем или равном 99,9 мас.%, предпочтительно, меньшем или равном 75 мас.%, еще предпочтительнее, меньшем или равном 50 мас.% общей массы композиции настоящего изобретения.
Соответственно, когда разбавитель включен в композицию настоящего изобретения, он может образовывать по существу остальную часть композиции настоящего изобретения.
Желательно, чтобы когда разбавитель включен в композицию настоящего изобретения, нелетучее силиконовое, текучее вещество, как описано здесь выше, присутствовало в количестве, большем или равном 20 мас.%, предпочтительнее, большем или равном 25 мас.%, еще предпочтительнее, большем или равном 30 мас.%, наиболее предпочтительно, большем или равном 35 мас.% на основании общей массы композиции настоящего изобретения. Желательно, чтобы когда разбавитель включен в композицию настоящего изобретения, нелетучее силиконовое, текучее вещество, как описано выше, присутствовало в количестве, меньшем или равном 65 мас.%, предпочтительнее, меньшем или равном 60 мас.%, еще предпочтительнее, меньшем или равном 55 мас.% на основании общей массы композиции настоящего изобретения.
Во избежание сомнения, когда разбавитель включен в композицию настоящего изобретения, количество фармацевтически активного средства и тонкоизмельченного диоксида кремния, присутствующее в композиции, находится предпочтительно в пределах предпочтительных диапазонов, как определено здесь выше.
Следует понимать, что летучий разбавитель можно использовать вместо нелетучего разбавителя или вместе с ним так, чтобы общее количество разбавителя в композиции настоящего изобретения находилось в пределах указанных выше заявленных диапазонов.
Желательно, чтобы смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния имела вязкость выше, чем вязкость композиции настоящего изобретения и разбавителя, т.е. композиция, включающая смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния, разбавитель и фармацевтически активное средство. Следовательно, композицию настоящего изобретения, включающую разбавитель, можно получить в виде намазываемого крема, геля, масла или легкой мази, которые можно нанести на рану, не вызывая дополнительного повреждения или дискомфорта. Желательно, чтобы если летучий разбавитель используется в композиции настоящего изобретения, после того как смесь помещена на рану, испарение летучего разбавителя из нее давало полученную в результате композицию, обычно имеющую повышенную вязкость, которая по существу эквивалентна вязкости одной смеси нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния. Другими словами, покрытие, имеющее вязкость густого крема или мази, можно сформировать из намазываемого крема, обеспечивая посредством этого увеличенное прилипание к ране и защиту от смазывания, не вызывая дополнительного повреждения раны или нежелательной боли и дискомфорта во время нанесения. Кроме того, после испарения летучего разбавителя фармацевтически активное средство обычно становится изолированным внутри композиции настоящего изобретения, т.е. активное средство удерживается композицией и доставляется из нее к ткани-мишени.
Специалистам в данной области будет понятно, что консистенцию смеси нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния можно подобрать изменением количества присутствующего в ней разбавителя. Следовательно, композиция настоящего изобретения, включающая разбавитель, может быть в виде пленок и листков, а также в виде намазываемого крема, геля, масла или легкой мази. Обычно, физические и химические свойства остаточной смеси нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния и фармацевтически активного средства являются неизмененными после испарения летучего разбавителя. Однако следует понимать, в частности, для смесей высоковязкого силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния, что после нанесения могут оставаться в композиции следовые количества летучего разбавителя, которые в конечном счете могут вытесняться теплом тела.
Предпочтительно, композиция настоящего изобретения представлена в виде геля или крема. Обычно, когда используется летучий разбавитель, это обеспечивает баланс остаточной долговечности конечной композиции после испарения летучего разбавителя и легкость применимости.
Предпочтительно, композиция настоящего изобретения, включающая разбавитель (например, тонкоизмельченный диоксид кремния, нелетучее силиконовое, текучее вещество, разбавитель и фармацевтически активное средство), имеет вязкость, большую или равную 1000 сантистокс, предпочтительно, большую или равную 5000 сантистокс, предпочтительнее, большую или равную 10000 сантистокс при измерении с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра с использованием способа ASTM D-445, IP71 при 25°С. Предпочтительно, композиция настоящего изобретения, включающая разбавитель, имеет вязкость, меньшую или равную 25000 сантистокс, предпочтительнее, меньшую или равную 22000 сантистокс, наиболее предпочтительно, меньшую или равную 20000 сантистокс при 25°С при измерении с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра с использованием способа ASTM D-445, IP71.
Предпочтительно, композиция настоящего изобретения, не включающая разбавитель или полученная в результате композиция, сформированная после испарения летучего разбавителя из композиции настоящего изобретения, включающей разбавитель (т.е. после нанесения), имеет вязкость, большую или равную 27000 сантистокс, предпочтительнее, большую или равную 30000 сантистокс при измерении с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра с использованием способа ASTM D-445, IP71 при 25°С. Предпочтительно, композиция настоящего изобретения, не включающая разбавитель, или полученная в результате композиция, сформированная после испарения летучего разбавителя из композиции настоящего изобретения, включающей разбавитель, имеет вязкость, меньшую или равную 45000 сантистокс, предпочтительнее, меньшую или равную 40000 сантистокс, наиболее предпочтительнее, меньшую или равную 35000 сантистокс после испарения летучего разбавителя при измерении с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра с использованием способа ASTM D-445, IP71 при 25°С.
Соответственно, композиция настоящего изобретения, включающая летучий разбавитель (например, тонкоизмельченный диоксид кремния, нелетучее силиконовое текучее вещество, летучий разбавитель и фармацевтически активное средство), имеющий исходную удельную вязкость в указанных выше пределах, обычно приобретает полученную в результате, желательную конечную вязкость (т.е. после испарения из нее летучего разбавителя) только под воздействием тепла тела. Соответственно, такая композиция может рассматриваться как «самостоятельно высыхающая» после нанесения на участок ткани-мишени.
Соответственно, композиция настоящего изобретения, включающая летучий разбавитель, в виде геля/крема, имеющая исходную вязкость приблизительно от 15000 до 20000 сантистокс при 25°С (ASTM D-445, IP71), давала полученную в результате композицию, имеющую вязкость приблизительно от 30000 до 35000 композицию, имеющую вязкость приблизительно от 30000 до 35000 сантистокс при 25°С (ASTM D-445, IP71) через период, меньший или равный 20 мин, предпочтительнее, через период, меньший или равный 18 мин, еще предпочтительнее, через период, меньший или равный 15 мин после нанесения композиции на участок ткани-мишени (т.е., когда композиция подвергается действию температуры приблизительно 38°С). Соответственно, композиция настоящего изобретения, включающая летучий разбавитель, в виде геля/крема, имеющая исходную вязкость приблизительно от 15000 до 20000 сантистокс при 25°С (ASTM D-445, IP71), давала полученную в результате композицию, имеющую вязкость приблизительно от 30000 до 35000 сантистокс при 25°С (ASTM D-445, IP71) через период, больший или равный 10 мин, предпочтительнее, через период, больший или равный 12 мин после нанесения композиции на участок ткани-мишени (т.е., когда композиция подвергается действию температуры приблизительно 38°С).
Наиболее предпочтительная композиция настоящего изобретения, содержащая разбавитель, включает:
1-5 мас.% тонкоизмельченного диоксида кремния, как определено в настоящем описании;
35-65 мас.% нелетучего силиконового текучего вещества, как определено в настоящем описании;
1-5 мас.% фармацевтически активного средства, как определено в настоящем описании,
и
25 мас.% или более летучего разбавителя, как определено в настоящем описании;
в которой составляющие части композиции в целом составляют 100 мас.%.
Соответственно, композиция настоящего изобретения пригодна для применения в медицине, в частности, для терапевтического, заживляющего и/или профилактического лечения состояний, для которых показано местное нанесение композиции. Подходящие заболевания включают уменьшение и/или предотвращение рубцевания, смягчение существующих рубцов, уменьшение и/или предотвращение инфекции ткани-мишени, такие как порезы, раны или повреждения кожи патогенным организмом, таким как бактерии, вирусы и грибки. Кроме того, композиция настоящего изобретения может быть пригодна для терапевтического, заживляющего и/или профилактического лечения экземы, псориаза и дерматита. Предпочтительно, фармацевтически активное средство обладает антибактериальной, противовирусной и/или противогрибковой активностью, наиболее предпочтительно, фармацевтически активное средство обладает антибактериальной активностью.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение предоставляет способ доставки фармацевтически активного средства, как определено здесь выше, к ткани-мишени нанесением композиции настоящего изобретения, как определено здесь выше, на ткань-мишень. Соответственно, ткань-мишень включает рану, такую как повреждение кожи, порез или рубец. Предпочтительно, композицию наносят местно на ткань-мишень.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения и/или предотвращения рубцевания, в частности, гипертрофических или келоидных рубцов, включающий нанесение композиции настоящего изобретения, как определено здесь выше, на рану, порез, повреждение кожи или рубец. Следовательно, композицию настоящего изобретения можно нанести местно на участок ткани-мишени. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает раневую повязку, включающую композицию настоящего изобретения, как определено здесь выше. Соответственно, раневая повязка может быть в том виде, который описан здесь выше, например, в форме геля, густого крема, пленки и т.д.
Следовательно, композиция настоящего изобретения может смягчить или уменьшить существующие рубцы при нанесении на них.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ изготовления композиции настоящего изобретения, как определено здесь, включающий введение в контакт фармацевтически активного средства, как определено здесь, с нелетучим силиконовым, текучим веществом и тонкоизмельченным диоксидом кремния, как определено здесь. Предпочтительно, фармацевтически активное средство смешивают со смесью нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния. Предпочтительно, разбавитель, в частности, летучий разбавитель, как определено здесь выше, также добавляют в композицию настоящего изобретения.
Предпочтительно, композиции настоящего изобретения получают способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, с использованием мешалок, смесителей, мельниц и им подобных устройств и других способов, подходящих для смешивания силиконовых масел и тонкоизмельченного диоксида кремния. Кроме того, сосуды высокого давления и конденсирующие системы можно использовать для удерживания летучего разбавителя, если он включен в композицию настоящего изобретения. Соответственно, сначала получают смесь нелетучего силиконового текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния, а затем к ней примешивают разбавитель, если он включен в композицию, и фармацевтически активное средство. Альтернативно, смесь нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния и разбавителя можно образовать в один этап и добавить в нее фармацевтически активное средство. Специалистам в данной области будет понятно, что фармацевтически активное средство можно добавить на любой стадии получения композиции настоящего изобретения.
Обычно, когда фармацевтически активное средство представляет собой антибиотический цеолит, первоначально получают маточную смесь, содержащую фармацевтически активное средство, композицию смеси нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния и, необязательно, разбавитель, как описано здесь выше. Желательно, чтобы маточная смесь включала фармацевтически активное средство в количестве 20 мас.% от массы маточной смеси. Затем маточную смесь можно разбавлять композицией смеси нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния и/или разбавителя для формирования композиции настоящего изобретения, имеющей желательную концентрацию фармацевтически активного средства, как описано здесь выше (обычно 1-5 мас.% композиции для антибиотического цеолита). Преимущественно, такая методика обработки может обеспечить правильное распределение антибиотического цеолита в смеси нелетучего силиконового, текучего вещества и тонкоизмельченного диоксида кремния и, необязательно, разбавителя, в то же самое время сводя к минимуму агломерацию антибиотического цеолита, приводя, посредством этого, к более высокой антибиотической активности композиции настоящего изобретения.
Альтернативно, или дополнительно, диспергирующее вещество, такое как стеарат магния, можно добавить в маточную смесь для содействия дисперсии антибиотического цеолита внутри композиции настоящего изобретения. Обычно, безводное диспергирующее вещество смешивают с безводным антибиотическим цеолитом перед компаундированием. Предпочтительно, включают 10 мас.% диспергирующего вещества. Затем можно использовать смесь антибиотического цеолита/диспергирующего вещества для формирования маточной смеси, как описано здесь выше. Предпочтительно, особенно в случае антибиотического цеолита, композиции настоящего изобретения получают в безводных условиях, поскольку включение воды в композиции настоящего изобретения может способствовать обесцвечиванию и агломерации фармацевтически активного средства, приводя посредством этого к сниженной эффективности композиции.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения раны, включающий нанесение композиции настоящего изобретения на рану.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает систему местной фармацевтической доставки, включающую композицию настоящего изобретения.
В соответствии с еще одним аспектом, настоящее изобретение обеспечивает раневую повязку, включающую композицию настоящего изобретения. Обычно раневая повязка может доставить фармацевтически активное средство к ткани-мишени и/или предотвратить, уменьшить или смягчить рубцевание на участке ткани-мишени.
Специалистам в данной области будет понятно, что композиции настоящего изобретения могут наноситься и не профессиональным медперсоналом. Соответственно, композиции настоящего изобретения наносятся на ткань-мишень с помощью средств, хорошо известных специалистам в данной области, таких как нанесение шпателем или аппликатором роликового или аэрозольного типа.
Далее изобретение будет описано путем приведения следующих не ограничивающих примеров.
Использовали следующие сырьевые материалы:
AgionTM, антибиотический цеолит, в котором подвергаемые ионному обмену ионы цеолита были частично или полностью заменены ионами серебра, поставляемый компанией Agion Technologies of 60 Audubon Road, Wakefield, MA 01880, USA;
Dow Corning 200, имеющий вязкость при 25°С приблизительно 30000 сантистокс (нелетучее силиконовое текучее вещество);
Dow Corning 245, включающий полидиметилциклосилоксан, имеющий вязкость 4 мм2/с при 25°С (летучий разбавитель);
и
тонкоизмельченный диоксид кремния Aerosil 200TM.
Пример 1 - Получение композиции настоящего изобретения
Маточная смесь, включающая 20 мас.% AgionTM, и остальную часть маточной смеси (80 мас.%), включающую смесь Aerosil 200, Dow Corning 200 и Dow Corning 245 (3 мас.% Aerosil 200: 50 мас.% Dow Corning 200: 47 мас.% Dow Corning 245), готовят добавлением порошка AgionTM в смесь нелетучего, силиконового, текучего вещества, тонкоизмельченного диоксида кремния и летучего силиконового разбавителя. Маточную смесь перемешивают мешалкой JH Day Pony Mixer при температуре окружающей среды в безводных условиях в течение до 2 ч для осуществления дисперсии порошка AgionTM. Затем маточную смесь разбавляют желательным количеством смеси Aerosil 200, Dow Corning 200 и Dow Corning 245 (3 мас.%:50 мас.%:47 мас.%) для формирования следующих композиций настоящего изобретения в виде геля, имеющего вязкость от 19000 до 21000 сантистокс при 25°С при измерении стеклянным капиллярным вискозиметром способом тестирования ASTM D-445, IP71.
Пример 2 - Антибактериальная активность
Антибактериальную активность против Staphylococcus aureus определяли инкубацией каждой из композиций примера 1а, примера 1b и примера 1с с бактериальным штаммом, Staphylococcus aureus на агаровой пластинке размером 2 х 2 дюйма в течение 24 ч в присутствии кислорода. В качестве контроля использовали композицию, включающую 3 мас.% Aerosil 200, 50 мас.% Dow Corning 200 и 47 мас.% Dow Corning 245, (т.е. без AgionTM).
Результаты, показанные в табл.1, демонстрируют усиленную антибактериальную активность композиций настоящего изобретения. Контрольный образец и анализ отдельно (т.е. анализ, не включающий контрольный образец) проявили увеличение бактериальной активности.
Пример 3 - Заживление ран/антибактериальная активность in vivo
Отобрали троих людей-добровольцев, имеющих раны, которые начали развиваться в келоидные рубцы.
Композицию примера 1а (2 г) размазывали по рубцу первого добровольца, и композицию иммобилизировали до тех пор, пока из нее не испарялось достаточное количество летучего разбавителя (приблизительно 15 мин) с тем, чтобы полученная в результате композиция прилипла к участку ткани.
Контрольную композицию (2 г), включающую смесь 3 мас.% Aerosil 200, 50 мас.% Dow Corning 200 и 47 мас.% Dow Corning 245, размазывали по рубцу второго добровольца, и композицию иммобилизировали до тех пор, пока из нее не испарялось достаточное количество летучего разбавителя (приблизительно 15 мин) с тем, чтобы полученная в результате композиция прилипла к участку ткани.
Один порошок AgionTM (40 мг) помещали на рубец третьего добровольца, и порошок иммобилизировали на участке ткани прозрачным лейкопластырем.
Каждого из пациентов наблюдали в течение периода 1 мес, и регистрировали уменьшение красноты (представляющее уменьшение инфекции) и уплощение рубца (представляющее смягчение рубца и/или предотвращение и/или уменьшение рубцевания). Результаты представлены в табл. 2.
Результаты показывают, что композиция настоящего изобретения не только уменьшает красноту рубца (что указывает на антибактериальную активность), но также предотвращает и/или смягчает рубцевание. Более того, представляется, что имеется синергический эффект антибактериальных и/или уменьшающих рубец воздействий при использовании комбинации антибиотического цеолита и смеси нелетучего, силиконового, текучего вещества/тонкоизмельченного диоксида кремния, по сравнению с использованием составляющих частей композиции настоящего изобретения.
Пример 4
Следующие композиции, перечисленные в табл. 3, были получены в соответствии с описанным выше примером 1, за исключением того, что антибиотический цеолит AgionTM заменили соответствующим фармацевтическими, активным средством.
Пример 5
Следующую композицию, включающую 2 мас.% AgionTM и остальное количество, включающее смесь 3 мас.% Aerosil и 97 мас.% Dow Corning 200, готовили в соответствии с приведенным выше примером 1. Полученная в результате композиция была в виде вязкого геля, имеющего вязкость приблизительно от 28000 до 30000 сантистокс при 25°С при измерении стеклянным капиллярным вискозиметром способом тестирования ASTM D-455, IP71.
Внимание читателя направляется на все статьи и документы, которые поданы одновременно с данным описанием или до него, в связи с данной заявкой, и которые открыты для публичного ознакомления с данным описанием, и содержание всех таких статей и документов включено в описание в качестве ссылки.
Все признаки, раскрытые в данном описании (включая любые сопровождающие пункты формулы изобретения, реферат и чертежи), и/или все стадии любого способа или процесса, раскрытого таким образом, можно комбинировать в любой комбинации, за исключением комбинаций, где, по меньшей мере, некоторые из таких признаков и/или этапов являются взаимно исключающими.
До тех пор пока нет других специальных указаний, каждый признак, раскрытый в данном описании (включая любые сопровождающие пункты формулы изобретения, реферат и чертежи), можно заменить альтернативными признаками, служащими тому же эквивалентному или подобному назначению. Следовательно, до тех пор пока нет других специальных указаний, каждый раскрытый признак представляет собой лишь один пример родовой серии эквивалентных или подобных признаков.
Изобретение не ограничено деталями описанных выше вариантов реализации. Изобретение распространяется на любой новый признак или любую новую комбинацию признаков, раскрытых в данном описании (включая любые сопровождающие пункты формулы изобретения, реферат и чертежи), или на любую новую стадию или любую новую комбинацию стадий любого способа или процесса, раскрытого таким образом.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПЕРЕВЯЗОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ | 2003 |
|
RU2326698C2 |
| КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭКСТРАКТЫ NIGROSPORA SPHAERICA | 2005 |
|
RU2353347C2 |
| ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИПЕРСПИРАНТА/ДЕЗОДОРАНТА | 1997 |
|
RU2185144C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ЛОСЬОНА ДЛЯ ПЕРСОНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2463035C2 |
| АНТИПЕРСПИРАНТНЫЙ МАТЕРИАЛ И КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЕГО | 1999 |
|
RU2221544C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ЭМУЛЬСИИ МАСЛО В ВОДЕ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АРОМАТИЧЕСКОЕ АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО | 1993 |
|
RU2125870C1 |
| СИЛИКОНОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РУБЦОВ | 2010 |
|
RU2530657C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПОЛИОРГАНОСИЛОКСАНОВЫЙ ПОЛИМЕР, ЗАГУСТИТЕЛЬ И, ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ, ОДИН ЛЕТУЧИЙ СПИРТ | 2007 |
|
RU2380085C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОБРАБОТКИ ВОЛОС | 2007 |
|
RU2454991C2 |
| СТАБИЛЬНЫЙ И ЭФФЕКТИВНЫЙ ПЛАСТИЧНЫЙ ТВЕРДЫЙ ПРОДУКТ | 2001 |
|
RU2269335C2 |
Изобретение относится к области медицины, а именно к композиции, включающей нелетучее, силиконовое, текучее вещество в смеси с тонкоизмельченным диоксидом кремния и антибактериальным активным средством. Фармацевтически активное средство не распадается и проявляет физическую стабильность в композиции. 9 н. и 22 з.п. ф-лы, 4 табл.
1-5 мас.% тонкоизмельченного диоксида кремния;
35-65 мас.% нелетучего силиконового текучего вещества;
1-5 мас.% антибиотического цеолита и
25 мас.% или более летучего разбавителя,
в которой составляющие части композиции в целом составляют 100 мас.%.
| US 5741509 А, 21.04.1998 | |||
| US 5556699 А, 17.09.1996 | |||
| US 6155265 A, 05.12.2000 | |||
| ПОВЯЗКА ДЛЯ РАНЫ | 1991 |
|
RU2089150C1 |
| ПЕРЕВЯЗОЧНЫЙ МАТЕРИАЛ | 1992 |
|
RU2093190C1 |
