НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ, ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ И ПРОТИВОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2007 года по МПК C07C233/60 C07C233/58 C07C233/59 C07C233/62 C07C255/60 C07D335/12 C07D333/38 C07D333/60 C07D307/30 A61K31/167 A61K31/341 A61K31/381 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его соли, где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О, или SO₂ и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R¹; D представляет собой О, S, SO₂, NR⁴ или СН₂; Z¹ и Z² независимо друг от друга являются О; R¹, R³,R⁴ и R⁶ независимо являются Н; R² является OR⁶; R⁸ является водородом или алкилом; Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO₂, и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF₃, метокси, метил или NO₂, Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO₂, N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF₃, COMe, фенокси, SMe, CF₃ и SO₂CH₃ или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или (структурная формула (а)); m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 0 или 1; р имеет значение 0 или 1; r имеет значение 0 или 1; и q имеет значение от 0 до 1. Изобретение относится к соединению общей формулы (I), где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R¹; Z¹ и Z² независимо друг от друга являются О; R¹, R³ и R⁶ независимо являются независимо Н; R² является OR⁶; R⁸ является водородом или метилом; Е является бензгидрильной группой, незамещенной кольцевой системой или моноциклической ароматической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей CF₃, алкокси, и т.д.; Y является водородом, галогеном, галогеналкилом или алкилом; m имеет значение 0; n имеет значение 0; r имеет значение 1; q имеет значение 0. Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении дигидроорорат дегидрогеназы (DHODH), содержащей эффективное количество соединения общей формулы (I), в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемых солей, вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями. Соединения общей формулы (I) применяют в качестве лекарственного средства, ингибирующего дигидроорорат дегидрогеназу (DHODH) или для получения лекарственного препарата для использования в лечении заболевания или терапевтического проявления, в котором ингибирование дигидрооратдегидрогеназы является полезным. Технический результат - новые соединения в качестве противовоспалительных, иммуномодулирующих и противопролиферативных агентов. 7 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

1. Соединение общей формулы (I) и его соли

где

А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О или SO₂ и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R¹;

D представляет собой О, S, SO₂, NR⁴ или СН₂;

Z¹ и Z² независимо друг от друга являются О;

R¹ независимо является Н;

R² является OR⁶;

R³ является Н;

R⁴ является Н;

R⁶ является Н;

R⁸ является водородом или алкилом;

Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO₂, и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической, или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF₃, метокси, метил или NO₂, где алкильная группа обозначает насыщенную С₁-С₆алкильную группу, которая является необязательно замещенной одним или более заместителями R^′;

моноциклическая или полициклическая кольцевая система, обозначает моноциклическую ароматическую или ароматическую бициклическую или трициклическую кольцевую систему;

циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему из трех атомов углерода;

алкоксильная группа означает О-алкил, который определен выше;

галогеновой группой является хлор, бром, фтор или иод;

Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO₂, N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF₃, COMe, фенокси, SMe, CF₃ и SO₂CH₃ или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или

m имеет значение 0 или 1;

n имеет значение 0 или 1;

р имеет значение 0 или 1;

r имеет значение 0 или 1; и

q имеет значение от 0 до 1 и где

алкильная группа обозначает насыщенную С₁-С₆алкильную группу, которая является, необязательно, замещенной одним или более заместителями R′;

R′ независимо является Н;

моноциклическая или полициклическая кольцевая система, обозначает моноциклическую ароматическую или ароматическую бициклическую или трициклическую кольцевую систему;

циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему из трех атомов углерода;

алкоксильная группа означает О-алкил, который определен выше;

галогеновой группой является хлор, бром, фтор или йод;

при условии, что когда кольцо А является незамещенным карбоциклом, содержащим пять атомов углерода и с одной двойной связью между CZ¹ и CZ²-заместителями, где Z¹=Z²=О и R²=ОН и r=1, исключаются следующие соединения:

q=0; Y=фенил; Е=фенилен;

q=1; m=1; n=1; R³=Н; Е=фенилен; Y=4-хлорфенил; D=O, S;

q=1; m=1; n=1; R³=Н; Е=фенилен; Y=фенил; D=О.

где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R¹;

Z¹ и Z² независимо друг от друга являются О;

R¹ является независимо Н;

R² является OR⁶;

R³ является Н;

R⁶ является Н;

R⁸ является водородом или метилом;

Е является бензгидрильной группой, незамещенной кольцевой системой или моноциклической ароматической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей CF₃, алкокси, СО₂Н, SO₂Me, NHCOMe, COMe, галоген, метил или NO₂;

Y является водородом, галогеном, галогеналкилом или алкилом;

m имеет значение 0;

n имеет значение 0;

r имеет значение 1; и

q имеет значение 0; и где

алкил обозначает насыщенную С₁-С₆алкильную группу, которая является, необязательно, замещенной одним или более заместителями R′;

R′ независимо является Н;

галогеналкильная группа обозначает алкильную группу, которая является замещенной 1-5, предпочтительно тремя атомами галогена, алкильная группа определена выше;

алкоксильная группа обозначает О-алкил, который определен выше;

галогеновой группой является хлор, бром, фтор или иод;

кольцевая система означает ароматическую бициклическую или трициклическую кольцевую систему;

при условии, что когда кольцо А является незамещенным карбоциклом, содержащим пять атомов углерода и одну двойную связь между CZ¹ и CZ²-заместителями, где Z¹=Z²=О и R²=ОН и r=1, исключаются следующие соединения:

q=0; Y=водород; Е=фенилен или нафтилен, фенилен, замещенный одним или двумя атомами хлора или 2-метилом, 4-метилом, 4-метокси, 4-этокси, 2, 6-диэтилом, 2-хлор-4-метилом, 4-бромом, 4-циано, 2,3-дифтором, 2,6-дифтором, 2,3,4-трифтором.

q=0; Y=водород; Е=фенилен или нафтилен, фенилен, замещенный одним или двумя атомами хлора или 2-метилом, 4-метилом, 4-метокси, 4-этокси, 2, 6-диэтилом, 2-хлор-4-метилом, 4-бромом, 4-циано; для использования в качестве лекарственного средства ингибирующего дигидроорорат дегидрогеназу (DHODH).