НОВЫЕ МЕТАЛЛОПОРФИРИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ РАДИОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ В ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/409 C07F5/02 C07D487/22 

Это изобретение было выполнено при поддержке правительства США в рамках контракта № DE-AC02-98CH10886 Департамента США по энергетике в Национальной Лаборатории в Брукхейвене (Brookhaven National Laboratory). Правительство США имеет определенные права на это изобретение.

Настоящее изобретение относится к радиосенсибилизаторам и способам лечения злокачественных опухолей, в частности опухолей головного мозга, головы и шеи.

Радиосенсибилизаторами называют вещества, которые повышают чувствительность раковых клеток к облучению и делают лучевую терапию более эффективной. При проведении лучевой терапии наибольшую проблему представляет наличие в опухоли гипоксидных клеток. Гипоксидные опухолевые клетки устойчивы к облучению и существующим способам химиотерапии. Здоровые ткани, в отличие от раковых, не содержат гипоксидных клеток вообще. Следовательно, лучевая терапия рака более эффективна, если радиочувствительность гипоксидных клеток опухоли будет повышена путем введения радиосенсибилизаторов. Сделанные ранее попытки повысить радиочувствительность гипоксидных клеток при помощи различных радиосенсибилизаторов, таких как порфирины, дали разноречивые результаты.

Порфирины в целом относятся к классу окрашенных ароматических тетрапиррольных соединений, представители которых в естественных условиях найдены в растительных и животных организмах (например, хлорофилл и гемб соответственно).

Известно, что порфирины обладают высоким сродством к тканям новообразований у млекопитающих, включая человека. Из-за их сродства к тканям новообразований, порфирины с борсодержащими заместителями в целом можно использовать в лечении первичных и метастазирующих опухолей центральной нервной системы при бор-нейтронозахватной терапии (boron neutron capture therapy, BNCT, БНЗТ). Порфирины и другие тетрапирролы с относительно длительным временем жизни синглетного состояния использовали для лечения злокачественных опухолей при фотодинамической терапии (photodynamic therapy, PDT, ФДТ); однако широкого применения в клинике эта методика не получила из-за плохого проникновения видимого света, необходимого для активации введенного усиливающего агента так, чтобы сделать его токсичным для живых тканей т.е. для опухоли-мишени.

Дополнительным преимуществом порфиринов является то, что они могут быть использованы in vivo как хелатирующие агенты для определенных ионов парамагнитных металлов для достижения высокого контраста при магниторезонансной томографии (magnetic resonance imaging MRI, MPT). Они также могут быть хелатированы ионами радиоактивных металлов для визуализации опухоли в компьютерной томографии с эмиссией одиночных фотонов (single-photon-emission computed tomography, SPECT) и позиционной эмиссионной томографии (position emission tomography, PET).

В принципе, порфирины можно использовать также для терапии радиоизотопами с высокоспецифичной активностью, когда молекула-носитель может быть направлена с достаточной биоспецифичностью к предполагаемым повреждениям с тем, чтобы предотвратить лучевое повреждение здоровой ткани, что чаще всего встречается, если вообще происходит, в мочевом пузыре, костном мозге, печени и легких - наиболее вероятных местах нежелательной биоаккумуляции несвязанного носителя или продуктов его распада.

Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) представляет собой двухэтапное лечение рака, основанное на селективном накоплении носителя ¹⁰В в опухолях и последующем облучении опухоли термализованными нейтронами. Выделение микроскопически локализованной радиации в результате захвата термализованных нейтронов ¹⁰В и линейного переноса энергии (LET) в реакции ¹⁰B(n, а)⁷Li является причиной высокой специфичности и сохранения нормальных тканей. Более подробно, стабильный изотоп ¹⁰В абсорбирует термализованный нейтрон и создает две высокоэнергетичные ионизированные частицы отдачи ⁷Li и ⁴He, с микроскопическим радиусом действия 5 μm и 9 μm соответственно.

При применении БНЗТ для лечения злокачественных опухолей пациенты получают соединения бора, высокообогащенные (≈95%) изотопом бора-10. Борированные соединения выбраны для БНЗТ из-за их способности избирательно накапливаться в опухолях в облучаемом объеме. В случае опухоли мозга, после инъкеции борного соединения, голову пациента облучают в основной области опухоли падающим пучком или полем эпитепловых (0.5 eV -10 keV) нейтронов. Эти нейтроны становятся постепенно термализованными (средняя энергия приблизительно 0.04 eV) по мере того, как они проникают в голову более глубоко. Когда нейтроны становятся термализованными, они легче захватываются бором-10, сосредоточенным в клетках опухоли и /или окружающих тканях, поскольку сечение захвата обратно пропорционально скорости нейтрона. Только небольшая часть ядер ¹⁰В внутри и вокруг опухоли вступает в ядерную реакцию непосредственно после захвата нейтронов, что объясняет необходимость такой большой концентрации ¹⁰В внутри или вокруг клеток- или тканей-мишеней, чтобы БНЗТ была клинически эффективна.

Настоящее изобретение, как при использовании в отдельности в клинических условиях или в сочетаниями с существующими или другими новыми терапиями, обеспечивает требование «высокой концентрации без излишней токсичности» в большей степени, чем ранее известные соединения. В результате указанной ядерной реакции образуются (⁴He) и (⁷Li) частицы с высокой LET энергией. Опухоль, в которой сконцентрирован ¹⁰В, облучается этими частицами с коротким радиусом действия, которые в среднем проходят путь, сравнимый или немного меньший, чем диаметр типичной опухолевой клетки. Таким образом, происходит очень локальная, специфичная реакция, где опухоль получает большую по сравнению с окружающими здоровыми тканями (с относительно низкой концентрацией ¹⁰В) дозу облучения.

Для БНЗТ злокачественных опухолей мозга особенно важно, чтобы накопление бора в опухоли было значительно выше, чем для нормальных тканей (т.е. крови и нормальных тканей мозга) внутри облучаемого нейтронами заданного объема. БНЗТ применяли клинически в Медицинском Департаменте в Национальной Лаборатории в Брукхейвене (Brookhaven National Laboratory Medical Department) с использованием р-борфенилаланина (p-boronophenylalanine ВРА, БФА) в качестве носителя бора (Chanana et al., Neurosurgery, 44, 1182-1192, 1999). Замечательным свойством БФА является полное отсутствие какой-либо химической токсичности при его использовании. Однако поскольку концентрация бора в мозге и крови составляет приблизительно одну треть от той, что находят в опухоли, опухолевая доза ограничена. Чтобы улучшить используемый в настоящее время носитель бора БФА, было принято, что опухолевая концентрация бора должна превышать 30 μg В/g и соотношения концентрации бора опухоль:кровь и опухоль:мозг должны быть больше, чем 5:1 (Fairchild and Bond, Int.J.Radiat. Oncol. Biol. Phys..11, 831-840, 1985, Muira, etal., Int.J.Cancer, 68, 114-119, 1996).

ФД Терапия злокачественных опухолей с использованием порфиринов состоит в иньекции пациенту фотосенсибилизируемого порфиринового препарата. Препарат локализуется преимущественно в опухоли внутри облучаемого объема. Ткани пациента в зоне макроскопической опухоли затем облучают пучком лазерных лучей красного области спектра. Клетки сосудов облученной опухоли и некоторые опухолевые клетки теряют митотическую активность и могут стать вовсе нежизнеспособными, если лазерное излучение достаточно сильно проникает в ткань. Полагают, что биохимический механизм ФДТ повреждения клетки обусловлен в значительной степени синглетным кислородом. Синглетный кислород образуется при переносе энергии от возбужденной лазерным светом молекулы порфирина на молекулу кислорода. Получившийся синглетный кислород высоко химически активен и, как предполагают, взаимодействует с клеточными мембранами, разрушая их. На макроскопическом уровне это, по-видимому, приводит к некоторому прямому повреждению опухолевых клеток, обширному повреждению эндотелиальных клеток сосудов опухоли и инфильтрации опухоли макрофагами. Макрофаги удаляют остатки погибших клеток из зоны ткани, подвергшейся ФДТ, и, в процессе удаления, как предполагают, также повреждают живые клетки опухоли.

При ФДТ порфирины должны селективно задерживаться опухолью, особенно внутри облучаемого пространства. Однако порфириновые препараты должны быть нетоксичными или минимально токсичными при назначении в терапевтических дозах. Кроме того, порфириновые препараты с абсорбционными пиками в длинноволновой части спектра увеличивают проницаемость тканей и, таким образом, способствуют фотоабляции части или всей сосудистой системы и/или паренхимы более глубоко расположенных опухолей.

Несмотря на то, что в медицине хорошо известно о применении порфиринов в терапии рака, существует ряд критериев, которым должна удовлетворять лучевая порфирин-опосредованная лучевая терапия рака человека, чтобы быть оптимальной. В БНЗТ порфириновый препарат должен доставлять терапевтически эффективную концентрацию бора в опухоль, оставаясь при этом минимально токсичным для нормальных живых тканей и органов в радиотерапевтически эффективной фармакологической общей дозе порфирина. Кроме того, порфирин должен иметь высокую селективность к раковым клеткам и слабо задерживаться в окружающих нормальных тканях в облучаемом объеме, и должен быть способен превысить значение 5:1 для соотношения по концентрации бора опухоль: нормальная ткань. Исследования in vivo показали, что последнее условие может быть выполнено для опухолей мозга, если порфирин, сконструированный подходящим образом, синтезированный и очищенный, не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер в неэдематозные области нормальной центральной нервной системы.

Кроме того, если концентрация и распределение бора в опухоли и вокруг нее может быть точно и быстро определена неинвазивно, то планирование лечения БНЗТ можно осуществлять быстрее, точнее и безопаснее. Например, нейтронное облучение можно планировать так, чтобы сопутствующая концентрация бора оказывалась максимальной в растущих краях опухоли, а не в опухоли в целом.

Таким образом, БНЗТ можно было бы осуществлять одной относительно короткой экспозицией или серией коротких экспозиций главным образом эпитермальными нейтронами, рассчитанных по времени таким образом, чтобы воспользоваться преимуществом оптимальных концентраций бора, определенных с помощью SPECT или МРТ в опухоли, окружающих тканях и крови in vivo. Эффективность БНЗТ in vivo вероятно не уменьшается даже при такой короткой экспозиции как 300 миллисекунд. Такие короткие облучения можно эффективно проводить на практике с помощью TRIGA (General Atomics) реактора, действующего в импульсном режиме. У мышей с хорошо развитыми злокачественными саркомами, трансплантированными подкожно в бедро, наблюдалось улучшение, а во многих случаях наблюдалось излечение благодаря БНЗТ, использующей 300 миллисекундные «пульсовые» экспозиции медленными нейтронами. (Lee E.Farr, Invited Lecture, Medical Department, Building 490, published as a BNL report around 1989-1991). Короткие облучения избавили бы пациентов от неудобства и дискомфорта при длительном и часто затруднительном помещении головы в отверстие реактора. Одно это преимущество оправдало бы клиническое применение БНЗТ, если бы наблюдаемая степень излечения опухоли была бы по меньшей мере такой же, как для доступного в настоящее время стандарта - терапии фотонным излучением линейного ускорителя, 30 раз в течение 6 недель послеоперационно.

Ранее были сделаны попытки синтезировать порфирины для диагностики, визуализации и лечения рака. В патенте США No.4959356 выданным Miura, et al. (описание которого в виде ссылки полностью включено в настоящее описание) описан синтез особого класса порфиринов для применения при лечении опухолей мозга с использованием БНЗТ. Порфирины, описанные в этом патенте, являются производными природного порфирина, который содержит две ячейки карборана в положениях 3 и 8. Природные порфирины имеют особые рисунки расположения заместителей, которые обычно являются пиррол-замещенными и асимметричными.

Порфирины, описанные в патенте США No.4959356, в качестве исходного химического материала используют гем, т.е. железопорфириновую простетическую группу в гемоглобине, поэтому полученные борированные порфирины по своей основной структуре напоминают гем. Напротив, порфирины, представленные в настоящем изобретении, представляют собой синтетические производные тетрафенилпорфирина (ТФП), которые являются симметрично замещенными в положениях метина и большинство также замещены по положениям пиррола в макроцикле. В качестве исходных химических материалов использованы ациклические предшественники, поэтому выход конечного продукта, в целом, выше, чем при использовании в качестве исходных материалов производных природных порфиринов.

Патент США №5877165, выданный Miura etal (описание которого полностью включено в настоящее описание) в основном рассматривает борированные порфирины, содержащие множество карборановых ячеек, которые избирательно накапливаются в тканях новообразований и могут быть использованы при способах терапии рака, таких как бор-нейтронозахватная терапия и фотодинамическая терапия.

В патент США №5284831 and 5149801 выданном Kahl, et al, описан другой тип порфирина и его использование в БНЗТ, ФДТ, а также другие медикобиологические применения. Подобно порфиринам, описанным в предыдущем патенте Miura и др., данные порфирины также являются производными природных порфиринов, но содержат четыре карборановых ячейки в положениях 3 и 8.

В патенте США 4500507 (Wong) описан способ мечения гематопорфириновых производных (hematoporphyrin derivatives HPD, ГПП) посредством ^99mTc как метод визуализации опухолей, использующий сцинтиграфические неинвазивные способы визуализации, такие как SPECT. Способ, описанный в этом патенте, использует гематопорфириновые соединения, также являющиеся производными природных порфиринов.

Патенты США 4348376 (Goldenberg), 4665897 (Lemelson) и 4824659 (Hawthorne) описывают комбинированное мечение антитела ¹⁰B-ом и одним или более других радионуклидов, включая, например, йод, с целью неинвазивной визуализации опухолей и определения таким образом опухолевой мишени для экспозиции термализованными нейтронами. Все эти патенты требуют, чтобы ¹⁰В соединение было связано с радиоактивно меченным антителом.

Улучшение эффективности традиционной радиотерапии, использующей химические агенты, относится к одному из ключевых аспектов в экспериментальной радиационной онкологии. Ежегодно более 750,000 пациентов в США получают радиотерапию по поводу рака. Однако до сих пор успех был неполный вследствие ограничений по дозе облучения опухоли с тем, чтобы избежать доз, критических для нормальных тканей. Гипоксидные клетки в опухоли могут быть большой проблемой, так как они в три раза менее чувствительны к облучению, чем оксигенированные клетки. Несмотря на то, что разработан целый ряд радиосенсибилизирующих агентов, большинство из них оказались клинически неэффективными. Таким образом, существует необходимость в эффективных радиосенсибилизирующих агентах.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к радиосенсибилизирующему агенту (называемому также радиосенсибилизатором), включающему порфириновое соединение следующей формулы:

где М представляет собой радиометалл или парамагнитный металл, распознаваемый с применением эмиссионной томографии одиночных фотонов (SPECT), по меньшей мере один R представляет собой галоген (фтор, хлор, бром или йод), изотоп галогена или нитро группу, a Y выбран из группы, включающей орто-, мета- или пара O(СН₂)_nС₂НВ₉Н₁₀ или O(CH₂)_nC₂HB₁₀H₁₀, где 0≤n≤20, и С₂НВ₉Н₁₀ представляет собой нидо-, орто-, мета- или паракарборан, а С₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан.

М также может быть выбран из группы, включающей ванадий (V), марганец (Mn), железо (Fe), рутений (Ru), технеций (Tc), хром (Cr), платина (Pt), кобальт (Со), никель (Ni), медь (Cu), цинк (Zn), германий (Ge), индий (In), олово (Sn), иттрий (Y) и гадолиний (Gd). Из металлов наиболее предпочтительны медь и никель. В предпочтительном способе реализации изобретения от одного до восьми R представляют собой галоген, предпочтительнее бром, его изотоп; йод или изотоп йода.

В другом способе реализации изобретения, по меньшей мере один R представляет собой галоген и от одного до семи R представляют собой водороды.

Y предпочтительно представляет собой ОСН₂C₂НВ₉Н₁₀, где С₂НВ₉Н₁₀представляет собой нидоортокарборан или ОСН₂C₂НВ₁₀ Н₁₀, где C₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан. В других способах реализации изобретения R выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитрогруппу. В других способах реализации R выбирают из группы, которая включает фтор, хлор, бром, йод, нитрогруппу и водород, где по меньшей мере один R представляет собой галоген. Соединение указанной формулы представляет собой активный ингредиент радиосенсибилизирующего агента.

Согласно одному из примеров реализации настоящего изобретения радиосенсибилизирующие агенты включают порфириновые соединения, которые имеют формулу:

где М представляет собой радиометалл и/или парамагнитный металл для наблюдения с помощью SPECT, а группы R выбраны или из группы, включающей фтор, его изотоп, хлор, его изотоп, бром, его изотоп, йод, его изотоп и нитро- группу, или из группы, включающей фтор, изотоп фтора, хлор, его изотоп, бром, изотоп брома, йод, изотоп йода, нитро-группу и водород, где по меньшей мере одна группа R представляет собой галоген, a Y выбран из группы, включающей орто-, мета-, или пара- O(СН₂)_n С₂НВ₉Н₁₀, или O(СН₂)_nС₂НВ₁₀Н₁₀, где 0≤n≤20 и С₂НВ₉Н₁₀ представляет собой нидо-, орто-, мета- или паракарборан и С₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан. М выбран из группы, включающей V, Mn,Fe, Ru, Tc, Cr, Pt, Со, Ni, Cu, Zn, Ge, In, Sn, Y и Gd. В предпочтительном способе реализации Y предпочтительно представляет собой ОСН₂С₂НВ₉Н₁₀, где С₂НВ₉Н₁₀ представляет собой нидоортокарборан или ОСН₂С₂НВ₁₀Н₁₀, в котором С₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан.

В порфириновых соединениях согласно настоящему изобретению группы R могут принимать следующие значения:

a) по меньшей мере одна группа R выбрана из группы, состоящей из фтора, изтопа фтора, хлора, изотопа хлора, брома, изотопа брома, йода, изотопа йода и нитрогруппы;

b) должны соблюдаться условия (а), и дополнительно, от одной до семи R групп может представляет собой водород;

c) две или более R группы могут быть выбраны так, как описано в пункте (а); в частности, две R группы могут быть: 1) одинаковыми (например, оба брома или оба йода) или 2) галогеном и соответствующим изотопом галогена (например, йод и изотоп йода);

d) условие (с) выполнено, и, дополнительно, одна или более R групп представляют собой водород;

e) условие (а) соблюдено, и все R группы представляют собой или галоген или водород;

f) условие (а) соблюдено, и все R группы представляют собой или изотоп галогена или водорода. В этом случае галогены в галогеновых изотопах могут быть одинаковыми (например все быть изотопами брома) или разными;

g) условие (а) соблюдено и все R группы представляют собой или галоген или соответствующий изотоп галогена, или водород;

h) условие (а) соблюдено, и все R группы представляют собой или нитрогруппу или водород;

i) условие (а) соблюдено, и все R группы выбраны согласно одной или более описанных для (а) вариантов.

Настоящее изобретение также относится к способу визуализации опухоли и способу двухэтапного лечения рака, при котором пациенту назначают препарат, содержащий один или более сенсибилизирующий агент, описанный выше. В предпочтительных способах реализации настоящего изобретения препарат по существу представляет собой радиосенсибилизирующий агент.

Настоящее изобретение также относится к радиосенсибилизирующему составу, описанному в настоящем изобретении, для использования в медицине, предпочтительно для визуализации опухоли и/или в качестве способа лечения рака. Лечение рака, в частности, может представлять собой двухэтапный способ лечения рака.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений согласно настоящему изобретению, для получения составов для визуализации опухоли.

Далее, настоящее изобретение относится к применению соединений согласно настоящему изобретению для получения составов для лечения рака. Лечение рака может быть бимодальным. При таком применении составы вполне могут быть фармацевтическими составами или медикаментами.

Поскольку порфирины, использованные в радиосенсибилизирующих агентах согласно настоящему изобретению, имеют электрон-акцепторные группы на периферии макроцикла, восстановительные потенциалы у них имеют более высокое положительное значение, чем у порфиринов, которые имеют водородные или алкильные группы. Такие электрохимические свойства, как предполагают, являются желательными для радиосенсибилизаторов в фотонной радиотерапии (R.A.Miller et al., Int.J.Radiat.Oncol.Biol Phys., 45, 981-989, 1999). В сочетании с биораспределением и токсикологическими свойствами порфирины согласно настоящему изобретению, как полагают, потенциально являются эффективными радиосенсибилизаторами.

Краткое описание чертежей

Другие объекты и многие сопутствующие признаки этого изобретения будут легко восприняты, поскольку изобретение становится более понятным после обращения к следующему подробному описанию, рассмотренному в соединении с сопровождающими чертежами, где

Фиг.1 иллюстрирует синтез CuTCPBr из CuTCP.

На фиг.2 дана таблица, в которой представлены результаты лучевых тестов при использовании радиосенсибилизаторов настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к радиосенсибилизирующим агентам которые включают галогенированные (например, фторированные, хлорированные, бромированные и йодированные) и нитрированные тетрафенилпорфирины и их применению в качестве специфичным образом визуализирующих опухоль агентов для ионизирующей и/или неионизирующей радиационной терапии. Галогенированные тетрафенилпорфирины синтезируют из карборансодержащих тетрафенилпорфиринов.

Галогенированные тетрафенилпорфирины согласно настоящему изобретению представляют собой октагалогеновые аналоги карборансодержащих тетрафенилпорфиринов, которые получают путем синтеза карборансодержащих тетрафенилпорфиринов с галогеном в смеси растворителей таких, как хлороформ и тетрахлорид углерода.

Как было обнаружено, CuTCPH и CuTCP, два карборансодержащих тетрафенилпорфирина, доставляют бор в высокой концентрации в различные опухоли животных. Кроме того, недавно было обнаружено, что CuTCPH-опосредованная БНЗТ может сдерживать развитие значительного процента опухолей животных с небольшим повреждением нормальных тканей. В одном способе реализации настоящего изобретения, CuTCPH бромируют с образованием CuTCPHBr, окто-бром-аналога, который имеет биораспределение и биологические свойства, сходные со свойствами CuTCP у мышей с ЕМТ-6-карциномой молочной железы. Такие бромированные порфирины восстанавливаются легче, чем их предшественники, не содержащие брома. Предполагают, что низкий восстановительный потенциал более крупного макроцикла, тексафирина, является причиной его высокой эффективности in vivo в качестве селективного к опухоли радиосенсибилизатора при фотонной радиотерапии опухолей. Однако CuTCPBr имеет большое практическое преимущество над тексафиринами для применения в БНЗТ, благодаря тому, что соотношение его концентраций опухоль: нормальный мозг и опухоль: кровь равно 100:1 по сравнению с 10:1 для тексафиринов.

На фиг.1 показан синтез CuTCPBr из CuTCPH с использованием процедуры бромирования, которая включает растворение CuTCPH в смеси 1:1 хлороформа и тетрахлорида углерода. При перемешивании смеси в нее добавляют бром в том же самом растворителе. Затем добавляют пиридин в том же растворителе, постоянно перемешивая при комнатной температуре. Избыток брома затем погашают водным раствором метабисульфита натрия. Реакционную смесь получают путем экстрагирования органического слоя и отмывания водой. Органический слой затем высушивают и растворители удаляют.

Подобным же образом получают CuTCPCI, используя в качестве хлорирующего агента N-хлорсукцинимид, и CuTCPI, используя сходный йодирующий реагент. Гепта- и окта-нитро-порфирины могут быть получены с использованием азотной кислоты и уксусного ангидрида в присутствии монтмориллонита (montmorillonite) K10. Поскольку β-замещенные фторпорфирины не могут быть получены путем фторирования β-незамещенных порфиринов, их следует синтезировать с использованием 3,4 дифторопиррола в качестве исходного материала для циклизации порфирина.

Галогенированные тетрафенилпорфирины настоящего изобретения могут быть также получены с использованием изотопов различных галогенов. Предпочтительными являются изотопы Br-76 с периодом полураспада (T_1/2=16 часов), Br-77 (T_1/2=57 часов), I-124 (T_1/2=101 час), 1-131 (T_1/2=192 часа) и F-18 (T_1/2=110 минут).

CuTCPBr и гепта- и окта-нитро-тетрафенилпорфирины имеют спектр восстановительных потенциалов, сходный с восстановительным потенциалом тексафиринов. Примеры, которые следуют ниже, показывают эффективность биораспределительных свойств этих соединений в тестах, проведенных на мышах с ЕМТ-6 карциномами.

Фотоактивация может быть несколько усилена путем подстройки энергии рентгеновского облучения таким образом, чтобы оно превышала К-уровень или металла или галогена. К-уровень определяется как энергия взаимодействия электрона К-оболочки с ядром атома, которая уникальна для каждого элемента. Каждый элемент имеет свою собственную энергию связывания К-оболочки. Изотопы ⁶⁴Cu, ¹⁸F, ⁷⁶Br пригодны для количественной позитронно-эмиссионной томографии (PET). Изотопы ⁶⁴Cu и ⁷⁶Br могут быть присоединены к тетрафенилпорфиринам на завершающей стадии их синтеза. Эти изотопные заместители могли бы значительно улучшить планирование лечения для каких-нибудь будущих клинических применений CuTCPBr или его аналогов, поскольку локальная концентрация радиоактивного изотопа могла быть тогда визуализирована и измерена воксель за вокселем, таким образом делая возможным определение концентрации бора в мозге, голове, шее и других органах-мишенях или представляющих интерес органах или тканях, воксель за вокселем.

Порфириновые соединения настоящего изобретения, протестированные in vivo, не являются токсичными в потенциально терапевтических дозах. Осуществление БНЗТ и/или ФДТ у животных и пациентов при таких дозах может селективно разрушать опухолевую ткань без нарушения функции нормальной ткани при облучении эпитепловыми нейтронами или лазером. Разрушение опухоли может проходить без существенных побочных эффектов, возможных при традиционной терапии рака, такой как радиотерапия и химиотерапия.

С тем, чтобы накопить в опухоли для БНЗТ необходимое количество соединения настоящего изобретения, пациенту обычно назначают систематические инъекции или вливания дозами около 100-400 mg галогенированного тетрафенилпорфиринового соединения на кг веса тела с фармацевтически приемлемым носителем. Такой носитель может содержать липосомы и/или коммерчески доступные растворители, такие как Cremophore EL, полипропиленгликоль, Tween 80 и другие им подобные. Назначают одну или более доз соединения, последнюю дозу назначают примерно за период от одного часа до одной недели до облучения эпитепловыми нейтронами. Длительное сохранение в организме любого из представленных в настоящем изобретении соединений позволило бы также проводить серию таких облучений в так называемом «дробном режиме облучения». Полагают, что такой режим благоприятен для уменьшения степени повреждения нормальных тканей при традиционной фотонной радиационной терапии. Количество галогенированного тетрафенилпорфирина, используемого в каком-нибудь отдельном способе лечения, помимо других факторов зависит от концентрации бора, создаваемой в опухоли и токсичности соединения, взятого в терапевтически значимых дозах.

Расчет времени облучения нейтронами (времени экспозиции) зависит от концентрации бора в крови, которая уменьшается быстрее со временем, чем концентрация бора в опухоли. Расчет времени назначения галогенированного тетрафенилпорфирина зависит от различных соображений. Важными соображениями являются фармакокинетическое поведение соединения (например, уровень абсорбции соединения в опухоли и в сосудистой системе опухоли) и степень выделения из и/или метаболизм соединения в различных тканях, которые абсорбируют это соединение у пациента.

Давно известно, что порфирины накапливаются в значительной степени во многих видах опухолей так же, как и в небольшом числе неопухолевых тканей. В раковой терапии человека это свойство до настоящего времени использовалось только в фотодинамической терапии (ФДТ). Однако преклинические исследования активно развиваются в направлении разработки карборанильных производных порфиринов для бор-нейтрон-захватной терапии (БНЗТ).

Согласно одному способу реализации настоящего изобретения, бромированные карборанилпорфирины синтезируют для введения порфириннуклида для последующей детекции, который также может быть использован для неинвазивного обнаружения опухоли. Поскольку соотношение между визуализирующим изотопом и бором является постоянным в случае, если назначенное борированное соединение химически стабильно in vivo, определение количества визуализированного нуклида воксель за вокселем обеспечивает определение количества бора воксель за вокселем в режиме реального времени. Это значительно облегчает планирование лечения для клинической БНЗТ, с применением порфирина и, следовательно, дополнительно увеличивает потенциальное преимущество высокой опухолевой концентрации бора, уже продемонстрированной при применении некоторых карборанильных порфиринов. Примером такого металлопорфирина является окта-бром-тетра-карборанилфенилпорфирин.

Бром может быть представлен изотопом ⁷⁶Br(T_1/2=16 ч), который можно выявлять с применением позитронно-эмиссионной томографии (PET) или изотопом ⁷⁷Br(T_1/2=57 ч), который можно выявлять с применением SPECT. При другом способе реализации бром замещают йодом и PET и SPECT могут применяться с изотопами ¹²⁴I и¹³¹I, соответственно. Кроме того, нерадиоактивный распространенный в природе йод может быть использован при спиральной компьютерной томографии (spiral computed tomography, CT) с тем, чтобы быстро локализовать и измерить количество бора в опухоли, используя йодный компонент CuTCPI в качестве усиливающего контраст радиографического элемента.

Восстановительный потенциал порфиринового макроцикла становится более положительным (то есть, более легко восстанавливаемым) при добавлении электрон-акцепторных групп, таких как бром. Первый восстановительный потенциал Е_1/2 для тетрафенилпорфирина меди (CuTPP) составляет 1.2 V, в то время как для окта-бром-тетрафенилпорфирина (CuOPB), E_1/2 равен 0.59 V. Предполагается, что замещенная по метаположению карборанилметокси группа в фенольной группировке тетракарборанил-метоксифенилпорфирина меди (CuTCPH) не влияет на восстановительный потенциал. Соответственно, потенциал Е_1/2 для окта-бром производной CuTCPH (т.е., для CuTCPBr) можно примерно оценить как равный минус 59 V.

Радиационно-усилительные свойства тексафиринов гадолиниума объясняются их относительно большими восстановительными потенциалами, которые составляют минус 0.04 V. Однако восстановительные потенциалы, которые являются оптимальными для радиотерапии, пока не определены. Восемь Br-групп в CuTCPBr обеспечивают умеренно сильные электрон-акцепторные группы в структуре тетрафенилпорфирина. Если более положительные восстановительные потенциалы необходимы для большей эффективности борьбы с новообразованиями, вместо бром-заместителей могут быть использованы группы с более сильными электрон-акцепторными свойствами, такие как фторо- или нитро- группы.

Тесты на животных показали, что карборанилпорфирины согласно настоящему изобретению обеспечивают низкую токсичность и высокое накопление в опухоли описанных порфиринов. Кроме того, карборанилпорфирины согласно настоящему изобретению можно использовать в различных методиках лечения рака и выявлять с помощью ряда других способов.

Настоящее изобретение далее описано посредством следующих неограничивающих примеров.

ПРИМЕР 1

В данном примере CuTCPBr был синтезирован из CuTCPH посредством бромирования.

Полученный CuTCPH (200 mg, 0,146 mmol) растворяли в растворителе, состоящем из смеси 1:1 хлороформа и четыреххлористого углерода (70 ml).

При перемешивании смеси через 30 мин добавляли бром (240 μL, 4,6 mmol) в 20 мл того же самого растворителя. Пиридин (0,6 мл) в растворителе (15 мл) добавляли через 30 мин, и затем оставляли на ночь при комнатной температуре и постоянном помешивании. Следующим утром излишек брома был погашен при помощи 40 мл 20% водного раствора метабисульфита натрия. Далее из реакционной смеси получена путем экстрагирования экстрагировали органический слой и троекратно промывали его водой. Затем осадок высушили над безводным сульфитом натрия и растворитель удалили под вакуумом. Требуемый продукт очистили методом препаративной тонкослойной хроматографии. Выход составил 176 мг (0,088 mmol) и был равен примерно 60%.

Соединение было охарактеризовано методами оптической абсорбционной спектроскопии и масс-спектрального анализа при облучении быстрыми атомами. Интерпретация NMR была затруднена из-за присутствия меди, которая представляет собой парамагнитный металл. Оптический спектр показал картину, согласующуюся с октобромированием исходного порфирина. Линия Сорэта (Soret band) переместилась с 415 нм в положение 440 нм, а видимая полоса переместилась с 540 нм до 580 нм. Массовый спектр показал пик исходных ионов, который соответствовал молекулярной массе соединения при 1996.

ПРИМЕР 2

Опухоли задней поверхности грудной клетки

Пяти BALB/c мышам, которым была подкожно имплантирована ЕМТ-6 карцинома молочной железы на заднюю поверхность грудной клетки посредством 6 внутрибрюшинных инъекций с интервалом в 2 суток было суммарно введено 186 μg CuTCPBr на грамм веса тела.

Через 4 суток после последней инъекции мыши были умерщвлены и была определена средняя концентрация бора в различных типах тканей (μg/g влажной ткани). Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1Вид тканиμg В/g влажной тканиОпухоль84±15Кровь0,6±0,2Мозг0,5±0,1Печень272±93

У мышей во время лечения порфирином и по его завершении не было замечено признаков отравления (ни в физическом, ни в поведенческом плане).

При вскрытии все ткани выглядели нормальными.

ПРИМЕР 3

Опухоли ноги

В этом примере BALB/c мыши, имеющие подкожные (ЕМТ-6) опухоли ног, получили 156 мкг CuTCPBr / на 1 г массы тела в объеме 0,01 мл / на 1 г массы тела / на инъекцию с периодичностью в двое суток. Концентрация бора (мкг/г) в различных тканях BALB/c мышей была измерена и результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2Суток после последней инъекции№ мышиОпухольКровьГоловной мозгУшиПечень2624±110,2±0,10±0,11±1271±405513±60,1±0,10,6±10,6±0,7308±40

Заслуживает внимания тот факт, что концентрация бора в опухоли ноги значительно меньше той, которая обнаружена в опухоли задней поверхности грудной клетки. Причиной этого может быть лучшая васкуляризация задней поверхности грудной клетки по сравнению с васкуляризацией ноги.

Однако в случае с CuTCPH концентрация бора была на 30% выше в опухоли ноги, чем в опухолях спины. При нормализации относительно немного повышенной дозы в первом опыте опухолевая концентация бора должна быть примерно 29 и 15 мкг/г за 2 суток и 5 суток соответственно, что все равно достаточно мало.

В настоящее время ведется работа по повторному проведению этих опытов.

В тестах, описанных в Примерах 2 и 3, не было отмечено признаков отравления (поведенческих и физиологических) как во время введения порфирина, так и после него. При вскрытии все ткани выглядели нормально.

Токсичность представляет собой критический фактор, и, поскольку токсичности не наблюдалось, дозы могут быть увеличены до получения опухолевых концентраций бора, превышающих полученные в примерах 2 и 3.

Например, если суммарная доза карборанила профирина, CuTCPH, была увеличена от 195 до 450 мг/кг веса тела у крыс Fisher 344, с подкожной глиосаркомой 9L, среднее значение опухолевой концентрации бора возросло от 64 до 117 мкг/г.

Далее в примерах 5-7 представлены результаты исследования биораспределения CuTCPBr

ПРИМЕР 4

Двум группам из семи (7) BALB/c мышей с карциномой молочной железы ЕМТ-6 на спине был введен CuTCPBr в дозе 432 мкг/г массы тела (94 мкг В/г массы тела) путем шести инъекций с интервалом в двое суток. Через двое суток после последней инъекции мыши одной группы были умерщвлены и была определена концентрация бора в различных тканях.

Через 4 суток после последней инъекции такая же процедура была проделана и со второй группой мышей. Средние концентрации бора (среднее и стандартные отклонения в скобках) для двух групп мышей, получивших инъекции CuTCPBr, приведены во втором и третьем столбцах таблицы 3.

Таблица 3.Вид ТканиCuTCPBr Концентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)CuTCPBr Концентрация бора (мкг/г) Среднее. (стат. откл.)CuTCPH Концентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)CuTCPH Концентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)Через 2 сутокЧерез 4 сутокЧерез 2 сутокЧерез 4 сутокОпухоль256(51)180(27)62(10)71(9)Кровь30(12)0,8 (0,2)0(0)0,3(0,1)Мозг1,3(0,4)0,7(0,1)0,2(0,1)0,7(0,3)Язык43(4,1)37(4,0)----------Уши (кожа)16(4,3)12(1.6)8,4(2.1)14(2,6)Печень831(102)592(24)562(79)534(124)Селезенка507(60)336(40)----------

Результаты действия CuTCPBr, представленные в таблице 3, говорят о том, что опухолевые концентрации бора были высокими и соотношения концентраций бора опухоли и крови, опухоли и мозга были также высокими.

Отношение концентрации бора в опухоли к концентрации бора в крови через двое суток составило примерно 8:1, а через 4 суток возросло до 232:1.

Отношение концентрации бора в опухоли к концентрации бора в мозге через 2 суток было равным приблизительно 197:1, а через 4 суток увеличилось до 225:1.

Свойства CuTCPBr по биораспределению сходны со свойствами других липофильных тетракарборановых тетрафенилпорфиринов, изученных ранее; особенно с результатами по CuTCPH, которые были опубликованы в Rad.Res.155, 603-610, 200) и которые приведены в четвертом и пятом столбцах таблицы 3.

Результаты по CuTCPH были получены на двух группах из семи (7) BALB/c мышей, которым было введено 180 мкг/г массы тела CuTCPH посредством шести внутрибрюшинных инъекций с интервалом в 2 суток. Первая группа мышей была умерщвлена через 2 суток после последней инъекции, а вторая группа - через 4 суток после последней инъекции.

Затем была определена концентрация бора в различных тканях. Следует обратить внимание на различие между данными таблицы 3 по CuTCPBr и известными данными по CuTCPH, которое состоит в том, что количество бора в печени уменьшилось лишь на 5% в случае с CuTCPH со второго по четвертые сутки, но уменьшилось на 29% в случае CuTCPBr в течение того же самого периода, что указывает на более быстрое выведение CuTCPBr из организма.

Пример 5

В этом примере в качестве модели использовали крыс с глиосаркомой 9L и был использован протокол внутривенных вливаний порфирина, описанный в J.Neuro Oncol 52, 111-117, 2001. Шести (6) самцам крысы Fisher 344-c подкожной глиосаркомой 9L произведено внутривенное вливание CuTCPBr в суммарной дозе 220 мкг/г массы тела на протяжении 48 ч. Пробы опухоли и крови отбирали в нулевой, первый, второй и третий день после окончания вливания и измеряли концентрацию бора. Результаты показаны в таблице 4.

Таблица 4Вид тканиКонцентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)Концентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)Концентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)Концентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)Через 0 сутокЧерез 1 суткиЧерез 2 сутокЧерез 3 сутокОпухоль67 (26)64(17)75 (34)52(19)Кровь360 (30)150(20)23(7)1,4(0,1)Отношение опухоль/кровь0,190,433,338

Из таблицы 4 видно, как изменяется соотношение концентрации бора в опухоли к концентрации бора в крови с течением времени. Подобно другим исследованным липофильным тетрафенилпорфиринам количество бора в опухоли уменьшается медленно, в то время как бор в крови уменьшается быстро, так что соотношение бора в опухоли и бора в крови значительно увеличивается с течением времени, вместе с тем количество бора в опухоли остается на терапевтическом уровне.

ПРИМЕР 6

В этом примере проводят сравнение биораспределения CuTCPBr и CuTCPH. Группе из шести самцов крысы Fisher 344 с подкожной глиосаркомой 9L произведено внутривенное вливание СиТСРВг суммарной дозой 220 мкг/г массы тела за период 48 ч. Второй группе из четырех (4) самцов крысы Fisher 344 с подкожной глиосаркомой 9L произведено внутривенное вливание CuTCPH суммарной дозой 195 мкг/г массы тела за период 48 ч. Концентрация бора в тканях крыс обеих групп исследовалась спустя трое суток после завершения вливания.

Результаты для группы крыс, которой вводили CuTCPBr, приведены в колонке 2 таблицы 5, а результаты для группы крыс, которой вводили CuTCPH, приведены в колонке 4 таблицы 5.

Для учета различий в дозе порфирина (195 мкг/г массы тела для CuTCPH, против 220 мкг/г массы тела для CuTCPBr) и разницы в процентном содержании бора в каждом порфирине (31,8% для CuTCPH против 21,7 для CuTCPBr), концентрация бора в тканях крыс, получивших CuTCPBr, была нормализована, с тем, чтобы привести ее к эквивалентной той концентрации, которую имели крысы, получившие CuTCPH.

Это было достигнуто умножением концентрации бора в группе крыс, получивших CuTCPBr, на коэффициент 1,3, равный отношению концентраций брома в CuTCPBr к CuTCPH. Нормализованная концентрация бора для группы крыс, получивших CuTCPBr, приведена в колонке 3 таблицы 5.

В таблице 5 показаны как наблюдаемые значения концентрации бора для CuTCPH и CuTCPBr, так и нормализованные значения для CuTCPBr по эквивалентному содержанию бора сравнительно с CuTCPH.

Значения по биораспределению являются равными для этих двух соединений, содержащих равные дозы брома. Токсичность не представляла собой проблемы ни для одного из этих соединений.

Таблица 5.Доза порфирина220 мкг/г массы CuTCPBrCuTCPBr нормализованный195 мкг/г массы CuTCPHДоза бора47,7 мкг В/г массы тела61,8 мкг В/г массы тела61,8 мкг В/г массы телаВид тканиКонцентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)Концентрация бора (мкг/г) Средн. (ст. откл.)Концентрация бора (мкг/г) Средн. (ст. откл.)Опухоль52(19)6863(23)Мозг0,4(0)0,53,2(1,4)Уши8,4(1,2)1117(3)Язык30(3)3947(11)Околоушн. железа85(36)111125(26)Слезная железа28(13)3745(11)Подчелюст. железа68(8)89 Почки11(1)1416(2)Селезенка632(41)825832(169)Печень477(25)623638(53)Легкие123(42)16183(12)Спинной мозг0,9(0,4)1,2 Лимфатич. узлы202(32)264284(68)

ПРИМЕР 7

Опыты по радиосенсибилизации с CuTCPBr

В этом примере были использованы самки мышей BALB/c (Taconic Farms, Germantown, NY) (20-25 г) при проведении лучевой терапии для сравнения влияния на развитие опухолей у мышей, зараженных опухолью молочной железы ЕМТ-6. Опухоли ног ЕМТ-6 были приготовлены при размельчении свежеполученной опухолевой ткани мышей на фрагменты величиной не более 0,5 мм. Фрагменты смешали с физиологическим раствором и подкожно имплантировали в ноги мышей при помощи троакара номер 18. Опухолевые фрагменты были использованы, потому что при данной локализации опухоли, инициированные клеточной суспензией, имеют тенденцию к распространения в виде тонких подкожных пластов, проникающих затем в подлежащие мышцы. При использовании опухолевых фрагментов становятся осязаемыми сами опухоли, но слабее на ногах, чем на задней поверхности грудной клетки. На поздних стадиях, фрагмент-инициированные опухоли могли инвазивно проникать в мышечную ткань, но не так часто, как в случае опухолей, индуцированных суспензией клеток.

Спустя семь дней после имплантации опухоли мыши по признаку массы опухоли были разбиты на шесть (6) экспериментальных групп, в которые вошли пять групп по двенадцать(12) мышей в каждой и контрольная группа из тридцати трех (33) мышей.

Двум группам дали CuTCPBr≈400 μгр на грамм веса тела и были подвергнуты двукратному рентгеновскому облучению дозой 100 kVp, две группы были подвергнуты только двум дозам по 100 kVp рентгеновского облучения, одна группа получила CuTCPBr и мыши были умерщвлены в день облучения. Группа, которая была умерщвлена сразу, предназначалась для определения концентрации бора в тканях во время облучения. Эта группа не предназначалась для сравнительного контроля эффективности воздействия.

Контрольную группу из 33 мышей не обрабатывали вообще. Результаты приведены на фиг.2.

В таблице 6 приведены концентрации бора в различных тканях у мышей, которые были умерщвлены в момент облучения. Соотношения концентраций бора опухоль - кровь составляло примерно 4:1, соотношение было таким низким из-за высокой концентрации бора в крови. Схожую тенденцию наблюдали для CrTCPH при высоких дозах порядка 400 мг/кг.

Таблица 6ТканьКонцентрация бора (мкг/г) Среднее (стат. откл.)Опухоль277(45)Кровь68(19)Печень752(72)Мышцы12(3)Кожа20(4,3)

Во всех прошедших обработку группах проводили однократное облучение. Для облучения мышей анастезировали пентобарбиталом натрия (60 мкг/г массы тела, внутрибрюшинно). Каждую мышь анастезировали и помещали за экраном из свинца толщиной в 1 см, при этом ногу с опухолью помещали поперек 2 см отверстия в экране, так же как при облучении тепловым пучком. Опухоли облучали с интенсивностью 2 Gy/мин при помощи источника Philips RT-100 при 100 kVp/8 mA с медным фильтром 0.4 мм, расстояние от фокуса до кожи составляло 10 см. Дозы от 25 Gy до 35 Gy достигали меняя время облучения мыши, например, для передачи дозы в 25 Gy мышь облучали 11,9 мин с интенсивностью 2.1 Gy/мин.

Объемы опухолей составляли от 20 до 170 мм³ для каждой из пяти групп обработанных мышей. Размеры опухолей измеряли 2-3 раза в неделю и мышей умерщвляли, или когда расчитанные размеры опухоли (х2у/2, где х - значение наименьшего измерения) превышали 500 мм³, или когда наблюдали язвы кожи. При измерении опухоле мышей взвешивали, за исключением первой недели, когда их взвешивали ежедневно. Повреждения кожи считались серьезными, если наблюдали влажную десквамацию.

Мышей с опухолями наблюдали в течение 89 дней после облучения (фиг.2). Мышей умерщвляли в различные моменты времени на основании черезмерного разрастания опухоли. Эффективность воздействия измеряли как «% угнетения опухолей», т.е. число мышей с «излеченными» опухолями по отношению к общему числу мышей для группы с определенной дозой облучения. Было обнаружено, что «% угнетения опухолей» зависит от дозы, так например, при однократной дозе в 25 Gy он составлял 25.0% и 33.3% при дозе облучения в 35 Gy. Облучение однократной дозой в присутствии CuTCPBr показало явную радиосенсибилизацию, при этом процент угнетения опухолей возрастал до 41.7% и 66.7% для доз в 25 и 35 Gy, соответственно. Это демонстрирует наличия фактора усиления дозы более чем в 1.5 раза при использовании CuTCPBr в сочетании с рентгеновским облучением.

Таким образом, хотя были описаны только предпочтительные способы реализации настоящего изобретения, специалисту в данной области будет понятно, что возможны и другие способы реализации основных положений настоящего изобретения, отраженных в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к радиосенсибилизаторам, содержащим в качестве активного компонента галогенированные производные борированных порфиринов, содержащих множество карборановых ячеек, которые селективно накапливаются в тканях новообразований в облучаемом объеме и могут быть использованы в таких видах терапии рака, которые включают, но не ограничиваются, бор-нейтронозахватной терапией и фотодинамической терапией. Настоящее изобретение также охватывает применение этих радиосенсибилизаторов для визуализации, опухоли и лечения рака. 7 н. и 28 з.п. ф-лы, 6 табл., 2 ил.

1. Радиосенсибилизирующий агент, который содержит соединение формулы

где М представляет собой радиометалл или парамагнитный металл, распознаваемый посредством эмиссионной томографии одиночных фотонов (SPECT), по меньшей мере один R представляет собой галоген, изотоп галогена или нитрогруппу, a Y выбран из группы, включающей орто-, мета- или пара-O(СН₂)nC₂НВ₉Н₁₀ или O(CH₂)_nC₂НВ₁₀Н₁₀, где 0≤n≤2, и С₂НВ₉Н₁₀ представляет собой нидо-, орто-, мета- или паракарборан, а С₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан.

где М представляет собой радиометалл или парамагнитный металл, распознаваемый посредством эмиссионной томографии одиночных фотонов (SPECT), по меньшей мере один R представляет собой галоген, изотоп галогена или нитрогруппу, a Y выбирают из группы, включающей орто-, мета- или пара-O(СН₂)_nC₂НВ₉Н₁₀ или O(СН₂)_nC₂НВ₁₀Н₁₀, где 0≤n≤2, и С₂НВ₉Н₁₀ представляет собой нидоорто-, мета- или паракарборан, а С₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан.

где М представляет собой радиометалл или парамагнитный металл, распознаваемый посредством эмиссионной томографии одиночных фотонов (SPECT), по меньшей мере один R представляет собой галоген, изотоп галогена или нитрогруппу, a Y выбирают из группы, которая включает орто-, мета- или пара-О(СН₂)_nC₂HB₉Н₁₀ или О(CH₂)_nC₂НВ₁₀Н₁₀, где 0≤n≤2, и С₂НВ₉Н₁₀ представляют собой нидоортомета- или паракарборан, а С₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан.

где М представляет собой радиометалл или парамагнитный металл, распознаваемый посредством эмиссионной томографии одиночных фотонов (SPECT), по меньшей мере одна R-группа представляет собой галоген, изотоп галогена или нитрогруппу, a Y выбирают из группы, которая включает орто-, мета- или пара-O(СН₂)nC₂НВ₉Н₁₀ или O(СН₂)_nC₂НВ₁₀Н₁₀, где 0≤n≤2, и С₂НВ₉Н₁₀ представляет собой нидоорто-, мета- или пара-карборан, a C₂HB₁₀H₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан для получения состава для лечения рака.

где М представляет собой радиометалл или парамагнитный металл, распознаваемый посредством эмиссионной томографии одиночных фотонов (SPECT), по меньшей мере одна R-группа представляет собой галоген, изотоп галогена или нитрогруппу, a Y выбирают из группы, которая включает орто-, мета- или пара-O(CH₂)_nC₂HB₉Н₁₀ или O(СН₂)_nC₂НВ₁₀Н₁₀, где 0≤n≤2, и С₂HB₉Н₁₀ представляет собой нидоорто-, мета- или паракарборан, а С₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан для получения состава для визуализации опухоли.

где М представляет собой радиометалл или парамагнитный металл, распознаваемый посредством эмиссионной томографии одиночных фотонов (SPECT), по меньшей мере одна R представляет собой галоген, изотоп галогена или нитрогруппу, a Y выбирают из группы, которая включает орто-, мета- или пара-O(СН₂)_nC₂НВ₉Н₁₀ или O(СН₂)_nC₂НВ₁₀Н₁₀, где 0≤n≤2, и С₂НВ₉Н₁₀ представляет собой нидо- орто-, мета- или паракарборан, а C₂HB₁₀H₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан, а указанный способ включает проведение реакции взаимодействия карборансодержащего тетрафенилпорфирина с галогеном в смеси растворителей.

где М представляет собой радиометалл или парамагнитный металл, распознаваемый посредством эмиссионной томографии одиночных фотонов (SPECT), по меньшей мере один R представляет собой галоген, изотоп галогена или нитрогруппу, a Y выбран из группы, которая включает орто-, мета- или пара-O(СН₂)_nC₂НВ₉Н₁₀ или O(CH₂)_nC₂HB₁₀H₁₀, где 0≤n≤2 и С₂НВ₉Н₁₀ представляет собой нидоорто-, мета- или паракарборан, а С₂НВ₁₀Н₁₀ представляет собой ортокарборан, метакарборан или паракарборан, причем указанный способ включает проведение реакции взаимодействия карборансодержащего тетрафенилпорфирина с азотной кислотой и уксусным ангидридом.

Приоритет по пунктам и признакам