ДИСПЕРГИРУЕМЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2007 года по МПК A61K47/06 A61K31/545 A61K31/546 A61K47/44 

Область техники изобретения

Изобретение относится к созданию стабильной фармацевтической композиции, содержащей антибактериальное вещество, в частности к композиции, которая быстро диспергирует в биологических жидкостях. Изобретение также относится к способу приготовления такой композиции и способу лечения и/или предупреждения заболеваний, вызванных бактериальной инфекцией в органе, содержащем жидкость, таком как вымя лактогенного животного, или в ухе, включающему в себя введение композиции в содержащий жидкость орган.

Уровень техники

Мастит представляет собой воспаление молочной железы лактогенных животных, например, молочных коров, довольно часто вызываемое бактериальной инфекцией. Бактерии проникают через канал соска животного и могут вызывать острый клинический или бессимптомный мастит. Свыше 135 организмов относят к патогенным микроорганизмам, вызывающим мастит крупного рогатого скота. Тремя основными группами патогенных микроорганизмов являются грамположительные кокки, грамотрицательные бациллы и грамположительные бациллы. Нарушение гигиены, факторы окружающей среды и метаболические расстройства, возникающие при высокой продукции молока, вместе создают условия, благоприятные для начала мастита. Повышенное количество соматических клеток, ассоциированных с маститом, положительно коррелирует с инфекционным процессом и отрицательно коррелирует с продукцией молока. Часто инфицированных коров приходится удалять из стада и сдаивать молоко. Мастит поражает корову много раз в течение всей ее жизни, если только не лечить заболевание надлежащим образом, а в чрезвычайных случаях животное может быть инфицировано настолько серьезно, что оно погибает. Процент инфекций составляет от 10% до 30% коров в обычном стаде, с потерями, колеблющимися от 185$ до 250$ на корову в год. Мастит крупного рогатого скота является экономически наиболее дорогостоящим заболеванием в молочной промышленности, с потерями, оцениваемыми в два биллиона долларов ежегодно только в Соединенных Штатах. Большая часть этих потерь обусловлена сниженной продукцией молока.

Хорошо известно интрамаммарное введение композиций, содержащих антибиотик, для предупреждения и лечения мастита у животных, продуцирующих молоко. Некоторые композиции, подходящие для такого введения, готовят в водных наполнителях.

Например, в заявке на патент Великобритании №2273655 описаны композиции для интрамаммарного применения, содержащие нерастворимый антибиотик в водной суспензии, для лечения мастита.

В международной патентной публикации № WO 95/31180 обсуждается композиция, содержащая антибиотик, клоксациллин бензатин в водной основе, и, кроме того, уплотненную композицию для соска молочной железы в инжекторе для интрамаммарного применения.

В заявке на Европейский патент №0797988 описана ветеринарная композиция в виде водного геля, содержащая противобактериальное средство и используемая для интрамаммарного введения для предупреждения и лечения мастита.

Химическая стабильность большинства антибиотиков, однако, жестко ограничена в водных композициях. Следовательно, также был разработан ряд препаратов на масляной основе для лечения и/или предупреждения мастита.

В заявке на патент Великобритании №1456349 описана композиция противомаститного лекарственного средства, диспергированного в гелеобразующем наполнителе, включающем в себя минеральное масло или невысушивающее, частично высушивающее или высушивающее растительное масло или их смесь, а не смесь высушивающего и частично высушивающего растительных масел, и от 0,5% до 5% по массе сложного эфира жирной кислоты, полученного из насыщенной или ненасыщенной монокарбоновой кислоты, содержащей от 12 до 20 атомов углерода, и глицерин, пропиленгликоль, одно- или двуатомный спирт, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, или полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от 200 до 6000. Полагают, что такая композиция обеспечивает короткий период сдаивания непригодного молока.

В заявке на Европейский патент №0058015 описан интрамаммарный препарат, содержащий изоксазолил-пенициллин и рифампицин в подходящем носителе. Полагают, что указанный препарат по существу удаляет внутриклеточные стафилококки.

Daley et al. в патенте США №5342612 обсуждают композицию, содержащую усиливающее или обеспечивающее безопасность количество водного поверхностно-активного вещества в комбинации с фактором некроза опухоли, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой стерол, н-додецилглюкозид, деканоил-н-метилглюкамид, додецил-B-D-мальтозид или октаноил-н-метилглюкамид. Полагают, что такая композиция обеспечивает эффективное лечение мастита с минимальной потерей молока.

В патенте США №4073920 Dowrich представлена интрамаммарная композиция, содержащая суспензию полутвердого синтетического пенициллина в маслянистом наполнителе, который включает в себя триглицериды или сложные пропиленгликолевые эфиры жирных кислот, содержащих 8-10 атомов углеродов. Полагают, что такая композиция обеспечивает короткий период сдаивания непригодного молока и хорошую стабильность, и достаточный срок хранения.

Патент США №5064815, заявленный Szentmiklosi et al., относится к содержащему примицин коллоидному основному гелю, включающему в себя 5-30% примицина и 95-70% N-метил-2-пирролидона.

В публикации международного патента № WO 88/01504 описан препарат для интрамаммарной инфузии, содержащий первую лекарственную форму, заключающую в себе фармацевтически подходящий наполнитель и вещество, активное в отношении инфекции молочной железы, и, возможно, вторую лекарственную форму активного вещества, частицы которого заключены в микрокапсулы с деградируемой мембраной.

В публикации международного патента № WO 87/03876 описана ветеринарная композиция для лечения заболеваний молочной железы и кератоконъюнктивита, содержащая бензатин цефалотин и носитель, подходящий для ветеринарных целей.

В заявке на патент Великобритании №2273443 представлена композиция для лечения мастита, содержащая антибактериальное вещество и уплотняющий слой, заключающий в себе полиэтиленовый гель.

В заявке на патент Великобритании №2273441 описана композиция для лечения мастита, включающая в себя противобактериальное вещество и уплотняющий слой на гелевой основе, содержащий соль тяжелого металла.

В заявке на патент Великобритании №1089523 представлена композиция, содержащая антибиотик в гидрофобной вязкой или гелевой основе и, кроме того, содержащая, по меньшей мере 10% по массе твердого мелкоизмельченного, физиологически безвредного, не образующего гель, растворимого в воде соединения со средним размером частиц менее 150 микрон.

В патенте США №4011312 Reuter & Tsuk описана лекарственная форма с пролонгированным действием для лечения мастита, состоящая из противомикробного вещества, диспергированного в матриксе из низкомолекулярных сложных полиэфиров гликолевой и молочной кислот, и сформированная в виде цилиндрического зонда для введения в канал соска.

В патенте Великобритании №1589917 рассматривается композиция, содержащая кристаллическую натриевую соль метилового эфира клавулановой кислоты и фармацевтически подходящий носитель. Полагают, что после введения должны быть получены высокие тканевые уровни лекарственного средства.

В заявке на Европейский патент №0271306 описан способ лечения заболеваний молочной железы, включающий в себя введение антибактериального средства в виде частиц, по меньшей мере 65% которых имеет размер в диапазоне 0-5 микрон, суспендированных в гидрофобном, маслянистом носителе, который содержит масло и вещество, образующее гель. Утверждают, что достигается пролонгированное высвобождение лекарственного средства.

В патенте США №4172138 Rhodes описан препарат для инфузии, содержащий соль пенициллина с ограниченной растворимостью в медленно высвобождающей основе возможно с неомицином.

В патенте США №3636194 Parizeau рассматривается композиция для лечения мастита с помощью препарата для интрамаммарной инфузии, содержащего антибиотик, растительное масло и растворимую в спирте фракцию природного лецитин-фосфолипидного вещества для усиления диспергирования масла в молоке; фосфолипид выбирают из группы, состоящей из фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина и их смесей, и он присутствует в количестве, по меньшей мере, 0,25% в указанном масле. Полагают, что такие композиции обеспечивают быстрое диспергирование в молоке и короткий период сдаивания непригодного молока.

В заявке на патент Великобритании 1181527 описана композиция для лечения мастита, содержащая активное вещество и фармацевтически подходящую масляную основу, причем указанная композиция содержит фосфолипидный материал, по существу полностью состоящий из вещества, растворимого в спирте, для усиления диспергирования композиции в молоке.

В заявке на Европейский патент №0222712 обсуждается композиция, которая содержит одно или более противомикробных средств, диспергированных в масле, состоящем из смеси триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислоты вместе с полиоксиэтинилированным цетиловым спиртом и стеариновым спиртом, и сохраняется в маслянистой среде минеральной, растительной, синтетической или смешанной экстракции. Полагают, что такие композиции увеличивают высвобождение противомикробного средства в вымя, повышая биологический потенциал и снижая время сдаивания непригодного молока.

Брошюра, в которой описан продукт лабрафил (обозрение OL 0050/5-ый выпуск) от корпорации Gattefosse, содержит выдержки из диссертации Valette (1957), в которых обсуждаются характеристики лабрафила^ТМ M-1944CS в ушном канале. В той же диссертации описан эксперимент, включающий в себя введение в сосок коровы лабрафила^ТМ M-1944CS, смешанного с горечавкой фиолетовой. Показано, что лабрафил^ТМ увлажняет всю поверхность паренхимы молочной железы и достигает ретромаммарного ганглия.

Неводные, аэрозольные препараты для лечения мастита рассматриваются в патентах, индивидуально цитируемых ниже.

Патент США №3135658.

Патент США №3144386.

Патент США №3347743.

Патент Канады №670254.

Патент Великобритании №980282.

Кроме того, амфипатические масла, которые диспергируют в воде, используют для приготовления ряда фармацевтических композиций, которые специально не разрабатывали для интрамаммарного лечения и/или предупреждения мастита.

В заявке на Европейский патент №0982035 описан неспиртовой прозрачный раствор, который содержит циклоспорин в среде гидрофильного носителя, включающего в себя пропиленгликоль, продукт трансэстерификации триглицерида природного растительного масла и полиалкиленполиол, полиоксиэтиленовый гидрированный продукт касторового масла и триацетин.

В публикации международного патента № WO 00/48571 рассматривается спонтанно диспергируемая композиция для перорального введения, содержащая N-бензоил-стауроспорин, поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен касторового масла, полиоксиэтилен-алкилового эфира и полисорбата и трансэстерифицированного этоксилированного растительного масла как со-поверхностно-активное вещество.

В патенте США №5314685 Tyle et al. обсуждается способ создания безводного препарата в результате приготовления безводной гидрофильной фазы, включающей в себя по меньшей мере один гидрофильный наполнитель, который растворяет по меньшей мере одно липофильное фармацевтически активное вещество, приготовления маслянистой фазы, включающей в себя по меньшей мере один маслянистый компонент, который является частично смешивающимся по меньшей мере с одним гидрофобным наполнителем, и объединения маслянистой фазы с безводной гидрофильной фазой с образованием безводного препарата.

В Европейском патенте №0356325 обсуждают фармацевтическую композицию для перорального, местного или парентерального введения, содержащую умеренно растворимое в воде активное вещество в количестве до 25% и по меньшей мере один глицерид, образующий гель по меньшей мере с одним целлюлозным полимером.

В публикации международного патента № WO 96/06598 описаны фармацевтические композиции для аэрозольной доставки, содержащие лекарственное средство, нехлорфторуглеродное метательное вещество и полигидроксилированный глицерид или его производное.

Патент США №5614491 относится к жидкому препарату для перорального и парентерального введения, содержащему циклоспорин, сложный эфир полиоксиэтиленгликолевой жирной кислоты и одноатомный и/или многоатомный спирт(ы).

В публикации международного патента № WO 99/61025 рассматриваются микроэмульсионные преконцентраты с пиперидиновым антагонистом субстанции Р.

В патенте США №6054136 описаны композиции, способные образовывать микроэмульсию, содержащие активный элемент, липофильную фазу, состоящую из смеси сложных эфиров жирных кислот и глицеридов, поверхностно-активное вещество и гидрофильную фазу.

В публикации международного патента № WO 99/56727 описаны самоэмульгирующая микроэмульсия или эмульсионные предварительно сконцентрированные композиции, содержащие плохо растворимое в воде активное вещество, эффективное количество компонента масла с низким HLB и поверхностно-активную систему, по существу состоящую по меньшей мере из одного поверхностно-активного вещества, имеющего HLB приблизительно от 10 до 20, причем композиция содержит минорные количества гидрофильных растворителей или не содержит их.

В заявке на Европейский патент №1004294 рассматривается по существу безводная фармацевтическая композиция, содержащая соединение, являющееся донором окиси азота, мукоадгезивное соединение и эмульгатор, способный образовывать микроэмульсию при добавлении воды.

В заявке на Европейский патент №0265044 описаны композиции, содержащие (Nva)²-циклоспорин, для лечения аутоиммунных заболеваний.

В патенте США №4388307 на имя Cavanak описана фармацевтическая композиция, содержащая активный моноциклический пептид и по меньшей мере одно соединение из следующих: неионный сложный эфир триглицерида и полиалкиленполиол, триглицерид насыщенной жирной кислоты и моно- или диглицерид, характеризующаяся улучшенными физическими и абсорбционными свойствами.

В двух статьях Gao et al. (1995) in Pharmaceutical Research 12(6), 857-868, "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vitro evaluations" and "Controlled release of a contraceptive steroid from biodegradable and injectable gel formulations: in vivo evaluation", описано получение гелей, содержащих левоноргестрел, лабрафил^ТМ M-1944CS и глицерил-пальмитостеарат.

Полагают, что препараты, содержащие противобактериальное средство и противовоспалительное средство, подходят для введения в ухо для лечения заболеваний уха, и указанные препараты описаны в патентах и публикациях, цитируемых индивидуально ниже.

Публикация патента США №2002/142999.

Патент США №6395746, заявленный Cagle et al.

Патент США №6440964, заявленный Cagle et al.

Патент США №6509327, заявленный Cagle et al.

Заявка на международный патент № WO 01/89495.

Заявка на международный патент № WO 01/89496.

Европейский патент №0592348.

Все из вышеприведенных патентов и статей включены в описание путем цитирования.

Обычно используемые упаковывающие контейнеры и доставочные устройства для композиций, предназначенных для интрамаммарного введения для лечения или предупреждения мастита у животных, продуцирующих молоко, а также композиций для введения в ухо, чтобы лечить инфекционные заболевания уха, делают из кислород-проницаемого пластикового материала, например полиэтилена, полипропилена и так далее, и их смесей. Применение проницаемых для кислорода упаковочных контейнеров и доставочных устройств для противомаститных препаратов и композиций для лечения и предупреждения инфекционных заболеваний уха ставит серьезные проблемы в отношении длительной химической и/или физической стабильности композиций, содержащих ингредиент, например активное лекарственное средство или наполнитель, который подвержен окислительной деградации.

Хотя в работах, цитируемых выше, рассматривается ряд композиций для лечения мастита и других патологических состояний, ни одна из них не направлена на проблему обеспечения длительной химической и/или физической стабильности композиций, упакованных в кислородпроницаемые контейнеры, когда композиция содержит фармацевтически активное вещество, которое подвержено окислительной деградации. Несмотря на изложенное выше, в данной области еще существует потребность в фармацевтических композициях, характеризующихся одним или более из следующих преимуществ перед композициями предшествующего уровня техники, используемыми для лечения и предупреждения мастита с помощью интрамаммарной инфузии: (а) длительная химическая и/или физическая стабильность даже при упаковке их в кислородпроницаемые контейнеры и доставочные устройства, особенно если композиции содержат фармацевтически активное вещество, которое подвержено окислительной деградации, (b) эффективность в отношении большого разнообразия инфекционных микроорганизмов, (с) быстрая диспергируемость в молоке и жидкости вымени для достижения эффективных уровней лекарственного средства в участках инфекции, (d) короткий период сдаивания непригодного молока для лактирующих коров, (е) изъятие мяса скота, забитого в любой период, (f) короткий период отсутствия молока после отела после лечения сухой коровы и (g) минимальное раздражение или отсутствие раздражения после введения.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время разработаны новые фармацевтические композиции, характеризующиеся некоторыми или всеми из описанных выше благоприятных свойств. Таким образом, представлена фармацевтическая композиция, содержащая наполнитель, который заключает в себе (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический воск и (с) фармацевтический подходящий неводный носитель; в указанном наполнителе устойчиво диспергирует антибактериальное вещество в количестве, эффективном в отношении бактерий.

В одном воплощении противобактериальное вещество склонно к окислительной деградации, а композиция проявляет длительную химическую и/или физическую стабильность, когда она упакована в кислородпроницаемый контейнер или доставочное устройство. Такая композиция, например, может быть введена с помощью интрамаммарной инфузии для лечения и/или предупреждения мастита или других заболеваний вымени у продуцирующих молоко животных и эффективна в отношении большого разнообразия инфекционных микроорганизмов.

Новая противомаститная композиция имеет низкое межфазовое натяжение в водных жидкостях, таким образом увеличивая диспергируемость композиции в молоке и жидкостях вымени по сравнению с обычным препаратом на основе масла. Это приводит к быстрому распространению композиции по всему вымени, и в связи с этим позволяет антибактериальному веществу быстро достигать инфицированной ткани, обеспечивая эффективный уровень антибактериального вещества в участке инфекции. Межфазовое натяжение композиции в водной жидкости определяет энергию, необходимую для диспергирования и распределения композиции в жидкости, а также энергию, необходимую для суспендирования частиц в композиции для пересечения межфазовой границы масло/молоко или масло/жидкость вымени.

Предпочтительно композиция представляет собой композицию, которая обеспечивает соответствующий короткий период сдаивания непригодного молока. Период сдаивания непригодного молока для лактирующей коровы является периодом от проведения лечения мастита до возобновления продукции пользующегося спросом молока. После введения композиции концентрация активного вещества в молоке должна снижаться до уровня, подходящего для здоровых структур, прежде чем молоко сочтут приемлемым для потребления человеком. Подходящий короткий период сдаивания непригодного молока снижает денежные потери у молочных фермеров, вызванные вспышкой мастита.

Предпочтительно композиция является композицией, которая обеспечивает короткий период отсутствия молока после отела после лечения сухой коровы при отсутствии остатков антибиотика у плода.

Предпочтительно композиция представляет собой композицию, которая делает возможным изъятие мяса скота, забитого в любой период. Упомянутая особенность является крайне важной, так как позволяет фермеру ликвидировать леченую корову в любое время, это является скорее финансовым преимуществом, чем необходимость сохранять и кормить корову в течение определенного периода после лечения ее мастита.

Композицию согласно изобретению альтернативно или дополнительно можно использовать для лечения и/или предупреждения инфекции уха, для этой цели композицию можно вводить с помощью инфузии в ушной канал человека, животного-компаньона, лошади, домашнего скота или тому подобного. Такая композиция эффективна в отношении большого разнообразия инфекционных микроорганизмов.

Таким образом, описанная выше фармацевтическая композиция предлагается для лечения и/или предупреждения инфекционного заболевания уха, композиция имеет низкое межфазовое натяжение в водной жидкости, что увеличивает диспергируемость композиции в восковой, влажной среде уха по сравнению с обычной композицией. Полученное быстрое распространение композиции по всем слизистым мембранам и содержащему липиды воску ушного канала позволяет антибактериальному веществу быстро достигать инфицированной ткани, обеспечивая эффективные уровни антибактериального вещества в участке инфекции. Такая фармацевтическая композиция также обеспечивает защитное покрытие для воспаленных слизистых мембран уха.

Предпочтительно такая композиция содействует растворению восковых отложений в ухе, таким образом способствует лучшему проникновению антибактериального вещества.

Предпочтительно, композиция согласно изобретению характеризуется улучшенной физической стабильностью по сравнению с общепринятыми масляными или водными композициями, например, благодаря улучшенной повторной суспендируемости композиции. Показано, что композиция согласно изобретению вызывает флокуляцию некоторых лекарственных средств, тем самым решая проблему ресуспендируемости и устранения затвердевания суспензии и возможной доставки субклинической или неэффективной дозы.

Предпочтительно композиция согласно изобретению вызывает минимальное раздражение после введения или не вызывает никакого раздражения.

Способ обеспечивает приготовление фармацевтической композиции согласно изобретению. Способ включает в себя смешивание в любом подходящем порядке амфипатического масла, которое диспергирует в воде и не растворяется в этаноле, микрокристаллического воска, фармацевтически подходящего неводного носителя и антибактериального вещества, чтобы получить композицию, характеризующуюся длительной химической и/или физической стабильностью, которая обсуждается в описании.

Также представлен терапевтический способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта, способ включает в себя введение рассматриваемой в описании композиции в содержащий жидкость орган субъекта через природное наружное отверстие органа, в котором при таком введении композиция диспергирует в жидкости. Например, орган может представлять собой вымя лактогенного животного, в этом случае введение осуществляют с помощью инфузии или инъекции через канал соска. Альтернативно, орган может быть ухом, в этом случае введение осуществляют с помощью инфузии или инъекции через наружный слуховой проход уха.

Соответственно, в одном воплощении представлен способ лечения и/или предупреждения инфекционного заболевания вымени, например мастита, у продуцирующего молоко животного, способ включает в себя интрамаммарную инфузию композиции, которая обсуждается в описании.

Точнее, представлен способ эффективной направленной доставки антибактериального вещества в участок маститной инфекции у продуцирующего молоко животного, способ включает в себя интрамаммарное введение композиции, рассматриваемой в описании, например, с помощью инфузии или инъекции в вымя животного.

В другом воплощении представлен способ лечения и/или предупреждения инфекционного заболевания уха у субъекта, способ включает в себя инфузию или инъекцию предлагаемой композиции в ухо.

Точнее, представлен способ эффективной направленной доставки антибактериального вещества в участок инфекционного поражения уха, способ включает в себя инфузию или инъекцию в ухо субъекта композиции, рассматриваемой в описании.

Данное изобретение обеспечивает разрешение давнишних проблем в данной области и обладает одним или более преимуществами по сравнению с композициями предшествующего уровня техники в данной области. Другие особенности, преимущества и польза изобретения станут очевидными из описания, которое следует.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая наполнитель, который включает в себя амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, микрокристаллический воск и фармацевтически подходящий неводный носитель; указанный наполнитель содержит стабильно диспергированное в нем антибактериальное вещество в количестве, эффективном против бактерий. Выражение "нерастворимый в этаноле" означает, что амфипатическое масло по существу не растворяется в этаноле при 20°С.

В особом воплощении изобретения антибактериальное вещество подвержено окислительной деградации. Согласно данному воплощению композиция проявляет длительную химическую и/или физическую стабильность, даже если она упакована в проницаемый для кислорода контейнер или устройство для доставки. Выражение "длительная химическая и/или физическая стабильность" в описании означает, что композиция согласно изобретению имеет большую химическую и/или физическую стабильность, чем стандартная композиция, содержащая то же самое антибактериальное вещество в той же концентрации. Выражение "стандартная композиция" в данном контексте подразумевает композицию, в которой отсутствует одно или оба из амфипатического масла и микрокристаллического воска, но которая в остальном подобна композиции согласно изобретению.

Проницаемые для кислорода контейнеры или устройства для доставки можно делать из любого подходящего термопластичного материала, без ограничения включающего в себя полимеры и сополимеры полистирола, полиакрилонитрила, поливинилхлорида и особенно полиолефинов. Полиолефины включают в себя, например, полиэтилен, полипропилен, полибутены, полиизопрены, полипентены, их сополимеры и тому подобное и их смеси.

Композиции для интрамаммарного введения обычно упаковывают в шприцы, которые снабжают канюльной насадкой для введения в сосок, чтобы произвести выдавливание непосредственно в молочную железу через отверстие канала. Интрамаммарные суспензионные препараты обычно готовят в сгущенных наполнителях, чтобы предотвратить осаждение лекарственных частиц в насадке канюли, что может вызывать засорение насадки, приводя к неполному выдавливанию композиции.

Цефалоспорины представляют собой класс антибактериальных веществ, многие из которых характеризуются широким спектром действия в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

В ранних попытках разработать интрамаммарную суспензию цефалоспорина цефтиофура 12,5 мг/мл гидрохлорида цефтиофура суспендировали в сгущенном наполнителе, содержащем 20 мг/мл глицерилмоностеарата в арахисовом масле. Несмотря на клиническую эффективность, активность указанной композиции падала ниже 90% стандартного уровня после хранения в течение менее 18 месяцев при комнатной температуре, если композицию упаковывали в полиэтиленовые шприцы. Установлено, что окислительная деградация гидрохлорида цефтиофура является основной причиной упомянутого падения активности. Срок хранения при комнатной температуре, при которой по меньшей мере 90% стандартного уровня активности сохраняется минимум в течение 24 месяцев, является желательным для интрамаммарной суспензии.

Некоторое количество суспензионных композиций гидрохлорида цефтиофура затем получали с целым рядом сгущенных наполнителей и упаковывали в проницаемые для кислорода полиэтиленовые шприцы. Производили препараты гидрохлорида цефтиофура в концентрации 12,5 мг/мл. Все наполнители были на основе хлопкового масла со следующими дополнительными компонентами:

(1) 50 мг/мл микрокристаллического воска.

(2) 70 мг/мл микрокристаллического воска + 1,0 мг/мл пропилгаллата.

(3) 100 мг/мл микрокристаллического воска + 50 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS.

(4) 40 мг/мл гелуцира^ТМ 62/05 + 10 мг/мл гелуцира^ТМ 33/01.

(5) 70 мг/мл лексемула^ТМ AR.

(6) 2,5 мг/мл коагулана^ТМ GP-1.

(7) 10 мг/мл микрокристаллического воска + 5 мг/мл гидрофол глицеридов^ТМ T 57L.

(8) 30 мг/мл дреупола^ТМ 10-10-S.

(9) 15 мг/мл смеси пчелиного воска.

(10) 60 мг/мл дреупола^ТМ 10-10-S.

(11) 10 мг/мл смеси пчелиного воска + 50 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS.

(12) 100 мг/мл микрокристаллического воска + 1,0 мг/мл пропилгаллата.

(13) 70 мг/мл микрокристаллического воска + 100 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS.

(14) 70 мг/мл микрокристаллического воска + 100 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS + 0,2 мг/мл бутилированного гидрокситолуола.

(15) 70 мг/мл микрокристаллического воска + 50 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS + 1,0 мг/мл пропилгаллата.

(16) 70 мг/мл микрокристаллического воска + 50 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS + 0,2 мг/мл бутилированного гидрокситолуола.

(17) 50 мг/мл микрокристаллического воска + 1,0 мг/мл пропилгаллата.

(18) 100 мг/мл микрокристаллического воска + 100 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS + 1,0 мг/мл пропилгаллата.

(19) 100 мг/мл микрокристаллического воска + 100 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS + 0,2 мг/мл бутилированного гидрокситолуола.

(20) 100 мг/мл микрокристаллического воска + 50 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS + 1,0 мг/мл пропилгаллата.

(21) 100 мг/мл микрокристаллического воска + 50 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS + 0,2 мг/мл бутилированного гидрокситолуола.

(22) 50 мг/мл микрокристаллического воска + 100 мг/мл лабрафила^ТМ M-1944CS + 0,2 мг/мл бутилированного гидрокситолуола.

Лабрафил^ТМ M-1944CS является амфипатическим маслом, которое диспергирует в воде и по существу не растворяется в этаноле при 20°С. Гелуцир^ТМ 62/05 и Гелуцир^ТМ 33/01 по существу являются инертными наполнителями, полученными из природных гидрированных жиров и масел пищевой чистоты. Лексемул^ТМ AR является кислым стабильным катионным самоэмульгирующим глицерил-моностеаратом. "Смесь пчелиного меда" означает смесь, содержащую белый пчелиный воск, воск пальмы восконосной и воск канделиллы. Коагулан^ТМ GP-1 представляет собой диамин N-ацетил-глутаминовой кислоты, аминокислотного гелеобразующего вещества для масла. Дреупол^ТМ является модифицированным глицеридом.

Довольно неожиданно было обнаружено, что после 24 месяцев хранения при комнатной температуре в проницаемых для кислорода полиэтиленовых шприцах только те композиции гидрохлорида цефтиофура, которые содержат как лабрафил^ТМ M-1944CS, так и микрокристаллический воск, являются препаратами, которые сохраняют по меньшей мере 90% стандартного уровня активности. Установленные сроки хранения при комнатной температуре для препаратов гидрохлорида цефтиофура, содержащих как лабрафил^ТМ M-1944CS, так и микрокристаллический воск в хлопковом масле, оказались в от 2,4 до 3,7 раз больше, чем определенные сроки хранения при комнатной температуре для контрольных препаратов, которые не содержат лабрафил^ТМ M-1944CS. Кроме того, в то время как композиция гидрохлорида цефтиофура, содержащая лабрафил^ТМ M-1944CS и смесь пчелиного воска в хлопковом масле, которую хранили при комнатной температуре, проявляет активность менее 90% после хранения в течение 24 месяцев в проницаемых для кислорода полиэтиленовых шприцах при комнатной температуре, препарат гидрохлорида цефтиофура сравнимой вязкости, содержащий лабрафил^ТМ M-1944CS и микрокристаллический воск в хлопковом масле, проявляет активность более 90% стандартного уровня после 24 месяцев хранения в тех же условиях.

Композиции, содержащие цефалоспорин, амфипатическое масло, которое диспергирует в воде и не растворяется в этаноле, микрокристаллический воск и неводный носитель, кроме обеспечения длительной химической и/или физической стабильности также обеспечивают эффективное действие против большого разнообразия инфекционных микроорганизмов, быстрое диспергирование композиции в молоке и в жидкостях вымени для достижения эффективных уровней лекарственного средства в участке инфекции, короткий период сдаивания непригодного молока для лактирующих коров, взятие мяса скота, забитого в любой период, короткий период отсутствия молока после отела после лечения сухой коровы и минимальное раздражение или отсутствие раздражения после введения.

Антибактериальные вещества, применяемые в данном изобретении, включают в себя любые такие вещества, которые являются эффективными для лечения и/или предупреждения заболеваний молочной железы и/или инфекционных заболеваний уха. Подходящие антибактериальные вещества, не ограничиваясь, включают в себя бета-лактамные противобактериальные средства, такие как пенициллины, синтетические пенициллины, цефалоспорины, макролиды (такие как тилозин, тилмикозин, аивлозин, эритромицин, азитромицин, спирамицин, джозамицин, китазамицин и пр.), линкозамиды (такие как линкомицин, клиндамицин, примицин и пр.), плеуромутилины (такие как тиамулин, валнемулин и пр.), пенам-пенициллины (такие как бензил-пенициллин, феноксиметил-пенициллин, коксациллин, нафциллин, метициллин, оксациллин, амоксициллин, темоциллин, тикарциллин и пр.), полипептиды, устойчивые к пенициллиназе пенициллины, ацилоамино- и карбокси-пенициллины (такие как пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин, карбенициллин, темоциллин, тикарциллин и пр.), пенициллины более широкого спектра (такие как стрептомицин, неомицин, фрамицетин, генатамицин, апрамицин, амикацин, спектиномицин, амоксициллин, ампициллин и пр.), полимиксины (такие как полимиксин В, полимиксин Е и пр.), сульфонамиды (такие как сульфаметазин, сульфадиазин, сульфаметоксипиридазин, сульфатроксазол и пр., отдельно или в комбинации с триметопримом), хлорамфеникол, тиамфеникол, флорфеникол, тетрациклины и их производные (такие как тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, доксициклин, миноциклин и пр.), хинолоны, фторхинолоны, тиамулин, ципрофлоксацин, колистин, домеклоциклин, мафенид, метациклин, норфлоксацин, офлоксацин, пириметамин, серебро-сульфадиазин, сульфацетамид, сульфизоксазол, тобрамицин, ванемулин, оксазолидиноны (такие как (S)-N-((3-(3-фтор-4-(4-(гидроксиацетил)-1-пиперазинил)фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил)метил)ацетамид (эперезолид), (S)-N-((3-(3-фтор-4-(4-(морфолинил)фенил)-2-оксо-5-оксазолидинил)метил)ацетамид (линезолид), N-((5S)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-окси-1-пиперазинил)фенил-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамид, (S)-N-((3-(5-(3-пиридил)тиофен-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)-ацетамид, гидрохлорид (S)-N-((3-(5-(4-пиридил)-пирид-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида и пр.), аминогликозиды и аминоциклитолы, амфеникол, анзамицин, карбафенем, цефамицин, ванкомицин, монобактам, оксацефем, системные противобактериальные средства (такие как 2,4-диаминопиримидин), нитрофуран сульфоны, марбофлоксацин и пр. и их комбинации.

Следует иметь в виду, что любое упоминание в описании определенного лекарственного соединение включает в себя таутомеры, стреоизомеры, энантиомеры, соли, гидраты и пролекарства такого соединения и не является специфичным для любой одной твердой формы лекарственного средства.

Предпочтительными противобактериальными средствами согласно изобретению являются цефалоспорины, не ограничиваясь перечисленным, включающие в себя гидрохлорид цефтиофура, кристаллический цефтиофур, не содержащий кислоты, натрий-цефтиофур и другие соли цефтиофура, цефалексин, цефралексин, цефрадин, цефквином, цефацетрил, цефалониум, цефуроксим, цефазидим, цефоперазон, кристаллический цефеметкарбоксилат натрия, кристаллический гептагидрат цефема, кристаллический ди- или три-гидрат цефалоспорина, моногидрат цефадроксила, моногидрат цефазолина натрия, цефиксимин, цефтаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, кристаллический о-формилфамандол, соли производных 3-ацетоксиметил-7-(иминоцетамидо)-цефалоспорановой кислоты, кристаллический моногидрат 7-(D-альфа-амино-альфа(п-гидроксифенил)ацетамино)-3-метил-3-цефем-1-карбоновой кислоты, кристаллический гидрохлорид син-7-((2-амино-1-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, кристаллическая аддитивная соль цефемовой кислоты, кристаллический (пивалоилокси)метил-7-бета-(2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо)-3-(((1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-тетраазол-5-ил)тио)метил)-3-цефем-4-карбоксилат, кристаллический цефалексин, кристаллический моногидрат цефалексина, кристаллический тетрагидрат 7-(D-2-нафтиглициламино)-3-метил-3-цефам-4-карбоновой кислоты и пр. Примеры цефалоспориновых антибиотиков описаны в патентах и публикациях, приведенных ниже, каждый из которых индивидуально включен в описание в виде ссылки.

Патент США №3531481, на имя Pfeiffer.

Патент США №4006138, на имя Yang.

Патент США №4104470, на имя Cise & Osborne.

Патент США №4298732, на имя Stables.

Патент США №4318852, на имя Heitman et al.

Патент США №4400503, на имя Yang.

Патент США №4442101, на имя Ichihashi et al.

Патент США №4464367, на имя Labeeuw & Montpellier.

Патент США №4474780, на имя Daugherty.

Патент США №4504657, на имя Bouzard et al.

Патент США №4555404, на имя Nishihata et al.

Патент США №4616080, на имя Chou & Lakin.

Патент США №4624948, на имя Durckheimer.

Патент США №4692519, на имя Naito et al.

Патент США №4812561, на имя Hamashima et al.

Патент США №4820833, на имя Crisp et al.

Патент США №4877782, на имя Cazers & Koshy.

Патент США №4898938, на имя Marsili.

Патент США №4902683, на имя Amin & Campbell.

Патент США №4912211, на имя Bonfanti.

Патент США №4912212, на имя Ochiai et al.

Патент США №4933443, на имя Hamashima et al.

Патент США №4937330, на имя Sacks et al.

Патент США №4973684, на имя Ochiai et al.

Патент США №5017380, на имя Hamashima et al.

Патент США №5079007, на имя Putman.

Патент США №5103012, на имя Heymes & Lutz.

Патент США №5143137, на имя Cazers et al.

Патент США №5721359, на имя Dunn et al.

Патент США №5736151, на имя Foster & Kiefer.

Европейский патент №0278656.

Заявка на патент Канады №2018794.

Chemical Abstracts 84: 184895j (1976).

Chemical Abstracts 97: 38761q (1982).

Chemical Abstracts 110: 212490z (1989).

Наиболее предпочтительными цефалоспоринами для применения согласно данному изобретению являются цефтиофур и его фармацевтически приемлемые соли.

Когда антибиотик представляет собой цефтиофур или его фармацевтически подходящую соль, область предпочтительных концентраций в композиции согласно изобретению составляет приблизительно от 1 до 1000 мг/мл, более предпочтительно приблизительно от 5 до 750 мг/мл и еще более предпочтительно приблизительно от 10 до 100 мг/мл. Для антибактериальных средств помимо цефтиофура диапазоны подходящих концентраций, которые являются эквивалентными, против бактерий могут быть определены любым специалистом в данной области на основании опубликованных данных.

Выражение "амфипатическое масло" означает вещество с определенно полярной областью и отчетливо неполярной областью. Структурно упомянутые две области амфипатического масла находятся на довольно большом расстоянии, достаточном чтобы уникальные свойства двух областей были отчетливо разделены.

Амфипатические масла, применяемые в данном изобретении, включают в себя все амфипатические масла, которые диспергируют в воде и не растворяются в этаноле.

Предпочтительно такими маслами являются полигликолилированные глицериды, полученные при реакции алкоголиза природных триглицеродов с полиэтиленгликолями, а примеры включают в себя следующие масла от Gattefosse или по существу эквивалентные масла от других производителей: лабрафил^ТМ M-1944CS, лабрафил^ТМ M-1966CS, лабрафил^ТМ M-1969CS, лабрафил^ТМ M-1980CS, лабрафил^ТМ M-2125CS, лабрафил^ТМ WL-2609BS, лабрафил^ТМ ISO и их комбинации, не ограничиваясь перечисленным.

Еще более предпочтительными маслами являются полигликолилированные глицериды, полученные, как описано выше, включающие в себя основной компонент жирной кислоты или олеиновой кислоты или линолевой кислоты, а примеры включают в себя следующие масла от Gattefosse или по существу эквивалентные масла от других производителей: лабрафил^ТМ M-1944CS, лабрафил^ТМ M-1966CS, лабрафил^ТМ M-1969CS, лабрафил^ТМ M-1980CS, лабрафил^ТМ M-2125CS, лабрафил^ТМ WL-2609BS и их комбинации, не ограничиваясь перечисленным.

Еще более предпочтительными маслами являются полигликолилированные глицериды, полученные, как описано выше, содержащие основной компонент жирной кислоты, олеиновой кислоты, а примеры включают в себя следующие масла от Gattefosse или по существу эквивалентные масла от других производителей: лабрафил^ТМ M-1944CS, лабрафил^ТМ M-1966CS, лабрафил^ТМ M-1980CS и их комбинации, не ограничиваясь перечисленным.

Наиболее предпочтительным амфипатическим маслом является пегикол-5-олеат, например, лабрафил^ТМ M-1944CS от фирмы Gattefosse Corporation.

Область предпочтительных концентраций амфипатического масла в композиции согласно изобретению составляет приблизительно от 0,01% до 99% масса/объем, более предпочтительно от 1% до 80% масса/объем, и еще более предпочтительно - приблизительно от 3% до 25% масса/объем.

Микрокристаллический воск является таким, как описано в 3-ем издании Handbook of Pharmaceutical Excipients, или в National Formulary, 19^th ed. (NF 19), и может быть получен от ряда производителей, включая Witco Corporation.

Область предпочтительных концентраций микрокристаллического воска в композиции согласно изобретению составляет приблизительно от 0,01% до 50% масса/объем, более предпочтительно от 1% до 40% масса/объем, и еще более предпочтительно составляет приблизительно от 3% до 15% масса/объем.

Фармацевтически подходящие неводные носители согласно изобретению могут быть полностью насыщенными или частично или полностью ненасыщенными. Примеры неводных носителей включают в себя растительные масла (такие как хлопковое масло, кукурузное масло, сезамовое масло, соевое масло, оливковое масло, фракционированные кокосовые масла, арахисовое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, миндальное масло, масло авокадо, пальмовое масло, пальмоядровое масло, масло бабассу, масло букового орешка, льняное масло, рапсовое масло и пр.), минеральные масла, синтетические масла и их комбинации, не ограничиваясь перечисленным. Примеры полностью насыщенных неводных носителей, не ограничиваясь, включают в себя сложные эфиры жирных кислот со средней до длинной цепью (такие как триглицериды с длиной цепи приблизительно от С₆ до С₂₄). Смеси жирных кислот отделяют от природного масла (например, кокосового масла, пальмоядрового масла, масла бабассу или подобного), и очищают. В некоторых воплощениях используют триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи приблизительно от С₈ до С₁₂. Характерный насыщенный неводный носитель содержит каприновую кислоту (приблизительно от 20% до 45% от массы носителя) и каприловую кислоту (приблизительно от 45% до 80% массы носителя). Другие полностью насыщенные неводные носители, не ограничиваясь, включают в себя насыщенное кокосовое масло (которое обычно содержит смесь лауриновой, миристиновой, пальмитиновой, каприловой и каприновой кислот), включая масла, продаваемые под торговым названием миглиол^ТМ фирмой Huls и имеющие торговые обозначения 810, 812, 829 и 840). Также упоминают продукты NeoBee^TM, продаваемые фирмой Drew Chemicals. Изопропилмиристат является другим примером неводного носителя, используемым в композициях согласно изобретению. Примеры синтетических масел включают в себя триглицериды и сложные пропиленгликолевые диэфиры насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, содержащих от 6 до 24 атомов углерода, таких как например, гексановая кислота, октановая (каприловая), нонановая (пеларгоновая), декановая (каприновая), ундекановая, лауриновая, тридекановая, тетрадекановая (миристиновая), пентадекановая, гексадекановая (пальмитиновая), гептадекановая, октадекановая (стеариновая), нонадекановая, гептадекановая, эйкозановая, генэйкозановая, докозановая и лигноцериновая кислоты и пр. Примеры ненасыщенных карбоновых кислот включают в себя олеиновую, линолевую и линоленовую кислоты и пр. Ясно, что неводный носитель может содержать сложные моно-, ди- и триглицерил-эфиры жирных кислот или смешанные глицериды и/или сложные пропиленгликолевые диэфиры, в которых по меньшей мере одна молекула глицерина эстерифицирована жирными кислотами, отличающимися длиной цепи углеродных атомов. Неограничивающим примером "не-масла" согласно изобретению является полиэтиленгликоль.

Предпочтительные неводные носители выбирают из группы, состоящей из хлопкового масла, кукурузного масла, арахисового масла, сезамового масла, соевого масла, оливкового масла, подсолнечного масла, сафлорового масла, миндального масла, масла авокадо, пальмового масла, пальмоядрового масла, масла бабассу, масла букового орешка, льняного масла, рапсового масла и фракционированного кокосового масла.

Наиболее предпочтительным неводным носителем является хлопковое масло. В качестве примера, хлопковое масло имеется в препарате 70% ненасыщенных жирных кислот фирмы Sigma Chemical Co.

Диапазон предпочтительных концентраций неводного носителя в композиции согласно изобретению составляет приблизительно от 0,5% до 99% масса/объем, более предпочтительно - от 10% до 95% масса/объем и еще более предпочтительно - приблизительно от 40% до 90% масса/объем.

Композиция согласно изобретению может быть смешана с любой общепринятой фармацевтической добавкой, которая не взаимодействует вредным образом с композицией, включая антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, увлажняющие вещества, смазки, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, окрашивающие вещества, спирты, буферные вещества, другие обычные фармацевтические добавки и их комбинации, не ограничиваясь перечисленным. Примеры включают в себя токоферолы, аскорбил-пальмитат, бутил-гидроксианизол, бутил-гидрокситолуол, бензойную кислоту, производные бензойной кислоты, этилендиамин, бисульфит натрия, перекись натрия, малеиновую кислоту, пропилгаллат, стеарат магния, тальк, кремневую кислоту, углеводороды (такие как лактоза, амилоза и крахмал) и их комбинации, не ограничиваясь перечисленным.

В описании обсуждаются способы введения композиции согласно изобретению, которые включают "инфузию" или стадию "вливания". Термины "инфузия" и "вливание" в описании относятся к способу доставки жидкой композиции непосредственно в орган, содержащий жидкость, и включая инъекцию, например, с использованием шприца, которую завершают в пределах очень короткого периода, а также в виде более пролонгированной доставки.

Композицию согласно изобретению можно вводить для лечения или предупреждения мастита путем введения насадки канюли маститного шприца во внешнее отверстие канала соска вымени животного, продуцирующего молоко, и вливания композиции в вымя.

Композицию согласно изобретению можно применять для лечения или предупреждения ушной инфекции путем введения насадки ушного шприца, ушного капельного распределителя или другого ушного устройства для доставки во внешний слуховой канал уха субъекта и вливания композиции в ухо.

Очевидно, что предпочтительные количества композиций, которые следует вводить в отдельном случае, будут варьировать в соответствии с определенной используемой композицией, способом применения, конкретного состояния и организма, который лечат, и других факторов. Дозировки для данной цели можно устанавливать, используя общепринятые соображения, например, посредством обычного сравнения различных активностей представляемых композиций и известного средства, например, согласно соответствующему общепринятому фармацевтическому протоколу.

Характерная суспензия согласно изобретению, содержащая в качестве антибактериального вещества гидрохлорид цефтиофура, имеет следующий состав:

антибактериальное вещество1-1000 мг/мллабрафил^ТМ M-1944CS0,01-99%микрокристаллический воск0,01-50%хлопковое масло0,5-99%

(все проценты представлены как масса/объем).

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют аспекты данного изобретения, но их не следует рассматривать как ограничительные.

Пример 1

Готовили суспензию, которую следует вводить с помощью интрамаммарной инфузии для лечения и/или предупреждения мастита лактирующей коровы, следующего состава:

гидрохлорид цефтиофура (микронизированный)12,5 мг/мллабрафил^ТМ M-1944CS50 мг/млмикрокристаллический воск NF70 мг/млхлопковое масло NFдостаточное количество

Микрокристаллический воск и приблизительно 27% общего количества хлопкового масла нагревали до 85-98°С при смешивании в котле. Остаток хлопкового масла нагревали до 85-98°С при смешивании в производственном резервуаре. После того как микрокристаллический воск полностью расплавляли, смесь микрокристаллический воск/хлопковое масло из котла переносили в производственный резервуар, содержащий хлопковое масло, и энергично перемешивали. Полученную смесь охлаждали до 38-45°С, и лабрафил^ТМ M-1944CS добавляли в производственный резервуар при перемешивании, чтобы образовался наполнитель. Гидрохлорид цефтиофура затем добавляли к наполнителю, и полученную композицию перемешивали до образования однородной суспензии. Суспензию отцеживали и заливали в 12 мл маститные шприцы из полиэтилена высокой плотности. Наконец упакованный продукт стерилизовали гамма-облучением в дозе 25-40 кГй.

Межфазовое натяжение описанной выше суспензии определяли, используя метод объема капли, при сравнении с межфазовым натяжением стандартной суспензии, приготовленной с 70 мг/мл микрокристаллического воска в хлопковом масле, но без лабрафила^ТМ M-1944CS. Межфазовое натяжение суспензии, содержащей как лабрафил^ТМ M-1944CS, так и микрокристаллический воск в хлопковом масле, оказалось в 3,4 раза ниже, чем межфазовое натяжение стандартной суспензии.

Пример 2

Готовили суспензию, которую следует вводить с помощью интрамаммарной инфузии для лечения и/или предупреждения мастита лактирующей коровы, следующего состава:

гидрохлорид цефтиофура (микронизированный)12,5 мг/мллабрафил^ТМ M-1944CS50 мг/млмикрокристаллический воск NF100 мг/млхлопковое масло NFдостаточное количество

Микрокристаллический воск и хлопковое масло нагревали до 85-98°С при смешивании в производственном резервуаре. После того как микрокристаллический воск полностью расплавляли, смесь охлаждали до 38-45°С, и в производственный резервуар добавляли лабрафил^ТМ M-1944CS при перемешивании. Затем гидрохлорид цефтиофура добавляли к полученному наполнителю и перемешивали, чтобы получить однородную суспензию. Суспензию отцеживали и заливали в 12 мл маститные шприцы из полиэтилена высокой плотности. Наконец упакованный продукт стерилизовали гамма-облучением в дозе 25-40 кГй.

Межфазовое натяжение описанной выше суспензии определяли, используя метод объема капли, сравнивая с межфазовым натяжением контрольной суспензии, приготовленной со 100 мг/мл микрокристаллического воска в хлопковом масле, но без лабрафила^ТМ M-1944CS. Межфазовое натяжение суспензии, содержащей как лабрафил^ТМ M-1944CS, так и микрокристаллический воск в хлопковом масле, оказалось в 4 раза ниже, чем межфазовое натяжение стандартной суспензии.

Пример 3

Готовили суспензию, которую следует вводить с помощью интрамаммарной инфузии для лечения и/или предупреждения мастита лактирующей коровы, следующего состава:

гидрохлорид цефтиофура (микронизированный)12,5 мг/мллабрафил^ТМ M-1944CS200 мг/млмикрокристаллический воск NF100 мг/млхлопковое масло NFдостаточное количество

Микрокристаллический воск и хлопковое масло нагревали до 85-98°С при смешивании в производственном резервуаре. После того как микрокристаллический воск полностью расплавляли, смесь охлаждали до 38-45°С, и в производственный резервуар добавляли лабрафил^ТМ M-1944CS при перемешивании. Затем гидрохлорид цефтиофура добавляли к полученному наполнителю и перемешивали, чтобы получить однородную суспензию. Суспензию отцеживали, и ею заполняли 12 мл маститные шприцы из полиэтилена высокой плотности. Наконец упакованный продукт стерилизовали гамма-облучением в дозе 25-40 кГй.

Межфазовое натяжение описанной выше суспензии определяли, используя метод объема капли, сравнивая с межфазовым натяжением стандартной суспензии, приготовленной со 100 мг/мл микрокристаллического воска в хлопковом масле, но без лабрафила^ТМ M-1944CS. Межфазовое натяжение суспензии, содержащей как лабрафил^ТМ M-1944CS, так и микрокристаллический воск в хлопковом масле, оказалось более чем в 28 раз ниже, чем межфазовое натяжение стандартной суспензии.

Пример 4

Готовили суспензию, которую следует вводить с помощью интрамаммарной инфузии для лечения и/или предупреждения мастита лактирующей и сухой коровы, следующего состава:

гидрохлорид цефтиофура (микронизированный)25 мг/мллабрафил^ТМ M-1944CS100 мг/млмикрокристаллический воск NF50 мг/млкукурузное масло NFдостаточное количество

Микрокристаллический воск и кукурузное масло нагревали до 85-98°С при смешивании в производственном резервуаре. После того как микрокристаллический воск полностью расплавляли, смесь охлаждали до 30-45°С, и в производственный резервуар добавляли лабрафил^ТМ M-1944CS при перемешивании. Кристаллический цефтиофур без кислоты добавляли к наполнителю и перемешивали, чтобы получить однородную суспензию. Суспензию отцеживали, и ею заполняли 12 мл маститные шприцы из полиэтилена высокой плотности. Наконец упакованный продукт стерилизовали гамма-облучением в дозе 25-40 кГй.

Пример 5

Готовили суспензию, которую следует вводить с помощью ушной инфузии для лечения и/или предупреждения собачьего наружного отита, следующего состава:

гидрохлорид цефтиофура (микронизированный)25 мг/мллабрафил^ТМ M-1944CS500 мг/млмикрокристаллический воск NF1,0 мг/млпропилгаллат1,0 мг/млминеральное маслодостаточное количество

Микрокристаллический воск и приблизительно 27% общего количества минерального масла нагревали до 85-98°С при перемешивании в котле. Остаток минерального масла нагревали до 85-98°С при перемешивании в производственном резервуаре. После того как микрокристаллический воск полностью расплавится, смесь микрокристаллический воск/минеральное масло из котла переносили в производственный резервуар, содержащий минеральное масло, и энергично перемешивали. Полученную смесь охлаждали до 38-45°С и лабрафил^ТМ M-1944CS добавляли в производственный резервуар при перемешивании. Гидрохлорид цефтиофура затем добавляли к полученному наполнителю и перемешивали до образования однородной суспензии. Суспензию отцеживали и заливали в 20 мл полипропиленовые контейнеры.

Пример 6

Готовили суспензию, которую следует вводить с помощью интрамаммарной инфузии для лечения и/или предупреждения мастита у сухой коровы, следующего состава:

гидрохлорид цефтиофура (микронизированный)50 мг/мллабрафил^ТМ M-1944CS50 мг/млмикрокристаллический воск NF70 мг/млхлопковое масло NFдостаточное количество

Микрокристаллический воск и приблизительно 27% общего количества хлопкового масла нагревали до 85-98°С при перешивании в котле. Остаток хлопкового масла нагревали до 85-98°С при перешивании в производственном резервуаре. После того как микрокристаллический воск полностью расплавится, смесь микрокристаллический воск/хлопковое масло из котла переносили в производственный резервуар, содержащий хлопковое масло, и энергично перемешивали. Полученную смесь охлаждали до 38-45°С, и лабрафил^ТМ M-1944CS добавляли в производственный резервуар при перемешивании. Потом гидрохлорид цефтиофура добавляли к полученному наполнителю и перемешивали, чтобы получить однородную суспензию. Суспензию процеживали и заливали в 12 мл маститные шприца из полиэтилена высокой плотности. Наконец упакованный продукт стерилизовали гамма-облучением в дозе 25-40 кГй.

Пример 7

Готовили суспензию, которую следует вводить с помощью интрамаммарной инфузии для лечения и/или предупреждения мастита у лактирующей коровы, следующего состава:

гидрохлорид цефтиофура (микронизированный)20 мг/мллабрафил^ТМ WL-2609BS75 мг/млмикрокристаллический воск NF100 мг/млмиглиол^ТМ 812достаточное количество

Микрокристаллический воск и приблизительно 30% общего количества миглиола^ТМ 812 нагревали до 85-98°С при перемешивании в котле. Остаток миглиола^ТМ 812 нагревали до 85-98°С при перемешивании в производственном резервуаре. После того как микрокристаллический воск полностью расплавится, смесь микрокристаллический воск/миглиол^ТМ 812 из котла переносили в производственный резервуар, содержащий миглиол^ТМ 812, и энергично перемешивали. Полученную смесь охлаждали до 38-45°С, и лабрафил^ТМ WL-2609BS добавляли в производственный резервуар при перемешивании. Потом гидрохлорид цефтиофура добавляли к полученному наполнителю и перемешивали, чтобы получить однородную суспензию. Суспензию процеживали и заливали в 12 мл маститные шприцы из полиэтилена высокой плотности. Наконец упакованный продукт стерилизовали гамма-облучением при дозе 25-40 кГй.

Изобретение описано подробно и с упоминанием его предпочтительных воплощений; очевидно, что модификации и изменения возможны без отклонения от объема, охватываемого прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения или предупреждения бактериальных инфекций. Фармацевтическая композиция содержит наполнитель, который включает в себя (а) амфипатическое масло, которое является диспергируемым в воде и нерастворимым в этаноле, (b) микрокристаллический воск и (с) фармацевтически приемлемый неводный носитель, а также содержит противобактериальное вещество, устойчиво диспергированное в наполнителе, в количестве, эффективном против бактерий. Композиция подходит для введения с помощью интрамаммарной инфузии животному, продуцирующему молоко, для лечения и/или предупреждения мастита и других заболеваний вымени, а также для ушного введения для лечения и/или предупреждения инфекционного заболевания уха. Промышленное изделие содержит контейнер или устройство для доставки, имеющее проницаемую для кислорода стенку и содержит внутри себя указанную композицию. Способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта включает в себя введение указанной композиции в содержащий жидкость орган субъекта через естественное наружное отверстие органа, причем при упомянутом введении композиция диспергирует в указанной жидкости. Изобретение обеспечивает низкое межфазовое натяжение композиции, которое способствует быстрому диспергированию антибактриального средства, содержащегося в композиции и, соответственно, быстрому достижению эффективных уровней лекарственного средства на участке, пораженном инфекцией. 3 н. и 15 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция, применимая для лечения или предупреждения бактериальных инфекций, содержащая наполнитель, который включает в себя (а) амфипатическое масло, которое диспергирует в воде и не растворяется в этаноле, (b) микрокристаллический воск и (с) фармацевтически приемлемый неводный носитель; указанный наполнитель содержит устойчиво диспергированное в нем антибактериальное вещество в количестве, эффективном против бактерий.2. Композиция по п.1, в которой антибактериальное вещество представляет собой оксазолидинон, выбранный из группы, состоящей из эперезолида, линезолида, М-((5S)-3-(3-фтор-4-(4-(2-фторэтил)-3-окси-1-пиперазинил)фенил-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида, (S)-N-((3-(5-(3-пиридил)-тиофен-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида и гидрохлорида (S)-N-((3-(5-(4-пиридил)пирид-2-ил)-2-окси-5-оксазолидинил)метил)ацетамида.3. Композиция по п.1, в которой антибактериальное вещество представляет собой цефалоспорин, выбранный из группы, состоящей из цефтиофура и его солей, цефалексина, цефрадина, цефквинома, цефацетрила, цефалониума, цефуроксима, цефазидима, цефоперазона, цефеметкарбоксилата натрия, гептагидрата цефема, ди- и тригидрата цефалоспорина, моногидрата цефадроксила, моногидрата цефазолина натрия, цефиксимина, цефтаксима, цефтизоксима, цефтриаксона, о-формилцефамандола, солей производных 3-ацетоксиметил-7-(иминоцетамидо)-цефалоспорановой кислоты, моногидрата 7-(D-α-амино-α-(п-гидроксифенил)ацетамино)-3-метил-3-цефем-1-карбоновой кислоты, гидрохлорида син-7-((2-амино-1-тиазолил)(метоксиимино)ацетил)амино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, кристаллических аддитивных солей цефемовой кислоты, (пивалоилокси)метил-7-бета-(2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо)-3-(((1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-тетраазол-5-ил)тио)метил)-3-цефем-4-карбоксилата, цефалексина, моногидрата цефалексина, тетрагидрата 7-(D-2-нафтиглициламино)-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, их таутомеров, стереоизомеров, энантиомеров, солей, гидратов и пролекарств и их комбинаций.4. Композиция по п.1, в которой антибактериальное вещество выбрано из группы, состоящей из цефтиофура и его фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.5. Композиция по пп.1-4, в которой амфипатическое масло является полигликолизированным глицеридом, полученным в результате реакции алкоголиза природных триглицеридов полиэтиленгликолями.6. Композиция по п.5, в которой полигликолилированный глицерид содержит в качестве основного компонента жирных кислот олеиновую кислоту или линолевую кислоту.7. Композиция по пп.1-4 и 6, в которой неводный носитель выбран из группы, состоящей из растительных масел, минеральных масел, жирных кислот с длиной цепи от средней до длинной и их сложных алкиловых эфиров, сложных пропиленгликолевых диэфиров жирных кислот с длиной цепи от средней до длинной, сложных моно-, ди- и триглицериловых эфиров жирных кислот, полиэтиленгликолей и их комбинаций.8. Композиция по п.5, в которой неводный носитель выбран из группы, состоящей из растительных масел, минеральных масел, жирных кислот с длиной цепи от средней до длинной и их сложных алкиловых эфиров, сложных пропиленгликолевых диэфиров жирных кислот с длиной цепи от средней до длинной, сложных моно-, ди- и триглицериловых эфиров жирных кислот, полиэтиленгликолей и их комбинаций.9. Композиция по пп.1-4 и 6, в которой амфипатическое масло составляет приблизительно от 0,01 до 99%, предпочтительно от 1 до 80% и более предпочтительно приблизительно от 3 до 25% массы/объем композиции.10. Композиция по п.5, в которой амфипатическое масло составляет приблизительно от 0,01 до 99%, предпочтительно от 1 до 80% и более предпочтительно приблизительно от 3 до 25% массы/объем композиции.11. Композиция по п.1, в которой микрокристаллический воск составляет приблизительно от 0,01 до 50%, предпочтительно приблизительно от 1 до 40% и более предпочтительно приблизительно от 3 до 15% массы/объем композиции.12. Композиция по п.1, в которой неводный носитель составляет приблизительно от 0,5 до 99%, предпочтительно приблизительно от 10 до 95% и более предпочтительно от 40 до 90% массы/объем композиции.13. Промышленное изделие, содержащее контейнер или устройство для доставки, имеющее проницаемую для кислорода стенку и содержащее внутри себя композицию по п.1.14. Промышленное изделие по п.13, в котором композиция характеризуется длительной химической и/или физической стабильностью по сравнению с другой подобной же стандартной композицией, в которой отсутствует один или оба из компонентов, выбранных из амфипатического масла и микрокристаллического воска.15. Способ лечения или предупреждения бактериальной инфекции у субъекта, включающий в себя введение композиции по любому из пп.1-12 в содержащий жидкость орган субъекта через природное наружное отверстие органа, причем при упомянутом введении композиция диспергирует в указанной жидкости.16. Способ по п.15, согласно которому указанная бактериальная инфекция присутствует в вымени лактогенного животного, а указанное введение осуществляют с помощью интрамаммарной инфузии.17. Способ по п.16, согласно которому указанная бактериальная инфекция проявляется как мастит.18. Способ по п.15, согласно которому указанная бактериальная инфекция присутствует в ухе, а указанное введение осуществляют с помощью ушной инфузии или инъекции.