Способ ранней диагностики первичного гипотиреоза Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 A61B6/00 

Изобретение относится к медицине, а, конкретно, к эндокринологии и предназначено для ранней диагностики первичного гипотиреоза.

Гипотиреозом называют снижение функции щитовидной железы и вызванный этим дефицит тиреоидных гормонов, что обусловливает развитие характерного клинического состояния. Данное состояние является следствием хронического воспалительного процесса (аутоиммунного тиреоидита - АИТ или ХАИТ), результатом оперативного вмешательства или облучения железы. Гипотиреоз достаточно распространенное заболевание и встречается, примерно, у 19 из 1000 женщин и у 1 из 1000 мужчин [1-4]. Тем не менее, несмотря на высокую распространенность, заболевание часто диагностируют поздно и лечение назначают, когда у пациента уже сформировались осложнения. Ранняя диагностика состояния на стадии субклинического гипотиреоза позволяет назначить лечение своевременно и предотвратить развитие осложнений. Трудности диагностики обусловлены тем, что заболевание имеет медленное постепенное начало и стертые, неспецифические симптомы, которые характерны для многих заболеваний, например, такие, - депрессия, увеличение массы тела без видимых причин, хроническая усталость, нарушение менструального цикла и др.

Недостаток гормонов щитовидной железы приводит к тому, что все координируемые этими гормонами процессы в организме замедляются. При недостатке тиреоидных гормонов образование энергии происходит с меньшей интенсивностью, следствием этого является постоянная зябкость и понижение температуры тела. Характерными проявлениями манифестного (развернутая клиническая картина заболевания) гипотиреоза могут быть:

- выраженные отеки, в особо тяжелых случаях гипотиреоза развивается микседема - отек всех органов и тканей;

- выраженная слабость, упадок сил, постоянное чувство усталости;

- ожирение: при гипотиреозе начинается быстрое необъяснимое повышение массы тела, а диета и физическая активность оказываются неэффективными;

- сухость кожи, гиперкератоз (сухость и утолщение кожи) в области локтей, стоп; сухость, истончение и выпадение волос, ломкость ногтей;

- анемия (малокровие), вследствие чего появляется бледность кожи, одышка (причина - недостаточное снабжение тканей кислородом);

- снижение памяти, внимания, заторможенность мыслительных процессов;

- сонливость - даже в утренние часы, после долгого ночного сна. Часто у пациентов возникает храп из-за отека языка и гортани;

- возникновение головных болей, а также болей в мышцах и суставах;

- онемение рук и ног (т.к. происходит сдавление нервов отечными тканями); снижение чувствительности болевой, температурной, тактильной и вибрационной (развитие гипотиреоидной полинейропатии);

- поражение черепно-мозговых нервов (нарушение зрения, слуха, произношения слов и т.д.);

- снижается артериальное давление (гипотония). Снижается частота сердечных сокращений (брадикардия), развивается недостаточность кровообращения;

- Из-за отека голосовых связок голос становится ниже;

- замедление процессов пищеварения (приводит к частым запорам);

- нарушение половой функции (эректильная дисфункция у мужчин, нарушение менструального цикла и бесплодие - у женщин).

Поражение сердечно-сосудистой системы - это одно из самых серьезных проявлений гипотиреоза. У большого процента заболевших выявлено замедление ритма сердца (менее 60 ударов в минуту), снижение артериального давления (АД). Гипотиреоз может возникнуть из-за поражения щитовидной железы аутоиммунным процессом, вследствие лучевой деструкции или удаления части органа при операции, а также недостаточной продукции гормонов щитовидной железы - трийодтиронина (далее - ТЗ) и тироксина (далее - Т4), вследствие нарушения регуляции со стороны гипофизарноготиреотропного гормона (далее - ТТГ), который контролирует синтез тиреоидных гормонов щитовидной железой. У 97% здоровых людей ТТГ находится в пределах 0,4-4,0 мМе/мл.

Первичный гипотиреоз (развивается в 99% случаев) - снижение функции щитовидной железы вследствие нарушения работы непосредственно самой щитовидной железы и выработки ею тиреоидных гормонов.

Из известного уровня техники известны различные способы диагностики гипотериоза.

При наличии специфических жалоб и подозрений на патологию щитовидной железы проводится лабораторное обследование для определения направления лечения гипотиреоза. Заболевания щитовидной железы диагностируются с помощью теста на выявление уровня гормонов - ТТГ, св. Т4, иногда св. Т3. Без данного обследования правильно оценить функцию щитовидной железы невозможно. В большинстве случаев исследование уровня трийодтиронина (Т3) не требуется.

Примечание:

1. общепринятое обозначение тироксина - Т4;

2. общепринятое обозначение трийодтиронина - Т3.

Как упоминалось ранее, ТТГ вырабатывается в гипофизе и контролирует продукцию гормонов щитовидной железы. Повышение ТТГ стимулирует продукцию Т3 и Т4, а снижение уровня ТТГ снижает продукцию Т3 и Т4 (механизм прямой связи). При автономном изменении (внутри самой щитовидной железы) продукции периферических гормонов Т3 и Т4 в сторону повышения, ТТГ компенсаторно снижается, чтобы уменьшить продукцию периферических гормонов. При недостаточной продукции Т3 и Т4 в железе, ТТГ увеличивается, чтобы простимулировать продукцию (механизм обратной связи). Самая частая причина, по которой щитовидная железа не может синтезировать необходимое количество гормонов - это разрушение ее клеток аутоиммунным процессом.

Иммунная система необходима, поскольку защищает наш организм от вторжения всего чужеродного. Скажем, если в организм проникают вредные бактерии, иммунная система вырабатывает так называемые антитела, которые связываются с этими вредными бактериями и разрушают их. Но иногда иммунная система начинает воспринимать клетки собственного организма как чужеродные. И тут же включается защитная реакция - начинают вырабатываться антитела, только не против реального «врага», а против клеток собственного организма. Все антитела работают одинаково - они атакуют и разрушают клетки, против которых направлены. Заболевания, связанные с нарушением иммунной системы тканей собственного организма, называются аутоиммунными. Одним из самых часто встречающихся аутоиммунных заболеваний является аутоиммунныйтиреоидит (АИТ) [3]. На сегодняшний день известно 3 группы антител, разрушающих щитовидную железу (антитела к тироидной пероксидазе, тиреоглобулину, рецепторам ТТГ). Незначительное их повышение не имеет клинического значения, а вот повышение в десятки раз, как правило, говорит о том, что процесс активен и большая часть клеток щитовидной железы уже разрушена или будет разрушена в ближайшее время и разовьется стойкое снижение ее функции -гипотиреоз. Современная медицина не может лечить причину иммунных заболеваний (дефект в иммунной системе), но существуют препараты, позволяющие устранить последствия. При гипотиреозе это заместительная терапия синтетическими аналогами гормонов. То есть, даже при самом активном процессе врач не может ни замедлить, ни остановить разрушение клеток щитовидной железы.

В некоторых случаях может понадобиться дополнительное обследование - лучевые методы диагностики: УЗИ, сцинтиграфия, рентгеновское обследование. УЗИ щитовидной железы или тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) - если при УЗИ обнаружены «подозрительные» образования более 1 мм в диаметре. ТАБ проводится посредством забора клеток тонкой иглой из определенной части щитовидной железы. Цель исследования состоит в последующем изучении клеток под микроскопом (V-я зимняя школа по гормонотерапии «Гормоны, питание, долголетие: три грани здоровья, счастья и любви», 1-3 декабря 2017 г., Москва.

Известен способ оценки функции щитовидной железы (заявка на изобретение RU №2004121380, класс G01N 33/78), основывающийся на определении концентрации тиреоидных гормонов в слюне обследуемого человека.

Недостатки известного способа заключаются в том, что исследование гормонов дает положительные результаты либо уже в поздние сроки (увеличение ТТГ, снижение св. Т3, св. Т4) или субклинический (увеличение ТТГ), но это не позволяет оценить сохранность гормонообразовательной функции щитовидной железы и требует наличия специальных дорогостоящих реактивов и соблюдения определенных условий для получения точных результатов; требуется достаточно длительное время для проведения исследования и получения результатов.

Известен способ диагностики тиреоидной дисфункции и оценки эффективности проводимого лечения (заявка на изобретение RU №2004116928, класс G01N 33/48, 10.11.2005, заключающийся в том, что определяют изменяющиеся во времени биохимические показатели крови и оценивают безразмерный интегральный биохимический показатель IE.

Недостатками известного способа является то, что он требует специального оборудования и квалифицированный медицинский персонал, кроме того, известный способ является дорогостоящим, инвазивным и требует неоднократного исследования IE.

Из патента RU №2077258 известен способ диагностики гипофункции щитовидной железы путем оценки ее функционального состояния с помощью инфракрасной термографии и дополнительного проведения телевизионного исследования верхних конечностей и при гипотермии щитовидной железы и гипертермии пальцев рук устанавливают диагноз.

Недостатком данного способа является потребность в дорогостоящем специальном оборудовании и отсутствие качественных критериев оценки, в основном он может использоваться только в качестве экспресс - анализа и не может быть использован в качестве контроля эффективности.

Из патента RU №2324423, 20.05.2008 известен способ диагностики степеникомпенсации гипотиреоза, заключающийся в определении функциональных показателей организма и дальнейшем их анализе, в качестве функциональных показателей используют моду (АМо), амплитуду моды (Мо) и вариационный размах (В) и рассчитывают единый вегетативный показатель ЕВП по формуле:

ЕВП=АМо/2*ВР*Мо+АМо/ВР+АМо/Мо,

где ЕВП - единый вегетативный показатель,

АМо - амплитуда моды,

Мо - мода,

BP - вариационный размах,

и по значению ЕВП<150 судят о нормальной функции щитовидной железы, терапия гипотиреоза адекватна, в коррекции не нуждается,

при значении ЕВП>150 судят о снижении функции щитовидной железы, требующей коррекции в гормональной терапии.

Данный способ не предназначен для ранней диагностики, а разработан для оценки качества компенсации гипотиреоза (эффективность проводимой терапии).

Из заявки RU №2011108324, 03.03.2011 известен другой способ ранней диагностики гипотиреоза путем ультразвукового исследования, включающего биометрию органа, оценку эхогенности и эхоструктуры паренхимы, отличающийся тем, что при биометрии органа используют одновременно линейный и конвексный датчики, определяют величину соотношения объемов правой и левой долей щитовидной железы и, при величине 1,33 и менее, а также наличии нечетких и неровных контуров железы, обычной или сниженной эхогенности паренхимы, однородной или диффузной неоднородности эхоструктуры паренхимы, пациента направляют для лабораторной диагностики гормонального статуса.

Данный способ может считаться достаточно перспективным, однако, одновременное включение количественных и качественных критериев не позволяет достигать высокой точности, а изменения морфологические (структура и плотность железы по уровню эхогенности) свидетельствует о том, что метод позволяет диагностировать функциональные нарушения уже на достаточно измененной щитовидной железе, т.е. не может быть по факту отнесен к методам ранней диагностики.

Технической задачей заявленного в качестве изобретения способа диагностики первичного гипотиреоза является прежде всего расширение арсенала диагностических методов при оценке гормонообразовательной функции щитовидной железы.

Техническим результатом заявленного способа диагностики первичного гипотиреоза является повышение вероятности установления точного диагноза первичного гипотиреоза на ранних стадиях (субклинический гипотиреоз).

Поставленная техническая задача и указанный технический результат достигаются заявленным в качестве изобретения способом ранней диагностики первичного гипотиреоза, включающем анализ гормонообразования непосредственно в щитовидной железе путем рентгеновской компьютерной томографии органа с оценкой плотности в единицах по Хаунсфилду (или Hounsfield или HU) и постановку диагноза первичного гипотиреоза при снижении плотности до 65 единиц Хаунсфилда (единиц Hounsfield или единиц HU) и ниже, прикоторой невозможна продукция гормонов щитовидной железы, причем, точность диагноза при плотности до 65 единиц Хаунсфилдасоставляет 100%, при плотности от 65 до 70 единиц Хаунсфилдаточность диагноза составляет 95%, при плотности от 70 до 75 единиц Хаунсфилдаточность диагноза составляет 90%, при плотности от 75 до 85 единиц Хаунсфилдаточность диагноза составляет 85%.

Для визуальной и количественной оценки плотности визуализируемых методом компьютерной томографии структур используется шкала ослабления рентгеновского излучения, получившая название шкалы Хаунсфилда (ее визуальным отражением на мониторе аппарата является черно-белый спектр изображения). Диапазон единиц шкалы («денсиметрических показателей, обозначаемых на английском языке как «Hounsfieldunits»), соответствующих степени ослабления рентгеновского излучения анатомическими структурами организма, составляют в среднем -1024 до +1024 (в практическом применении эти величины могут несколько отличаться на разных аппаратах.) Средний показатель в шкале Хаунсфилда (Hounsfield) соответствует плотности воды, отрицательные величины шкалы соответствуют воздуху и жировой ткани, положительные величины шкалы соответствуют мягким тканям, костной ткани и более плотному веществу (металлу).

Следует отметить, что «рентгеновская плотность» представляет собой усредненное значение поглощения тканью излучения (см., например, «Школа Хаунсфилда», Одесский национальный медицинский университет. Физика/Рентгеновское излучение, 10.02.2016).

Способ по изобретению основан на том факте, что щитовидная железа является единственным эндокринным органом, который после синтеза тиреоидных гормонов хранит их в своей ткани (коллоид фолликулов щитовидной железы) и секретирует их в кровь по запросу организма. Тиреоидные гормоны в своей структуре содержат йод (три атома йода - трийодтиронин, четыре атома йода - тетрайодтиронин или тироксин). По йоду щитовидной железы можно судить об уровне гормонообразования, т.к. 80% интратиреоидного йода находится в фенольном кольце тиреоидных гормонов. Плотность щитовидной железы при рентгеновской компьютерной томографии прямо пропорциональна концентрации йода в ней. При первичном гипотиреозе синтез тиреоидных гормонов в железе существенно снижается, следовательно, падает концентрация интратиреоидного йода, что отражается на уменьшении плотности щитовидной железы в единицах Хаунсфилда (единицах Hounsfield или единицах HU) при рентгеновской компьютерной томографии.

Для иллюстрации осуществления заявленного в качестве изобретения способа диагностики первичного гипотиреоза было обследовано 300 человек в возрасте от 26 до 56 лет с различными нарушениями гормонообразования в щитовидной железе.

При использовании РКТ (рентгеновскойкомпъютерной томографии) с целью оценки структуры и функции щитовидной железы по Хаунсфилду (Hounsfield или HU) время исследования составляет 7-10 минут. Лучевая нагрузка менее 1мЗв (милизиверта) (0,4-1 мЗв), что не представляет угрозы здоровью при обследовании, даже детей и беременных женщин.

Примечание:

В п. 3.2. Постановления Главного государственного врача №11 от 21.04.2006 «Об ограничении облучения населения при проведении рентгенорадиологических медицинских исследований» отмечено: «Обеспечить соблюдение годовой эффективной дозы 1 мЗв при проведении профилактических медицинских рентгенологических исследований, в том числе при проведении диспансеризации».

Следует подчеркнуть, что значение рентгеновской компьютерной томографии (далее - РКТ) при оценке структуры щитовидной железы (далее - ЩЖ) хорошо известно. Кроме структурных изменений РКТ позволяет определять концентрацию интратиреоидного стабильного йода (КИСЙ) по плотности ЩЖ в единицах Хансфилда (Hounsfield или Hounsfieldunit, или HU), которая прямо пропорциональна КИСЙ и, которую можно вычислить по формуле:

КИСЙ (в мг/г)=(HU - 65)/104 [1].

Современная рентгеновская компьютерная томография (далее - РКТ) позволяет оценить структуру и размер щитовидной железы (далее - ЩЖ), а также определить концентрацию интратиреоидного стабильного йода (далее - КИСЙ) либо по плотности органа в HU или (в последних покаэкспериментальных моделях РКТ) непосредственно в мкг/г. Между плотностью ЩЖ по РКТ и КИСЙ имеется прямая пропорциональная связь. Поэтому названные величины, в том случае, если известна одна из них, можно определить по представленным формулам:

КИСЙ (в мкг/г)=[(HU - 65):104]×1000

или

HU=[КИСЙ (в мкг/г):1000×104]+65.

Интратиреоидный стабильный йод является индикатором уровня этого элемента в тиреоцитах (20% КИСЙ), а также содержания тиреоидных гормонов, в фенольное кольцо которых он входит, в коллоиде фолликулов щитовидной железы (80% КИСЙ). Надо отметить, что ЩЖ является единственным эндокринным органом, который после синтеза гормонов, продолжающегося на протяжении 50 дней, хранит их в структуре щитовидной железы (далее и ранее - ЩЖ) (коллоид тиреоглобулина) и секретирует тиреоидные гормоны в кровь по запросу организма. Уровень интратиреоидного стабильного йода на 80% отражает содержание тиреоидных гормонов непосредственно в ЩЖ и является основным показателем синтеза и складирования этих биологически активных веществ внутри органа, который можно определить удобным для эндокринологом методом invivo - только с использованием РКТ.

Ниже приводятся конкретные примеры, иллюстрирующие заявленный способдиагностики первичного гипотиреоза, но не ограничивающие его объем.

Пример 1.

У пациентки П.В.В. имеется гипотиреоз.

(ТТГ=9,28±2,70, мкМЕ/мл, свободный Т4=8,4±1,0 пмоль/л.).

При проведении РКТ плотность органа (щитовидной железы) составляет 53±7 единиц HU (единиц Hounsfield или единиц HU), при норме 85-140, что имеет место при первичном гипотиреозе.

Пример 2.

У пациентки Ф.А.А. при РКТ плотность органа в единицах Хаунсфилда (единицах Hounsfield или HU) составляет 50 HU при норме 85-140, что может иметь место только при первичном гипотиреозе. Пациентка до повторного визита заболела ОРВИ, после перенесенной респираторной инфекции через 10 дней у пациентки развился гнойный бронхит, выраженная общая слабость. Снижение артериального давления, брадикардия. Т.Е. спровоцированное другим заболеванием повышение активности, которое не могло быть удовлетворено из-за недостатка резервных гормонов в щитовидной железе, что немедленно проявилось манифестацией гипотиреоза. При дальнейшем обследовании диагноз подтвердился (ТТГ=7,1 мЕд/мл при норме 0,1-4,0 мкМЕ/мл), свободный Т4=12,3 мЕд/мл при норме 10-19 пмоль/л). Своевременное назначение заместительной терапии могло предотвратить это состояние.

Таким образом, заявленный способ диагностики первичного гипотиреоза (нарушения гормонообразовательной функции щитовидной железы непосредственно в щитовидной железе) расширяет арсенал средств, используемых при диагностике заболеваний щитовидной железы непосредственно в щитовидной железе.

Предлагаемый способ может быть применен на любом рентгеновском компьютерном томографе в качестве скрининг теста. Противопоказанием к исследованию является прием обследуемым пациентом тиреоидных гормонов, (β-блокаторов и антитереоидных средств (мерказолил, тирозол), который должен быть прекращен за 30 дней до исследования.

Список литературы

1. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. - М.: Издательский дом Видар-М, 2005. - 240 с.

2. Трошина Е.А., Александрова Г.Ф., Абдулхабирова Ф.М., Мазурина Н.В. Синдром гипотиреоза в практике интерниста (методическое пособие для врачей). - М., 2003. - 50 С.

3. Свиридонова М.А., Панфилова Е.А., Трошина Е.А. Хронический аутоиммунный тиреоидит (в помощь практическому врачу). Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии М3 РФ; Под редакцией Е.А. Трошиной. Москва, 2017. С. 21-40.

4. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. М., 2002. 216 С.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и может быть использовано для ранней диагностики субклинического гипотиреоза. Исследуют уровень гормонообразования непосредственно в щитовидной железе путем проведения рентгеновской компьютерной томографии органа в течение 7-10 минут при лучевой нагрузке 0,4-1 мЗв. Оценивают плотность щитовидной железы в единицах Хаунсфилда (HU). Устанавливают диагноз субклинический гипотиреоз при плотности менее 85 HU. Причем точность диагноза при плотности до 65 единиц HU составляет 100%; при плотности от 65 до 70 единиц HU - 95%; при плотности от 70 единиц до 75 единиц HU - 90%; при плотности от 75 до 85 единиц HU - 85%. Способ позволяет с высокой вероятностью установить точный диагноз субклинического гипотиреоза. 2 пр.

Способ повышения вероятности выявления субклинического гипотиреоза, вызванного дефицитом тиреоидных гормонов на ранних стадиях, включающий определение уровня активности процесса гормонообразования непосредственно в щитовидной железе путем проведения рентгеновской компьютерной томографии органа в течение 7-10 минут при лучевой нагрузке 0,4-1 мЗв, при этом оценивают плотность щитовидной железы в единицах Хаунсфилда (HU), и устанавливают диагноз субклинический гипотиреоз при плотности менее 85 HU, причем точность диагноза при плотности до 65 единиц HU составляет 100%; при плотности от 65 до 70 единиц HU - 95%; при плотности от 70 единиц до 75 единиц HU - 90%; при плотности от 75 до 85 единиц HU - 85%.