СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВРОЖДЕННОЙ ГЛАУКОМЫ У ДЕТЕЙ Российский патент 2007 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 G01N33/53 

Прилагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования возникновения врожденной глаукомы у детей.

Уровень техники

Врожденные заболевания глаз в настоящее время являются главной причиной слепоты и слабовидения у детей. Врожденная глаукома встречается относительно редко - 1 случай на 10-20 тысяч новорожденных (Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. Руководство по детской офтальмологии. - М., 1987. - 495 с.), но в структуре врожденных дефектов органа зрения ей принадлежит заметное место (Сидоров Э.Г., Мирзаянц М.Г. Врожденная глаукома и ее лечение. - М., 1991. - С.208).

В некоторых странах частота встречаемости данной патологии выше, возможно вследствие большого количества близкородственных браков (Foster A., Gilbert С. Epidemiology of childhood blindness. // Eye. - 1992. - Vol.6, №2. - Р.-173-176). По данным отдельных авторов, среди причин слепоты удельный вес врожденной глаукомы составляет в странах Европы и Северной Америки - по 2%, в Западной Африке и Латинской Америке - 10%, в странах Азии - 5%, Восточной Африки - 1% (Сидоров Э.Г. Реконструктивные и комбинированные операции на склеральном синусе с доступом ab externo при врожденной глаукоме (гидрофтальме) и их эффективность. - Дисс. ... докт. мед. наук. - Москва, 1988. - 438 с.). В нашей стране, по результатам обследования учащихся специализированных школ-интернатов для слепых и слабовидящих детей, врожденная глаукома среди причин слепоты составляет 4,2%, слабовидения - 2,2% (Хватова А.В. Итоги и перспективы научных исследований по актуальным проблемам детской офтальмологии. // Актуальные вопросы офтальмологии. - М., 1995. - С.81-101). В мире всего около 300000 больных врожденной глаукомой, из них 75% - слепые (Сидоров Э.Г. и др. Клиника, некоторые вопросы патогенеза и лечения глауком в молодом возрасте. // Вестн. офтальмол. - 1993. - №4. - С.32-34).

Таким образом, несмотря на редкость этой патологии в структуре слепоты врожденная глаукома занимает значительное место. В связи с этим проблема прогнозирования риска возникновения врожденной глаукомы является актуальной и ее решение связано с выбором диагностической и лечебной тактики.

Известно, что врожденная глаукома может быть наследственной или возникает в результате воздействия на плод различных неблагоприятных факторов (Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. Руководство по детской офтальмологии. - М., 1987; Russel - Eggitt I., Lightman S. Intrauterine infection and the eye // Eye. - 1992. - Vol.6, №2. - Р.205-210).

Определенное значение в этиологии врожденных изменений глаза имеют инфекционные заболевания матери во время беременности (грипп, паротит, полиомиелит, токсоплазмоз) (Клячко М.Л. Глаукома детского, юношеского и молодого возраста. - Медгиз., 1961; Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. Руководство по детской офтальмологии. - М., 1987. - 495 с.).

Аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий изучение влияния инфекционных агентов на возникновение врожденной глаукомы. Подтверждено участие вируса краснухи и цитомегаловируса в развитии врожденной глаукомы. Воздействие вирусов вызывает мальформации переднего отрезка глаза, что в дальнейшем приводит к развитию глаукоматозного процесса (Russel - Eggitt I., Lightman S. Intrauterine infection and the eye. // Eye, - 1992. - Vol.6, №2. - Р.205-210).

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий учет роли генетических факторов в развитии врожденной глаукомы. Врожденная глаукома, обусловленная зачастую врожденными аномалиями развития структур глаза, предполагает участие генетических механизмов и генетических дефектов, передаваемых родителями детям либо по доминантному типу (синдромы Ригера, Стерджа-Вебера, Марфана и Маркезани), либо по рецессивному, сцепленному с X-хромосомой, типу (синдром Франк-Каменецкого). (Gerinec A. New nosological and etiological aspects on primary congenital glaucoma. // Eur.J.Ophthal. - 1995. - Vol.5, №2A. - Suppl. - P.52).

Антигены системы крови АВО наряду с антигеном гистосовместимости HLA, резус-фактором, сывороточными системами крови (гаптоглобины, фосфоглюкомутаза и др.) также считаются генетическими маркерами. Доказано наличие связи между генетическими маркерами крови АВО и рядом патологических состояний (Земсков А.М, Земсков В.М., Караулов В.И., Золоедов В.И. "Иммунологическая реактивность и генетические маркеры крови", Москва: ООО изд. "Полидиз", 1999. - 307 с.).

Анализ имеющихся данных позволяет предположить существование определенной зависимости между носительством генетических маркеров крови и способностью организма развивать защитные и иммунные реакции на различные чужеродные антигены с высоким и низким риском формирования патологических процессов, их исходов, эффективности лечения и т.д. (Земсков А.М., Земсков В.М., Сергеев Ю.В., Ворновский В.А., Караулов А.В. "1000 формул клинической иммунологии", Москва: "Медицина для всех", 2002, - 336 с.).

Способов прогнозирования риска возникновения врожденной глаукомы, основанных на использовании иммуно-генетических тестов (генетических маркерах крови), в доступной нам литературе не встретилось.

Не изучалась клиническая и патогенетическая значимость конкретного эритроцитарного фенотипа системы АВО в возникновении врожденной глаукомы в отличие от установленной роли отдельных генетических и наследственных факторов. Не исследовалось влияние состояния здоровья и иммунитета матери, течения беременности на потенциальную вероятность возникновения врожденной глаукомы у ребенка.

Раскрытие изобретения

Учитывая это, целью наших исследований явилось изучение генетических маркеров крови системы АВО среди детей с врожденной глаукомой и их матерей, состояния иммунного статуса и здоровья матери, течения беременности и родов матерей, так как заболевания матери и любые отклонения в период беременности определяют формирование иммунной системы ребенка в дальнейшем.

Мы определяли эритроцитарный фенотип и состояние иммунного статуса у 79 матерей и 79 детей, изучены данные общесоматического и акушерско-гинекологического анамнеза.

Нами установлены взаимосвязи (ассоциативные связи) носительства фенотипа А (II) с развитием врожденной глаукомы, что явилось основанием для разработки генетического теста для прогнозирования риска формирования врожденной глаукомы у ребенка. Впервые проведенное нами изучение генетических маркеров крови системы АВО среди матерей и детей показало высокую частоту (69.6% и 59.5% соответственно) носительства антигена А (II), достоверно отличающуюся от частоты носительства этого антигена в популяционном контроле (p<0.001) и достоверно чаще встречающуюся по сравнению с В (III) (6.3% и 12.7% соответственно).

Анализ полученных результатов показывает, что для детей с врожденной глаукомой преобладающим является носительство маркера А (II) системы крови АВО. Сходные данные по частоте распределения антигенов АВО определяются у их матерей. В 85.1% случаев дети наследовали этот эритроцитарный фенотип от своих матерей.

На основании проведенных исследований нами установлено, что в патогенезе врожденной глаукомы существует зависимость между носительством генетического маркера крови А (II) и развитием врожденной глаукомы. Носительство матерью и детьми А (II) эритроцитарного фенотипа крови может служить фактором риска формирования врожденной глаукомы у ребенка.

Большинство матерей детей с врожденной глаукомой имели отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (55 из 87 матерей - 63.2%). Основными заболеваниями, отягощающими период беременности и родов, являлись: анемии I и II половины беременности у 22 мам (25.3%), хронический пиелонефрит и его обострение у 8 (9.2%).

Проведенные иммунологические исследования матерей выявили нарушения гуморального иммунитета у 32.6% матерей, представленные гипоиммуноглобулинемией А, изолированной или сочетанной в 15.2% случаях. При этом иммунологическая картина матерей совпадала с показателями Ig у детей в 86.7% случаев.

Выявлено, что в патогенезе врожденной глаукомы четко прослеживается наличие иммунологической недостаточности (преимущественно дефицит IgA), аутоиммунного компонента на системном и местном уровнях, опосредованного антителами к ДНК, находящихся в прямой взаимосвязи с характером течения и тяжестью глаукомы. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что иммунологическая недостаточность (32.6% гаммапатий) матерей является фактором риска развития у детей иммунологической неполноценности и аутоиммунных нарушений, а следовательно, и риска формирования врожденной глаукомы.

Установлены аутоиммунные реакции в виде AT к ДНК у 75.0% детей с глаукомой (6 из 8 детей), матери которых страдали пиелонефритом, у 50.0% детей (11 из 22), матери которых перенесли анемию. Выявлено также, что у матерей с пиелонефритом и анемиями дети имели аутоиммунные реакции достоверно чаще, чем у матерей с токсикозом и ОРВИ в анамнезе (6 из 8 детей - 75.0%, 6 из 24 детей - 25.0% и 5 из 22 - 22.7% соответственно, p<0.05).

Патология матерей, особенно пиелонефрит, возникший или обострившийся во время беременности, и анемии, преимущественно железодефицитные, являются факторами риска развития аутоиммунных реакций у детей с врожденной глаукомой, а следовательно, фактором риска возникновения врожденной глаукомы.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что у матерей детей с врожденной глаукомой наблюдается высокий процент соматических заболеваний и патологии беременности и родов, преимущественно наличие анемии, хронического пиелонефрита, гипоиммуноглобулинемии А, а также А (II) эритроцитарного фенотипа.

И при изучении корреляционной связи наличия у женщины каждого из этих факторов отдельно и в различных сочетаниях с развитием врожденной глаукомы у ребенка выявлена прямая зависимость с высокой степенью достоверности (p<0.001). Каждый из вышеперечисленных параметров изолированно или в различных сочетаниях является фактором риска возникновения врожденной глаукомы у плода.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение точности прогнозирования риска возникновения врожденной глаукомы у детей с последующим обязательным диспансерным офтальмологическим наблюдением и осуществлением своевременного лечения и профилактики прогрессирования глаукоматозного процесса за счет использования более конкретных и объективных критериев.

Технический результат достигается за счет оценки наличия определенных факторов - эритроцитарного фенотипа (группы крови), содержания IgA в сыворотке крови, анемии, хронического пиелонефрита в стадии обострения у беременных.

Осуществление изобретения

Способ осуществляют следующим образом. У беременных традиционным методом стандартных сывороток определяют группу крови. Для определения группы крови системы АВО проводят реакцию агглютинации (склеивания эритроцитов соответствующими изоантителами сыворотки) при комнатной температуре на белой пластинке со смачиваемой поверхностью. Конечный результат устанавливается по появлению мелких красных зернышек, состоящих из склеивающихся эритроцитов (положительная реакция), или по отсутствию изменений (отрицательная реакция). Во избежание ошибки реакцию ставят с двумя образцами (из двух разных серий) стандартной сыворотки каждой группы.

Количественное определение иммуноглобулина А (IgA) осуществляют с помощью радиальной иммунодиффузии, предложенной Манчини и соавт. Сущность метода заключается в том, что в агар, в котором предварительно диспергирована моноспецифическая антисыворотка, вносят стандартную сыворотку крови человека с известным содержанием иммуноглобулинов и исследуемые сыворотки больного или другие биологические жидкости. Антигены диффундируют через гель и взаимодействуют с моноспецифической сывороткой против иммуноглобулина IgA, образуя вокруг лунки кольцо преципитации, диаметр которого пропорционален концентрации антигена.

В результате детального сбора анамнеза и изучения истории беременности и родов определяют наличие анемии и хронического пиелонефрита в стадии обострения.

Если у беременной обнаруживают наличие А (II) эритроцитарного фенотипа и/или анемии и/или хронического пиелонефрита в стадии обострения и/или наличие сывороточного уровня IgA ниже нижней границы возрастной нормы, прогнозируют риск формирования врожденной глаукомы у плода.

Далее приводятся конкретные примеры, подтверждающие результаты ретроспективного анализа.

Пример 1. Ребенок К, 5 месяцев

Диагноз: ОД - Врожденная глаукома, III форма, развитая, некомпенсированная (синдром Стерджа-Вебера). Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучено состояние здоровья и иммунного статуса матери во время беременности. Определен А (II) эритроцитарный фенотип у ребенка и его матери и наличие анемии у матери во время беременности. Таким образом, наличие этих факторов у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 2. Ребенок З, 2 года

Диагноз: OU - Врожденная глаукома, I форма, развитая, OD - компенсированная, OS - некомпенсированная. Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучение состояния здоровья и иммунного статуса матери во время беременности. В результате сбора анамнеза выявлено наличие анемии и хронического пиелонефрита у матери. Таким образом, наличие этих факторов у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 3. Ребенок П, 10 лет

Диагноз: ОИ - Врожденная глаукома, II форма, далекозашедшая стадия, некомпенсированная, оперированная. Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучение состояния здоровья и иммунного статуса матери. Определен А (II) эритроцитарный фенотип у ребенка и его матери. Таким образом, наличие этого фактора у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 4. Ребенок В, 12 лет

Диагноз: ОС - III форма, развитая, некомпенсированная (синдром Стерджа-Вебера). Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучено состояние здоровья и иммунный статус матери. Определено наличие анемии у матери во время беременности и наличие дефицита IgA в сыворотке крови матери. Таким образом, наличие этих факторов у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 5. Ребенок Б, 2 года 5 месяцев

Диагноз: OU - Врожденная глаукома, I форма, развитая, OD - некомпенсированная, OS - компенсированная. Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучение состояния здоровья матери и иммунного статуса. В результате сбора анамнеза и иммунологического обследования выявлено наличие хронического пиелонефрита, наличие дефицита IgA в сыворотке крови у матери. Таким образом, наличие этих факторов у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 6. Ребенок Ш, 1 год 5 месяцев

Диагноз: OU - Врожденная глаукома, I форма, ОД - далекозашедшая, некомпенсированная, OS - начальная, компенсированная. Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучение состояния здоровья матери и иммунного статуса. Определен А (II) эритроцитарный фенотип у ребенка и его матери. В результате сбора анамнеза и иммунологического обследования выявлено наличие анемии, наличие дефицита IgA в сыворотке крови у матери. Таким образом, наличие этих факторов у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 7. Ребенок В, 9 месяцев

Диагноз: ОИ - Врожденная глаукома, II форма, далекозашедшая стадия, некомпенсированная. Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучение состояния здоровья и иммунного статуса матери. Определен А (II) эритроцитарный фенотип у ребенка и его матери, выявлено наличие анемии, хронического пиелонефрита, наличие дефицита IgA в сыворотке крови у матери. Таким образом, наличие этих факторов у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 8. Ребенок З, 8 лет

Диагноз: ОИ - Врожденная глаукома, II форма, далекозашедшая стадия, некомпенсированная. Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучение состояния здоровья матери и иммунного статуса. Выявлено наличие анемии у матери во время беременности. Таким образом, наличие этого фактора у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 9. Ребенок И, 1 год 3 месяца

Диагноз: ОИ - Врожденная глаукома, II форма, ОД - начальная компенсированная, ОС - почти абсолютная стадия, некомпенсированная. Проведено исследование на определение группы крови у ребенка и матери и изучение состояния здоровья и иммунного статуса матери. Выявлено наличие дефицита IgA в сыворотке крови матери и ребенка. Таким образом, наличие этого фактора у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Пример 10. Ребенок Ф, 3 месяца

Диагноз: OU - Врожденная глаукома, I форма, далекозашедшая, некомпенсированная. Проведено определение группы крови у ребенка и матери и изучение состояния здоровья и иммунного статуса матери. Выявлено наличие обострения хронического пиелонефрита у матери во время беременности. Таким образом, наличие этого фактора у матери прогнозировало развитие врожденной глаукомы у ребенка и дало возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Таким образом, ретроспективные исследования показали, что у детей с врожденной глаукомой матери имели А (II) эритроцитарный фенотип и/или анемию и/или хронический пиелонефрит в стадии обострения и/или уровень IgA ниже нижней границы возрастной нормы в сыворотке крови. Присутствие одного фактора у матери или их различные сочетания прогнозировали риск формирования врожденной глаукомы у ребенка.

Примеры обследования женщин

Пример 11.

Проведено исследование на определение группы крови и изучение состояния здоровья и иммунный статус у беременной женщины С. Определен А (II) эритроцитарный фенотип. В результате сбора анамнеза выявлено наличие анемии, наличие дефицита IgA в сыворотке крови, что прогнозировало риск возникновение врожденной глаукомы у ребенка.

В дальнейшем, при обследовании родившегося ребенка (3 нед) выявлена OU - Врожденная глаукома, I форма, далекозашедшая, OD - некомпенсированная, OS - компенсированная. В стационаре проведено хирургическое лечение, в результате которого внутриглазное давление было компенсировано.

Пример 12.

Проведено определение группы крови и изучение состояния здоровья и иммунный статус у беременной женщины Ц. В результате сбора анамнеза выявлено наличие анемии, что прогнозировало риск возникновения врожденной глаукомы у ребенка. При обследовании ребенка в 1 мес выявлена ОС - Врожденная глаукома, I форма, далекозашедшая, некомпенсированная. В стационаре проведено хирургическое лечение, в результате которого внутриглазное давление было компенсировано.

Пример 13.

Проведено определение группы крови и изучение состояния здоровья и иммунный статус у беременной женщины В. В результате сбора анамнеза выявлено наличие анемии, хронического пиелонефрита в стадии обострения, что прогнозировало риск возникновения врожденной глаукомы у ребенка. При обследовании ребенка в 3 нед выявлена OU - Врожденная глаукома, II форма, развитая, ОИ - некомпенсированная. В стационаре проведено хирургическое лечение, в результате которого внутриглазное давление было компенсировано.

Пример 14.

Проведено определение группы крови и изучение состояния здоровья и иммунный статус у беременной женщины Ф. В результате сбора анамнеза выявлено наличие хронического пиелонефрита в стадии обострения, наличие дефицита IgA в сыворотке крови, что прогнозировало риск возникновения врожденной глаукомы у ребенка. При обследовании ребенка в 1 мес выявлена ОС - Врожденная глаукома, III форма, далекозашедшая, некомпенсированная. В стационаре проведено хирургическое лечение, в результате которого внутриглазное давление было компенсировано.

Пример 15.

Проведено определение группы крови и изучение состояния здоровья и иммунного статуса беременной женщины Т. Выявлено наличие дефицита IgA в сыворотке крови, что прогнозировало вероятность развития врожденной глаукомы у ребенка. При обследовании ребенка при рождении выявлена ОИ - Врожденная глаукома, I форма, начальная компенсированная. В стационаре проведено детальное обследование, ребенок нуждается в динамическом наблюдении.

Пример 16.

Проведено исследование на определение группы крови и изучение состояния здоровья и иммунный статус у беременной женщины Ш. Определен А (II) эритроцитарный фенотип, что прогнозировало риск возникновения врожденной глаукомы у ребенка. При обследовании ребенка при рождении выявлена OU - Врожденная глаукома, I форма начальная, компенсированная. В стационаре проведено детальное обследование, ребенок нуждается в динамическом наблюдении.

Пример 17.

Проведено исследование на определение группы крови и изучение состояния здоровья и иммунный статус у беременной женщины Б. В результате сбора анамнеза выявлено наличие хронического пиелонефрита в стадии обострения, что прогнозировало риск возникновения врожденной глаукомы у ребенка. При обследовании ребенка при рождении выявлена OU - Врожденная глаукома, II форма развитая, некомпенсированная. В стационаре проведено хирургическое лечение, в результате которого внутриглазное давление было компенсировано.

Таким образом, наличие А (II) эритроцитарного фенотипа и/или анемии и/или хронического пиелонефрита в стадии обострения и/или уровней IgA ниже нижней границы возрастной нормы в сыворотке крови у матери позволяет прогнозировать риск формирования врожденной глаукомы у плода. Прогностически важным может являться как один из факторов, так и их различные сочетания, что подтверждено клиническими наблюдениями.

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования риска возникновения врожденной глаукомы у детей. У беременной определяют группу крови, наличие анемии, хронического пиелонефрита в стадии обострения, содержание иммуноглобулина А в сыворотке крови. При наличии А (II) эритроцитарного фенотипа и/или наличии анемии и/или хронического пиелонефрита в стадии обострения и/или снижении сывороточного IgA ниже нижней границы возрастной нормы прогнозируют риск возникновения врожденной глаукомы у ребенка. Способ позволяет повысить точность прогнозирования риска возникновения врожденной глаукомы, что дает возможность выбора оптимальной тактики наблюдения и лечения.

Способ прогнозирования риска возникновения врожденной глаукомы у детей, отличающийся тем, что у беременной определяют группу крови, наличие анемии, хронического пиелонефрита в стадии обострения и содержание иммуноглобулина А в сыворотке крови и при наличии А (II) эритроцитарного фенотипа и/или наличии анемии и/или хронического пиелонефрита в стадии обострения и/или снижении сывороточного IgA ниже нижней границы возрастной нормы прогнозируют риск возникновения врожденной глаукомы у ребенка.