ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/00 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины, в частности к лекарственным средствам для лечения различных опухолей. Более конкретно, настоящее изобретение относится к урологии и может быть использовано при нехирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы и аденокарциномы предстательной железы.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (аденома) является одним из широко распространенных урологических заболеваний. Проведенные в России исследования указывают на нарастание частоты заболевания аденомой с 11,3% у мужчин в возрасте 40-49 лет до 81,4% - в возрасте 80 лет. Если в начальной стадии заболевания возможно консервативное лечение, то на более поздних стадиях единственным выходом является тяжелая травматическая операция - аденомэкгомия, которая в пожилом возрасте пациента не всегда осуществима. Поэтому эффективное лечение аденомы на ранней ее стадии является весьма насущной задачей. В связи с возрастанием общего числа пациентов, страдающих этим заболеванием, и в особенности с увеличением доли имеющих высокий послеоперационный риск больных пожилого возраста с комплексом сопутствующих заболеваний, высокой послеоперационной летальностью (2-3%) и значительным количеством (до 12-23%) послеоперационных осложнений в последние два десятилетия произошло смещение акцента с классических хирургических способов лечения аденомы к широкому спектру неоперативных методов.

Первая стадия заболевания характеризуется частым мочеиспусканием, особенно ночью. Ослабевает струя мочи, появляется ощущение неполноты опорожнения мочевого пузыря.

За последние десятилетия были предложены препараты различных групп для лечения аденомы, прежде всего андрогены: сустанон, омнодрен, метилтестостерон, тестобромлецит, тестостерона пропионат. Наблюдения показали, что андрогены не уменьшают и не задерживают дальнейший рост аденомы предстательной железы.

Также для лечения аденомы назначались эстрогены: синэстрол, эстрадурин. Введение женских половых гормонов приводит к обратному развитию не аденомы, а железистых элементов собственной ткани предстательной железы. При применении женских половых гормонов возможны токсические поражения печени, выраженная феминизация (понижение половой функции, набухание грудных желез, пигментация сосков, уменьшение размеров яичек и др.).

В настоящее время урологи многих стран для лечения больных аденомой стали применять селективные арадреноблокаторы (дальфаз, омник, кардура), которые блокируют α₁-адренорецепторы шейки мочевого пузыря, простатического отдела уретры. При этом удается ликвидировать или ослабить динамический компонент обструкции, восстановить координированную работу детрузора и замыкательного аппарата мочевого пузыря, что способствует нормализации акта мочеиспускания. Описанные препараты имеют побочные эффекты. В частности, α₁-адреноблокаторы вызывают ортостатические реакции, головокружение, головную боль, утомляемость, недомогание, отеки, астению, сонливость, тошноту, ринит, ретроградную эякуляцию. Кроме того, на фоне лечения α₁-адреноблокаторами у больных не изменялся объем предстательной железы.

Обобщенный опыт проведенных исследований свидетельствует о том, что единственным принимаемым перорально препаратом, способным реально уменьшать объем аденомы предстательной железы, является финастерид (проскар).

Проскар - синтетическое азастероидное соединение, обладающее специфической способностью ингибировать действие фермента 5а-редуктазы, превращающего тестостерон в более активный дегидротестостерон, способствующий росту аденомы. Применение проскара способно тормозить рост предстательной железы, улучшить остаток мочи при ее гипертрофии, уменьшить симптомы, связанные с аденомой. Клинически значимое улучшение симптоматики и незначительное (на 14-18%) уменьшение объема аденомы может наступать примерно у 30-40% больных, причем у большинства из них это происходит не ранее чем через 6-12 месяцев после начала лечения проскаром. К тому же прием проскара может сопровождаться негативными явлениями и осложнениями. Все это, а также необходимость длительного (2,5-4 года) непрерывного приема и его очень высокая стоимость делают недостаточно эффективным лечение аденомы.

Рак предстательной железы имеет высокую медико-социальную значимость, что связано с тяжестью этого заболевания и значительным распространением у мужчин пожилого возраста.

По данным статистических исследований, рак предстательной железы является наиболее частой опухолью урогенитальной системы, составляет 15-20% злокачественных новообразований у мужчин старше 50 лет и занимает третье место в структуре злокачественных новообразований после рака желудка и рака легкого, а в отдельных странах (например, в Швеции) занимает первое место в структуре этой патологии.

Рак предстательной железы представляет собой заболевание со злокачественной опухолью, называемой аденокарциномой, которая распространяется на значительное расстояние в виде опухолевых метастазов и включает в себя опухоли с сильной зависимостью от образования новых сосудов.

До настоящего времени отсутствовали эффективные способы лечения и предотвращения рака предстательной железы. На ранней стадии рака, зависящей от содержания гормона, лечение обычно заключается в удалении яичка или химической кастрации. На более поздней стадии рак предстательной железы не зависит от содержания гормона и метастазы широко распространяются обычно, в первую очередь, в скелет.

Из-за отсутствия ранних симптомов, рак предстательной железы распознается, как правило, на стадии генерализации процесса, когда хирургические вмешательства противопоказаны, а с помощью гормональных препаратов, цитостатиков и лучевой терапии не удается добиться длительного лечебного эффекта.

Гормононезависимый рак является наиболее сложной проблемой в лечении. При лечении гормононезависимого рака в настоящее время используют две группы средств - цитотоксические и нецитотоксические. Наиболее эффективными цитотоксическими агентами оказались эстрамустин в сочетании с винбластином, в 54% задерживающие рост аденокарциномы, а также митоксантрон с преднизолоном, в 52% задерживающие рост аденокарциномы. Результаты полихимиотерапии несколько лучше по сравнению с монохимиотерапией.

Из нецитотоксических агентов наиболее часто используются кетоконазол или лиаразол, эффект которых отмечается у 40-50% пациентов. Сурамин в сочетании с гидрокортизоном дает положительный результат у 18% пациентов.

Однако применение цитотоксических и нецитотоксических агентов для подавления не зависящего от гормонов прогрессирующего рака предстательной железы в настоящее время исследовано недостаточно. Немногие агенты стали объектами «обычной терапии».

Задачей настоящего изобретения является изыскание новых лекарственных средств, обладающих противоопухолевым действием, в частности, предназначенных для лечения аденомы и аденокарциномы предстательной железы. Также в основу данного изобретения положена задача расширения области применения уже известных лекарственных средств.

Технический результат заключается в обеспечении новыми лекарственными средствами высокой эффективности и достаточно коротких сроков лечения аденомы и аденокарциномы предстательной железы.

Были проведены исследования, неожиданно выявившие неизвестное ранее специфическое действие ингибиторов холинэстеразы при лечении аденомы и аденокарциномы предстательной железы.

Сущность настоящего изобретения заключается в том, что новое лекарственное средство, обладающее противоопухолевым действием, представляет собой, по меньшей мере, один ингибитор холинэстеразы в эффективном количестве.

Ингибитор холинэстеразы является выбранным из группы, включающей физостигмин, пиридостигмина бромид, N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат, галантамин, N,N'-бис-(2-диэтиламиноэтил)-оксамида бис-(орто-хлорбензила)дихлорид, ди[2-(хинолиний)этил]сукцинат дийодид, 9-амино-2,3,5,6,7,8,-гексагидро-1H-циклопента [b] хинолина гидрохлорид моногидрат, 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолина гидрохлорид.

В предпочтительном варианте, ингибитор холинэстеразы, обладающий противоопухолевым действием, представляет собой N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат.

Также лекарственное средство, обладающее противоопухолевым действием, предпочтительно предназначено для лечения аденомы и рака предстательной железы.

Ингибитор холинэстеразы при лечении аденомы и рака предстательной железы вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в инъекционной форме.

Возможно введение, по меньшей мере, одного ингибитора холинэстеразы пациенту, нуждающемуся в этом, в инъекционной и/или таблетированной форме.

Ингибиторы холинэстеразы являются фармакологическими веществами, способными инактивировать холинэстеразу, приводя к накоплению ацетилхолина. Вызываемые ингибиторами холинэстеразы эффекты во многом сходны поэтому с эффектами, вызываемыми ацетилхолином и холиномиметическими веществами (Машковский М.Д. Лекарственные средства, Москва, ООО «Новая Волна», 2001, с.193-201).

В зависимости от химической структуры и физико-химических свойств разные препараты этой группы различаются между собой. Различна в определенной степени и область применения разных ингибиторов холинэстеразы.

Третичные амины (физостигмин, галантамин и др.) проникают через биологические мембраны, в том числе через гематоэнцефалический барьер, и оказывают выраженное влияние на центральную нервную систему.

Физостигмин в настоящее время применяется главным образом в глазной практике для сужения зрачка и снижения внутриглазного давления. Галантамин применяют при миастении, прогрессивной мышечной дистрофии, можно применять при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Четвертичные аммониевые производные (N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат, пиридостигмина бромид, N,N'-бис-(2-диэтиламиноэтил)-оксамида бис-(орто-хлорбензила)дихлорид и др.) трудно проникают через гематоэнцефалический барьер. По химическому строению содержат в молекуле четвертичную аммониевую группу и этим отличаются от алкалоидов физостигмина и галантамина.

N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат применяют при миастении, двигательных нарушениях после травм мозга, при параличах, при атрофии зрительного нерва, невритах, для предупреждения и лечения атонии кишечника и мочевого пузыря. Пиридостигмина бромид по химическому строению и действию близок к N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфату. По характеру действия близок к N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфату, но более активен и действует более продолжительно.

Из научно-технической и патентной литературы неизвестна противоопухолевая активность ингибиторов холинэстеразы.

Лечение аденомы и рака предстательной железы практически осуществляется путем введения эффективного количества выбранного ингибитора холинэстеразы пациентам, нуждающимся в таком лечении или профилактике. Эффективное количество ингибитора холинэстеразы определяется лечащим врачом, и оно зависит от таких факторов, как точная природа заболевания, серьезность заболевания и наличие других заболеваний или состояний, от которых страдает пациент, и других факторов, которые относятся к компетенции лечащего врача.

Выбранные ингибиторы холинэстеразы вводятся пациентам, нуждающимся в таком лечении, в соответствии с обычными способами введения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Объем изобретения определяется формулой изобретения, которая приведена ниже. Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения его объема.

Пример 1.

Больной Ж. 64 года. Диагноз: аденома предстательной железы (далее аденома ПЖ). Исследования: Общий анализ крови: без патологии. Анализ мочи: слабо-кислая, прозрачная, соломенного цвета, d - 1020; Лейк. - 8-12 в поле зрения, белка нет. УЗИ: изменения, характерные для аденомы предстательной железы. Объем аденомы 29 см³. Пальцевое исследование: в обеих долях предстательной железы определяется периуретральное уплотнение.

Жалобы пациента: затруднение мочеиспускания, частые позывы до 5-6 раз за ночь, жжение во время акта мочеиспускания.

По согласованию с пациентом проведено лечение препаратом N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат. Делались инъекции по 1 ампуле в день (1 мл 0,05% р-р). Всего сделано 25 инъекций в течение 25 дней. Уже на 5-й день пациент отметил уменьшение жжения во время мочеиспускания, уменьшение ночных позывов до 1-2 раз. На 25 день лечения по субъективной оценке самого пациента симптомы болезни практически исчезли, за исключением вялого истечения мочи. Это объясняется истончением мышечного слоя мочевого пузыря musculus detrusor.

Повторное обследование: анализы крови без существенных сдвигов. УЗИ: на эхограмме аденома ПЖ не определяется. При повторном УЗИ-обследовании через 3 месяца аденома ПЖ не определяется.

Пример 2.

Больной Г. 73 года. Диагноз: аденома ПЖ. Анализы крови и мочи без патологии. УЗИ: на эхограмме определяется периуретральное объемное образование 24 см³. Заключение: аденома ПЖ.

По согласованию с пациентом было проведено лечение препаратом N,N-Бис-(2-диэтиламиноэтил-оксамидабис-(орто-хлорбензила)дихлорид. Пациент принимал по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки, утром, после завтрака. Лечение проводилось в течение 1 месяца. К концу курса отмечалось существенное улучшение состояния. Исчезли императивные позывы, жжение, затруднение акта мочеиспускания. На эхограмме определяется аденома ПЖ 3 см³. Повторное лечение по той же схеме через 20 дней. После курса лечения при УЗИ-обследовании аденома ПЖ не определилась.

Пример 3.

Больной Н. 56 лет. Диагноз: аденома ПЖ. Анализы крови и мочи без патологии. УЗИ: определяется аденома ПЖ 19 см³.

Проведено лечение препаратом 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолина гидрохлоридом 1%-раствором по 2 мл в виде внутримышечных инъекций. Сделано 25 инъекций по 1 ампуле (2 мл) 1 раз в день. Повторное обследование на УЗИ не выявило аденому ПЖ. По оценке пациента его состояние улучшилось значительно.

Пример 4.

Больной Д. 59 лет. Диагноз: аденокарцинома ПЖ с метастазами в регионарные лимфоузлы. Анализ крови: без патологии. Анализ мочи: реакция слабо-щелочная, мутная, уд. вес - 1035; Лейк. - 18-22 в поле зрения, белок отриц., ПСА (простатоспецифический антиген) 24(!), норма - до 4 единиц. УЗИ: в ПЖ определяется объемное образование с прорастанием в мочевой пузырь. Края неровные, эхогенность повышена. Пальцевое исследование: правая доля ПЖ увеличена, уплотнена, малоподвижна. На ЯМР томограмме в ПЖ, в правой доле, объемное образование 23 см³ с неровными краями, вдающееся в просвет мочевого пузыря. В правой паховой области определяется 3 увеличенных лимфоузла с перифокальным отеком.

Было проведено лечение препаратом N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат 0,05%-ным раствором по 1 мл. Курс состоял из 25 внутримышечных инъекций 0,05%-ного раствора N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфата по 2 мл (2 ампулы) в день в течение 25 дней. На 12 день лечения пациент отметил улучшение во время мочеиспускания, уменьшение болей, приток энергии. Визуально и пальпаторно заметно уменьшились лимфоузлы. На 25 день лимфоузлы не определялись и на эхограмме верифицировано значительное уменьшение опухоли до 3 см³. Повторный курс лечения через 14 дней, по той же схеме.

После 2-х курсов лечения на УЗИ патологии не выявлено. На ЯМР томограмме на месте лимфоузлов определяется рубцовая ткань. У пациента жалоб практически нет. ПСА - 2,4 ед.(!).

Пример 5.

Больной Г. 71 год. Диагноз: аденокарцинома ПЖ. Анализ крови: без патологии. Моча: без изменений. Пальпаторно: левая доля ПЖ увеличена, малоподвижна, болезненна. УЗИ: в левой доле определяется опухоль 20 см³. На КТ определяется опухоль ПЖ. Метастазы не обнаружены. ПСА - 32 ед.

По согласованию с пациентом до оперативного вмешательства провели курс лечения по следующей схеме: N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат 0,05%-ный раствор по 1 мл в/м 2 раза в день, 25 дней.

В конце курса (через 1 месяц) на УЗИ опухоль не верифицируется. Уровень ПСА в середине курса повысился до 44 ед., а к концу месячного курса упал до 19 ед. На повторном обследовании уровень ПСА составил 3,6 ед. На УЗИ и КТ опухоль не определяется, видно лишь рубцовое изменение ткани на месте опухоли.

Пример 6.

Больной А. 61 год. Диагноз: аденокарцинома ПЖ. Анализ крови: в норме, за исключением Hb - 51 г/л и СОЭ - 52 мм/час. УЗИ: в правой доле ПЖ опухоль 13 см³. В левой доле опухоль 14 см³. Эхографическая картина интерпретирована как злокачественная опухоль ПЖ. КТ подтверждает данные УЗИ. ПСА - 31 ед.

По согласованию с пациентом провели курс лечения по схеме: N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат 0,05%-ный раствор по 1 мл в/м 2 раза в день в течение 25 дней.

После окончания лечения при повторном обследовании на УЗИ и КТ опухоль не обнаружена, ПСА - 3,3 ед. Жалоб нет. Для закрепления результата сделано еще 15 инъекций. Обследование через 6 месяцев патологии не выявило.

Таким образом, заявленное изобретение

- расширяет ассортимент препаратов, применяемых для лечения аденомы и аденокарциномы ПЖ;

- позволяет с высокой эффективностью и в достаточно короткие сроки излечивать аденому и аденокарциному ПЖ;

- избавляет пациентов с аденокарциномой ПЖ от оперативного вмешательства;

- позволит применять ингибиторы холинэстеразы с профилактической целью.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным средствам, обладающим противоопухолевым действием. Лекарственное средство представляет собой, по меньшей мере, один ингибитор холинэстеразы в эффективном количестве. Ингибитор холинэстеразы является выбранным из группы, включающей физостигмин, пиридостигмина бромид, N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат, галантамин, 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-циклопента [b] хинолина гидрохлорид моногидрат, 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолина гидрохлорид. Указанный ингибитор холинэстеразы вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в инъекционной и/или таблетированной форме. Настоящее изобретение расширяет ассортимент препаратов, применяемых при лечении различных опухолей, позволяет с высокой эффективностью и в достаточно короткие сроки излечивать аденому и аденокарциному предстательной железы, избавляет пациентов от оперативного вмешательства, позволит применять ингибиторы холинэстеразы с профилактической целью. 5 з.п. ф-лы.

1. Лекарственное средство, обладающее противоопухолевым действием, характеризующееся тем, что оно представляет собой, по меньшей мере, один ингибитор холинэстеразы в эффективном количестве.2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что ингибитор холинэстеразы является выбранным из группы, включающей физостигмин, пиридостигмина бромид, N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат, галантамин, N,N'-бис-(2-диэтиламиноэтил)-оксамида бис-(орто-хлорбензила) дихлорид, ди[2-(хинолиний)этил]сукцинат дийодид, 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-циклопента [b] хинолина гидрохлорид моногидрат, 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, 2,3-триметилен-3,4-дигидрохиназолина гидрохлорид.3. Лекарственное средство по п.2, характеризующееся тем, что ингибитор холинэстеразы представляет собой N-(мета-диметилкарбамоилоксифенил)-триметиламмоний метилсульфат.4. Лекарственное средство по любому из пп.1-3, характеризующееся тем, что оно предназначено для лечения аденомы и рака предстательной железы.5. Лекарственное средство по п.4, характеризующееся тем, что оно вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в инъекционной форме.6. Лекарственное средство по п.4, характеризующееся тем, что оно вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в инъекционной и/или таблетированной форме.