СРЕДСТВА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, ПРИ КОТОРЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ БЛАГОПРИЯТНЫМ ЯВЛЯЕТСЯ СНИЖЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ АНДРОГЕНОВ, И СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ АНДРОГЕНЗАВИСИМЫХ ТКАНЕЙ, С ПРИМЕНЕНИЕМ 9-ОКСОАКРИДИН-10-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/473 A61K31/706 A61P35/04 A61P13/08 A61P5/28 

Изобретение предназначено для использования в медицине и относится к средствам для лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, в частности для лечения андрогенной алопеции, аденомы предстательной железы, рака предстательной железы, а также профилактики рецидива рака предстательной железы.

Андрогены - это группа мужских половых гормонов, в число которых входят, в частности, тестостерон, дегидроэпиандростерон и андростендиол. Андрогены синтезируются в яичках, яичниках и коре надпочечников. Выработка и поступление в кровь андрогенов регулируются гипофизом.

Было установлено, что андрогены вовлечены в этиопатогенез целого ряда заболеваний, к которым относятся, в частности, алопеция, аденома и рак предстательной железы.

Андрогенное облысение является одним из известных аспектов применения антиандрогенной гормональной терапии. Андрогенное облысение, обусловленное высокой чувствительностью клеток волосяных фолликулов к андрогенам, особенно к дигидротестостерону, образующегося под влиянием 5-альфа-редуктазы из тестостерона. С целью лечения этого заболевания чаще всего применяют блокаторы 5-альфа-редуктазы, например финастерид, представляющий собой синтетическое 4-азастероидное соединение N-(2-метил-2-пропил)-3-оксо-4-аза-5-α-андрост-1-ене-17-β-карбоксамид.

Доброкачественная гиперплазия (аденома) простаты - наиболее часто встречающееся доброкачественное заболевание у мужчин. В патогенезе аденомы предстательной железы значительную роль играет превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) в тканях предстательной железы. Поэтому при ее лечении эффективным считается применение конкурентных ингибиторов 5-альфа-редуктазы типа II. К таким препаратам относится, например, вышеупомянутый финастерид. Финастерид значительно снижает уровень как циркулирующего в крови, так и внутрипростатическогодигидротестостерона.

Гормональная зависимость рака предстательной железы также была обнаружена более полувека назад. С тех пор гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли.

Во всех случаях применения гормонотерапии при опухолях предстательной железы ее основной целью является уменьшение или полное прекращение влияния собственных (эндогенных) мужских половых гормонов (андрогенов) организма больного на клетки опухоли. Для этой цели используют гормоны, их аналоги, агонисты или антагонисты, а также стимуляторы или ингибиторы синтеза горомонов.

Любое антиандрогенное воздействие вызывает ответ организма, направленный на компенсацию такого воздействия, так как уровнь тестостерона в организме регулируется по принципу обратной связи. Поэтому полезно было бы иметь средство, препятствующее такому компенсаторному ответу.

Авторам данного изобретения не известно, чтобы на данный момент предлагались такие специальные средства, которые повышали бы эффекивность антиандрогенной терапии. Однако известно, что некоторые вспомогательные средства используются при лечении рака предстательной железы.

Например, в качестве средства для повышения эффективности антиандрогенной терапии при лечении рака предстательной железы предложено применять 1α,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол), который является биологически активной формой витамина D₃ (публикация WO 2004/087190 от 14 октября 2004, заявитель GENIX THERAPEUTICS INC.). Кальцитриол усиливает действие агониста релизинг-гормона лютеинизирующего гормона, который обладает андроген-подавляющими свойствами, являясь ингибитором секреции гонадотропина (ингибирование секреции гонадотропина приводит к ингибированию продуцирования тестостерона яичками). Из этой же публикации (WO 2004/087190) известен и способ лечения рака предстательной железы, при котором пациенту вводят аналог ЛГРГ и кальцитриол. В этой публикации не приведено каких-либо фактических данных, свидетельствующих об эффективности такого средства и способа.

В качестве наиболее близкого аналога настоящего изобретения можно указать комбинацию для лечения рака предстательной железы, которая повышает эффективность антиандрогенной терапии при лечении рака предстательной железы, включающая по меньшей мере одно соединение, обладающее антиандрогенной активностью, и β-интерферон (см. DE 19536818, SCHERING AG, 27.03.1997).

Задачей данного изобретения является повышение эффективности лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, а также создание средства для указанного повышения и создание более эффективного способа лечения таких состояний.

Данная задача решается тем, что в качестве средства для лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, предложена 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры. Эти вещества предложено использовать в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией. Их применяют для повышения эффективности антиандрогенной гормональной терапии. Таким образом, 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы в комбинированной терапии состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, как средство, повышающее эффективность антиандрогенной гормональной терапии, которая направлена на снижение действия андрогенов.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры предлагаются для применения в производстве лекарства для лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, то есть в производстве средства для повышения эффективности антиандрогенного воздействия (антиандрогенной гормональной терапии) при лечении состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов.

Также согласно данному изобретению предложено следующее:

- комбинация для понижения действия андрогенов, содержащая соединение, выбранное из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры, и по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов;

- фармацевтическая композиция, снижающая действие андрогенов, содержащая эффективные количества соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры, а также по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов, и фармацевтически приемлемый наполнитель; и

- набор для понижения действия андрогенов, содержащий соединение, выбранное из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры, в отдельной лекарственной форме и, по меньшей мере, одно средство, снижающее действие андрогенов, в отдельной лекарственной форме.

Согласно данному изобретению также предложен способ лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.

Предложен также способ усиления чувствительности андроген-зависимых тканей к гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей в себя 9-оксоакридин-10-уксусную килоту, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Согласно данному изобретению предпочтительные соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей в себя натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой.

Согласно данному изобретению предпочтительные сложные эфиры 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей в себя этиловый, пропиловый, бутиловый, изопропиловый, амиловый эфиры.

Данное изобретение предполагает, что в предпочтительном случае состояния, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, выбраны группы, включающей в себя алопецию, аденому предстательной железы, рак предстательной железы и возможность рецидива рака предстательной железы.

Согласно данному изобретению средство, снижающее действие андрогенов, предпочтительно представляет собой средство, выбранное из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.

Более предпочтительно, когда средство, снижающее действие андрогенов, представляет собой ингибитор 5-альфа-редуктазы финастерид или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens).

При реализации способа лечения 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее соль или ее сложный эфир можно вводить курсом до начала гормонотерапевтического воздействия, либо курсом одновременно с горомонотерапевтическим воздействием, либо начать ее введение до начала горомонотерапевтического воздействия и продолжать во время горомонотерапевтического воздействия.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота представляет собой вещество, имеющее структурную формулу

По другой номенклатуре она также может быть названа как 10-(карбоксиметил)-9(10Н)акридон, в базе CAS имеет номер 38609-97-1, международное непатентованное название - криданимод (cridanimod).

Производные 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты были предложены в 1971 году сотрудниками компании Хоффман Ла Рош Инк в качестве мощных противовирусных средств (патент США №3681360).

В настоящее время препараты на основе 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей предлагаются для лечения и профилактики широкого круга заболеваний. В частности, известны такие ее свойства как иммуномодулирующие, интерфероногенные, антибактериальные, антипромоторные и радиопротективные.

Авторами данного изобртения неожиданно было обнаружено, что применение препаратов 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров позволяет обеспечить повышение эффективности терапии, направленной на снижение андрогенного воздействия на организм.

Состояниями, при которых требуется снижение действия андрогенов, в частности, как указано выше, являются алопеция, аденома предстательной железы, рак предстательной железы и возможность рецидива рака предстательной железы.

Терапия, направленная на снижение андрогенного воздействия на организм, может представлять собой введение одного или более чем одного средства, выбранного из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, в частности ингибиторы синтеза андрогенов, в частности ингибиторы 5-альфа редуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ. Введение любого из этих веществ или их сочетания в контексте настоящего изобретения рассматривается как «горомонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов».

Механизм, благодаря которому 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры повышают эффективность антиандрогенных средств, до конца не ясен. Существует предположение, что анион 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты препятствует экспрессии дополнительных рецепторов на андроген - чувствительных клетках, имеющей место в ответ на снижение андрогенной стимуляции. Экспресия дополнительных рецепторов служит для компенсации снижения андрогенной стимуляции и понижает эффект аниандрогенной терапии. 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, которые препятствуют такой экспресии, повышают, таким образом, эффективность антиандрогенного воздействия.

Применение средства, повышающего эффективность антиандрогенной терапии, а именно предложенной согласно данному изобретению в качестве такого средства 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров, позволяет снизить дозу и/или длительность применения основного антиандрогенного средства при лечении указанных состояний.

9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры могут применяться одновременно с антиандрогенным гормональным воздействием или до его начала. Установлено, что если курс введения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира проведен до начала антиандрогенного гормонального воздействия, то при проведении последующей антиандрогенной гормональной терапии наблюдается эффект, сопоставимый с тем, который наблюдается при одновременном начале введения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира и такой же антиандрогенной гормональной терапии. Если 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или ее сложный эфир начинают применяться до начала антиандрогенного гормонального воздействия и продолжают применяться во время этого воздействия, то эффект от их введения еще более выражен.

Известно, что иммуномодулирующий эффект 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей зависит от дозы только в диапазоне 0-10 мг/кг, однако, согласно данному изобретнию усиление эффекта антиандрогенной терапии является дозозависимым и при дозах свыше 10 мг/кг тела, что свидетельствует о том, что авторами обнаружены новые свойства 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.

Согласно исследованиям, проведенным авторами данного изобретения, в качестве вспомогательного средства при антиандрогенной терапии 9-оксоакридин-10-уксусная кислота и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры оказывают свое действие не через иммуностимуляцию (индукцию интерферона), а по совершенно другому механизму, который эффективен именно при комбинации с антиандрогенным воздействием.

Доказательством этого положения является, в частности, тот факт, что комбинирование антиандрогенного воздействия с введением интерферона дает меньший эффект, чем комбинирование антиандрогенного воздействия с введением 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.

Следует отметить, что в контексте данного описания, когда упоминается 9-оксоакридин-10-уксусная кислота, подразумеваются также ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют вышеописанные свойства 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, и которые не являются биологически или каким-либо иным образом неприемлемыми. Фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением оснований, могут быть получены с неорганическими или органическими основаниями.

Соли с неорганическими основаниями включают в себя, например, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния.

Соли с органическими основаниями включают в себя, но не ограничиваются солями первичных, вторичных, третичных и четвертичных аминов, такими как алкиламины, диаклиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоаклил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, ди(замещенный циклоалкил)амины, три(замещенный циклоалкил)амины, циклоалкениламины, ди(циклоакленил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, ди(замещенный циклоалкенил)амины, три(замещенный циклоалкенил)амины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклиламины, дигетероциклиламины, тригетероциклиламины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере один из заместителей на амине отличается и выбран из группы, включающей в себя алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил и т.п. Сюда также включатся амины, у которых два или три заместителя вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил.

Конкретные примеры подходящих аминов включают, в частности, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и тому подобное.

Примером соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты со щелочным металлом является натриевая соль:

Примером соли с аминосоединением является соль 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитола (то есть меглюмина):

Другими примерами солей с различными сложными четвертичными аммониевыми основаниями являются соли с амино-замещенными углеводами, например с 2-дезокси-2-амино- (или 2-алкиламино-)-D-глюкозой, где R представляет собой Н или низший алкил:

с 1-дезокси-1-метиламино-D-глюкозой:

а также соли с различными сложными эфирами углеводов и алифатических аминоспиртов, например

где R₁, R₂ представляет собой алкил, арил, гетерил.

Примерами подходящих катионов также являются, в частности, катионы 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозы,

1-дезокси-1-(этиламино)-D-глюцитола (то есть эглюмина),

1-дезокси-1-(пропиламино)-D-глюцитола,

1-дезокси-1-(бутиламино)-D-глюцитола,

1-дезокси-1-(метиламино)-L-глюцитола,

1-дезокси-1-(этиламино)-L-глюцитола,

1-дезокси-1-(пропиламино)-L-глюцитола и

1-дезокси-1-(бутиламино)-L-глюцитола.

Под сложными эфирами 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты подразумевают соединения, у которых атом водорода в НО-группе замещен органической группой R.

Примерам подходящих сложных эфиров являются сложные эфиры 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты с низшими алкилами (а именно с (С₁-С₁₂)алкилами, в частности, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый и амиловый эфиры), а также с холином и другими липофильными спиртами.

После быстрого проникновения через биологические мембраны эти соединения далее легко гидролизуются "in vivo" до свободной 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.

Термин «антиандрогены» или «антиандрогенные средства» в литературе в самом широком смысле употребляется для обозначения всех веществ, способных подавлять биосинтез, секрецию и транспорт андрогенов или ослаблять их действие. Именно в этом смысле в рамках данного описания вместо термина «терапия, направленная на снижение андрогенного воздействия на организм» может использоваться термин «антиандрогенная терапия».

В данном описании термины «антиандрогенная гормональная терапия», «гормональная терапия» и «антиандрогенная терапия» являются взаимозаменяемыми.

В фармакологии в узком смысле к антиандрогенам принято относить ряд соединений стероидной и нестероидной структур, способных подавлять физиологическую активность эндогенных андрогенов. Действие таких веществ связано с конкурентным блокированием рецепторов андрогенов в тканях-мишенях; биосинтез и секрецию андрогенов они не нарушают.

К стероидным антиандрогенам относится, например, ципротерон.

К нестероидным антиандрогенам относятся, например, флутамид, бикалутамид и нилутамид.

Антиандрогенная активность свойственна в той или иной степени ряду эндогенных стероидных соединений, в том числе прогестинам и эстрогенам. Антиандрогенной активностью обладают их синтетические производные, а также некоторые производные андрогенов.

К ингибиторам синтеза стероидов относятся вещества, подавляющие выработку стероидов, в том числе андрогенов, путем воздействия на активность стероидогенных ферментов, например аминоглутетимид и кетоконазол.

Особым видом антиандрогенной активности обладают соединения, ингибирующие 5α-редуктазу и, соответственно, превращение тестостерона в дигидротестостерон. Они не связываются с андрогенными рецепторами, но их часто в фармакологии также относят к классу антиандрогенов.

К ингибиторам 5-альфа-редуктазы относится, в частности, финастерид (Проскар) или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens) (Пермиксон).

Глюкокортикостероидные препараты (глюкокортикоиды) могут быть выбраны из группы, включающей в себя гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон.

К эстрогенам (эстрогенным препаратам) относятся, в частности, этинилэстрадиол, диэтилстильбэстрол и гексэстрол.

Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза (аналоги гонадорелина), а именно агонисты релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), которые ингибируют синтез андрогенов, представляют собой, в частности, трипторелин, бусерелин, лейпролид (лейпрорелин) и гозерелин. В качестве антагониста релизинг-гормона лютеинизирующего гормона может быть использован абареликс.

При лечении доброкачественной гиперплазии простаты гормональная терапия может включать, например, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, в частности финастерид, его аналоги и производные, или, например, экстракт из растения Serenoa Repens, например Пермиксон, а также их различные сочетания. Дополнительно совместно с ингибиторами 5-альфа-редуктазы возможно применение препаратов группы альфа-адреноблокаторов (блокаторов альфа-адренорецепторов), часто применяемых при доброкачественной гиперплазии простаты для снижения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, например теразозина, доксазозина, тамсулозина или их аналогов.

Для применения при лечении доброкачественной гиперплазии простаты 9-оксоакридин-10-уксусная кислота или ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры удобно применять местно, например, в виде свечей.

Применяемые согласно настоящему изобретению фармацевтические соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты можно использовать в разовой дозе (в пересчете на остаток 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты) от 0,5 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 4 до 20 мг/кг веса тела. При этом суточная доза может варьировать от 2 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 2 до 200 мг/кг. Конкретная доза препарата может быть рассчитана специалистом на основе описания изобретения и приведенных примеров.

Подразумевается, что используемые количества 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира и антиандрогенного средства являются синергетически эффективными.

В общем, все средства по изобретению альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих компонентов, раскрытых в данном описании, и такие средства, в том числе композиция, набор и комбинация, по изобретению могут дополнительно или альтернативно быть приготовлены таким образом, что из них исключен какой-либо компонент, материал, ингредиент или объект, который был использован в препарате, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.

То же самое относится и к способам по изобретению, которые альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих стадий, раскрытых в данном описании, и такие способы по изобретению могут дополнительно или альтернативно исключать какую-либо стадию или объект, который использован в способе, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.

Далее изобретение поясняется конкретными примерами.

Для обозначения 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты далее будет использована аббревиатура СМА.

В проведенных авторами экспериментах и клинических исследованиях использовались, в том числе, коммерческие препараты солей СМА, представленные на рынке, например натриевая соль СМА (препарат Неовир, Фармсинтез, Россия), меглюминовая соль СМА (препарат Циклоферон, НТФФ Полисан, Россия), а также коммерчески доступная СМА (Sigma, США, кат №17927, каталог 2005 года).

Сложные эфиры и некоторые другие соли СМА были синтезированы известными, сравнительно простыми методами (см. например: Inglot, A.D. et al., Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 1985, vol.33, pp.275-285; патент РФ №2135474; патент РФ №2036198; патент РФ №2033413). В отдельных случаях, например, для введения per rectum в клинике готовились свечи, содержащие СМА и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры на основе широко применяемых для этих целей суппозиторных масс, таких как Витепсол (Witepsol W 35, Е 75), так, как это проиллюстрировано примерами.

ПРИМЕР 1. Приготовление лекарственного средства для местного (ректального) применения, содержащего в качестве активного вещества неионизированную СМА

250 г мелкокристаллического СМА смешивали при нагревании до 60 градусов Цельсия с основой для свечей, состоящей из широко применяемой основы для свечей витепсола W 35, и эмульгатора твина 80, гомогенизировали смесь в мешалке, получая суппозиторную массу общим весом 1,5 кг и формовали 970 суппозиториев, каждая массой 1,5 г следующего состава: СМА - 0,250 г; твина 80 - 0,05 г; витепсола W 35 - 1,2 г. Выход составлял 97%.

ПРИМЕР 2. Приготовление лекарственного средства для местного (ректального) применения, содержащего в качестве активного вещества сложный эфир СМА

280 г этилового эфира СМА смешивали при нагревании до 60 градусов Цельсия с основой для свечей, состоящей из широко применяемой основы для свечей витепсола W 35, и эмульгатора твина 80. Гомогенизировали смесь в мешалке, получая суппозиторную массу общим весом 1,5 кг и формовали 970 суппозиториев, каждая массой 1,5 г следующего состава: СМА - 0,280 г; твина 80 - 0,05 г; витепсола W 35 - 1,17 г. Выход составлял 97%.

ПРИМЕР 3. Фармацевтическая композиция, содержащая СМА и финастерид

500 г кристаллической СМА (CAS 38609-97, Fluka, #17927) смешивали с 5 г финастерида, то есть N-(2-метил-2-пропил)-3-оксо-4-аза-5-α-андрост-1-ене-17-β-карбоксамида, CAS 98319-26-7 (Sigma, # F1293). После тщательного перемешивания в барабанном измельчителе смесь капсюлировали в твердые желатиновые капсулы, получая 980 капсул. Каждая капсула содержала 500 мг СМА и 5 мг финастерида. Выход составлял 98%.

ПРИМЕР 4. Усиление с помощью СМА и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров подавляющего действия ингибитора 5-альфа-редуктазы финастерида на стимулируемый тестостероном рост простаты.

Использовали классическую модель стимуляции роста простаты предварительно орхиэктомированных животных препаратами тестостеронового ряда. В эксперименте использовали 12 групп животных по 10 крыс в каждой. Использовали крыс линии Спрейг-Доули, массой 220-230 г. Всех животных подвергали кастрации под кетаминовым наркозом. Через три дня после кастрации животным (группы №№1-12) начинали вводить тестостерона энантат (Тестовирон депо, Шеринг, Германия) в дозе 30 мг/кг 1 раз в неделю в течение 2 недель. Животные 1-ой группы служили негативным контролем, и им перорально вводили «пустой» носитель - крахмальный гель. Другим группам животных ежедневно вводили 5 дней первой недели после кастрации и 4 дня следующей недели соответствующие препараты следующим образом.

Группы 2, 3, 4, 5, 6 и 7: финастерид (Проскар, Мерк Шарп и Доум Б.В.) дозе 10 мг/кг перорально в крахмальном геле.

Дополнительно к введению финастерида в группах 3-7 вводили, соответственно:

- группа 3: интерферон бета-1a (Авонекс, Биоген Б.В., Нидерланды) в дозе 1×10⁵ МЕ/кг подкожно;

- группа 4: получала подкожно в физиологическом растворе натриевую соль СМА в дозе 5 мг/кг, что соответствовало эквимолярной дозе 4,6 мг/кг СМА;

- группа 5: получала подкожно в физиологическом растворе меглюминовую соль СМА в дозе 8,2 мг/кг, что соответствовало также эквимолярной дозе 4,6 мг/кг СМА;

- группа 6: получала СМА подкожно в виде мелкодисперсной суспензии в физиологическом растворе в дозе 4,6 мг/кг;

- группа 7: получала этиловый эфир СМА подкожно в виде мелкодисперсной суспензии в физиологическом растворе в дозе 5,1 мг/кг, что соответствовало эквимолярной дозе 4,6 мг/кг СМА.

Группы 8, 9, 10, 11 и 12 не получали финастерид, но получали, соответственно, интерферон бета-1а, натриевую соль СМА, меглюминовую соль СМА, несолюбилизированную СМА и этиловый эфир СМА в дозах, режимах и путях введения аналогичным группам 3, 4, 5, 6 и 7.

На 11 день от начала введения препаратов (то есть через день после последнего введения) животные умерщвлялись эфирным наркозом, вентральная простата вырезалась и взвешивалась; определялся средний вес вентральной простаты в каждой группе, затем вычислялась относительная масса (в %) вентральной простаты в группе (относительно средней массы вентральной простаты в группе 2, то есть группе негативного контроля).

Результаты данной серии экспериментов показаны в таблице 1.

Таблица 1Усиление с помощью СМА и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров подавляющего действия ингибитора 5-альфа-редуктазы финастерида на стимулируемый тестостероном рост простаты. Группа животных (количество животных в каждой группе - 10)Относительная средняя масса вентральной простаты (по отношению к группе 1)1Негативный контроль = растворитель100%2Финастерид57%3Финастерид плюс интерферон бета-1а48%4Финастерид плюс СМА (в виде натриевой соли)24%5Финастерид плюс СМА (в виде меглюминовой соли)26%6Финастерид плюс СМА25%7Финастерид плюс этиловый эфир СМА34%8Интерферон бета-1а97%9СМА (в виде натриевой соли)100%10СМА (в виде меглюминовой соли)101%11СМА (несолюбилизированная)96%12Этиловый эфир СМА99%

Согласно полученным результатам, представленным в таблице 1, сама 9-оксоакридин-10-уксусная кислота (СМА), ее натриевая и меглюминовая соли и ее этиловый эфир, а также интерферон бета-1а практически не оказали влияния на определяемый параметр, отражающий уровень подавления андрогенной стимуляции. При этом комбинация финастерида со СМА, а также ее натриевой и меглюминовой солями и ее этиловым эфиром явно усиливает результат, причем сильнее, чем комбинация с интерфероном.

В других сериях экспериментов по аналогичному дизайну исследовались другие соединения СМА. Исследовались, в частности, другие сложные эфиры СМА, в том числе бутиловый эфир, а также другие соли СМА. К ним относились, например, соли, образованные СМА и циклическими аминосахарами и их эфирами, в частности соль, образованная СМА и 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой. Это соль описана в патенте РФ №2197248 (препарат Анандин).

Все исследованные соли и фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры СМА проявляли сходную активность в отношении усиления влияния антиандрогенного воздействия на вес простаты крыс. Сложные эфиры СМА в тех же массовых дозах действовали, хотя и более выраженно, чем интерферон, но, как правило, несколько слабее (на 10-15%), чем соли СМА. Как в эксперименте, проиллюстрированном таблицей 1, так и в других экспериментах, проведененных авторами, отдельно исследовалась способность СМА и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров самостоятельно влиять на параметры роста нормальных, гиперплазированных и малигнизированных андрогензависимых тканей вне гормонального воздействия. Однако такого самостоятельного влияния СМА и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров не обнаружено. Таким образом, сама СМА и ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры не обладают самостоятельной гормональной и/или противоопухолевой активностью в отношении как андрогензависимых тканей (в том числе гиперплазированных), так и происходящих из них опухолей.

ПРИМЕР 5. Способность натриевой соли СМА усиливать эффект антиандрогенной терапии на модели гормоночувствительного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс.

Использовались крысы линии Copenhagen, мужского пола, весом 200-230 г. Для моделирования опухолевого процесса под кетаминовым наркозом под кожу правого бока трансплантировали кусочки опухоли андроген-чувствительного варианта (Н-вариант) аденокарциномы предстательной железы крыс R3327 Dunning (Dunning R3327-H) объемом 5 мм³. Гормональное лечение начинали через 2,5 месяца, когда объем опухоли достигал 0,5-1,5 см.

Воздействие СМА в виде натриевой соли (NaCMA) или интерфероном бета-1а проводили в режиме предварительной сенситизации (то есть «пресенситизации») или в лечебном режиме (параллельно с курсом гормонотерапии). В первом случае (режим I) воздействие начинали за 2-2¹/₂ недели до начала гормональной терапии и завершали накануне начала гормонотерапии. Во втором случае (режим II) воздействие начинали одновременно с началом гормональной терапии и продолжали до конца эксперимента. Также в одной из серий экспериментов животные начинали получать NaCMA или интерферон бета-1a, соответственно, до начала гормонотерапии и продолжали получать их в период проведения гормонотерапии (режим III). При всех режимах введения (I, II или III) CMA (в виде натриевой соли) вводили в дозе 10 мг/кг веса животного ежедневно, а интерферон бета-1а вводили в дозе 1×10⁵/кг веса животного ежедневно.

Непосредственно перед началом гормонального лечения и затем 1 раз в две недели измеряли размер опухоли, вычисляли ее объем. Эффективность воздействия определяли по индексу торможения роста опухоли (ТРО). ТРО определялся как отношение разницы средних объемов опухоли в группе негативного контроля (не леченая группа) и соответствующей группы, подвергающейся этому воздействию к среднему объему опухоли в группе негативного контроля. ТРО выражался в процентах.

В экспериментах использовали антиандроген флутамид (Флуцином, Шеринг Плау, США), который вводили перорально в крахмальном геле по 15 мг/кг ежедневно.

Также использовался аналог ЛГРГ лейпролида ацетат (лейпрорелин) (Люкрин-депо, Эббот Лэбораториз Лтд, США), который вводили подкожно в дозе 0,1 мг/кг 1 раз в 4 недели.

Для оценки эффекта CMA в отношении возможности изменения чувствительности к химиогормонотерапии использовали агент, обладающий двояким действием: эстрогенным и прямым цитотоксическим. Для этой цели использовали эстрамустин (Эстрацит, Фармация энд Апджон, США). Эстрамустин вводили внутрибрюшинно по 100 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 недель.

Еще одним вариантом гормонального лечения была кастрация.

Варианты гормонального воздействия и схемы терапии, а также результаты экспериментов проиллюстрированы таблицей 2.

Таблица 2.Способность натриевой соли СМА усиливать эффект антиандрогенной терапии на модели гормоночувствительного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс№№ группы /Гормональное воздействиеВоздействиеРежим* терапииТРО, %2-я неделя от начала гормонотерапии12 неделя от начала гормонотерапии1.Нет (негативный контроль)----2Флутамид--6540NaCMAI7957интерферон бета-1а6342NaCMAII8563Интерферон бета-1а6238NaCMAIII8973Интерферон бета-1а72493Лейпролид--5769NaCMAI6385Интерферон бета-1а5870NaCMAII7794Интерферон бета-1а5071NaCMAIII7690Интерферон бета-1а60724Эстрамустин--2560NaCMAI3889Интерферон бета-1а2361NaCMAII4687Интерферон бета-1а3469NaCMAIII5789Интерферон бета-1а29725Кастрация- 5274NaCMAI6683Интерферон бета-1a5372NaCMAII7590Интерферон бета-1a5473NaCMAIII7793Интерферон бета-1a6275* См. пояснения в тексте.

Чем выше индекс ТРО, тем эффективнее происходит торможение роста опухоли и, следовательно, эффективнее используемая комбинация и режим терапии.

Из представленных данных видно, что NaCMA весьма эффективна в отношении усиления гормоночувствительности гормоночувствительного рака простаты. Ее эффективность превышает эффективность интерферона бета-1а, так как во всех опытах индекс для комбинации, в которую включена NaCMA, выше, чем в опыте без использования СМА или для комбинации с интерфероном бета-1а.

Кроме того, NaCMA в отличие от интерферона бета-1 а оказалась способной «пресенситизировать» опухоль к последующему гормональному или химиогормональному воздействию (Режим I).

Наибольший эффект проявлялся в том варианте режима введения, когда NaCMA вводилась до начала гормонального воздействия и продолжала далее вводиться во время курса гормонотерапии или химиогормонотерапии (режим III).

ПРИМЕР 6. Способность меглюминовой соли СМА усиливать эффект антиандрогенной терапии на модели гормоночувствительного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс.

Эксперименты проводили по протоколу, описанному в примере 5, однако в качестве антиандрогенного воздействия применяли вместо флютамида нилютамид, который вводили перорально в крахмальном геле по 7 мг/кг/сутки (Анандрон, Rousel Uclaf, Франция), и вместо лейпролида - бусерелин по 0,1 мг/кг 1 раз в 4 недели (Бусерелин-депо, Фарм-Синтез, Россия), а в качестве фармацевтической соли СМА выступала меглюминовая соль.

Результаты экспериментов проиллюстрированы таблицей 3.

Таблица 3Способность меглюминовой соли СМА усиливать эффект антиандрогенной терапии на модели гормоночувствительного варианта аденокарциномы предстательной железы у крыс№№ группы /Гормональное воздействиеВоздействиеРежим* терапииТРО, %2 я неделя от начала гормонотерапии12 неделя от начала гормонотерапии1.Нет (негативный контроль)----2Нилютамид--6836Меглюминовая соль СМАI6554интерферон бета-1а6742Меглюминовая соль СМАII8862Интерферон бета-1а6437Меглюминовая соль СМАIII9071Интерферон бета-1а70513Бусерелин--5567Меглюминовая соль СМАI6584Интерферон бета-1а5668Меглюминовая соль СМАII7995Интерферон бета-1а4970Меглюминовая соль СМАIII7589Интерферон бета-1а6173

Из представленных данных видно, что эффект меглюминовой соли СМА аналогичен эффекту натриевой соли СМА (см. пример 5).

ПРИМЕР 7. Лечение доброкачественной гиперплазии (аденомы) простаты.

Лечебный эффект способа лечения по изобретению изучался у пациентов с доброкачественной гиперплазией (аденомой) простаты. Возраст пациентов составлял от 50 до 72 лет, диагноз доброкачественной гиперплазии простаты основывался на анамнезе, пальцевом ректальном исследовании, доплерографии, определении объема остаточной мочи, определении уровня простат-специфичного антигена (ПСА) в сыворотке крови. Больные случайным образом распределялись в четыре группы.

Две группы получали лечение вариантами способа по изобретению следующим образом.

Первая группа получала ингибитор 5-альфа редуктазы финастерид (5 мг в сутки на ночь) и СМА в виде меглюминовой соли (препарат Циклоферон, НТФФ Полисан, Россия) в виде таблеток в дозе 600 мг (считая на СМА), перорально 2 раза в неделю.

Вторая группа получала препарат экстракта Serenoa Repens, также обладающий ингибирующей активностью в отношении 5-альфа-редуктазы (Пермиксон, Пьер Фабр Медикамент) по 160 мг 2 раза в сутки. Вторая группа пациентов также получала внутриректально по 1 два раза в неделю суппозитории, содержащие 250 мг СМА, и изготовленные так, как это описано в Примере 1. При этом суппозитории с СМА начинали применять за 2 недели до назначения растительного ингибитора 5-альфа-редуктазы (Пермиксона).

Третья и четвертая группа получали такую же терапию, соответственно, за исключением того, что вместо препаратов СМА больные получали по 3 млн ЕД рекомбинантного интерферона бета-1а (Авонекс, Биоген Б.В., Нидерланды) также 2 раза в неделю, подкожно.

Эффект терапии оценивался через 12 недель лечения. Оценивались изменения (по сравнению с первоначальными значениями до назначения гормонального лечения) следующих показателей: объем простаты, количество баллов по шкале IPSS, максимальная скорость тока мочи, количество остаточной мочи. Также определялась частота побочных эффектов. Все 4 группы были сопоставимы по возрасту, выраженности проявлений доброкачественной гиперплазии (аденомы) простаты. Результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4Лечение доброкачественной гиперплазии (аденомы) простаты Гормонотерапия ФинастеридПермиксон Меглюминовая соль СМАинтерферон бета-1aСМАинтерферон бета-1aГруппы, число пациентов1 (N=9)2 (N=8)3 (N=7)4 (N=8)Изменение объема простаты (%)-26,4-15,1-21,2-10,3Изменение баллов по шкале IPSS-12,3-9,2-7,2-6,3Изменение максимальной скорость тока мочи мл/сек+15,2+12,3+10,4+8,70Изменение объема остаточной мочи (мл)-14,3-10,2-9,1-7,4Побочные эффекты, %22,250,012,225,0

Из данных таблицы следует, что применение СМА и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров значительно уменьшает клинические проявления доброкачественной гиперплазии (аденомы) простаты при антиандрогенном воздействии. Причем больше, чем интерферон бета-1а и с меньшим числом побочных эффектов.

К побочным эффектам терапии относились:

- у пациентов, получавших финастерид: расстройства эякуляции, снижение либидо, импотенция;

- у пациентов, получавших препарат экстракта пальмы ползучей (Serenoa Repens): тошнота, изжога, боли в желудке;

- у пациентов, получавших также интерферон бета-1а: тошнота, рвота, озноб.

Специфических побочных эффектов, обусловленных СМА не выявлялось.

ПРИМЕР 8. Лечение доброкачественной гиперплазии (аденомы) простаты.

Проводили лечение двух групп пациентов с помощью препарата экстракта пальмы ползучей (Serenoa Repens), обладающий ингибирующей активностью в отношении 5-альфа-редуктазы (Пермиксон, Пьер Фабр Медикамент) - по 160 мг 2 раза в сутки.

Первая группа дополнительно получала 3 млн ЕД рекомбинантного интерферона бета-1a (Авонекс, Биоген Б.В., Нидерланды) 2 раза в неделю, подкожно.

Вторая группа пациентов также получала дополнительно также два раза в неделю ректально по 1 суппозиторию, содержащему 280 мг этилового эфира СМА, и изготовленного так, как это описано в Примере 2. При этом суппозитории начинали применять одновременно с назначением растительного ингибитора 5-альфа-редуктазы (Пермиксона).

Результаты представлены в Таблице 5.

Таблица 5Лечение доброкачественной гиперплазии (аденомы) простатыВид дополнительного воздействияСложный эфир СМАинтерферон бета-1aГруппы, число пациентов1 группа (N=5)2 группа (N=5)Изменение объема простаты (%)-18,4-10,3Изменение баллов по шкале IPSS-9,4-6,3

Из данных таблицы следует, что применение СМА и ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров значительно уменьшает клинические проявления доброкачественной гиперплазии (аденомы) простаты при антиандрогенном воздействии.

ПРИМЕР 9. Профилактика рецидива рака простаты.

У пациента П. 69 лет, 5 лет назад был диагностирован рак предстательной железы (на основании пальцевого исследования простаты, биопсии и томографического исследования органов малого таза). Балл по Gleason 8, ПСА перед оперативным вмешательством 45 нг/мл, отдаленные и регионарные метастазы отсутствуют, объем простаты 45 см 3. Пациенту была выполнена радикальная простатэктомия с диссекцией лимфоузлов малого таза. При гистологическом исследовании операционного материала обнаружено поражение лимфоузлов. Послеоперационный уровень ПСА составил 0,1 нг/мл.

После операции для уменьшения риска возникновения рецидива РП больному была назначена профилактика рецидива РП: антиандроген флутамид (750 мг в день перорально, разделенные на три приема) и натриевая соль СМА (12,5% стерильный раствор для инъекций по 4 мл 2 раза в неделю).

В течение последующего времени (5 лет) сывороточный ПСА оставался на неопределяемом уровне, признаков рецидива опухоли не наблюдается. Таким образом, предложенный способ является высокоэффективным для профилактики рецидива рака предстательной железы.

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров в качестве дополнительного средства для лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, а также способ лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов. Также предложен способ усиления чувствительности андрогензависимых тканей к антиандрогенной гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов. Заявленное изобретение обеспечивает повышение эффективности антиантиандрогенной гормональной терапии, которая направлена на снижение действия андрогенов. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 5 табл.

1. Применение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и ее сложных эфиров в качестве дополнительного средства для лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов.2. Применение по п.1 в сочетании с антиандрогенной гормональной терапией для повышения ее эффективности.3. Применение по п.1, где соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир представляет собой этиловый эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.4. Применение по п.1, где состояния, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, выбраны из группы, включающей в себя андрогенную алопецию, аденому предстательной железы, рак предстательной железы и возможность рецидива рака предстательной железы.5. Средство для повышения эффективности антиандрогенной гормональной терапии, представляющее собой 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир в виде разовой дозы, которая составляет примерно от 0,5 до 100 мг на кг массы тела.6. Средство по п.5 для применения в комбинированной терапии состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов.7. Средство по п.5, отличающееся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир представляет собой этиловый эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.8. Средство по п.5, отличающееся тем, что состояния, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, выбраны из группы, включающей в себя андрогенную алопецию, аденому предстательной железы, рак предстательной железы и возможность рецидива рака предстательной железы.9. Комбинация для лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, содержащая эффективное количество 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира, и по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов.10. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что средство, снижающее действие андрогенов, представляет собой средство, выбранное из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.11. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что средство, снижающее действие андрогенов, представляет собой ингибитор 5-альфа-редуктазы финастерид или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens).12. Комбинация по п.9, отличающаяся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир представляет собой этиловый эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.13. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, содержащая эффективное количество 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира, и по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов, а также фармацевтически приемлемый наполнитель.14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что средство, снижающее действие андрогенов, представляет собой средство, выбранное из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.15. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что средство, снижающее действие андрогенов, представляет собой ингибитор 5-альфа-редуктазы финастерид или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens).16. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир представляет собой этиловый эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.17. Набор для лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, содержащий 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир в отдельной лекарственной форме и по меньшей мере одно средство, снижающее действие андрогенов, в отдельной лекарственной форме.18. Набор по п.17, отличающийся тем, что средство, снижающее действие андрогенов, представляет собой средство, выбранное из группы, включающей простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.19. Набор по п.17, отличающийся тем, что средство, снижающее действие андрогенов, представляет собой ингибитор 5-альфа-редуктазы финастерид или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens).20. Набор по п.17, отличающийся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир представляет собой этиловый эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.21. Способ лечения состояний, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят эффективное количество 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или ее сложного эфира, и осуществляют гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов.22. Способ по п.21, отличающийся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир представляет собой этиловый эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты.23. Способ по п.21, отличающийся тем, что состояния, при которых терапевтически благоприятным является снижение действия андрогенов, выбраны из группы, включающей в себя андрогенную алопецию, аденому предстательной железы, рак предстательной железы и возможность рецидива рака предстательной железы.24. Способ по п.21, отличающийся тем, что гормонотерапевтическое воздействие, направленное на снижение действия андрогенов, представляет собой введение одного или более чем одного средства, выбранного из группы, включающей в себя простые или стероидные антиандрогены, ингибиторы синтеза стероидов, ингибиторы синтеза андрогенов, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, глюкокортикоиды, эстрогены, агонисты (аналоги) релизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антагонисты ЛГРГ.25. Способ по п.24, отличающийся тем, что ингибитор 5-альфа-редуктазы представляет собой финастерид или экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa Repens).26. Способ по п.21, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир вводят до начала горомонотерапевтического воздействия.27. Способ по п.21, отличающийся тем, что 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее фармацевтически приемлемую соль или ее сложный эфир вводят одновременно с гормонотерапевтическим воздействием.28. Способ по п.21, отличающийся тем, что введение 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира начинают до начала горомонотерапевтического воздействия и продолжают во время горомонотерапевтического воздействия.29. Способ усиления чувствительности андрогензависимых тканей к антиандрогенной гормональной терапии, направленной на снижение действия андрогенов, при котором вводят эффективное количество соединения, выбранного из группы, включающей 9-оксоакридин-10-уксусную кислоту, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры.30. Способ по п.29, отличающийся тем, что соли 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты выбраны из группы, включающей натриевую, меглюминовую, эглюминовую соли, и соль с 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-α,D-глюкофуранозой, а сложный эфир 9-оксоакридин-10-уксусной кислоты представляет собой этиловый эфир.