Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается получения лекарственного средства противогрибкового действия в форме мази на основе тербинафина.
Современная медицина располагает широким набором противогрибковых препаратов, выпускаемых промышленностью в различных лекарственных формах. В качестве примера можно привести антибиотик гризеофульвин в форме таблеток и линимента, синтетический препарат клотримазол в форме мази и крема, препараты разных химических групп: мазь декамин, мазь цинкундан, мазь ундецин, мазь микосептин, присыпка хинофунгин, раствор для наружного применения нитрофунгин и другие. Однако многие противогрибковые препараты, обладая широким фунгицидным спектром действия, оказались недостаточно эффективными в отношении дерматофитов, которые часто являются возбудителем микотических инфекций кожи (М.Д.Машковский "Лекарственные средства", Харьков, "Торсинг", 1997, т.2, с.381-390).
В последние десятилетия активно разрабатываются противогрибковые средства на основе производных N-метилнафталина, в частности тербинафина (ламизила). Препарат известен в разных лекарственных формах для перорального (габлетки) и наружного (мазь, крем) применения. Он обладает широким спектром противогрибковой активности, оказывая фунгицидное действие, в том числе, на дерматофиты, плесневые грибы и некоторые диморфные грибы. Известно, что при местном применении (в форме мази или крема) препараты тербинафина мало всасываются и оказывают незначительное системное действие. При пероральном применении в форме таблеток всасывание происходит быстро и интенсивно, обеспечивая устойчивое системное действие, однако, в этом случае необходимо учитывать, что тербинафин имеет ряд побочных эффектов и противопоказаний; в частности, тербинафин не рекомендован при беременности и кормлении грудью, а также детям; у пожилых больных могут наблюдаться нарушения функции печени и почек (М.Д.Машковский, там же).
Известны противогрибковые композиции для наружного применения на основе тербинафина, описанные в патенте RU 2093152 С1, опубл. 1997 г.
В РФ зарегистрированы кремы противогрибкового действия на основе тербинафина импортного производства:
- Ламизил (Lamisil) - 1%, фирма Novartis Pharma, Швейцария;
- Экзифин (Exiflne) - 1%, фирма Dr. Reddy's Laboratories, Индия.
Из отечественных препаратов известен крем противогрибкового действия, содержащий тербинафина гидрохлорид, бензиловый спирт, нипагин, стеариновую кислоту, полисорбат, спирт цетиловый, масло вазелиновое, натрия гидроокись, глицерин и воду при определенном содержании компонентов (патент RU 2207124, 2002).
Наиболее близким по технической сущности является противогрибковое средство для наружного применения, содержащее тербинафина гидрохлорид, натрия бензоат, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 1500 и 400, моноглицерид дистиллированный, эмульгатор № 1, масло оливковое, дибунол, карбамид и воду очищенную при определенном содержании компонентов (патент RU 2190394, 2001).
Задачей настоящего изобретения является создание отечественного средства на основе тербинафина в форме мази, обладающего хорошей адсорбцией, быстрым впитыванием, высокой устойчивостью к окислению, длительным сроком хранения, высоким терапевтическим эффектом.
Технический результат, получаемый при использовании изобретения, выражается в высоком терапевтическим эффекте, увеличении сроков хранения, высокой устойчивости к окислению, высокой тропности к коже, низкой стоимости.
Поставленная задача решается тем, что предложена мазь на основе тербинафина, содержащая тербинафин в форме гидрохлорида, редкосшитую полиакриловую кислоту, Твин-80, масло вазелиновое, натрия гидроксид, нипагин, пропиленгликоль и очищенную воду при следующем содержании ингредиентов, мас.%:
В качестве основы предложенное средство содержит редкосшитую полиакриловую кислоту, которая выполняет также роль загустителя, что придает мази оптимальную вязкость, улучшает структурообразование. Мазь на гелевой основе легче наносится на кожные покровы, не препятствует газо- и воздухообмену кожи. В качестве консерванта предложенное средство содержит нипагин, в качестве эмульгатора и стабилизатора - твин-80, в качестве липофильной составляющей - вазелиновое масло, в качестве растворителя - пропиленгликоль, а также натрия гидроксид в качестве регулятора рН и структурообразователя и воду. Вазелиновое масло устойчиво к окислению, что делает препарат стабильным в процесс хранения и обеспечивает комфорт при использовании мази потребителем.
Указанный результат достигается также тем, что способ получения средства, обладающего противогрибковым действием, заключается в том, что в части воды растворяют при нагревании консервант нипагин, раствор охлаждают, в него при перемешивании добавляют редкосшитую полиакриловую кислоту и оставляют для набухания; в полученную суспензию вводят растворенный в части воды натрия гидроксид для образования геля и одновременной нейтрализации смеси до рН=4,8-5,3; затем в полученную массу вводят предварительно приготовленный раствор тербинафина гидрохлорида в пропиленгликоле с добавлением смеси вазелинового масла, твин-80 и раствора гидроксида натрия. Готовая мазь представляет собой однородную эмульсию белого цвета с рН=4,0-6,0.
Растворение консерванта в воде осуществляется при 50-60°С.
Раствор тербинафина гидрохлорида в растворителе пропиленгликоле приготавливают при t=40-50°С, затем в смесь добавляют раствор натрия гидроксида для перевода тербинафина гидрохлорида в тербинафин-основание, так как показано, что основание легче проникает в верхние слои кожи.
Действующее вещество предложенного средства тербинафина гидрохлорид относится к группе аллиламинов и является высокоэффективным противогрибковым средством. В качестве активного вещества в заявленном средстве может быть использован, например, тербинафина гидрохлорид фирмы "Чемо Иберика С.А.", Испания, НД 42-11219-00, соответствующий требованиям нормативной документации РФ, в качестве основы - редкосшитая полиакриловая кислота, например, МАРС, Ареспол, Карбопол, Сакап; МАРС производит ООО НПП "Росма", г. Дзержинск ТУ-6-02-221-96, АРЕСПОЛ производит АОЗТ "Биофармос" ТУ 2219-005-29053342-97; в качестве эмульгатора - твин-80 (полиоксиэтилен-20-сорбитанмономат, например, по ФС 42-2540-88).
Для консервации мази используют нипагин (метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты).
Липофильная составляющая - масло вазелиновое, например, по ТФХ, с.481.
В качестве растворителя используют пропиленгликоль, например, по Европейской Фармакопее, 4.2002
В качестве регулятора рН и структурообразователя используют натрия гидроксид, например, по ГОСТ 4328-77, х.ч.
Для растворения компонентов средства используют очищенную воду, например, по ФС 42-2519-97.
Входящие в состав мази ингредиенты могут быть как отечественного производства, так и импортные, разрешенные к применению в РФ.
Заявленное средство, обладающее противогрибковым действием, содержит следующее соотношение компонентов, мас.%: тербинафина гидрохлорид - 0,9-1,1, предпочтительнее 1,0; редкосшитая полиакриловая кислота - 1,0-2,0, предпочтительнее 1,5; твин-80 - 0,5-15, предпочтительнее 1,0; масло вазелиновое - 2,0-7,0, предпочтительнее 5,0; натрия гидроксид - 0,2-0,6, предпочтительнее 0,4; нипагин - 0,05-0,15, предпочтительнее 0,1; пропиленгликоль - 5,0-15,0, предпочтительнее 10,0; вода очищенная - остальное.
Уменьшение количества тербинафина гидрохлорида ниже 0,9 мас.% снижает эффективность средства, а увеличение его содержания выше 1,1 мас.% нецелесообразно, так как определяется терапевтической дозой.
Уменьшение количества редкосшитой полиакриловой кислоты ниже 1,0 мас.% приводит к снижению вязкости мази, а увеличение содержания редкосшитой полиакриловой кислоты выше 2,0 мас.% - технологически нецелесообразно.
Уменьшение количества нипагина ниже 0,05 мас.% приводит к снижению качества препарата в процессе хранения в результате микробной обсемененности. Увеличение содержания нипагина выше 0,15 мас.% может вызвать аллергическую реакцию.
Уменьшение количества твин-80 ниже 0,5 мас.% приводит к снижению стабильности мази. Увеличение количества твин-80 выше 1,5 мас.% технологически нецелесообразно.
Увеличение количества масла вазелинового выше 7,0 мас.% снижает устойчивость мази к окислению в процессе хранения.
Уменьшение содержания масла вазелинового ниже 2,0 мас.% не обеспечивает нужной консистенции мази, ухудшает ее технологические свойства.
Увеличение количества пропиленгликоля выше 15,0 мас.% снижает технологические качества препарата.
Уменьшение количества пропиленгликоля ниже 5,0 мас.% снижает растворимость активного вещества и снижает всасываемость мази.
Изменение содержания натрия гидроксида ниже 0,2 мас.% и выше 0,6 мас.% приводит к изменению оптимального интервала рН мази и снижает терапевтический эффект.
Средство, обладающее противогрибковым действием, по предлагаемому изобретению получают следующим образом.
Вначале в части воды очищенной растворяют нипагин, процесс ведут при нагревании с t=50-65°C. Затем раствор охлаждают, в него при перемешивании вводят редкосшитую полиакриловую кислоту и оставляют смесь для набухания в течение 18-24 часа. В части воды растворяют часть натрия гидроксида и добавляют для нейтрализации набухшей суспензии до значений рН=4,8-5,3. При набухании суспензия превращаться в гель. Готовят раствор тербинафина гидрохлорида в пропиленгликоле при нагревании до 40-50°С в раствор вводят смесь вазелинового масла и твин-80 при интенсивном перемешивании для получения эмульсии. В эмульсию вводят оставшуюся часть натрия гидроксида в виде 20%-ного раствора.
Затем смешивают полученную эмульсию и гель редкосшитой полиакриловой кислоты, оставляют мазь для созревания. Готовая мазь представляет собой однородную эмульсию белого цвета, рН мази от 4,0 до 6,0.
Срок хранения мази 6 лет.
Изобретение поясняется следующими примерами.
Пример 1.
Заявленное средство имеет следующий качественный и количественный состав, мас.%:
Пример 2.
В реактор загружают воду очищенную в количестве 70,0 кг, нагревают до 50-65°С, вводят 0,10 кг нипагина, перемешивают до полного растворения консерванта. Подают в рубашку охлаждающую жидкость, охлаждают до 40-45°С, вводят загуститель - редкосшитую полиакриловую кислоту, гомогенизируют до образования однородной суспензии, оставляют на 18-24 часа для набухания. В 10 кг воды растворяют 0,24 кг натрия гидроксида, загружают раствор в реактор с суспензией МАРС, перемешивают и гомогенизируют до образования однородного геля рН геля 4,8-5,3. В другой реактор загружают 10 кг пропиленгликоля, включают мешалку и обогрев загружают 1,0 кг тербинафина гидрохлорида, перемешивают до образования однородного раствора. Температура растворения 40-50°С. В отдельной емкости в 1,0 кг воды очищенной растворяют 0,16 кг натрия гидроксида. Вводят раствор в раствор тербинафина гидрохлорида, перемешивают до образования однородной эмульсии, загружают 5,0 кг масла вазелинового и 1,0 кг твин-80 эмульгируют. Вводят эмульсию тербинафина в гель, перемешивают, гомогенизируют до образования однородной мази. рН 5,0-6,0. Получают 100 кг мази, соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.
Пример 3.
Отличается от примера 2 температурными режимами и порядком загрузки компонентов.
В реактор загружают воду очищенную в количестве 60,0 кг. 10 кг нагревают до 50-65°С, вводят 0,10 кг нипагина, перемешивают до полного растворения консерванта. Загружают в реактор. Вводят загуститель - редкосшитую полиакриловую кислоту, гомогенизируют до образования однородной суспензии. В 10 кг воды растворяют 0,24 кг натрия гидроксида, загружают раствор в реактор с суспензией редкосшитой полиакриловой кислоты, перемешивают и гомогенизируют до образования однородного геля рН геля 4,8-5,3. В другой реактор загружают 10 кг пропиленгликоля, включают мешалку и обогрев, загружают 1,0 кг тербинафина гидрохлорида, перемешивают до образования однородного раствора. Температура растворения 40-50°С. В отдельной емкости в 1,0 кг воды очищенной растворяют 0,16 кг натрия гидроксида. Вводят раствор в раствор тербинафина гидрохлорида, перемешивают до образования однородной эмульсии. В отдельную емкость загружают 5,0 кг масла вазелинового и 1,0 кг твин-80, перемешивают, загружают в раствор тербинафина, эмульгируют. Вводят эмульсию тербинафина в гель, перемешивают, гомогенизируют до образования однородной мази. рН 5,0-6,0. Получают 100 кг мази, соответствующей требованиям на фармацевтическое средство.
Предложенное противогрибковое средство прошло биологические испытания.
Работа выполнена в Институте токсикологии МЗ РФ, г. Санкт-Петербург. В качестве препарата сравнения был использован зарегистрированный в Минздраве России препарат "Ламизил, 1% керм", производства фирмы Новартис Фирма АГ, Швейцария. При этом объем до клинических испытаний определялся:
- "Руководящими методическими материалами по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств", части 1, 3 (Официальное издание Фармокологического комитета. М., 1985);
- "Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)" (РД64-126-91. М., 1992);
- "Правилами доклинических исследований безопасности и эффективности фармакологических веществ" (в книге "Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ". М., Минздрав РФ, "Ремедиум", 2000, с.7-17);
- "Методическими указаниями по изучению общетоксического действия фармакологических веществ" (там же, с.18-24).
Определены параметры токсичности мази в остром эксперименте в условиях ее внутрижелудочного введения (мыши и крысы) и нанесения на скарифицированную кожу спины у крыс. В подостром эксперименте изучено влияние мази в дозах 500 и 2500 мг/кг при аппликации на регулярно скарифицируемую кожу на крысах в течение 30 дней.
В остром эксперименте при накожном нанесении летальных эффектов достичь не удалось. Результаты подострого эксперимента показали, что у животных в целом не наблюдалось развития патологических сдвигов со стороны функций изученных органов и систем, а также дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме изучаемых органов.
Местно-раздражающего действия выявлено не было.
По показателям острой токсичности и по влиянию на физиологические показатели экспериментальных животных в условиях подострого эксперимента исследуемый препарат практически не отличается от препарата сравнения и в этом отношении является биоэквивалентным последнему.
Изучение аллергенных свойств мази на основе реакции общей анафилаксии, реакции иммунных комплексов, конъюнктивальной пробы и непрямой реакции дегрануляции тучных клеток показало, что заявленное средство не обладает аллергизирующим действием.
В эксперименте определены:
- влияние на двигательную и исследовательскую активность крыс (таблицы 1 и 2);
- влияние на продолжительность гексеналового сна (таблица 3);
- влияние на функциональное состояние почек (таблица 4, 5 и 6);
- влияние на сердечно-сосудистую деятельность (таблица 7 и 8);
- влияние на показатели периферической крови (таблица 9 и 10);
- влияние на основные биохимические показатели периферической крови (таблицы 11 и 12);
- влияние на характер миелограммы (таблицы 13 и 14).
Влияние на двигательную и исследовательскую активность.
В таблицах 1 и 2 представлены данные по влиянию заявленного препарата и препарата сравнения на спонтанную двигательную активность крыс (СДА). Крысы по одной помещались а регистрационную камеру автоматического регистратора "Coulburn Instruments", где за каждые 5 минут на протяжении 35 минут у них регистрировалось количество движений.
Данные АО всем экспериментальным группам показывают общее снижение СДА к концу исследования (типичное явление в условиях повторного помещения животного в условиях измерительной камеры). Какого-либо различия между группами не выявляется: значение F0=0.11, что заставляет исключить влияние применения обоих препаратов на исследованный показатель.
Влияние на продолжительность гексеналового сна
Детоксицирующую функцию печени оценивали по продолжительности гексеналового сна. Этот эксперимент проводился на 5 крысах каждого пола из каждой группы в теплом и тихом помещении. Животное взвешивали и внутрибрюшинно вводили раствор гексенала в дозе 90 мг/кг, растворитель - 0,9% NaCl. Данные представлены в таблице 3.
Влияние сравниваемых препаратов на продолжительность гексеналового сна (мин, М±m)
Полученные данные свидетельствуют об отсутствии достоверных изменений продолжительности гексеналового сна во всех экспериментальных группах после 30-дневной аппликации препарата.
Влияние на функциональное состояние почек.
Анализы мочи и оценка функциональной активности почек по секреции фенол-красного проведены в фоне и на 30-й день, в конце эксперимента. Полученные данные представлены в таблицах 4-6.
Как можно видеть, показатели мочи во всех экспериментальных группах близки, достоверных отличий между какими-либо группами не выявляются.
Влияние сравниваемых препаратов на секреторную функцию почек белых белых крыс (количество выделенной краски в мг/100 г веса, М±m)
Как видно из таблиц, существенных изменений со стороны выделительной функции почек при применении мазей у белых крыс не наблюдалось. Достоверных отличий по этому показателю опытных групп от контроля, а также между собой не выявлено.
Влияние на сердечно-сосудистую деятельность
Данные по влиянию введения подострого 30-дневного введения препарата на систологическое артериальное давление представлены в таблице 7, на ЧСС - в таблице 8.
Влияние сравниваемых препаратов на систологическое артериальное давление у белых крыс (мм рт.ст., М±м)
Уровень артериального давления незначительно изменился во всех группах - примерно на 6,5 мм рт.ст. Различия между группами не выявляются.
Влияние сравниваемых препаратов на ЧСС крыс
Анализ полученных результатов показывает отсутствие отличия опытных групп от контрольных по величине ЧСС. На 30-й день значение критерия межгруппового различия - величина F0 - было равно 0.71 при критическом значении F0,95;10,90=1,99.
Влияние на показатели периферической крови
Гематологические и биохимические исследования крови проводились в конце исследования. Кровь получали после одномоментного гильотинирования. Полученные данные представлены в таблицах 9 и 10.
Статистический анализ полученных данных не выявляет значимых отличий между всеми экспериментальными группами ни по одному из показателей (для всех показателей критерий неоднородности групп оказался ниже критического значения). Данные, показывающие влияние на основные биохимические показатели периферической крови белых крыс представлены в таблицах 11 и 12.
Как следует из представленных в таблицах 11 и 12 данных, при воздействии на животных заявленного средства и препарата сравнения различий по основным биохимическим показателям не выявлено.
Влияние на характер миелограммы
Одновременно с отбором крови для гематологических исследований у забитых животных извлекались бедренная кость для исследования миелограммы. Результаты исследования представлены в таблицах 13 и 14.
Как видно из результатов, представленных в таблицах 13 и 14, различий между заявленным средством и препаратом сравнения по влиянию на характер миелограммы белых крыс не обнаружено.
Терапевтический эффект заявленного средства изучен также на 10 пациентах с верифицированным диагнозом: дерматомикоз стоп.
Пациенты были разделены на 2 равные группы:
1 группа получала лечение кремом "Ламизил";
2 группа получала лечение заявленным средством.
Всем пациентам наносили тонким слоем на кожу стоп и втирали 2 раза в сутки ежедневно на подсушенные пораженные участки изучаемые препараты. Пациенты в 1 группе отметили прекращение зуда на пораженных через 7 часов, во 2 группе - через 5 часов от начала лечения.
В этих группах выраженность клинических проявлений уменьшилась уже через 1-2 суток от начала лечения.
Полное излечение наступило в обеих группах через 8 дней.
Результаты исследования показали, что заявленное средство обладает выраженным противогрибковым действием, не уступая препарату сравнения. При этом отмечена хорошая впитываемость средства благодаря его высокой тропности к коже.
Таким образом, предложенное противогрибковое средство обладает выраженным специфическим действием, длительным сроком хранения, высокой тропностью к коже, низкой стоимостью, что позволяет широко использовать его медицинской практике.
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к лекарственному средству противогрибкового действия в форме мази на основе тербинафина гидрохлорида. Сущность изобретения заключается в том, что предложено средство, обладающее противогрибковым действием, включающее тербинафина гидрохлорид, редкосшитую полиакриловую кислоту, нипагин, твин-80, масло вазелиновое, пропиленгликоль, натрия гидроксид и воду очищенную при определенном содержании компонентов, а также способ получения противогрибкового средства. Технический результат, получаемый при использовании изобретения, выражается в высоком терапевтическом эффекте, увеличении сроков хранения, высокой устойчивости к окислению, высокой тропности к коже, низкой стоимости. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 14 табл.
| СПОСОБ ПЕРЕКАЧКИ ГАЗОВ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ | 1999 |
|
RU2160394C2 |
| АНТИМИКОТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) | 1992 |
|
RU2093152C1 |
| КРЕМ "БРАМИЗИЛ" ПРОТИВОГРИБКОВОГО ДЕЙСТВИЯ | 2002 |
|
RU2207124C1 |
