ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/196 A61K9/20 A61P19/02 A61P29/00 

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, предназначенным для лечения опосредуемых циклооксигеназой-2 заболеваний, и способам лечения опосредуемых циклооксигеназой-2 заболеваний.

В частности, настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для лечения опосредуемых циклооксигеназой-2 заболеваний, причем, композицию можно применять один раз в день, композиция, содержащая ингибитор циклооксигеназы-2, отличается высокой эффективностью в отношении ингибирования циклооксигеназы-2 и высоким уровнем специфичности в отношении ингибирования циклооксигеназы-2 по сравнению с ингибированием циклооксигеназы-1. Примером такого соединения является 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота.

Нестероидные противовоспалительные агенты, как правило, вводят 2-4 раза в день. Относительно короткий период полужизни большинства нестероидных противовоспалительных агентов, таких как аспирин, ибупрофен, напроксен идиклофенак, делает невозможным осуществлять лечение путем введения один и даже два раза в день, если только агент не входит в состав композиции с контролируемым или пролонгированным высвобождением. Относительно большие дозы, необходимые для лечения с использованием традиционных нестероидных противовоспалительных агентов при их введении один раз в день, если их применяют в виде композиции с быстрым высвобождением, могут приводить к проявлению побочных действий, поэтому до настоящего времени считалось, что создание композиции с быстрым высвобождением, которую достаточно применять один раз в день, является маловероятным.

При создании изобретения неожиданно было выявлено соединение, которое можно применять один раз в день и которое не приводит к возникновению неприемлемого уровня побочных воздействий, в частности неприемлемого уровня побочных воздействий в отношении желудка, при таком режиме применения. В WO 99/11605, опубликованной 11 марта 1999 г., описаны 5-алкил-2-ариламинофенилуксусные кислоты и их производные в качестве эффективных избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2. При создании изобретения было установлено, что 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота обладает неожиданным сочетанием свойств, что позволяет создавать на ее основе композицию и применять ее неожиданным образом. Это лекарственное средство при его введении один раз в день в виде композиции с быстрым высвобождением, содержащей от примерно 200 до примерно 1200 мг, предпочтительно примерно от 200 до 800 мг, более предпочтительно примерно 400 мг, обеспечивает эффективное противовоспалительное действие в течение 24 ч без использовании эксципиентов и технологии, которые применяют при приготовлении фармацевтических композиций с пролонгированным высвобождением.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для лечения зависящего от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния, которая содержит 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где указанная композиция представляет собой фармацевтическую композицию с быстрым высвобождением, предназначенную для лечения указанного нарушения или состояния, и сохраняет эффективность в течение примерно 24 ч.

Следующим объектом изобретения является способ лечения зависящего от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния у человека, предусматривающий: введение 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в количестве, обеспечивающем действие в отношении заболевания в течение примерно 24 ч, способ заключается в пероральном введении человеку, который нуждается в таком лечении, один раз в день одной или нескольких фармацевтических композиций с быстрым высвобождением, которые содержат 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Еще одним объектом изобретения является медицинская упаковка или композиция, предназначенная для лечения связанного с циклооксигеназой-2 нарушения или состояния, причем, композиция содержит:

(а) одну или несколько фармацевтических композиций, содержащих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где одна или несколько композиций с быстрым высвобождением включают эффективное для лечения заболевания количество 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты, которое сохраняет действие в течение примерно 24 ч; и

(б) напечатанные инструкции, в которых указано, что одну или несколько фармацевтических композиций с быстрым высвобождением, содержащих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту, следует принимать перорально один раз в день.

Подробное описание изобретения

Все патенты, заявки на патент и другие публикации, которые упоминаются в данном описании, специально полностью включены в него в качестве ссылок. В случае возникновения разногласий между настоящим описанием и материалами, включенными в него в качестве ссылки, можно проконтролировать результаты, представленные в настоящем описании.

Настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для лечения опосредуемых циклооксигеназой-2 заболеваний, при этом композиция, содержащая ингибирующее циклооксигеназу-2 соединение отличается:

(а) высокой эффективностью в отношении ингибирования циклооксигеназы-2, которую оценивают по способности одной терапевтической дозы соединения вызывать облегчение связанной с остеоартритом боли;

(б) периодом полужизни 3-6 ч; и

(в) высоким уровнем специфичности в отношении ингибирования циклооксигеназы-2 по сравнению с циклооксигеназой-1, что оценивают с помощью анализов in vitro на клетках, описанных в WO 99/11605.

Одно из таких соединений представляет собой 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту. 5-Метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, пути ее применения и методы синтеза описаны в WO 99/11605.

Таким образом, настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для лечения зависящего от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния, которая содержит одну или несколько фармацевтических композиций с быстрым высвобождением, включающих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем, одна или несколько композиций с быстрым высвобождением содержат эффективное для лечения заболевания количество 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты, которое сохраняет действие в течение примерно 24 ч, и напечатанные инструкции, в которых указано, что одну или несколько фармацевтических композиций с быстрым высвобождением, содержащих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту, следует принимать перорально один раз в день. Предпочтительно композиция(и) с быстрым высвобождением не включает(ют) количество водонерастворимых или полимерных компонентов, достаточное для придания композиции способности к пролонгированному высвобождению.

Как указано в WO 99/11605, семейство соединений, к которому относится 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота, можно применять для облегчения боли, жара и воспаления различной этиологии, включая ревматическую атаку, симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, общее переохлаждение, боль нижней области спины и шеи, дисменорею, головную боль, в том числе связанную с мигренью головную боль, зубную боль, растяжения и деформации, миозит, невралгию, синовит, артрит, в том числе остеоартрит и ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов, подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги и повреждения, связанные с хирургическими или зубоврачебными процедурами.

Благодаря ее высокой активности в качестве ингибитора циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и/или ее селективности в отношении ингибирования СОХ-2 по сравнению с ингибированием циклооксигеназы-1 (СОХ-1), 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту можно также применять в качестве альтернативы традиционным нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам (НСПВС), прежде всего, когда для таких НСПВС могут существовать противопоказания, например, для пациентов, страдающих пептическими язвами, гастритом, регионарным энтеритом, неспецифическим язвенным колитом, дивертикулитом или имеющих анамнез повторяющихся желудочно-кишечных (ЖК) патологических изменений; ЖК-кровотечением, нарушениями, связанными с коагуляцией, включая анемию, такую как гипотромбинемия, гемофилию или другие связанные с кровотечением заболевания (включая заболевания, связанные со снижением или нарушением функции тромбоцитов); заболеванием почек (например, нарушением почечной функции); для пациентов перед хирургическим вмешательством или принимающих антикоагулянты; и для пациентов, восприимчивых к астме, индуцируемой НСПВС.

Содержащие действующее вещество фармацевтические композиции с быстрым высвобождением, предназначенные для применения в наборах и согласно способам по изобретению, можно применять в форме, пригодной для перорального введения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Фармацевтические композиции, которые можно применять при практическом воплощении изобретения, предназначены для перорального введения и представляют собой дозируемые формы для "быстрого высвобождения". Это означает, что фармацевтические композиции, которые можно применять при практическом воплощении изобретения, не обладают ни фармакокинетическими, ни физическими характеристиками фармацевтических дозируемых форм с пролонгированным высвобождением. Так, фармацевтическая композиция, которую можно применять при практическом воплощении изобретения, если она находится в твердой форме, должна быстро распадаться или растворяться, предпочтительно через 1 ч после введения, и введение фармацевтической композиции, которую можно применять при практическом воплощении изобретения, должно приводить к быстрому повышению концентрации 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты в плазме крови. Предпочтительно концентрация в плазме крови 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты должна достигать максимума через 2-6 ч после перорального введения и затем быстро снижаться в результате относительно короткого (3-6 ч) периода полужизни 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты.

Композиции лекарственных средств, которые не относятся к композициям с быстрым высвобождением и не подпадают под объем настоящего изобретения и не применяются в нем, включают среди прочего композиции с замедленным или непрерывным высвобождением. Композиции с непрерывным высвобождением дополнительно можно подразделять на композиции с пролонгированным и контролируемым высвобождением. Системы с замедленным высвобождением представляют собой системы, которые основаны на использовании повторяющегося, периодического введения доз лекарственного средства из одной или нескольких стандартных доз с быстрым высвобождением, включенных в однократную дозируемую форму. Примеры композиций с замедленным высвобождением включают таблетки и капсулы с повторяющимся высвобождением и таблетки с энтеросолюбильным покрытием, замедленное высвобождение обеспечивается барьерным покрытием. Композиции с замедленным высвобождением не обладают способностью продуцировать или поддерживать одинаковые концентрации лекарственного средства в плазме крови, но обычно дают периодические максимумы и минимумы концентрации лекарственного средства в плазме крови, что является приемлемым с точки зрения терапевтического действия лекарственного средства.

Композиции лекарственных средств с замедленным высвобождением включают композиции лекарственных средств, которые обеспечивают медленное высвобождение лекарства в течение продолжительного периода времени. Если композиция с замедленным высвобождением может обеспечивать поддержание постоянной концентрацию лекарственного средства в плазме крови, то ее в настоящем описании обозначают как композицию "с контролируемым высвобождением". Если композиция не обеспечивает поддержание постоянной концентрации лекарственного средства в плазме крови, но обеспечивает поддержание концентрации лекарственного средства в терапевтически приемлемом диапазоне в течение более продолжительного периода времени, чем при применении композиции с быстрым высвобождением, то ее в настоящем описании обозначают как композицию "с пролонгированным высвобождением". В то время как композиции с контролируемым высвобождением обеспечивают поддержание относительно постоянного пика концентрации лекарственного средства в плазме крови в течение длительного периода времени, как правило, от 12 до 20 ч; композиции по настоящему изобретению не обладают таким свойством.

Как правило, пероральные композиции с замедленным высвобождением основаны на применении системы диффузии, системы растворения и осмотической системы или ионообменной системы.

В системах диффузии скорость высвобождения лекарственного средства определяется его диффузией через водонерастворимый полимер. Известно два типа регулирующих диффузию устройств: резервуарные устройства, в которых ядро лекарственного средства окружено полимерной мембраной, и матриксные устройства, в которых растворенное или диспергированное лекарственное средство равномерно распределено в инертном полимерном матриксе. Как правило, методы, с помощью которых можно создавать устройства резервуарного типа, включают микрокапсулирование частиц лекарственного средства и нанесение покрытия с помощью пресса на всю таблетку или частицы. Обычно частицы с нанесенным с помощью микрокапсулирования покрытия образуют систему, в которой лекарственное средство находится под пленкой покрытия, а также в ядре микрокапсулы. Некоторые примеры материалов, которые индивидуально или в сочетании обычно используют в качестве водонерастворимого покрытия, включают отвердевший желатин, метил- или этилцеллюлозы, полигидроксиметакрилат, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилацетат и воски.

Матриксные устройства, как правило, получают смешением лекарственного средства с материалом матрикса и затем прессованием смеси с получением таблеток. При использовании восковых матриц лекарственное средство обычно диспергируют в расплавленном воске, который затем замораживают, гранулируют и прессуют с получением ядер. Матриксные системы, как правило, содержат начальную дозу лекарственного средства, нанесенную на ядро, представляющее собой лекарственное средство-матрикс. Основные типы материалов, которые используют для приготовления матриксных устройств, включают нерастворимые пластики, гидрофильные полимеры и алифатические соединения. Пластиковые матрицы включают метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид и полиэтилен. Гидрофильные полимеры включают метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Алифатические соединения включают воски, такие как карнаубский воск и глицерилтристеарат.

Большинство композиций растворимого типа с замедленным высвобождением представляют собой либо капсулированные растворимые системы, либо матриксные растворимые системы. Капсулированные растворимые композиции можно получать либо нанесением на частицы или гранулы лекарственного средства, имеющего разную толщину покрытия, из медленно растворяющихся полимеров, либо путем микрокапсулирования. Обычным методом микрокапсулирования является коацервация, которая включает добавление гидрофильной субстанции к коллоидной дисперсии. Гидрофильную субстанцию, которую наносят на суспендированные частицы, можно выбирать из широкого разнообразия природных и синтетических полимеров, в том числе шеллаков, восков, крахмалов, фталата (или бутирата) ацетата целлюлозы или поливинилпирролидона. После растворения материала покрытия все лекарственное средство, находящееся внутри микрокапсулы, сразу же становится доступным для растворения и абсорбции, что позволяет контролировать высвобождение лекарственного средства путем регулирования толщины и скорости растворения покрытия. Если в композиции в виде микрокапсул используют 3 или 4 имеющих разную толщину покрытия, то лекарственные средства могут высвобождаться в различные, предварительно установленные моменты времени, что обеспечивает замедленное, пульсирующее действие. При применении покрытия разной толщины можно получать более постоянную концентрацию лекарственного средства в крови. Капсулированные частицы можно прессовать с получением таблеток или заполнять ими капсулы.

Матриксные растворимые композиции с замедленным высвобождением приготавливают путем получения частиц, содержащих лекарственное средство и медленно растворяющихся полимерных частиц. Такие частицы можно получать путем замораживания лекарственного средства с полимером или воском и замораживания частиц распылением или путем охлаждения смеси лекарственное средство-покрытие и ее просеивания. В другом варианте можно применять метод, основанный на использовании водной дисперсии, согласно которому смесь лекарственное средство-полимер распыляют или помещают в воду и собирают образовавшиеся частицы. Затем частицы, представляющие собой лекарственное средство-полимер, прессуют с получением таблеток.

Композиции, основанные на использовании осмотического градиента, можно также применять для обеспечения замедленного высвобождения лекарственного средства. Как правило, такие композиции содержат мембрану, проницаемую для воды, но непроницаемую для лекарственного средства, которая окружает включающее лекарственное средство ядро. Мембрана имеет небольшое пропускное отверстие. Вода проникает через полупроницаемую мембрану, растворяет лекарственное средство, которое после этого перекачивается из композиции через пропускное отверстие. Для получения полупроницаемой мембраны можно использовать такие материалы, как поливиниловый спирт, полиуретан, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу и поливинилхлорид.

Композиции с быстрым высвобождением, которые применяют при практическом воплощении изобретения, предназначены для перорального введения и их можно получать с помощью любого известного в данной области метода, с использованием которого можно приготавливать фармацевтические композиции с быстрым высвобождением. Такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из ряда, включающего подслащивающие вещества, корригенты, красители и консерванты, придающие им вид, соответствующий лучшим фармацевтическим препаратам с приятным вкусом. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые можно применять для приготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и диспергирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие вещества, например крахмал, желатин или аравийскую камедь, и замасливатели, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Эксципиенты не могут представлять собой водорастворимые, водонерастворимые или проницаемые для воды полимеры или воски, если такие водорастворимые, водонерастворимые или проницаемые для воды полимеры или воски присутствуют в количестве, достаточном для придания композиции способности к замедленному высвобождению. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением представляет собой таблетку.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота обладает продолжительным воздействием на людей, достаточным для того, чтобы однократная пероральная доза, содержащая от примерно 200 до примерно 1200 мг, предпочтительно примерно 200-800 мг и наиболее предпочтительно примерно 400 мг лекарственного средства, при приеме ее один раз в день в виде композиции с быстрым высвобождением может обеспечивать эффективное и безопасное противовоспалительное действие в течение 24 ч. Не вдаваясь в теорию, клинические данные позволяют предположить, что воздействие 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты, приводящее к уменьшению боли, не связано непосредственно с концентрацией в плазме, а скорее зависит от концентраций лекарственного средства в области-мишени. Достаточно постоянное уменьшение боли, отмеченное пациентами, которые получали однократную суточную дозу 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты, свидетельствует о том, что реакция не зависит в большой степени от частоты приема доз (например, введение 200 мг дважды в день по сравнению с введением 400 мг один раз в день). Такой агент является особенно ценным при лечении хронических показаний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, а также болезни Альцгеймера и профилактики рака ободочной кишки, при которых лекарственное средство необходимо принимать каждый день в течение всей жизни пациента, поскольку при приеме лекарственного средства один раз в день существенно облегчается соблюдение больным режима и схемы лечения.

Дозы 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты при пероральном введении пациенту составляют от примерно 200 до примерно 1200 мг в день. Согласно предпочтительному варианту осуществления эффективное количество составляет от примерно 200 до примерно 800 мг. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления эффективное количество составляет от примерно 200 до примерно 600 мг. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления эффективное количество составляет от примерно 200 до примерно 400 мг. И согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления эффективное количество составляет примерно 400 мг.

Количество лекарственного средства, которое можно объединять с носителями, получая однократную дозируемую форму, должно зависеть от роста и веса реципиента, конституции реципиента и конкретного пути введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения людям, может содержать от примерно 50 до примерно 1200 мг агента в сочетании с соответствующим и принятым количеством носителя, содержание которого может варьировать от примерно 5 до примерно 95% в пересчете на общую массу композиции. Стандартные дозы могут, как правило, содержать 50, 100, 200, 300, 400, 600 или 800 мг лекарственного средства. Согласно одному из вариантов осуществления фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением содержит от примерно 50 до примерно 1200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Согласно предпочтительному варианту осуществления фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением содержит от примерно 50 до примерно 600 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще более предпочтительному варианту осуществления фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением содержит от примерно 50 до примерно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. И согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением содержит примерно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Согласно предпочтительному варианту осуществления композиция с быстрым высвобождением представляет собой капсулу или таблетку. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления композиция с быстрым высвобождением представляет собой таблетку.

Еще одним объектом изобретения является композиция, содержащая 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что содержание лекарственного средства составляет от 60 до 90% в пересчете на массу композиции.

Следующим объектом изобретения является таблетка с быстрым высвобождением, содержащая 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, при этом таблетка содержит от примерно 60 до примерно 70 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или фармацевтически приемлемой соли. Таблетка с быстрым высвобождением может содержать примерно 65 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

Однако следует понимать, что конкретный уровень доз для каждого пациента должен зависеть от различных факторов, включая возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тип и серьезность конкретного подлежащего лечению состояния. Для многих пациентов показана однократная суточная доза, составляющая от примерно 200 до примерно 1200 мг в день, предпочтительно от примерно 200 до примерно 400 мг в день, наиболее предпочтительно примерно 400 мг в день.

Для продолжительной терапии, например для лечения хронических заболеваний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Альцгеймера, или для профилактики рака ободочной кишки, показана однократная суточная доза, составляющая от примерно 200 до примерно 1200 мг в день, предпочтительно от примерно 200 до примерно 800 мг в день или от примерно 200 до примерно 600 мг в день, наиболее предпочтительно от примерно 200 до примерно 400 мг в день. Более конкретно, для лечения остеоартрита предпочтительной является доза от примерно 200 до примерно 400 мг в день, а для лечения ревматоидного артрита предпочтительной является доза от примерно 400 до примерно 1200 мг в день. Для лечения нехронических показаний, таких как головная боль или послеоперационная припухлость и боль, предпочтительной является доза от примерно 200 до примерно 400 мг в день.

Еще одним объектом изобретения является сильно спрессованная таблетка с высоким содержанием (загрузкой) лекарственного средства. Таблетка может быть небольшой по размеру, например иметь диаметр 10-20 мм, предпочтительно 15-20 мм, более предпочтительно 17-18 мм; ширину 5-10 мм, предпочтительно 6,5-7,5 мм. Толщина таблетки может составлять от 4 до 8 мм, предпочтительно от 4,5 до 6,5 мм, наиболее предпочтительно 5,8 мм. Для приготовления спрессованных таблеток прилагают сжимающие силы, составляющие от 10 до 20 кН. Предпочтительными характеристиками композиции с высокой загрузкой лекарственного средства является повышение биологической доступности, улучшение особенностей высвобождения и облегчение соблюдения больным режима и схемы лечения.

Медицинская упаковка содержит композицию и напечатанные инструкции, на которых указано, что одну или несколько фармацевтических композиций, содержащих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, следует принимать перорально один раз в день

Ниже приведены примеры композиций по изобретению, которые не направлены на ограничение объема изобретения.

Пример 1: Приготовление композиции

Таблица 1ИнгредиентКоличество для приготовления партии таблеток массой 200 мг
(кг)Ядро Гранулы лекарственное средство 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота50**микрокристаллическая целлюлоза, NF (РН 101)12,85моногидрат лактозы, NF11,65крокармеллоза натрия, NF1повидон, USP4диоксид титана, USP2вода, очищенная ***, USP20,375Внешняя фракция гранул
микрокристаллическая целлюлоза, NF (РН 102)13кроскармеллоза натрия, NF3диоксид титана, USP2стеарат магния, NF0,5Покрытие Opadry белый2,801 ****Opadry желтый2,0 ****

Opadry красный0,4 ****Opadry черный0,0504 ****вода, очищенная ***, USP29,758 ****** Масса лекарственной субстанции приведена в пересчете на сухую массу субстанции (100%) по данным анализа (факторизация). Различие в массе регулируют с помощью соответствующего количества микрокристаллической целлюлозы.
*** Удаляется в процессе приготовления.
**** Включает 50% избыток с учетом потерь в процессе нанесения покрытия.

В представленной выше таблице 1 приведен состав для получения порции, состоящий примерно из 250000 филмтаблеток с быстрым высвобождением, содержащих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту. Для приготовления таблеток диоксид титана диспергируют в воде, затем добавляют повидон и перемешивают в течение 20 мин до получения суспензии повидона/диоксида титана. Лекарственную субстанцию, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу перемешивают в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями (например, типа Collette Gral) в течение 5 мин, получая содержащую лекарственное средство смесь. Содержащую лекарственное средство смесь гранулируют в смесителе с высокими сдвиговыми усилиями с суспензией повидона/диоксида титана. Суспензию подают с помощью насоса со скоростью 3 кг/мин в содержащую лекарственное средство смесь. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение еще 90 с, после чего добавляют суспензию. Мокрые гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем, используя температуру воздуха на входе 50°С. Целесообразно, чтобы количество остаточной воды составляло 3,5% (допустимый диапазон составляет 2,5-4,5%). Высушенные гранулы пропускают через сито, используя мельницу (осциллятор) и сито с размером отверстий 30 меш. Для получения второй порции гранул повторяют описанные выше стадии.

Диоксид титана для внешней фракции гранул пропускают через ручное сито с размером отверстий 60 меш. Сухие гранулы перемешивают с предназначенными для получения внешней фракции гранул микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия и диоксидом титана в смесителе с двойным кожухом, осуществляя 300 оборотов, до получения предпоследней смеси. Стеарат магния пропускают через ручное сито с размером отверстий 60 меш и перемешивают с предпоследней смесью в смесителе с двойным кожухом, осуществляя 50 оборотов, до получения смеси для получения таблеток. Смесь для получения таблеток прессуют с получением таблеток, используя пресс для таблеток и овальные пуансоны.

Порошки для нанесения покрытия (типа Opadry) перемешивают с очищенной водой, получая 15 мас.%-ную суспензию для нанесения покрытия. На таблетки наносят пленочное покрытие с помощью суспензии для нанесения покрытия в чане для нанесения покрытия, используя температуру воздуха на входе от 60 до 75°С. В таблице 2 представлен состав филмтаблетки, содержащей 200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты.

Таблица 2ИнгредиентТеоретическое количество [мг]ФункцияЯдро  лекарственное средство 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота200действующее веществомикрокристаллическая целлюлоза (РН 101)51,4наполнительлактоза46,6наполнительповидон16связующее веществодиоксид титана8красителькроскармеллоза натрия4разрыхлительвода, очищенная *Q.S.жидкость для грануляцииВнешняя фракция гранул  микрокристаллическая целлюлоза (РН 102)52наполнителькроскармеллоза натрия12разрыхлительдиоксид титана8красительстеарат магния2замасливательмасса ядра400 Покрытие  Opadry белый (00F 18296)7,4676красительOpadry желтый (00F12951)5,3312красительOpadry красный (00F 15613)1,0668красительOpadry черный (00F 17713)0,1344красительвода, очищенная *Q.S.растворитель для нанесения покрытияОбщая масса414 * удаляется в процессе обработки

Кроме того, в состав композиций могут входить 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)бензиловый спирт и/или 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)бензойная кислота в количестве примерно от 0,01 до 2 мас.%, более конкретно примерно от 0,1 до 1%. Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты и от 0,01 до 2 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)бензилового спирта.

Пример 2: Активность 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты в отношении людей

В течение 4 недель в нескольких центрах осуществляют рандомизированный двойной, проводимый вслепую опыт (эксперимент) с использованием параллельно в качестве контроля двух групп, обрабатываемых плацебо, по определению воздействия четырех режимов доз 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты на пациентов, страдающих первичным остеоартритом коленного сустава или бедра, с использованием в качестве эталона для сравнения диклофенака. Пациенты представляли собой мужчин и женщин возрастом от 18 до 75 лет, у которых перед отбором для включения в эксперимент был клинически и радиологически диагностирован остеоартрит коленного сустава или бедра согласно критериям американского коллежда ревматологии (American College of Rheumatology) и у которых в поврежденном суставе интенсивность боли составляла по меньшей мере 40 мм (визуальная аналоговая шкала (Visual Analog Scale, VAS)). 584 пациента случайным образом разделяют на группы, которым дают либо 50, 100 или 200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или 75 мг диклофенака перорально дважды в день, либо 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты перорально один раз в день, либо плацебо. Лекарственное средство и плацебо вводят в виде капсул. Эталон для сравнения, представляющий собой диклофенак в виде таблетки с замедленным высвобождением, которая дополнительно включена в капсулу, чтобы соответствовать плацебо. Лечение осуществляют в течение 28 дней.

Фармакокинетические исследования осуществляют на 52 пациентах, получающих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту. Образцы крови берут через 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 и 6 ч после введения 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты. Концентрации 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты в плазме оценивают с помощью LC/MS-анализа, чувствительность которого составляет 10 нг/мл. Значения С_max и t_max AUC (0-6) определяют в первый день (день 1), а значения С_max ^ss и t_max ^ss AUCτ^ss, C_min ^ss, C_av ^ss, флуктуацию максимума-минимума (PTF) и Cl/F в стационарном состоянии определяют в день 28. Первичным параметром для оценки эффективности является наиболее выраженный случай боли в течение предыдущих 24 ч, соответствующий 100 мм согласно шкале VAS.

На фиг.1 представлен график зависимости AUCτ от дозы в день 28 эксперимента.

На фиг.2 представлен график зависимости С_max от дозы в день 28 эксперимента, полученный для групп пациентов, которым вводили лекарственное средство дважды в день (bid.).

На фиг.3 представлена столбчатая диаграмма минимальных концентраций 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты в день 28 эксперимента.

На фиг.4 представлен график зависимости средних концентраций 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты от времени в день 28 эксперимента.

На фиг.5 представлен график зависимости средних VAS-баллов от времени в день 0 эксперимента.

На фиг.6 представлен график зависимости средних VAS-баллов от времени в день 28 эксперимента.

На фиг.7 представлен график зависимости типичных средних VAS-баллов от концентрации в плазме 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты, полученный для группы пациентов, которым давали по 400 мг лекарственного средства один раз в день (qd).

На фиг.8 представлен график зависимости изменения VAS-баллов относительно наиболее высокого балла боли в предыдущие 24 ч от AUC в день 28 эксперимента.

После многократного перорального введения 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты страдающим остеоартритом пациентам в дозах 50, 100 и 200 мг дважды в день и 400 мг один раз в день, обнаружено пропорциональное величине дозы повышение AUC и С_max в день 28 (фиг.1 и 2 и таблица 3). Значение С_max в стационарном состоянии для группы пациентов, которым вводили по 400 мг лекарственного средства, оказалось аналогичным значению С_max для группы пациентов, которым вводили по 200 мг лекарственного средства дважды в день (таблица 3).

Таблица 3день 0день 28Доза (мг)C_max (нг/мл)AUC_0-6 (нг ч/мл)t_max (ч)C_max (нг/мл)t_max (ч)AUC_0-6
(нг ч/мл)AUCτ (нг ч/мл)CL_SS/F (л/ч)50 bid914±3402682±9602,0 (0,5:6,0)1008±5902,0 (1,0:3,0)2808±12103662±129015,0±4,7100 bid1787±6005220±18102,5 (1,0:4,0)1862±6302,0 (0,5:4,0)6008±18908098±273013,3±3,3200 bid4207±216011730±35703,0 (0,5:4,0)4378±31002,0 (1,0:3,5)11089±302414029±322015,0±3,5400 qd5536±180017245±52803,0 (1,1:4,1)4788±26402,0 (1,0:4,0)15310±559025750±920017,4±6,1

Минимальные концентрации 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты в плазме представлены на фиг.3. Минимальные значения, полученные для групп пациентов, которые получали лекарственное средство дважды в день, возрастают примерно в зависимости от дозы, например, минимальные значения для группы пациентов, которые получали по 400 мг лекарственного средства один раз в день, аналогичны минимальным значениям для группы пациентов, которые получали по 50 мг дважды в день (см. также фиг.4). t_max составляет, как правило, 2-3 ч. Величины AUC_0-6 близки в день 0 и в день 28 (таблица 3), что позволяет предположить, что 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусная кислота быстро достигает стационарного состояния в плазме. Зависимости VAS-баллов боли от времени, прошедшем после введения дозы, получают для дня 0 эксперимента (фиг.5) и дня 28 (фиг.6). В день 0 в каждой подвергаемой обработке лекарственным средством группе, кроме плацебо, обнаружено снижение VAS-балла в зависимости от времени, причем эта величина достигает максимума либо через 4, либо через 6 ч после введения дозы. В день 28 во всех подвергаемых обработке лекарственным средством группах обнаружено повышение изменения VAS относительно базового уровня и средние значения для всех подвергаемых обработке действующим веществом групп оказались лучше, чем для обработанной плацебо группы. В отличие от результатов, полученных в день 0, в день 28 VAS-баллы оказались относительно постоянными для моментов времени, прошедших после введения дозы. С учетом вариабельности данных, полученных при оценке боли с помощью VAS-баллов, неудивительно, что зависимости от дозы не являются достаточно четкими. Однако при введении 400 мг один раз в день получены самые лучшие средние значения баллов за весь период измерений. В таблице 4 обобщены данные о величине VAS-баллов в дни 7, 14 и 28.

Таблица 4 Базовый уровеньДень 7День 14День 2850 мг, bid66,9 (14,0)-19,5 (19,1)*-22,6 (20,9)*-28,6 (24,0) *100 мг, bid64,7(14,3)-19,2 (21,6)*-21,2 (22,6)*-26,3 (23,4)*200 мг, bid67,0 (13,0)-22,0 (20,8)*-24,1(22,8)*-29,6 (26,8)*400 мг, qd66,9 (13,0)-26,0 (22,4)*а,б-27,5 (23,8)*-33,2 (24,8)*диклофенак/75 мг66,1(13,7)-27,9 (22,4)*
а,б,в-30,4 (23,0)* а,б,в-31,8 (25,0)*плацебо67,9(12,7)-9,7(17,6)-13,7(22,1)-17,7(24,5)* р<0,05 относительно плацебо в данный момент времени; а, р<0,05 относительно 50 мг, bid; б, р<0,05 относительно 100 мг bid; в, р<0,05 относительно 200 мг, bid

Из графика зависимости средних концентраций в плазме от средних отклонений VAS от основного уровня в день 0 при приеме один раз в день по 400 мг лекарственного средства видно наличие ориентированной против часовой стрелки петли гистерезиса (фиг.7). Не вдаваясь в теорию, такое явление может быть результатом действия лекарственного средства на область-мишень. До 28 дня VAS-балл сохраняется на относительно постоянном уровне в течение периода наблюдения, что, вероятно, свидетельствует об отсутствии прямой зависимости действия от концентрации в плазме. При использовании 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты один раз в день наблюдается такая же или даже более высокая степень облегчения боли, что и при использовании 200 мг средства дважды в день. График зависимости VAS-балла боли, полученного в предыдущие 24 ч (первая конечная точка) после лечения в течение 28 дней, при 24-часовой экспозиции, дает положительную корреляцию, r² равно 0,12 (фиг.8).

Пример 3: Сильно спрессованное лекарственное средство с содержанием действующего вещества 400 мг

Для создания композиции лекарственного средства с высокой загрузкой действующего вещества (400 мг) параллельно оценивают процесс грануляции с высокими сдвиговыми усилиями и грануляции распылением. Лекарственную субстанцию гранулируют с раствором повидона. Используют концентрации повидона 4% (загрузка лекарственного средства 96%) и 8% (загрузка лекарственного средства 92%). Грануляты сушат и измельчают с помощью сит с размером отверстий 20 меш (0,84 мм) (см: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19-oe изд., том II, стр. 1606). Фракции гранул, которые не проходят через отверстия 60 меш (0,25 мм) и 80 меш (0,175 мм), перемешивают и прессуют с использованием штампующего пресса. Применяют устройство, имеющее плоскую круглую поверхность диаметром 11 мм с закругленной кромкой и для получения профиля сжимаемости прикладывают сжимающее усилие от 2 до 10 кН (килоньютонов). Увеличение прочности на разрыв спрессованного продукта оценивают по прочности при раздавливании. Повышение усилия от 2 до 10 кН приводит к получению более прочного спрессованного продукта, для которого значения прочности на разрыв составляют 78-137 Н (ньютон). Опыты осуществляют с дублированием. Прочность на разрыв спрессованных гранулятов, содержащих 8%-ный повидон, несколько выше, чем спрессованных гранулятов содержащих 4%-ный повидон. Однако не обнаружено заметного различия в показателях прочности между гранулами, полученными как грануляцией распылением, так и грануляцией с высокими сдвиговыми усилиями.

Осуществляют другие эксперименты, в которых обрабатывают гранулы с получением приемлемых композиций, и оценивают их сжимаемость. Оценивают три различных варианта с различной загрузкой лекарственного средства. Изучают композиции, в которых загрузка лекарственного средства составляет 85, 75 и 65% действующего вещества. Оценивают композиции, полученные как с помощью грануляции с высокими сдвиговыми усилиями, так и грануляцией распылением. Лекарственную субстанцию гранулируют с раствором повидона. Затем гранулы сушат и измельчают. К измельченным гранулам добавляют следующие компоненты в виде текучих порошков: микрокристаллическую целлюлозу (РН 102), кроскармеллозу натрия и стеарат магния. Смеси прессуют с помощью Бета-пресса, используя соответствующий размер устройства, и изучают сжимаемость продукта.

Сначала оценивают лекарственное средство с наиболее высокой загрузкой действующего вещества (85%). Полученные профили сжимаемости свидетельствуют о том, что процесс грануляции с высокими сдвиговыми усилиями при увеличении сжимающих усилий позволяет получать более твердые таблетки. При сжимающих усилиях более 12 кН (килоньютонов) наблюдается расслоение таблеток с содержанием действующего вещества 85%. Для сравнения, при оценке образцов таблеток, полученных с помощью грануляции распылением, расслоение наблюдается при усилиях, превышающих 9 кН. Для обоих типов композиций с загрузкой лекарственного средства 85% установлены высокие показатели ломкости, превышающие 2% после 200 бросков. Ломкость является мерой хрупкости таблеток и ее оценивают, взвешивая таблетки до и после их "бросания", и деля разницу между массой таблеток до и массой таблеток после бросания на общую массу таблеток до бросания и умножая на 100. Ломкость оценивают с помощью специального устройства (фриабилитора), представляющего собой вращающийся барабан, который при каждом обороте бросает помещенные в него таблетки на расстояние 6 дюймов. Как правило для каждого опыта по оценке ломкости используют по 20 таблеток. Считается, что приемлемый показатель ломкости составляет менее 1%. Установлено, что сжимаемость композиции с загрузкой лекарственного средства 85% является недостаточной.

Далее оценивают лекарственные средства с загрузкой действующего вещества 75% и 65%. Установлено, что использовании одинаковых сжимающих усилий вариант таблеток, полученных с помощью грануляции с высоким сдвиговым усилием обладает лучшей сжимаемостью, чем вариант, полученный с помощью грануляции распылением. Расслоение таблеток, полученных с помощью грануляции с высокими сдвиговыми усилиями, происходит при усилии 16 кН, а таблеток, полученных грануляцией распылением, при 12 кН. Хотя показатели ломкости еще остаются неудовлетворительными при использовании 500 бросков, результаты этих экспериментов позволяют предположить, что на основе композиций с загрузкой лекарственного средства 65% можно получать таблетки с удовлетворительными характеристиками сжимаемости. Для дальнейшего исследования выбирают композиции с загрузкой лекарственного средства 65%, полученные с помощью грануляции с высокими сдвиговыми усилиями.

Осуществляют оценку композиций в виде так называемых 400-миллиграммовых таблеток с массой ядер 615 мг, содержащих 400 мг лекарственной субстанции, что соответствует загрузке лекарственного средства 65,04%, а также повидон в качестве связующего вещества. Разрыхлитель (кроскармеллозу натрия) распределяют в равных количествах во внутренней и внешней фракции гранул. Находящийся во внешней фракции гранул разрыхлитель способствует дезинтеграции таблеток на гранулы, находящийся во внутренней фракции гранул разрыхлитель снижает размер гранул до еще более мелких частиц, облегчая процессы растворения и высвобождения. Во внешнюю фракцию гранул добавляют наполнитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза (РН 102), добавляют, а также стеарат магния, который используют в качестве замасливателя. Осуществляют оценку пяти характеристик композиций, которые отличаются по трем ингредиентам, взятым в различных концентрациях. Полученные результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5
Состав композиции и характеристикиИнгредиентыКонцентрацииХарактеристикисвязующее вещество (поливинилпирролидон, повидон К30)4%, 6%, 8%сжимаемостьразрыхлитель (кроскармеллоза натрия, Ac-Di-Sol)2%, 4%, 6%сила выталкиваниязамасливатель (стеарат магния)0,5%, 1%, 1,5%ломкость (500 бросков)  время дезинтеграции скорость растворения

Таблетки приготавливают сначала смешением связующего вещества, представляющего собой поливинилпирролидон, с водой, с последующим добавлением к раствору повидона лекарственной субстанции СОХ189 и кроскармеллозы натрия. Эту смесь гранулируют в смесителе типа Gral. Образовавшиеся гранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем и просеивают через вибрирующее сито с размером отверстий 18 меш. Микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH-102, NF) смешивают с кроскармеллозой натрия и образовавшуюся смесь просеивают через сито с размером отверстий 18 меш. Просеянную смесь перемешивают с просеянными, высушенными гранулами, содержащими поливинилпирролидон, лекарственную субстанцию и кроскармеллозу натрия. Образовавшуюся смесь, просеянную через сито с размером отверстий 18 меш, затем перемешивают со стеаратом магния. Затем полученную смесь прессуют с помощью таблетирующего пресса. Создают 8 экспериментальных вариантов композиций, при этом два варианта (вариант 7 и 8) представляют собой две повторности. В таблице 6 приведены экспериментальные варианты композиций.

Таблица 6
Экспериментальные варианты композицийЭкспериментальный вариантСвязующее вещество (%)Разрыхлитель (%)Замасливатель (%)1461282137,521,544,560,5582,50,5645,51,576418641

Для получения всех 8 экспериментальных вариантов композиций поддерживают одинаковые условия осуществления процесса. Они включают:

Оборудование:смеситель типа Gral, 10 л, сушилка
типа GPCG-1, мельница типа Frewitt,
4 Qt V-смеситель. Бета-пресс.Количество воды:18,5% в пересчете на массу смеси,
содержащей лекарственную
субстанцию, кроскармеллозу натрия и
повидон.Скорость добавления
связующего вещества:3 мин 30 с для всех вариантов.Продолжительность грануляции:от 30 с до 2 мин.Температура сушки:50°С.Остаточная влажность:от 0,5 до 2% (%LOD).Размер отверстий сита (меш):стандарт США 18 (1,0 мм).Технологическая оснастка
для получения таблетки:17×6,7 мм овальная форма с
выдавленной надписью NVTRD на одной
стороне и 984 на другой
стороне.Таблетирущий пресс:Бета-пресс, снабженный подающим
механизмом под действием силы
тяжести.Скорость таблетирующего пресса:75-80 об/мин.

Таблетки прессуют с помощью различных усилий, получая профили сжимаемости. В процессе прессования контролируют сжимающее усилие и силу выталкивания с помощью регулируемого таблетирующего пресса. Также оценивают ломкость, время дезинтеграции и растворение ядер.

В таблице 7 приведены данные 8 экспериментальных вариантов при использовании силы в диапазоне 13-16 кН.

Таблица 7
Физические характеристики 8 экспериментальных вариантов таблетокСила сжатия
(кН)Прочность
(Кр)Сила выталкивания
(Н)Дезинтеграция
(мин:с)Растворение в течение 15 мин
(%)Растворение в течение 60 мин
(%)Ломкость
(%)14,919,95901:48-2:4281,993,41,2614,817,05469:30-10:1873,785,11,3014,518,15118:32-10:1373,183,91,0315,219,16483:05-3:5081,889,50,9014,619,25838:45-9:2067,587,00,4013,917,15422:07-2:2874,690,02,4513,919,05265:15-5:5875,690,11,0213,617,95164:47-5:3278,587,60,83

Ломкость оценивают после 500 бросков, приемлемым стандартным растворением считается растворение 70% в течение 60 мин. Установлено, что связующее вещество и разрыхлитель оказывают существенное влияние на время дезинтеграции, растворения, прочность и силу выталкивания. Несмотря на различные концентрации связующего вещества и разрыхлителя, все изученные варианты соответствуют критерию растворимости (критерий Q предусматривает высвобождение 70% лекарственного средства в течение 60 мин). Концентрация замасливателя оказывает существенное влияние на ломкость после 500 бросков, но не оказывает выраженного действия на силы выталкивания. С целью дальнейшего совершенствования композиции ломкость оптимизируют по этому критерию, который считается наиболее важным для успешного широкомасштабного выпуска и совершенствования устойчивых к внешним воздействиям таблеток с покрытием. Целью оптимизации является достижение уровня ломкости менее 1% (предпочтительно примерно 0,4-0,6%) после 500 бросков. В таблице 8 приведены допуски физических характеристик приемлемых свойств таблеток.

Таблица 8
Допуски характеристик таблетокХарактеристикаДопускиЛомкостьот 0,1 до 0,6 %Прочностьвыше 15 Крвремя дезинтеграции растворение (через 15 мин)менее 9 мин высвобождение, 75% лекарственного средства в течение 15 минсила выталкиванияменее 1000НТаблица 9
Оптимизированные уровни ингредиентов и предсказанные характеристикиОптимизированные уровни ингредиентовПредсказанные характеристикисвязующее вещество 6,55%ломкость 0,5%разрыхлитель 4,26%прочность 19,7 Крзамасливатель 0,42%время дезинтеграции 6 мин 36 с, растворение 75% через 15 мин, сила выталкивания 634 Н

Оптимальную композицию приготавливают с использованием 6,55% связующего вещества, 4,26% разрыхлителя и 0,42% замасливателя, получая композицию, свойства которой приведены ниже в таблице 10.

Таблица 10
Полученные и предсказанные характеристики оптимальной композиции, полученной пои сжимающем усилии 14 кНХарактеристикиПолученныеЛомкость0,72%Твердость18,3 Кр (17,4-19,4)сила выталкивания688 Нвремя дезинтеграции (мин:с)6:54-7:28растворение через 15 мин75,5%

Оптимальную композицию дополнительно подвергают стрессовым условиям в отношении ломкости путем повышения концентрации замасливателя до 0,75%. Повышение концентрации замасливателя не оказывает воздействия на прочность, растворимость и время дезинтеграции. Однако ломкость повышается при использовании силы сжатия 14 кН. Повышение силы сжатия до 16 кН приводит к получению приемлемой ломкости (0,47%).

Оптимальная композиция представлена в таблице 11, состав приведен в виде мас.%, мг/дозу и кг/на партию из 50000 таблеток. Учитывая полученные при разработке композиции данные, небольшие изменения в концентрациях эксципиентов не должны влиять на свойства продукта в целом.

Таблица 11
Оптимальный состав композицииМас.%Ингредиентмг/дозукг/партию Для грануляции  65,04лекарственная субстанция СОХ189400,0020,002,15кроскармеллоза натрия, NF (Ac-Di-Sol)13,220,6616,60повидон К30, USP40.592,02918,12очищенная вода, USP*QsQs Для смешения  23,56микрокристаллическая целлюлоза, NF (Avicel PH 102)144,906,0662,15кроскармеллоза натрия, NF (Ac-Di-Sol)13,220,5530,50стеарат магния, NF (растительного происхождения)3,070,128 Для пленочного покрытия  84,46Opadry, Global White 00F1829615,20280,29663714,03Opadry, Global Red 00F156132,52540,0492751,51Opadry, Global Black 00F177130,27180,005303 очищенная вода, USP*Qs1,990218 масса таблетки с пленочным покрытием633,00 * отсутствует в конечном продукте. Указанное процентное содержание воды добавляют для грануляции, рассчитано на основе сухой массы лекарственной субстанции и кроскармеллозы натрия.

Порцию гранулируют согласно методу, описанному выше при создании экспериментальных вариантов. Гранулы сушат до остаточной влажности (% LOD) 1,79%. Используют процесс приготовления, аналогичный описанному выше, который применяли для создания экспериментальных вариантов, за исключением дополнительной стадии нанесения покрытия с использованием Opadry в чане для нанесения покрытия. Порошки для нанесения покрытия (Opadry) смешивают с очищенной водой до получения 15 мас.%-ной суспензии для нанесения покрытия. На таблетки наносят пленочное покрытие с помощью суспензии для нанесения покрытия в чане для нанесения покрытия при температуре на входе от 60 до 75°С. Основываясь на данных о ломкости для прессования остальной партии, используют номинальную силу 18 кН (16-20 кН), получая приемлемые характеристики ломкости (менее 0,5%) и время дезинтеграции менее 5 мин. Силы выталкивания составляют примерно 800 Н во время процесса прессования. Это свидетельствует о том, что смесь соответствующим образом замаслена. В течение 225 мин на поверхностях пуансонов не наблюдается никакого разрушения/прилипания таблеток. Таким образом, таблетку меньшего размера с высоким уровнем загрузки лекарственного средства (65%) получают с помощью процесса грануляции с высокими сдвиговыми усилиями, технологической оснастки для получения овальных таблеток размером 17×6,7 мм, отличающихся приемлемыми характеристиками твердости и ломкости.

Кроме того, композиции в виде таблеток могут содержать 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фтораналино)бензиловый спирт и /или 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фтораналино)бензойную кислоту в количестве примерно от 0,01 до 2 мас.%, более конкретно примерно от 0,1 до 1%. Таким образом, еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты и от 0,01 до 2 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фтораналино)бензилового спирта.

Настоящее изобретение относится к композиции для лечения зависящего от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния, содержащей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию с быстрым высвобождением, с обеспечением эффективного и безопасного противовоспалительного действия при однократном приеме в течение примерно 24 часов, 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 11 табл., 8 ил.

1. Фармацевтическая композиция с быстрым высвобождением для однократного приема в течение приблизительно 24 ч, предназначенная для лечения зависящего от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния, включающая однократную суточную дозу 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.2. Композиция по п.1, содержащая примерно от 60 до 90 мас.%, например, от 60 до 70 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.3. Композиция по п.1 или 2, где композиция содержит примерно 65 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.4. Композиция по любому из предыдущих пп.1-3 для перорального введения один раз в день.5. Композиция по любому из предыдущих пп.1-4, где композиция не содержит количество водонерастворимых или полимерных компонентов, необходимых для придания композиции характеристик композиции с пролонгированным высвобождением.6. Композиция по любому из предыдущих пп.1-5, содержащая от примерно 50 до примерно 1200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.7. Композиция по любому из предыдущих пп.1-6, содержащая от примерно 50 до примерно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.8. Композиция по любому из предыдущих пп.1-7, содержащая примерно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.9. Композиция по любому из предыдущих пп.1-8, представляющая собой таблетку.10. Композиция по любому из предыдущих пп.1-9, содержащая микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, кроскармеллозу натрия, повидон, диоксид титана и стеарат магния.11. Композиция по любому из предыдущих пп.1-10, содержащая примерно 200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты, примерно 103,4 мг микрокристаллической целлюлозы, примерно 46,6 мг лактозы, примерно 16 мг повидона, примерно 16 мг диоксида титана, примерно 16 мг кроскармеллозы натрия и примерно 2 мг стеарата магния.12. Композиция по любому из предыдущих пп.1-11, содержащая эффективное количество 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусной кислоты и от 0,01 до 2 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)бензилового спирта.13. Способ лечения зависящих от циклооксигеназы-2 нарушения или состояния, предусматривающий введение человеку композиции по любому из предыдущих пунктов.14. Упаковка лекарственного средства, содержащая

а) композицию по любому из пп.1-12 и

б) напечатанные инструкции, в которых указано, что одну или несколько фармацевтических композиций по любому из предыдущих пунктов, содержащих 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилино)фенилуксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, следует принимать перорально один раз в день.