Изобретение относится к композициям для лечения циклооксигеназа-2-опосредованных заболеваний и способам стабилизации фармацевтических композиций, пригодных для лечения циклооксигеназа-2-опосредованных заболеваний.
В частности, настоящее изобретение относится к композициям, которые содержат 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту.
Неожиданно было обнаружено, что, когда лекарственную субстанцию 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты готовят в твердой форме, например в форме таблеток, стабильность лекарственной субстанции повышается с увеличением содержания влаги в таблетке в относительно узком интервале, вне которого происходит снижение стабильности. Таким образом, в противоположность типичным характеристикам лекарственных субстанций определенные продукты распада 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты образуются с более высокой скоростью в более сухих таблетках. В основном влага в виде воды вредит стабильности лекарственного вещества, поэтому упаковка для фармацевтических субстанций часто содержит какую-либо форму поглощающего влагу материала для сведения к минимуму уровней влаги.
В настоящем изобретении представлены композиции для лечения циклооксигеназа-2-зависимых нарушений или состояний, содержащие 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту. Композиции содержат от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты и имеют уровень остаточной влаги ("LOD") от приблизительно 1,5% до приблизительно 5%. В некоторых вариантах осуществления композиция, содержащая приблизительно 200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, будет иметь LOD приблизительно от 2 до 5% или от приблизительно 2,1% до приблизительно 4,5%. В других вариантах осуществления композиция, содержащая приблизительно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, будет иметь LOD от приблизительно 1,5% до приблизительно 4% или от приблизительно 1,7% до приблизительно 3,5%. В некоторых вариантах осуществления композиции представляют собой таблетки, а в других вариантах осуществления композиции представляют собой таблетки с пленочным покрытием (филм-таблетки).
В другом аспекте изобретение представляет собой сухие гранулированные препараты, пригодные для приготовления фармацевтических композиций. Сухие гранулированные препараты могут содержать 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы и натрийкроскармеллозу, при этом уровень остаточной влаги гранулированного препарата составляет от приблизительно 2,5% до приблизительно 4,5%. Уровень остаточной влаги гранулированного препарата может также составлять от приблизительно 3% до приблизительно 3,75%, например, приблизительно 3,5%. В другом аспекте изобретение относится к сухим гранулированным препаратам, содержащим 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, натрийкроскарамеллозу и повидон, при этом уровень остаточной влаги гранулированного препарата составляет от приблизительно 1,5% до приблизительно 4%, например от приблизительно 1,7% до приблизительно 3,5%, например от приблизительно 2% до приблизительно 3%, например приблизительно 2,5%. Вышеупомянутые гранулированные препараты используют для изготовления таблеток, которые содержат, например, 100, 200 или 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, причем такие таблетки будут иметь уровни остаточной влаги, соответствующие данному уровню в сухом гранулированном препарате, используемом для изготовления таблетки.
В другом аспекте изобретение представляет собой способы стабилизации 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты в фармацевтической композиции. Способ заключается в приготовлении твердой фармацевтической композиции, содержащей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, при этом приготовление приводит к образованию композиции с уровнем остаточной влаги ("LOD") от приблизительно 1,5% до приблизительно 5%. В некоторых вариантах осуществления способ будет приводить к образованию композиции, содержащей приблизительно 200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, которая будет иметь LOD приблизительно от 2 до 5% или от приблизительно 2,1% до приблизительно 4,5%. В других вариантах осуществления способ будет приводить к образованию композиции, содержащей приблизительно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, которая будет иметь LOD от приблизительно 1,5% до приблизительно 4% или от приблизительно 1,7% до приблизительно 3,5%. В некоторых вариантах осуществления полученные композиции представляют собой таблетки, а в других вариантах осуществления композиции представляют собой филм-таблетки.
Фармацевтические композиции, пригодные для практической реализации изобретения, предназначены для перорального применения и представлены дозированными формами с "немедленным высвобождением". Таким образом, фармацевтические композиции, пригодные для практической реализации изобретения, не имеют ни фармакокинетических, ни физических характеристик фармацевтических дозированных форм с замедленным высвобождением. Следователно, фармацевтическая композиция, пригодная для практической реализации изобретения, если она представлена твердой формой, будет быстро распадаться или растворяться, предпочтительно в течение одного часа после введения, и применение фармацевтической композиции, пригодной для практической реализации изобретения, будет приводить в результате к быстрому повышению концентрации 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты в плазме крови. Предпочтительно, когда концентрация в плазме крови 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты будет достигать максимума в течение двух-шести часов после перорального приема, а затем будет быстро падать вследствие относительно короткого (от 3 до 6 часов) периода полураспада 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты.
Лекарственные композиции с высвобождением, отличным от немедленного, которые не входят в объем настоящего изобретения или не используются в нем, включают в числе других композиции, характеризующиеся высвобождением с задержкой и замедленным высвобождением. Композиции с замедленным высвобождением далее могут подразделяться на композиции с пролонгированным высвобождением и контролируемым высвобождением. Системы, характеризующиеся высвобождением с задержкой, представляют собой такие системы, в которых используют повторяющееся прерывающееся дозирование лекарственного вещества из одного или более элементов с немедленным высвобождением, введенных в единую дозированную форму. Примеры композиций, характеризующихся высвобождением с задержкой, включают таблетки и капсулы с повторным действием и таблетки с энтеросолюбильным покрытием, в которых рассчитанное во времени высвобождение достигается с помощью барьерного покрытия. Композиции, характеризующиеся высвобождением с задержкой, не образуют или не поддерживают постоянные концентрации лекарственного препарата в плазме крови, но скорее дают чередующиеся пики максимальных и минимальных концентраций лекарственного препарата в плазме крови, которые в обоих случаях оптимально лежат в диапазоне терапевтического действия лекарственного препарата.
Лекарственные композиции с замедленным высвобождением включают лекарственные композиции, в которых достигается медленное высвобождение лекарственного препарата в течение длительного периода времени. Если композиция с замедленным высвобождением может поддерживать постоянную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови, ее в данном контексте называют композицией "с контролируемым высвобождением". Если она не поддерживает постоянную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови, но поддерживает концентрацию лекарственного препарата в диапазоне терапевтического действия в течение более длительного периода времени, чем это достигалось бы при использовании композиции с немедленным высвобождением, ее в данном контексте называют композицией "с пролонгированным высвобождением". Таким образом, композиции с контролируемым высвобождением в отличие от композиций, соответствующих настоящему изобретению, поддерживают относительно постоянную пиковую концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение длительного периода времени, как правило, в течение двенадцати-двадцати четырех часов.
Как правило, в основе пероральных дозированных композиций с замедленным высвобождением лежат диффузионная система, растворяющаяся система и осмотическая система или ионообменная система.
В диффузионных системах скорость высвобождения лекарственного препарата определяют по его диффузии через нерастворимый в воде полимер. Существуют два типа диффузионных устройств: резервуарные устройства, в которых ядро лекарственного препарата окружено полимерной мембраной, и матричные устройства, в которых растворенный или диспергированный лекарственный препарат равномерно распределен по всей инертной полимерной матрице. Типичные методы, используемые для изготовления устройств резервуарного типа, включают микроинкапсуляцию частиц лекарственного препарата и покрытие путем прессования целых таблеток или частиц. В общем частицы, покрытые посредством микроинкапсуляции, образуют систему, в которой лекарственный препарат содержится в покрывающей пленке, а также в ядре микрокапсулы. Некоторые из материалов, которые, как правило, используют в качестве нерастворимого в воде покрытия в виде монокомпонента или в комбинации, представлены затвердевшим желатином, метил- или этилцеллюлозами, полигидроксиметакрилатом, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилацетатом и восками.
Для изготовления матричных устройств, как правило, перемешивают лекарственный препарат с материалом матрицы, а затем из смеси прессуют таблетки. При использовании восковых матриц лекарственный препарат обычно диспергируют в расплавленном воске, которому затем дают застыть, гранулируют и прессуют из него ядро. Матричные системы, как правило, содержат начальную дозу лекарственного препарата, нанесенную в виде покрытия на ядре из лекарственного препарата и матрицы. Основными типами материалов, используемых для изготовления матричных устройств, являются нерастворимые пластики, гидрофильные полимеры и жирные соединения. Пластические матрицы включают метилакрилат-метилметакрилат, поливинилхлорид и полиэтилен. Гидрофильные полимеры включают метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Жирные соединения включают воска, такие как карнубский воск и глицерилтристеарат.
Большинство препаратов с замедленным высвобождением растворяющегося типа представляют собой либо инкапсулированные растворяющиеся системы, либо матричные растворяющиеся системы. Инкапсулированные растворяющиеся препараты могут быть приготовлены либо путем покрытия частиц или гранул лекарственного препарата оболочкой из медленно растворяющегося полимера различной толщины, либо путем микроинкапсуляции. Обычным методом микроинкапсуляции является коацервация, которая включает добавление гидрофильной субстанции к коллоидной дисперсии. Гидрофильная субстанция, которая покрывает суспендированные частицы, может быть выбрана из широкого круга природных и синтетических полимеров, включая шеллаки, воска, крахмалы, целлюлозоацетатфталат (или бутират) или поливинилпирролидон. После того, как покрывающий материал растворяется, весь лекарственный препарат, находящийся в микрокапсуле, немедленно становится доступным для растворения и всасывания, что позволяет контролировать высвобождение лекарственного препарата посредством регулирования толщины и скорости растворения покрытия. Если в микрокапсулах, которые содержат препарат, используют три или четыре варианта толщины покрытия, лекарственное вещество будет высвобождаться в различное заданное время, приводя к пульсовому эффекту, характерному для высвобождения с задержкой. При использовании спектра вариантов толщины может достигаться более постоянная концентрация лекарственного препарата в крови. Инкапсулированные частицы могут быть спрессованы в таблетки или помещены в капсулы.
Матричные растворяющиеся препараты с замедленным высвобождением получают путем приготовления частиц, содержащих лекарственный препарат и медленно растворяющиеся полимерные частицы. Данные частицы могут быть приготовлены посредством затвердевания лекарственного препарата с полимером или воском и распылительного затвердевания частиц или посредством охлаждения смеси лекарственного препарата и покрытия и просеивания ее. Альтернативно может быть использован водно-дисперсионный метод, согласно которому смесь лекарственного препарата и полимера распыляют или помещают в воду и собирают полученные в результате частицы. Затем из частиц, содержащих лекарственный препарат и полимер, прессуют таблетки.
Препараты, в основе которых лежат осмотические градиенты, также были использованы для получения лекарственного препарата с замедленным высвобождением. Как правило, такие препараты включают мембрану, проницаемую для воды, но не для лекарственной субстанции, которая окружает ядро из этой лекарственной субстанции. Мембрана имеет маленькое отверстие для доставки. Вода проходит через полупроницаемую мембрану, растворяет лекарственную субстанцию, которая затем выкачивается из препарата через отверстие для доставки. Материалы, которые могут быть использованы в качестве полупроницаемой мембраны, представлены поливиниловым спиртом, полиуретаном, ацетатом целлюлозы, этилцеллюлозой и поливинилхлоридом.
Препараты с немедленным высвобождением, используемые в практической реализации изобретения, предназначены для перорального применения и могут быть приготовлены любым известным в области техники методом изготовления фармацевтических композиций с немедленным высвобождением. Данные композиции могут содержать один или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых веществ, красителей и консервантов, для получения совершенных с фармацевтической точки зрения и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Такие эксципиенты могут быть представлены, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, компонентами для грануляции или разрыхлителями, например кукурузным крахмалом или альгиновой кислотой, связующими веществами, например крахмалом, желатином или гуммиарабиком, и смазывающими веществами, например стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Если водорастворимые, не растворимые в воде или водопроницаемые полимеры или воска присутствуют в количестве, достаточном для придания лекарственному препарату свойства замедленного высвобождения, то эксципиенты не могут быть представлены водорастворимыми, не растворимыми в воде или водопроницаемыми полимерами или восками. В наиболее предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением представляет собой таблетку.
Неожиданно было обнаружено, что 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусная кислота в случае, когда ее готовят в виде твердых дозированных форм, например таблеток, подвергается ряду процессов распада. Таблетки, содержащие приблизительно 200 мг активного агента, предпочтительно имеют LOD 3,5% при оптимальном диапазоне от приблизительно 2,1% до приблизительно 4,5%. Таблетки с нагрузкой лекарственным препаратом 65%, содержащие приблизительно 400 мг активного агента, предпочтительно имеют LOD приблизительно 2,5% при оптимальном диапазоне от приблизительно 1,7% до приблизительно 3,5%. Неожиданно было обнаружено, что если LOD в таблетках поддерживают в рамках вышеуказанных параметров, активный агент, 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусная кислота, имеет более высокую химическую стабильность.
Неожиданно было обнаружено, что приведенные выше диапазоны представляют собой оптимальные значения LOD, находящиеся между двумя различными направлениями, по которым идет распад 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, а именно между окислительным и циклическим распадом. Композиции и способы, соответствующие изобретению, представляют твердые фармацевтические композиции для перорального применения, содержащие 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту с минимальными уровнями содержания совокупных продуктов распада.
Уровни пероральных доз для 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты составляют порядка от приблизительно 200 до приблизительно 1200 мг/пациента/день. В предпочтительном варианте осуществления эффективное количество составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 800 мг. В более предпочтительном варианте осуществления эффективное количество составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 600 мг. В еще более предпочтительном варианте осуществления эффективное количество составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг. В наиболее предпочтительном варианте осуществления эффективное количество составляет приблизительно 400 мг.
Количество лекарственного препарата, которое может быть скомбинировано с материалами носителя для получения дозированной формы для однократного приема, будет варьировать в зависимости от размера и массы тела реципиента, строения тела реципиента и конкретного метода введения. Например, лекарственный препарат, предназначенный для перорального введения реципиенту-человеку, может содержать от приблизительно 50 мг до приблизительно 1200 мг агента, смешанного с соответствующим и подходящим количеством материала носителя, которое можно варьировать от приблизительно 5% до приблизительно 95% от общего состава композиции. Дозированные унифицированные формы, как правило, могут содержать лекарственный препарат в количествах 50, 100, 200, 300, 400, 600 или 800 мг. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением содержит от приблизительно 50 мг до приблизительно 1200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением содержит от приблизительно 50 мг до приблизительно 600 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. В еще более предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением содержит от приблизительно 50 мг до приблизительно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. В наиболее предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением содержит приблизительно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. В конкретном варианте осуществления композиция с немедленным высвобождением представляет собой капсулу или таблетку. В другом варианте осуществления фармацевтическая лекарственная форма представляет собой филм-таблетку.
Как правило, композиции, соответствующие изобретению, содержат 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту на уровне нагрузки лекарственным препаратом от 50 до 90 мас.% в пересчете на всю массу композиции.
В частном аспекте настоящее изобретение представляет таблетку с немедленным высвобождением, содержащую приблизительно 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, при этом таблетка содержит от приблизительно 60 мас.% до приблизительно 70 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. Таблетка с немедленным высвобождением может содержать приблизительно 65 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты. В другом аспекте изобретение представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, содержащую приблизительно 200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты, при этом таблетка содержит приблизительно 50 мас.% 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты.
Следует понимать, однако, что индивидуальный уровень дозы для какого-либо конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных препаратов, а также тип и степень тяжести конкретного заболевания, из-за которого предпринимают лечение. Для многих пациентов показана однократная суточная доза в диапазоне от приблизительно 200 до приблизительно 1200 мг/день или от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг/день.
В дополнительном аспекте изобретение представляет собой сильно спрессованную таблетку с высокой нагрузкой лекарственным препаратом. Таблетка может быть маленькой по размеру, например иметь диаметр 10-20 мм, предпочтительно 15-20 мм, наиболее предпочтительно 17-18 мм; ширину 5-10 мм, предпочтительно 6,5-7,5 мм. Толщина таблетки составляет от 4 до 8 мм, предпочтительно 4,5-6,5 мм, наиболее предпочтительно 5,8 мм. Для изготовления прессованной таблетки используют силу сжатия от 10 до 20 килоньютон (кН). Преимущества данной высокой нагрузки лекарственным препаратом включают улучшенную биодоступность, характеристики высвобождения и упругой деформации.
Ниже представлены примеры лекарственных композиций, соответствующих изобретению (табл.1-3).
В табл.1 приведен состав для партии из приблизительно 250000 филм-таблеток 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты с немедленным высвобождением. Для приготовления таблеток диоксид титана диспергируют в воде с последующим добавлением повидона и перемешивают в течение 20 минут с целью получения суспензии повидона/диоксида титана. Лекарственную субстанцию, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и кроскарамеллозу перемешивают в смесителе интенсивного смешения со сдвиговым усилием (например, Collette Gral) в течение 5 минут для получения лекарственной смеси. Полученную лекарственную смесь гранулируют в смесителе интенсивного смешения со сдвиговым усилием вместе с суспензией повидона/диоксида титана. Суспензию закачивают со скоростью 3 кг/мин в лекарственную смесь. Полученную в результате смесь дополнительно перемешивают в течение 90 секунд после добавления всей суспензии. Мокрый гранулированный препарат высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем при использовании температуры подаваемого воздуха 50°С с целью образования сухого гранулированного препарата. Заданное остаточное количество воды в сухом гранулированном препарате составляет 3,5% (при приемлемом интервале 2,1-4,5%). Сухой гранулированный препарат просеивают с использованием мельницы (вибрационной) и сита с ячеей 30 меш. Предшествующие стадии повторяют с целью получения второго сухого гранулированного препарата.
Диоксид титана экстрагранулированной фазы просеивают через ручное сито с ячеей 60 меш. Сухие гранулы перемешивают с микрокристаллической целлюлозой, натрийкроскармеллозой и диоксидом титана экстрагранулированной фазы в смесителе с двойным корпусом при мощности 300 оборотов для образования предпоследней смеси. Стеарат магния просеивают через ручное сито с ячеей 60 меш и смешивают с предпоследней смесью в смесителе с двойным корпусом при мощности 50 оборотов для образования смеси для таблетирования. Из смеси для таблетирования прессуют таблетки с использованием таблеточного пресса и овальных штампов.
Порошки для покрытия (Opadry®) смешивают с очищенной водой для приготовления 15 мас.% суспензии для покрытия. Таблетки покрывают пленкой с помощью покрывающей суспензии в поддоне для покрытия, используя температуру подаваемого воздуха 60-75°С. В табл.2 приводят состав филм-таблетки, содержащей 200 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты.
Таблица, содержащая 400 мг лекарственной субстанции, может иметь следующий состав (табл.3).
Таблетки готовят путем первого смешивания связующего компонента поливинилпирролидона с водой с последующим добавлением лекарственной субстанции и натрийкроскармеллозы к раствору повидона. Данную смесь гранулируют в смесителе Gral. Полученный в результате гранулированный препарат высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем, получая сухой гранулированный препарат с LOD приблизительно 2,5% при приемлемых границах от 1,7 до 3,5% и просеивают через вибрационное сито с ячеей 18 меш. Микрокристаллическую целлюлозу (Avicel PH-102, NF) смешивают с натрийкроскармеллозой и полученную в результате смесь просеивают через сито с ячеей 18 меш. Просеянную смесь перемешивают с просеянным сухим гранулированным препаратом поливинилпирролидона, лекарственной субстанцией и натрийкроскармеллозой. Затем полученную в результате смесь перемешивают со стеаратом магния, просеянным через сито с ячеей 18 меш. Потом полученную в результате смесь прессуют на таблеточном прессе.
Все патенты, патентные заявки и другие публикации, цитируемые в данном контексте, специально включены в виде ссылки во всей их полноте. В случае противоречия между настоящим описанием и материалом, включенным в виде ссылки, настоящее описание является контрольным.
Изобретение относится к фармакологии. Твердая фармацевтическая композиция для лечения циклооксигеназа-2-зависимого нарушения или состояния включает от 200 до 400 мг 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты и эксципиенты, причем уровни остаточной влаги композиции составляют от 1,5% до 5%. Способ стабилизации 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты в твердой фармацевтической композиции, предусматривающий приготовление твердой фармацевтической композиции, включающей 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, причем композиция имеет уровень остаточной влаги от 1,5 до 5%. Сухой гранулированный препарат включает 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусную кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, кроскармеллозанатрий, причем уровень остаточной влаги гранулированного препарата составляет от 2,5 до 4,5%. Твердые фармацевтические композиции включают указанный сухой гранулированный препарат. Изобретение обеспечивает повышение стабильности 5-метил-2-(2'-хлор-6'-фторанилин)фенилуксусной кислоты в составе композиций и препаратов. 8 н. и 23 з. п. ф-лы, 3 табл.
| ОПРЕДЕЛЕННЫЕ 5-АЛКИЛ-2-АРИЛАМИНОФЕНИЛУКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ | 1998 |
|
RU2186762C2 |
| WO 9911605 A, 11.03.1999 | |||
| WO 03020261 A, 13.03.2003 | |||
| Устройство для введения противонакипных веществ в паровой котел | 1930 |
|
SU20090A1 |
