ДЕПИГМЕНТИРУЮЩАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ КОЖИ, СОДЕРЖАЩАЯ АДАПАЛЕН И ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ ОДНО ДЕПИГМЕНТИРУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО Российский патент 2008 года по МПК A61K8/35 A61K8/30 A61Q19/02 

Изобретение относится к депигментирующей композиции для кожи, содержащей в физиологически приемлемой среде адапален (6-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенил]-2-нафтановую кислоту) и по меньшей мере одно депигментирующее вещество, и к его фармацевтическому либо косметическому применению. Композиция, соответствующая изобретению, также может содержать и солнцезащитное средство.

А.M.Kligman в патенте US 3856934 описывает депигментирующую композицию, содержащую гидрохинон, ретиноевую кислоту и кортикостероид. Этот тип комбинации позволяет добиться хорошей депигментации кожи, но вызывает нежелательные последствия, такие как раздражение и кожный зуд.

Ретиноевая кислота (третиноин) известна тем, что она сама по себе оказывает на кожу депигментирующее действие (Guevara I.A. and Pandya A.G. Int. J. Dermatol. 40, 210-215 (2001)) в отличие от адапалена, который не обладает депигментирующим действием, что продемонстрировано в приведенном ниже примере 6. Поэтому, в частности, ввиду отсутствия у него депигментирующего действия ничто и не стимулировало специалистов в соответствующей области на комбинирование его с депигментирующим веществом в депигментирующей композиции, либо содержащей, либо не содержащей солнцезащитное средство.

Однако заявитель к удивлению обнаружил, что комбинация адапалена и депигментирующего вещества делает возможным получение намного более быстрой реакции депигментации в сравнении с той, что получается при использовании одного только депигментирующего вещества.

Поэтому изобретение относится к депигментирующей композиции для кожи, содержащей в физиологически приемлемой среде адапален и по меньшей мере одно депигментирующее вещество.

Выражение физиологически приемлемая среда понимается как обозначение среды, совместимой с кожей, мембранами слизистой оболочки и/или образованиями на поверхности тела.

Выражение депигментирующее вещество понимается как обозначение любого активнодействующего компонента, оказывающего на кожу депигментирующее действие. Это действие делает возможными уменьшение уже существующей пигментации кожи, а также предотвращение возникновения какой-либо дополнительной пигментации сверх естественной пигментации.

В качестве депигментирующего вещества в порядке неограничивающего примера можно упомянуть производные фенола, такие как гидрохинон, гидрохинонмоноэтиловый простой эфир, гидрохинонмонобензиловый простой эфир, либо 4-гидроксианизол; койевую кислоту и ее производные; азелаиновую кислоту и ее производные; линолевую кислоту; резорцин и его производные; эллаговую кислоту; гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота; аскорбиновую кислоту и ее производные, в частности аскорбилглюкозид; пероксид цинка; и хлорид ртути, арбутин и его производные, такие как описанные в заявках ЕР-895779 и ЕР-524109; производные аминофенола, такие как описанные в заявках WO 99/10318 и WO 99/32077, и, в частности N-холестерилоксикарбонил-пара-аминофенол и N-этилоксикарбонил-пара-аминофенол; производные иминофенола, в частности, описанные в заявке WO 99/22707; L-2-оксотиазолидин-4-карбоновую кислоту, либо процистеин, и ее соли и сложные эфиры; и настойки, полученные из растений, в особенности из солодки, тутового дерева и шлемника.

В частности, депигментирующая композиция для кожи может содержать в качестве депигментирующего вещества производное фенола, в особенности, гидрохинон, либо 4-гидроксианизол.

Изобретение также относится к депигментирующей композиции для кожи, содержащей в физиологически приемлемой среде адапален, по меньшей мере одно депигментирующее вещество и по меньшей мере одно солнцезащитное средство.

Для того чтобы дать порядок величины, можно сказать, что композиция, соответствующая изобретению, предпочтительно содержит адапален в количестве в диапазоне от 0,0001 до 20% (мас.) в расчете на полную массу композиции и депигментирующее вещество в количестве в диапазоне от 0,0001 до 20% (мас.) в расчете на полную массу композиции, а предпочтительно, соответственно, адапален в количестве в диапазоне от 0,001 до 10% (мас.) в расчете на полную массу композиции и депигментирующее вещество в количестве в диапазоне от 0,025 до 10% (мас.) в расчете на полную массу композиции.

Композиция также может содержать по меньшей мере одно солнцезащитное средство с предпочтительными концентрациями в диапазоне от 0,001 до 30,00% (мас.) в расчете на полную массу композиции.

Среди солнцезащитных средств в порядке неограничивающего примера можно упомянуть физические солнцезащитные средства, такие как диоксид титана, оксид цинка, и химические солнцезащитные средства, такие как октокрилен, этилгексилметоксициннамат, октилсалицилат, авобензон, оксибензон, экамсул, либо дрометризолтрисилоксан, либо их смеси. Каждое солнцезащитное средство можно добавлять с концентрацией в диапазоне от 0,001 до 20% (мас.) в расчете на полную массу композиции.

Композиции, соответствующие изобретению, дополнительно могут содержать любую добавку, обычно используемую в сфере косметики, либо фармации, такую как отшелушивающие вещества, антиоксиданты, стабилизаторы, наполнители, электролиты, влагоудерживающие средства, красящие вещества, обычно используемые неорганические, либо органические основания, либо кислоты, душистые вещества, эфирные масла, косметические активнодействующие компоненты, увлажняющие средства, витамины, незаменимые жирные кислоты, сфинголипиды, средства для искусственного загара, средства, оказывающие на кожу успокаивающее и защитное действие, такие как аллантоин. Само собой разумеется, что специалисты в соответствующей области должны проявлять осторожность при выборе этой, либо этих необязательных дополнительных соединений и/или их количества так, чтобы не были бы ухудшены, либо по существу не были бы ухудшены выгодные свойства композиции, соответствующей изобретению.

Эти добавки могут присутствовать в композиции в количестве в диапазоне от 0,001 до 20% (мас.) в расчете на полную массу композиции.

В качестве примера отшелушивающих веществ можно упомянуть: этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУ) и ее производные, либо ее соли, дигидроксиэтилглицин, лимонную кислоту и винную кислоту.

В качестве примеров стабилизаторов можно упомянуть бензалконийхлорид, феноксиэтанол, бензиловый спирт, диазолидинилмочевину и парабены.

В качестве примеров влагоудерживающих средств можно упомянуть: глицерин и сорбит.

Объектом настоящего изобретения также является композиция, соответствующая изобретению, описанному выше, в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к применению композиции, соответствующей изобретению, описанной выше, в области фармации и косметики.

Композиции по изобретению в особенности пригодны для лечения и профилактики гиперпигментационных нарушений, таких как меланодермия, хлоазма, веснушчатая пигментация кожи, старческая веснушчатая пигментация кожи, витилиго, пятна на коже, послевоспалительная гиперпигментация, обусловленная царапиной, ожогом, шрамом, дерматозом, контактной аллергией; родимых пятен, гиперпигментаций с генетическим детерминизмом, гиперпигментаций метаболического, либо лекарственного происхождения, меланом, либо любых других гиперпигментационных нарушений.

Композиции, соответствующие изобретению, также находят применение в сфере косметики, в частности, при предохранении от вредного воздействия солнца, для предотвращения вызванного действием света, либо возраста старения кожи и появления образований на поверхности тела и/или для борьбы с этим.

Изобретение также относится к способу нетерапевтического косметического ухода для придания коже красоты и/или улучшения внешнего вида ее поверхности, отличающемуся тем, что композицию, содержащую адапален и по меньшей мере одно депигментирующее вещество, наносят на кожу и/или на образования на поверхности тела.

Примеры приведенных ниже составов дают возможность проиллюстрировать композиции, соответствующие изобретению, однако без ограничения его объема. Также описываются и примеры, иллюстрирующие депигментирующее действие различных композиций, соответствующих изобретению.

В описанных ниже композициях (примеры от 1 до 5) доли различных ингредиентов выражены в массовых процентах в расчете на полную массу композиции.

Пример 1:

Адапален0,14-гидроксианизол4Стеарет-23Стеарет-212Триглицерид каприловой и каприновой кислот4Изогексадекан5Цетиариловый спирт1Стеариновая кислота1,5Сульфит натрия0,2Пропиленгликоль8Глицерин2Феноксиэтанол1Лимонная кислота (количество, достаточное для получения рН 5,5-6,0)/Дистиллированная водаКоличество, достаточное для получения 100

Эту композицию следует наносить два раза в сутки до тех пор, пока при лечении веснушчатой пигментации кожи не будет получена полная депигментация.

Пример 2:

Адапален0,1Гидрохинон2Карбомер0,1Метилпарабен0,18Пропилпарабен0,02Цетиловый спирт1Стеариновая кислота0,8Триглицерид каприловой и каприновой кислот1,5Циклометикон1Неорганическое масло2Пропиленгликоль5Глицерин2Триэтаноламин5Лимонная кислота (количество, достаточное для получения рН 5,5-6,0)/Дистиллированная водаКоличество, достаточное для получения 100

Эту композицию следует наносить один раз в сутки до тех пор, пока при лечении меланодермии не будет получена полная депигментация.

Пример 3:

Адапален0,10Гидрохинон4,00Силикат магния и алюминия3,00Бутилированный гидрокситолуол0,04Метилпарабен0,18Пропилпарабен0,02Цетиловый спирт4,00Стеариновая кислота3,00Стеариловый спирт4,00Глицерилстеарат/стеарат PEG-1003,50Метилглуцет-105,00Глицерин4,00Лимонная кислота0,05Метабисульфит натрия0,20Дистиллированная водаКоличество, достаточное для получения 100

Эту композицию следует наносить два раза в сутки до тех пор, пока при лечении меланодермии не будет получена полная депигментация.

Пример 4:

Адапален0,10Гидрохинон4,00Силикат магния и алюминия3,00Бутилированный гидрокситолуол0,04Метилпарабен0,18Пропилпарабен0,02Цетиловый спирт4,00Стеариновая кислота3,00Стеариловый спирт4,00Глицерилстеарат/стеарат PEG-1003,50Авобензон2,00Диоксид титана2,00Метилглуцет-105,00Глицерин4,00Лимонная кислота0,05Метабисульфит натрия0,20Дистиллированная водаКоличество, достаточное для получения 100

Эту композицию следует наносить два раза в сутки до тех пор, пока при лечении меланодермии не будет получена полная депигментация.

Пример 5:

Адапален0,10Гидрохинон4,00Силикат магния и алюминия3,00Бутилированный гидрокситолуол0,04Метилпарабен0,18Пропилпарабен0,02Цетиловый спирт4,00Стеариновая кислота3,00Стеариловый спирт4,00Глицерилстеарат/стеарат PEG-1003,50Этилгексилметоксициннамат2,00Метилглуцет-105,00Глицерин4,00Лимонная кислота0,05Метабисульфит натрия0,20Экамсул3,00Дистиллированная водаКоличество, достаточное для получения 100

Эту композицию следует наносить один раз в сутки до тех пор, пока при лечении хлоазмы не будет получена полная депигментация.

Пример 6 - Измерение депигментирующего действия для комбинации адапалена и депигментирующего вещества

Оценку депигментирующего и/или противопигментирующего действия гидрохинона 3% и адапалена 0,1%, используемого индивидуально, либо в комбинации, проводили в течение 8 недель по хвосту мыши SKH HR2, который либо подвергали, либо не подвергали облучению ультрафиолетовым излучением В. Хвост мыши SKH:HR2 приобретал естественную пигментацию, и эта пигментация увеличивалась под действием неоднократного облучения ультрафиолетовым излучением В. Депигментирующее действие измеряли по естественной пигментации после нанесения испытываемого продукта на хвост животных, не подвергнутых облучению.

Противопигментирующее действие измеряли по ингибированию возникновения пигментации, вызванной ультрафиолетовым облучением: испытываемый продукт наносили на хвост животных, подвергнутых облучению ультрафиолетовым излучением В.

Уход за кожей проводили в течение 5 дней в неделю на протяжении 8 недель. 20 мкл испытываемого продукта, разведенного в ацетоне, наносили на хвост с задержкой: гидрохинон - утром, а адапален - по истечении 4 часов. В дни проведения облучения уход за кожей проводили после облучения.

Животных подвергали облучению ультрафиолетовым излучением В 3 раза в неделю в течение 8 недель (понедельник, среда, пятница) до дозы 90 мДж/см².

Оценку получали, проводя различные клинические наблюдения: один раз в неделю до облучения пигментацию оценивали, используя баллы в шкале от 0 до 4. Распределение баллов было следующим:

0: естественная пигментация.

шкала депигментации: баллы от -1 до -4.

- 1: легкая депигментация.

- 2: умеренная депигментация.

- 3: явная депигментация.

- 4: полная депигментация.

шкала пигментации: баллы от 1 до 4.

1: легкая пигментация.

2: умеренная пигментация.

3: явная пигментация.

4: интенсивная пигментация.

Результаты представлены на фиг.1 и 2.

Фиг.1 представляет собой кинетику для баллов пигментации кожи мыши в зависимости от времени ухода за кожей с проведением, либо без проведения облучения ультрафиолетовым излучением В (вплоть до 8 недель ухода за кожей) для случаев (◆) ультрафиолетовое излучение В + ацетон, ультрафиолетовое излучение В+адапален, ультрафиолетовое излучение В+гидрохинон, (•) ультрафиолетовое излучение В + гидрохинон + адапален, необлученная кожа + ацетон, (Δ) необлученная кожа + адапален, необлученная кожа + гидрохинон, (▿) необлученная кожа + гидрохинон + адапален.

Фиг.2 демонстрирует баллы пигментации по окончании исследования (D57) для случаев ацетона, гидрохинона, адапалена, адапалена+гидрохинона с проведением, либо без проведения облучения ультрафиолетовым излучением В.

Депигментирующее действие: один только гидрохинон на уровне 3% позволял получить клинически видимую депигментацию, начиная с 6-ой недели проведения ухода за кожей (D43), и статистически значимую депигментацию в конце исследования. Один только адапален не приводил к изменению естественной пигментации. Когда адапален комбинировали с гидрохиноном, это усиливало депигментирующее действие последнего.

Противопигментирующее действие: у животных, подвергнутых облучению и сопутствующему уходу за кожей, гидрохинон демонстрировал противопигментирующее действие на 6-ой и на 7-ой неделях (D50), и оно становилось менее явным в конце исследования. С другой стороны, комбинация адапален+гидрохинон приводила к ингибированию пигментации, вызываемой облучением ультрафиолетовым излучением В, начиная с ее появления и вплоть до конца исследования, когда разница была статистически значимой (**, р<0,01).

Заключение

По истечении 8 недель проведения местного ухода за кожей хвоста мыши SKH:HR2 было отмечено, что комбинация гидрохинон + адапален демонстрирует интенсивное противопигментирующее действие и значительно ингибирует возникновение пигментации, вызываемой облучением ультрафиолетовым излучением В, начиная с ее появления и вплоть до конца исследования. Комбинация гидрохинон + адапален в качестве депигментирующего вещества обладала значительным преимуществом перед одним только гидрохиноном.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается депигментирующей композиции для кожи, которая содержит адапален и по меньшей мере одно депигментирующее вещество, выбранное из производных фенола, таких как гидрохинон или 4-гидроксианизол в физиологически приемлемом носителе. Кроме того, описано применение депигментирующей композиции для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения гиперпигментационных нарушений и косметическое применение для предохранения от вредного воздействия солнца. Композиция по изобретения обладает более быстрой реакцией депигментации. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Депигментирующая композиция для кожи, характеризующаяся тем, что она содержит адапален и по меньшей мере одно депигментирующее вещество, выбранное из производных фенола, таких как гидрохинон или 4-гидроксианизол в физиологически приемлемом носителе.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одно солнцезащитное средство.3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере одну косметическую или фармацевтическую добавку.4. Композиция по п.1 в качестве лекарственного средства для лечения гиперпигментационных нарушений.5. Применение депигментирующей композиции для кожи по п.1 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения гиперпигментационных нарушений, таких как меланодермия, хлоазма, веснушчатая пигментация кожи, витилиго, пятна на коже, послевоспалительные гиперпигментации, обусловленные царапиной, ожогом, шрамом, дерматозом, контактной аллергией; родимых пятен, гиперпигментаций с генетическим детерминизмом, гиперпигментаций метаболического или лекарственного происхождения, меланом, либо любых других гиперпигментационных нарушений.6. Применение по п.5 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения меланодермии.7. Косметическое применение депигментирующей композиции для кожи по п.1 для предохранения от вредного воздействия солнца для предотвращения вызванного действием света или возрастного старения кожи и появления образований на поверхности тела и/или для борьбы с этим.8. Способ нетерапевтического косметического ухода для придания коже красоты и/или улучшения внешнего вида ее поверхности, отличающийся тем, что композицию по п.1 наносят на кожу и/или на образования на поверхности тела.