СПОСОБ ОЦЕНКИ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ Российский патент 2008 года по МПК G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано для установления распространенности злокачественного процесса у больных неходжкинскими лимфомами и планирования наиболее адекватной схемы лечения.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) являются одной из нозологических форм злокачественных лимфоидных неоплазий, заболеваемость которыми в последнее время во всем мире имеет направленность к ежегодному росту на 3-4%.

При первичном обследовании больных неходжкинскими лимфомами наиболее точное определение степени распространенности (стадии) злокачественного процесса необходимо для оптимального выбора схемы лечения и прогноза заболевания в каждом конкретном случае.

Известен способ установления диагноза лимфомы (см. Аносов Н.А. Компьютерно-томографическая диагностика неходжкинских лимфом. Автореф. ... к.м.н. Санкт-Петербург.1996 г. Военно-медицинская академия, с.2) с помощью различных методов исследования - рентгенологического, радионуклидного, ультразвукового, лимфографии. Однако все эти методы имеют те или иные ограничения. Так, лимфография, обладающая высокой чувствительностью и точностью, показательна только у 7% больных лимфомами в связи с часто имеющимися у них образованиями, препятствующими распространению контрастного вещества. При ультразвуковой диагностике большая часть увеличенных узлов таза и груди остается недоступной для распознавания. Компьютерная томография (КТ) имеет высокую информативность и в распознавании, и при стадировании данной патологии, но это относится, главным образом, к массивным локальным формам лимфом, но не к увеличенным изолированным узлам, в то время как их наличие, наряду с конгломератами лимфоузлов, может влиять на выбор первоочередной лечебной тактики. Несмотря на то что КТ позволяет получить наиболее полную информацию о состоянии процесса, недостаточная оснащенность соответствующей аппаратурой и высокая стоимость обследования часто ограничивают возможность ее использования. Этим обусловлена необходимость поиска дополнительных недорогих и доступных лабораторных тестов для скрининга больных НХЛ по стадии заболевания.

Известен способ оценки степени распространения опухолевого процесса при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта (Калинин А.В., Скворцов С.В. Росс. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1996, т.6, №1, с.32). Авторы предлагают использовать для определения распространенности злокачественного процесса у больных раком желудка, поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и раком толстой кишки исследование в сыворотке крови содержания нескольких опухолевых маркеров - карбогидратного антигена 19-9 (СА 19-9), раково-эмбрионального антигена (РЭА) и α-фетопротеина (АФП). Изучая уровень в крови указанных опухолевых маркеров авторы установили, что СА 19-9 и РЭА с достаточно значительным процентом специфичности можно использовать в дифференциальной диагностике локализованных и генерализованных форм перечисленных заболеваний. АФП целесообразно применять для обнаружения метастазов в печени у больных раком поджелудочной железы и внепеченочных желчных протоков.

Предлагаемый авторами способ оценки распространенности злокачественного процесса сопряжен с необходимостью определения содержания в крови нескольких показателей, что увеличивает трудоемкость и стоимость исследования. Помимо этого, указанный способ разработан для оценки распространенности заболевания и наличия метастазов в органах пищеварительной системы и не может быть информативным при развитии злокачественного процесса в других органах и тканях.

Известен способ дифференциальной диагностики и прогноза неходжкинских злокачественных лимфом (Райхлин Н.Т. и др. Журнал гематологии и трансфузиологии. 2000, т.45, №3, с.53), выбранный нами в качестве прототипа. Авторы данной работы изучали содержание в ткани опухоли аргирофильных белков, ассоциированных с областью ядрышковых организаторов (Ag-ОЯОР-белков). Этим белкам принадлежит важная роль в регуляции клеточного цикла, они определяют его продолжительность, время удвоения клеточной популяции и скорость пролиферации. Концентрация Ag-ОЯОР-белков в различных опухолях повышена по сравнению с соответствующими нормальными тканями, дисплазиями и доброкачественными опухолями и возрастает по мере прогрессирования злокачественного процесса. Авторы исследовали неходжкинские лимфомы низкой и высокой степени злокачественности и установили достоверно более высокое содержание данного класса белков в лимфомах высокой степени злокачественности. Это дает возможность использовать определение Ag-ОЯОР-белков в качестве дополнительных дифференциально-диагностических и прогностических признаков неходжкинских лимфом. Однако однократное исследование концентрации белков у больных при первичном обследовании не может быть информативным в отношении оценки распространенности заболевания, что не позволяет применять указанный дополнительный к клиническому способ при уточнении стадии процесса для выбора наиболее адекватной лечебной тактики.

Целью изобретения является определение стадии заболевания у больных неходжкинскими лимфомами для индивидуализации выбора адекватной схемы лечения.

Поставленная цель достигается тем, что у больных неходжкинскими лимфомами определяют содержание дофамина в моче, собранной с 8⁰⁰ до 20⁰⁰, и при его концентрации в пределах от 495 до 906 нмоль/сут устанавливают I стадию заболевания, а при концентрации дофамина от 177 до 387 нмоль/сут устанавливают II-III стадии заболевания; при значениях концентрации дофамина от 47 до 173 нмоль/сут отмечают дальнейшее распространение заболевания.

Изобретение «Способ оценки распространенности заболевания у больных неходжкинскими лимфомами» является новым, так как оно неизвестно при определении стадии заболевания больных неходжкинскими лимфомами путем биохимического исследования. Новизна изобретения заключается в том, что у больных определяют содержание дофамина в моче, собранной с 8⁰⁰ до 20⁰⁰, и при его концентрации в пределах от 495 до 906 нмоль/сут устанавливают I стадию заболевания, а при концентрации дофамина от 177 до 387 нмоль/сут устанавливают II-III стадии заболевания; при значениях концентрации дофамина от 47 до 173 нмоль/сут отмечают дальнейшее распространение заболевания.

Симпатоадреналовая система представляет одну из ведущих регуляторных систем организма, обеспечивающих развитие защитных и приспособительных реакций в ответ на действие экзо- и эндогенных факторов различной природы, включая и стрессогенные воздействия. Ее регуляторная функция осуществляется особой группой соединений - катехоламинами, одним из которых является дофамин. Принимая во внимание тот факт, что согласно современным представлениям о взаимодействии опухоли и организма развивающийся злокачественный процесс создает в нем ситуацию хронического стресса, устанавливается наличие связи между продолжительностью развития заболевания, характером реакции симпатоадреналовой системы, в том числе и динамикой содержания дофамина.

Экскреция катехоламинов, в частности дофамина, подвержена определенному суточному ритму с преобладанием их выведения в дневное время суток, чем обусловлен выбор периода времени с 8⁰⁰ до 20⁰⁰ часов для проведения исследования.

Изобретение «Способ оценки распространенности заболевания у больных неходжкинскими лимфомами» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в научно-исследовательских онкологических институтах, онкодиспансерах и других стационарных медицинских учреждениях при диагностике и лечении неходжкинских лимфом.

«Способ оценки распространенности заболевания у больных неходжкинскими лимфомами» выполняется следующим образом.

Исследование проведено у 12 больных неходжкинскими лимфомами с I-IV стадиями процесса. Стадия заболевания в каждом случае устанавливалась на основании клинической классификации лимфом Ann Arbor (1971 г.), дополненной в Costwald (1989 г.). У всех больных до начала лечения общепринятым биохимическим методом определяли содержание дофамина в моче, собранной за период с 8⁰⁰ до 20⁰⁰ (Матлина Э.Ш., Киселева З.М., Софиева И.Э. Унифицированный метод определения адреналина, норадреналина, ДОФА и дофамина в одной порции мочи. 1965). Полученные данные были проанализированы с учетом стадии заболевания больных. Установлено, что концентрация дофамина в моче находится в обратной зависимости от степени распространенности процесса. Наиболее высокие показатели обнаружены у пациентов с I стадией заболевания - уровень дофамина у них колеблется от 495,0 до 906,0 нмоль/сут. При II-III стадиях концентрация дофамина значительно снижена и составляет от 177,0 до 387,0 нмоль/сут, а у 2 больных с IV стадией содержание дофамина равно 47,0 и 173, 0 нмоль/сут.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что экскреция дофамина у больных неходжкинскими лимфомами подвержена резкому снижению в процессе развития заболевания. Выявленная закономерность позволяет рекомендовать определение дофамина в моче, собранной в периоде с 8⁰⁰ до 20⁰⁰ часов, в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки распространенности заболевания у больных с данной онкопатологией.

Таблица.Содержание дофамина в моче больных неходжкинскими лимфомами.Стадия заболеванияI стадияII-III стадииIV стадия495-906 нмоль/сут
n 5177-387 нмоль/сут
n 547-173 нмоль/сут
n 2

Примеры конкретного применения в клинике «Способа оценки распространенности заболевания у больных неходжкинскими лимфомами».

Пример 1.

Больная К-ва, 55 лет, ист. болезни №17415/д, поступила в отделение химиогормонотерапии Ростовского научно-исследовательского онкологического института 28.10.2004 г. с диагнозом: «неходжкинская лимфома с изолированным поражением носоглотки. Стадия IE». 29.10.2004 г. до начала лечения было проведено исследование экскреции дофамина в моче, собранной с 8.00 ч до 20.00 ч. Показатель составил 545,8 нмоль/сут (I стадия заболевания).

Диагноз верифицирован на основании цитологического исследования пунктата опухоли носоглотки. Объективно: при осмотре полости рта - провисание мягкого неба справа. При задней риноскопии - вся правая боковая стенка носоглотки занята экзофитной опухолью с фибринозно-некротическим налетом, на ³/₄ обтурирующая просвет носоглотки. При флюорографии органов грудной клетки и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости патологических образований не выявлено. На основании объективных данных и результатов УЗИ установлена IE стадия заболевания, вследствие чего для лечения выбрана химиотерапия по АСОР-схеме. Пациентке проведено 6 курсов полихимиотерапии по АСОР-схеме. Курсовые дозы химиопрепаратов составили: винкристин 2 мг, циклофосфан 1600 мг, доксорубицин 60 мг, преднизолон 320 мг. Эффект химиотерапии расценен как состояние полной клинико-лабораторной ремиссии.

Таким образом, высокий показатель содержания дофамина (545,8 нмоль/сут) сочетается с I стадией развития НХЛ.

Пример 2.

Больной Г-ин, 58 лет, ист. болезни №1783/ф, поступил в отделение химиогормонотерапии Ростовского научно-исследовательского онкологического института 02.03.2005 г. с диагнозом: «неходжкинская лимфома с поражением шейно-надключичных лимфоузлов. Стадия IIA». 03.03.2005 г. до начала лечения было проведено исследование экскреции дофамина в моче, собранной с 8.00 ч до 20.00 ч, показатель составил 220,4 нмоль/сут (II стадия заболевания). Диагноз верифицирован на основании гистологического исследования биопсийного материала шейного лимфоузла. Объективно: пальпируются увеличенные шейно-надключичные лимфоузлы - слева от 1,0 до 4,5 см. При ультразвуковом исследовании шейно-надподключичных, подкрыльцовых областей определяются увеличенные шейно-надключичные лимфоузлы - слева от 1,0 до 4,5 см, справа - до 0,8 см. При флюорографии органов грудной клетки и ультразвуковом исследовании органов брюшной полости патологических образований не выявлено. На основании результатов объективного и инструментального обследования установлена II стадия заболевания. В соответствии со стадией назначено лечение в виде химиотерапии по АСОР-схеме, однако в более высоких дозах по сравнению со стадией IE. Пациенту проведено 6 курсов полихимиотерапии по АСОР-схеме. Курсовые дозы химиопрепаратов составили: винкристин 2 мг, циклофосфан 1600 мг, доксорубицин 80 мг, преднизолон 360 мг. Эффект химиотерапии расценен как состояние полной клинико-лабораторной ремиссии.

Таким образом, более низкое значение содержание дофамина у данного больного, по сравнению со значением дофамина у больной с I стадией заболевания, сочетается со II стадией процесса.

Пример 3.

Больной С-ов, 46 лет, ист. болезни №20148/т, поступил в отделение химиогормонотерапии Ростовского научно-исследовательского онкологического института 10.11.2004 г. с диагнозом: «неходжкинская лимфома с поражением шейно-надключичных, подкрыльцовых, забрюшинных лимфоузлов. Стадия IIIБ». 11.11.2004 г. до начала лечения было проведено исследование экскреции дофамина в моче, собранной с 8.00 ч до 20.00 ч, показатель составил - 346,4 нмоль/сут (III стадия заболевания). Диагноз верифицирован на основании гистологического исследования биопсийного материала шейного лимфоузла.

Объективно: пальпируются увеличенные шейно-надключичные и подкрыльцовые лимфоузлы с 2-х сторон от 1,5 до 2,5 см. При флюорографии органов грудной клетки патологических образований не выявлено. На ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и органов забрюшинного пространства: лоцируются забрюшинные лимфоузлы до 3,5 см. На основании данных объективного обследования, ФЛО и УЗИ установлена III стадия заболевания. В соответствии с установленной стадией назначена химиотерапия по схеме, содержащей большее число препаратов, чем при I и II стадиях. Пациенту проведено 6 курсов полихимиотерапии по АСОР-схеме, усиленной этопозидом. Курсовые дозы химиопрепаратов составили: винкристин 2 мг, циклофосфан 1600 мг, доксорубицин 80 мг, преднизолон 400 мг, этопозид 500 мг. Эффект химиотерапии расценен как состояние частичной клинико-лабораторной ремиссии.

Таким образом, более низкое содержание дофамина у данного больного по сравнению с клиническим примером 1 сочетается с III стадией развития заболевания.

Пример 4.

Больной И-ов, 28 лет, ист. болезни №19896/т поступил в отделение химиогормонотерапии Ростовского научно-исследовательского онкологического института 18.10.2004 г. с диагнозом: «неходжкинская лимфома с поражением шейно-надключичных, подключичных, подкрыльцовых, медиастинальных лимфоузлов, медиастинальной плевры с 2-х сторон. Стадия IVA». 19.10.2004 г. до начала лечения было проведено исследование экскреции дофамина в моче, собранной с 8.00 ч до 20.00 ч, показатель составил 173,0 нмоль/сут (IV стадия заболевания). Диагноз верифицирован на основании гистологического исследования биопсийного материала надключичного лимфоузла. Объективно: пальпируются группы узлов на боковых поверхностях шеи, над-, подключичных, подкрыльцовых областях с 2-х сторон до 1,5-2,5 см. На компьютерной томографии органов грудной клетки и брюшной полости - поражение всех групп внутригрудных лимфоузлов 21х15х11 см, сливающихся в конгломераты, прорастающих сосуды средостения, перикард (с развитием перикардита до 280 мл), медиастинальную плевру с обеих сторон с развитием 2-стороннего гидроторакса - слева до 1 л, справа - 0,5 л. На основании результатов объективного и инструментального обследования установлена IV стадия развития процесса. В соответствии с установленной стадией пациенту назначен усиленный режим химиотерапии. Пациенту проведено 6 курсов полихимиотерапии по АСОР-схеме, усиленной этопозидом. Курсовые дозы химиопрепаратов составили: винкристин 2 мг, циклофосфан 1600 мг, доксорубицин 80 мг, преднизолон 400 мг, этопозид 500 мг. Наступила непродолжительная частичная клиническая ремиссия, сменившаяся очередным состоянием активации процесса, была дополнительно назначена химиотерапия с применением препаратов платины.

Таким образом, более низкое значение содержание дофамина у данного больного по сравнению с уровнем дофамина у больных с I и со II-III стадиями сочетается с IV стадией процесса.

Пример 5.

Больная П-на, 78 лет, история болезни №16971/ф, поступила в отделение ХГТ РНИОИ 12.09.2005 г. с диагнозом: «неходжкинская лимфома с поражением щитовидной железы, шейно-надключичных лимфоузлов. Стадия IVA». 13.09.2005 г. до начала лечения было проведено исследование экскреции дофамина в моче, собранной с 8.00 ч до 20.00 ч, показатель составил - 47,2 нмоль/сут (IV стадия заболевания). Диагноз верифицирован на основании гистологического исследования биопсийного материала из щитовидной железы. Объективно: на шее справа - плотный несмещаемый конгломерат, включающий правую долю щитовидной железы, шейные лимфоузлы, размерами 10х8 см; пальпируются увеличенные надключичные лимфоузлы с 2-х сторон от 1,5 до 2,5 см, что дополнительно подтверждается произведенным УЗИ щитовидной железы и шеи. На ФЛО органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости клинически значимой патологии не выявлено. На основании результатов обследования установлена IV стадия развития процесса. С учетом пожилого возраста пациентки и наличия сопутствующей сердечной патологии назначение необходимых при IV стадии заболевания агрессивных режимов химиотерапии было противопоказано. Проведено 5 курсов полихимиотерапии по CVP-схеме. Курсовые дозы химиопрепаратов составили: винкристин 2 мг, циклофосфан 1600 мг, преднизолон 260-320 мг. Эффект лечения расценен как состояние частичной клинической ремиссии.

Таким образом, более низкое значение содержание дофамина у данной больной по сравнению с его уровнем у больных с I и со II-III стадиями заболевания сочетается с IV стадией процесса.

Технико-экономическая эффективность «Способа оценки распространенности заболевания у больных неходжкинскими лимфомами» заключается в том, что, поскольку лечение больных неходжкинскими лимфомами различается в зависимости от стадии заболевания, точное определение стадии заболевания способствует выбору наиболее эффективной лечебной тактики, предохраняет и защищает больных с ранними стадиями заболевания от более агрессивных методов химиотерапии, применяемых для лечения больных с далеко зашедшими стадиями злокачественного процесса, не позволяет упустить время начала адекватного лечения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для оценки распространенности злокачественного процесса у больных неходжкинскими лимфомами. Сущность способа: у больных неходжкинскими лимфомами определяют содержание дофамина в моче, собранной с 8⁰⁰ до 20⁰⁰. При его концентрации в пределах от 495 до 906 нмоль/сут устанавливают I стадию заболевания. При концентрации дофамина от 177 до 387 нмоль/сут устанавливают II-III стадии заболевания. При значениях концентрации дофамина от 47 до 173 нмоль/сут отмечают дальнейшее распространение заболевания. Использование способа позволяет определить стадию злокачественного процесса, что способствует своевременному выбору наиболее эффективной тактике лечения, а также предохраняет больных с ранними стадиями заболевания от более агрессивных методов химиотерапии. 1 табл.

Способ оценки распространенности заболевания у больных неходжкинскими лимфомами, включающий биохимическое исследование, отличающийся тем, что у больных неходжкинскими лимфомами определяют содержание дофамина в моче, собранной с 8⁰⁰ до 20⁰⁰, и при его концентрации в пределах от 495 до 906 нмоль/сут устанавливают I стадию заболевания, а при концентрации дофамина от 177 до 387 нмоль/сут устанавливают II-III стадии заболевания, при значениях концентрации дофамина от 47 до 173 нмоль/сут отмечают дальнейшее распространение заболевания.