СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ КУЛЬТИ ШЕЙКИ МАТКИ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/555 G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при определении факторов клинической эффективности лечения аутогемохимиотерапией больных раком культи шейки матки.

Рак культи шейки матки имеет ряд особенностей клинического течения, которые обусловлены топографо-анатомическими нарушениями в малом тазу, формирующимися после удаления матки по поводу различных гинекологических заболеваний. Они проявляются в виде расстройств крово- и лимфообращения, смещения соседних с маткой органов, что в свою очередь приводит к изменению путей метастазирования опухоли, быстрому вовлечению в процесс прямой кишки и мочевого пузыря. Эти же анатомические особенности определяют и трудности в лечении рака данной локализации, которое является более сложным по сравнению с лечением рака шейки матки.

Роль химиотерапии в лечении больных раком культи шейки матки в настоящее время мало изучена. Данный вид противоопухолевого воздействия находит свое применение только в виде паллиативного лечения.

Обусловлено это тем фактом, что слабо развитая сосудистая сеть опухоли культи шейки матки не позволяет обеспечить в ней необходимой для развития цитостатического эффекта концентрации химиопрепаратов.

Недостаточная лечебная адекватность традиционно применяемых противоопухолевых воздействий при раке культи шейки матки определяет необходимость поиска путей и способов повышения эффективности лечения данной категории больных. В качестве одного из них предлагается проведение на первом этапе комплексного лечения больных раком культи шейки матки химиотерапии. При этом применен способ повышения концентрации цитостатиков в опухоли за счет их введения после предварительного связывания с клеточными и белковыми компонентами крови пациента в процессе их экстракорпоральной инкубации - аутогемохимиотерапия (Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Верховцева А.И., Златник Е.Ю., Горошинская И.А., Непомнящая Е.М. Аутогемо-аутогемоиммунохимиотерапия в лечении больных неходжкинскими лимфомами. Итоговые научные изыскания последнего года XX века. 2000 г.).

Развитие злокачественного процесса вызывает многочисленные и разнообразные нарушения гомеостаза в организме-опухоленосителе. Среди биологически активных соединений, поддерживающих и регулирующих различные виды гомеостаза как в норме, так и при патологических состояниях, особая роль принадлежит половым гормонам. На этом основании целесообразным является поиск биохимических тестов, отражающих направленность изменения состояния опухоли после воздействия химиопрепаратов (эффективность химиотерапии), среди гормональных показателей.

Известен способ прогнозирования эффективности аутогемохимиотерапии у больных раком органов полости рта и глотки (патент №2253354 от 10 июня 2005 г.). Авторы изобретения выявили связь величины коэффициента отношения суммы концентрации в крови гормонов щитовидной железы (трийодтиронин+тироксин) к концентрации гормона гипофиза тиреотропина у больных до начала неоадъювантной химиотерапии с ее непосредственной эффективностью. Однако данный способ предложен для прогнозирования клинического эффекта лекарственной терапии у больных со злокачественными опухолями слизистой полости рта и глотки и не может быть применен при иной локализации процесса.

Известен «Способ определения индивидуальной чувствительности больных раком яичников 3-4 степени к химиогормонотерапии» (патент №1827639 от 13 сентября 1993 г.), выбранный нами в качестве прототипа.

С целью оптимизации лечения авторы изобретения предлагают использовать оценку соотношения содержания в крови больных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и в зависимости от его величины прогнозируют чувствительность опухоли к химиогормонотерапии (при значении коэффициента менее 1,0) или ее отсутствие (при значении более 1,0). Однако недостатком данного способа является возможность его применения только при сочетании в лечении больных химио- и гормональных препаратов. Помимо этого, указанный способ разработан для иной генитальной локализации злокачественного процесса, в связи с чем он может быть использован в оценке эффективности лекарственного воздействия у больных раком культи шейки матки.

Целью изобретения является определение факторов эффективности аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки.

Поставленная цель достигается тем, что у больных до проведения неоадъювантной аутогемохимиотерапии и через две недели после воздействия общепринятым биохимическим методом определяют содержание в суточной моче наиболее активного эстрогена - эстрадиола. Сопоставляют динамику содержания эстрадиола до и после курса АГХТ с клинической оценкой влияния лекарственной терапии на опухоль. Отмечают наличие положительного клинического эффекта неоадъювантной АГХТ у тех из пролеченных больных, у которых концентрация экскретируемого эстрадиола колеблется в пределах 3,30-6,97 нмоль/сут, и отсутствие клинического эффекта у больных, у которых после АГХТ сохраняется исходно повышенная экскреция гормонов в пределах концентраций 8,81-11,38 нмоль/сут.

Изобретение «Способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки» является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области биохимических исследований при определении факторов клинической эффективности лечения аутогемохимиотерапией больных раком культи шейки матки.

Новизна изобретения заключается в том, что у больных до проведения неоадъювантной аутогемохимиотерапии определяют содержание эстрадиола в суточной моче и при его снижении после лечения от исходного уровня в границах 8,44-12,85 нмоль/сутки констатируют положительный противоопухолевый эффект лечения, а при сохранении у пролеченных больных содержания эстрадиола в моче в границах 8,81-11,38 нмоль/сутки констатируют отсутствие противоопухолевого эффекта.

Изобретение «Способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки» является промышленно применимым, так как может быть воспроизведен в учреждениях здравоохранения, в научно-исследовательских онкологических институтах, онкодиспансерах и других медицинских учреждениях, занимающихся лечением больных раком культи шейки матки.

«Способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки» выполняется следующим образом:

Под наблюдением находились 8 больных раком культи шейки матки со 2-й стадией злокачественного процесса, средний возраст пациенток составил 53,1 лет. Диагноз устанавливался с помощью традиционных методических приемов осмотра в зеркалах, бимануального и комбинированного влагалищно-прямокишечного обследования, оценки степени подвижности тазового дна и уточняющих современных методов лабораторных исследований.

У всех больных до проведения АГХТ определяли содержание в суточной моче эстрадиола с применением общепринятого биохимического метода (Brown W. Zancet 1968, №3. с.29). У всех больных раком культи шейки матки исходный уровень экскретируемого эстрадиола был повышен по сравнению со здоровыми женщинами аналогичного возраста и колебался в пределах 8,44-12,85 нмоль/сут при норме 3,49-7,60 нмоль/сут.

Используемая для АГХТ комбинация химиопрепаратов включала цитостатики циклофосфан, цисплатин. Перед внутривенным введением цисплатин+циклофосфан инкубировали с целью кровью больной в течение 30 мин при температуре 37°С в разных флаконах.

Через 2 недели после АГХТ (перед началом следующих этапов комплексного лечения) проводили повторное определение концетрации эстрадиола в суточной моче больных. На этом же этапе осуществляли оценку клинического эффекта лекарственного воздействия. При сопоставлении показателей суточной экскреции эстрадиола до и после АГХТ с результатами реакции опухоли на данный вид противоопухолевого лечения выявлена связь динамики содержания гормона у пролеченных пациенток с эффективностью лечения. У 3 из 8 больных (37,5%) при обследовании в указанный период после АГХТ отмечены клинические признаки ее эффективности: снижение количества патологических выделений, увеличение подвижности тазового дна, уменьшение объема опухоли, улучшение общего состояния. Содержание эстрадиола у этих пациенток после лечения нормализовалось и составило от 3,30 до 6,97 нмоль/сут. У остальных 5 пациенток курс АГХТ не сопровождался клиническим эффектом, при этом концентрация эстрадиола в моче при повторном исследовании оставалась у них повышенной и колебалась в пределах 8,81-11,38 нмоль/сут.

Полученные результаты позволяют рассматривать динамику показателей содержания эстрадиола в суточной моче больных раком культи шейки матки до и после проведения АГХТ в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки эффективности данного вида лекарственной терапии.

Таблица
Динамика содержания эстрадиола в суточной моче больных раком культи шейки матки в зависимости от эффективности неоадъювантной АГХТ Положительный эффект Отсутствие эффекта Эстрадиол (нмоль/сут) Фон После АГХТ Фон После АГХТ 8,44 3,30 9,18 8,81 11,38 3,63 12,48 11,38 12,85 6,97 11,01 10,46     12,30 12,85     8,81 8,44

Примеры клинического применения «Способа оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки».

Пример 1. Больная М., 1950 года рождения, история болезни №11518/0. Поступила в гинекологическое отделение РНИОИ 31 октября 2000 г. с диагнозом рак культи шейки матки, стадия III.

В 1985 г. больная перенесла надвлагалищную ампутацию матки с трубами, в 1992 г. - двухсторонняя овариоэктомия. На момент госпитализации жалобы на боли внизу живота, более 6 месяцев, когда появились контактные кровянистые выделения.

1 ноября 2000 г. - биопсия шейки матки. Гистологический анализ - плоскоклеточный рак с ороговением (№584056).

1 ноября 2000 г. проведено исследование содержания эстрадиола в суточной моче. Его концентрация составила 10,10 нмоль/сут при нормальных уровнях у здоровых людей от 3,30 до 6,97 нмоль/сут.

1 ноября 2000 г. начато комплексное лечение, первым этапом которого стала неоадъювантная аутогемохимиотерапия препаратами платина (200,0 мг) и циклофосфан (800,0 мг).

14 ноября 2000 г. проведено исследование содержания эстрадиола в суточной моче. Его концентрация составила 5,87 нмоль/л. В этот же день перед началом следующего этапа комплексного лечения осуществлена клиническая оценка результатов неоадъювантной АГХТ. Отмечено уменьшение количества патологических выделений, уменьшение инфильтрации, увеличение подвижности тазового дна, уменьшение объема опухоли.

Таким образом, снижение в суточной моче больной содержания эстрадиола с исходного уровня 10,10 нмоль/сут до 5,87 нмоль/сут после АГХТ сочетается с развитием положительного клинического эффекта лекарственного воздействия.

На последующих этапах комплексного лечения проведено хирургическое удаление культи шейки матки, лучевая терапия, курсы адъювантной химиотерапии. По состоянию на 3 мая 2006 г. больная жива без признаков рецидива заболевания.

Пример 2.

Больная К., 1946 года рождения, история болезни №7084/н. Поступила в гинекологическое отделение РНИОИ 18 мая 2001 г. с диагнозом рак культи шейки матки, стадия III. При госпитализации жалобы на кровянистые выделения, наблюдающиеся в течение 3 месяцев. В 1992 году по поводу миомы матки осуществлена надвлагалищная ампутация матки без придатков.

21 мая 2001 г. проведена биопсия. Диагноз верифицирован, гистологический анализ - плоскоклеточный рак с ороговением (№606122/24).

21 мая 2001 г. определено содержание эстрадиола в суточной моче, концентрация гормона составила 10,65 нмоль/сут при норме 3,30-6,97 нмоль/сут.

21 мая 2001 г. первым этапом комплексного лечения больной проведена неоадъювантная АГХТ препаратами платина (150,0 мг) и циклофосфан (600,0 мг).

5 июня перед следующим этапом комплексного лечения повторно исследован уровень эстрадиола в суточной моче, его содержание составило 11,01 нмоль/сут. При клинической оценке результатов неоадъювантной АГХТ отмечено отсутствие положительной динамики в подвижности тазового дна, в инфильтрации параметрия и в объеме опухоли, отмечено снижение патологических выделений.

Таким образом, у больной на фоне сохранения и после неоадъювантной АГХТ исходно повышенного по сравнению с нормой содержания эстрадиола в моче отсутствие и положительный противоопухолевый эффект.

В ходе дальнейшего комплексного лечения больной проведена экстирпация культи шейки матки, лучевая терапия, курсы адъювантной химиотерапии.

16 декабря 2003 г. у пациентки обнаружен рецидив во влагалищном рубце. Проведено 6 курсов химиотерапии.

Технико-экономическая эффективность «Способа оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки» заключается в прогнозировании клинического эффекта аутогемохимиотерапии, определении гормонального показателя, ранее не выявляемого для оценки эффективности противоопухолевой терапии. Полученные результаты позволяют рассматривать динамику показателя содержания эстрадиола в суточной моче больных раком культи шейки матки до и после проведения АГХТ в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки эффективности данного вида лекарственной терапии. Наличие положительного клинического эффекта подтверждается повышением операбельности, улучшением качества жизни больных.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при определении факторов клинической эффективности лечения аутогемохимиотерапией больных раком культи шейки матки. Определяют содержание эстрадиола в суточной моче и при его снижении после лечения от исходного уровня в границах 8,44-12,85 нмоль/сутки констатируют положительный противоопухолевый эффект лечения, а при сохранении у пролеченных больных содержания эстрадиола в моче в границах 8,81-11,38 нмоль/сутки констатируют отсутствие противоопухолевого эффекта. Способ обеспечивает определение гормонального показателя, ранее не выявляемого для оценки эффективности противоопухолевой терапии. Полученные результаты позволяют рассматривать динамику показателя содержания эстрадиола в суточной моче больных раком культи шейки матки до и после проведения АГХТ в качестве дополнительного лабораторного теста для оценки эффективности данного вида лекарственной терапии. Наличие положительного клинического эффекта подтверждается повышением операбельности, улучшением качества жизни больных. 1 табл.

Способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком культи шейки матки, включающий химиотерапию, биохимическое исследование, отличающийся тем, что у больных до проведения неоадъювантной аутогемохимиотерапии и через 2 недели после аутогемохимиотерапии определяют содержание эстрадиола в суточной моче и при его снижении после лечения от исходного уровня в границах 8,44-12,85 нмоль/сутки констатируют положительный противоопухолевый эффект лечения, а при сохранении у пролеченных больных содержания эстрадиола в моче в границах 8,81-11,38 нмоль/сутки констатируют отсутствие противоопухолевого эффекта.