СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА Российский патент 2008 года по МПК A61K38/09 A61P25/28 

Данное изобретение относится к лечению болезни Альцгеймера с использованием доз антагонистов LHRH (рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона), которые обеспечивают уровни половых гормонов выше их кастрационного уровня.

Уровень техники

В патентной заявке WO 01/78780 Furuya, Shuichi и соавт. указывают, что профилактические и лечебные препараты для применения при болезни Альцгеймера, содержащие соединение с антагонистическим действием в отношении GnRH, (рилизинг-гормона гонадотропина), обладает профилактическим и лечебным эффектом в отношении болезни Альцгеймера при низкой токсичности.

В исследовании Bowen R.L и соавт. было показано, что сывороточные концентрации фолликулостимулирующего гормона (FSH) и лютеинизирующего гормона (LH) у субъектов, страдающих деменцией, например болезнью Альцгеймера, были значительно выше. Bowen R.L. и соавт. в своей патентной заявке СА 2309395 (приоритет от 4 июня 1999 г, согласно заявке США 09/326180) предлагают снизить до минимальных уровней FSH и LH посредством применения либо кастрирующих доз аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LH-высвобождающего гормона (LHRH)), либо суперагонистов или антагонистов.

Данное лечение сопровождалось бы чрезвычайно нежелательными побочными эффектами, такими как снижение уровней половых гормонов до кастрационного уровня, результатом чего являлись бы утрата или снижение либидо, сексуального желания и сексуальной потенции. У мужчин и женщин в пременопаузе данное лечение привело бы также к развитию типичных симптомов падения уровня половых гормонов, например к приливам и т.п. Кроме того, женщины страдали бы от потери минералов в костях, что ограничивает такое лечение.

Указанные побочные эффекты можно было бы уменьшить с помощью гормонзаместительной терапии.

В настоящее время было обнаружено, что лечение антагонистами LHRH в промежуточных (средних) дозах приводит к субмаксимальному снижению FSH и LH до нормальных уровней, что сохраняет уровни половых гормонов, превышающие кастрационный порог.

Этот способ лечения является очень перспективным, поскольку дает желаемые результаты нормализации уровней FSH и LH без нежелательных побочных эффектов в виде блокирования половых гормонов. Таким образом, дополнительная заместительная терапия половыми гормонами становится излишней.

Раскрытие изобретения

Данное изобретение касается способа лечения деменции и нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера, у человека, и применения в качестве лекарственного средства для лечения этих заболеваний антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH) в промежуточных дозах, не вызывающих кастрацию. Антагонист предпочтительно представлен цетрореликсом, тевереликсом, антидом или абареликсом. Антагонист может быть также представлен антагонистом LHRH D-63153 (Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH₂), как описано в публикации международной заявки WO 00/55190 А1.

Упомянутые антагонисты LHRH могут также иметь гетероциклическую структуру скелета. Например, такие пептидомиметики могут быть представлены

- 1-[7-хлор-3-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-4-(2-пиперидин-2-ил-этокси)-1,2-дигидрохинолин-6-ил]-3-пиридин-2-ил-мочевиной (описан в патентной заявке WO 97/44339),

- 3-[бензилметиламино)метил]-2-третбутил-8-(2-фторбензил)-6-(3-метоксифенил)-7-метил-8Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-оном (описан в патентной заявке WO 01/29044),

- 1-этилпропиловым сложным эфиром 2-(2,5-диметилфуран-3-ил)-8-(2-фторбензил)-3([метил(2-пиридин-2-ил-этил)амино]метил)-5-оксо-5,8-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (описан в патентной заявке WO 00/69859),

- 3-((2-[2-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксибензоил)-2-оксоэтилиден]-2,3-дигидро-1Н-бензоимидазол-5-ил-амино)метил)бензонитрилом (описан в патентной заявке WO 02/02533).

Антагонист LHRH вводят однократно в промежуточной дозе, находящейся в интервале от 10 мг до 100 мг в месяц.

В предпочтительном варианте осуществления в качестве однократной промежуточной дозы используют от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг антагониста LHRH в месяц, причем введение проводят один раз в месяц, один раз в два месяца или продолжают на основе введения один раз в несколько месяцев.

Осуществление изобретения

Фармацевтические препараты антагониста LHRH, пригодные для лечения деменции и нейродегенеративных заболеваний, могут быть представлены, например,

а) препаратами солей уксусной кислоты активных соединений в концентрации 1 мг/1 мл или ниже, в которых лиофилизат в виде порошка может быть растворен в воде для инъекций или в глюконовой кислоте;

б) препаратами солей уксусной кислоты активных соединений в концентрации от 1,5 мг/1 мл до 5,0 мг/1 мл, предпочтительно 2,5 мг/1 мл, в которых лиофилизат в виде порошка может быть растворен в воде для инъекций или в глюконовой кислоте;

в) препаратами солей яблочной кислоты активных соединений в концентрации от 10 мг/1 мл до 30 мг/1 мл, предпочтительно 15 мг/1 мл, в которых лиофилизат в виде порошка может быть растворен в глюконовой кислоте или в воде для инъекций;

Например, подходящие наполнители или лекарственные формы описаны К.Н.Bauer, K.-H.Frömming и С.Führer в Учебном пособии по фармацевтической технологии, 6 изд., Штутгарт, (1999), стр.163-186, (наполнители) и стр.227-386 (лекарственные формы), включая ссылки, как приведено в данном контексте.

Антагонист LHRH может быть введен, например, подкожно, перорально, внутримышечно или ингаляционным путем.

Упомянутое заболевание можно лечить, например, по схеме, приведенной в нижеследующем примере.

Пример.

В одном варианте осуществления изобретения цетрореликс вводят посредством инъекции в однократной дозе 30-60 мг/месяц. Лечение проводят один раз в месяц. В другом варианте лечение проводят раз в два месяца или продолжают через несколько месяцев после введения одной дозы.

Данное изобретение касается способа лечения болезни Альцгеймера у человека, включающий введение антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH) в дозах, обеспечивающих субмаксимальное снижение уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов до их нормальных уровней, соответствующих уровням половых гормонов выше их кастрационного уровня. Способ обеспечивает желаемые результаты лечения без таких нежелательных побочных эффектов, как блокирование половых гормонов. 12 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения болезни Альцгеймера у человека, включающий введение антагониста рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (LHRH), отличающийся тем, что антагонист LHRH используют в дозах, обеспечивающих субмаксимальное снижение уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов до их нормальных уровней, соответствующих уровням половых гормонов выше их кастрационного уровня.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что антагонист LHRH вводят однократно в дозе, находящейся в интервале от 10 до 100 мг в месяц.3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве однократной дозы используют от приблизительно 30 до приблизительно 100 мг антагониста LHRH в месяц.4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве однократной дозы используют от приблизительно 30 до приблизительно 60 мг антагониста LHRH в месяц.5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве однократной дозы используют от приблизительно 60 до приблизительно 100 мг антагониста LHRH в месяц.6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что введение проводят один раз в месяц, один раз в два месяца или продолжают на основе введения один раз в несколько месяцев.7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют цетрореликс.8. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют тевереликс.9. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют антид.10. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют абареликс.11. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hci-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH₂.12. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в качестве антагониста LHRH используют пептидомиметик.13. Способ по п.12, отличающийся тем, что пептидомиметик выбирают из группы соединений, включающей в себя

1-[7-хлор-3-(3,5-диметилфенил)-2-оксо-4-(2-пиперидин-2-ил-этокси)-1,2-дигидрохинолин-6-ил]-3-пиридин-2-ил-мочевину,

3-[бензилметиламино)метил]-2-третбутил-8-(2-фторбензил)-6-(3-метоксифенил)-7-метил-8Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он,

1-этилпропиловый сложный эфир 2-(2,5-диметилфуран-3-ил)-8-(2-фторбензил)-3([метил(2-пиридин-2-ил-этил)амино]метил)-5-оксо-5,8-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты.